与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的治疗的制作方法
【专利说明】与长期体力活动不足有关的膜岛素抗性的治疗
[0001] 巧关申请的香叉引用 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/783, 30U2013年6月28日提 交的美国临时申请号61/840, 990和2013年8月15日提交的美国临时申请号61/866, 061 的优先权和任何权益，其整个内容通过引用并入本文。
技术领域
[0002] 本公开内容设及生物标志物。更具体地，本公开内容设及膜岛素抗性生物标志物 和使用运些生物标志物的方法，所述生物标志物在血液中的水平在延长的或长期的体力活 动不足（physicalinactivity)阶段中变化。本公开内容也设及减轻或减弱人受试者中的 与长期体力活动不足有关的膜岛素抗性的方法。
【背景技术】
[0003] 在不同的情况下，要求成年人经历长期邸床休息。例如，由于疾病、损伤或外科手 术而住院的成年人可能被要求在床上停留延长的时间段。类似地，在康复中屯、中或在家的 成年人可能在长期的时间段中邸床不起或体力活动不足（physicalIyinactive)。
[0004] 已经证实长期邸床休息会降低全身和肌肉膜岛素敏感性（Alibegovic，A.C.掌 又，化'3公6沁？ 58:2749-2756，2009)、减少血糖控制和损害葡萄糖耐量（]\1化11163，1(.1 卖A，心7//?口257:E43-48，1989)。运些不利的代谢变化可W导致差生活质量结 果。
【发明内容】
阳0化]本文提供了减少或减轻长期体力活动不足对人受试者中的膜岛素抗性的影响的 方法。所述方法包括给受试者施用治疗有效量的P-径基-P-甲基下酸盐（HMB)，所述受试 者正在经历长期体力活动不足或预期在不久的将来经历长期体力活动不足。在某些实施方 案中，将HMB施用给受试者，其量、方式和持续时间足W减轻在未治疗的对照受试者中与长 期体力活动不足一起发生的C-肤、膜岛素样生长因子结合蛋白2 (IGFBP-2)和/或瘦素的 循环水平的增加或减少。在一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足W减轻在未 治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的C-肤的增加。在另一个实施方案中， 施用HMB的量、方式和持续时间足W减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一 起发生的循环瘦素的增加。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足W减弱 在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的循环IGFBP-2的减少。在另一个 实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足W使在受试者已经变得体力活动不足W后3 天或更多天取自所述受试者的生物样品中的C-肤和/或IGFBP-2的水平保持与C-肤和/ 或IGFBP-2的基线水平相当。
[0006]还提供了评价干预对受试者中与长期体力活动不足有关的膜岛素抗性的效力的 方法。在一个实施方案中，所述方法包括：(a)测量在受试者变得体力活动不足之前或当天 取自所述受试者的生物样品中的选自IGFBP-2、瘦素和C-肤的一种或多种生物标志物的水 平；化）给所述受试者施用干预，其中在受试者变得体力活动不足之前或当天第一次将所 述干预施用给所述受试者；(C)测量在受试者变得体力活动不足W后3天或更多天取自所 述受试者的生物样品中的所述一种或多种生物标志物的水平；（d)针对所述一种或多种生 物标志物中的每一种，计算在步骤（a)和（C)中测量的水平之间的差异；（e)将在（d)中计 算的一种或多种差异与一种或多种对照值进行对比，所述对照值基于在可比较时间点取自 未治疗的对照受试者的可比较生物样品中的所述一种或多种生物标志物的水平的差异；和 (f)如果在（d)中计算的一种或多种差异小于所述一种或多种生物标志物的对照值，则将 所述干预表征为有效的。
[0007] 在另一个实施方案中，评价干预对受试者中与长期体力活动不足有关的膜岛素抗 性的效力的方法包括：(a)给所述受试者施用干预，其中在受试者变得体力活动不足之前 或当天第一次将所述干预施用给所述受试者；化）测量在受试者变得体力活动不足W后3 天或更多天取自所述受试者的生物样品中的选自C-肤和IGFBP-2的一种或多种生物标志 物的水平；（C)将在化）中测量的水平与一种或多种生物标志物的一种或多种基线水平进 行对比；和（d)如果所述一种或多种生物标志物的测量水平分别与所述一种或多种生物标 志物的基线水平相当，则将所述干预表征为有效的。
[0008] 还提供了用于确定干预对受试者中与长期体力活动不足有关的膜岛素抗性的效 力的系统。在一个实施方案中，所述系统包括：(a)用于鉴别正在经历体力活动不足或预期 在不久的将来经历体力活动不足的受试者的子系统；化）用于在受试者变得体力活动不足 之前或当天从在（a)中鉴别的受试者取生物样品的子系统；（C)用于给所述受试者施用干 预的子系统；(d)用于在受试者变得体力活动不足W后3天或更多天从在（a)中鉴别的受 试者取生物样品的子系统；和（e)用于测量使用子系统化）和（d)得到的生物样品中选自 C-肤、IGFBP-2和瘦素的一种或多种生物标志物的水平的子系统；和（f)用于计算使用子系 统化）和（d)得到的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异的子系统。在某些 实施方案中，所述系统进一步包括运样的子系统：其将通过（f)的子系统计算的一种或多 种差异与一种或多种对照值进行对比，所述对照值基于在可比较时间段内取自未治疗的对 照受试者的可比较生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异。
[0009] 在一个示例性实施方案中，提供了一种组合物，其用于治疗正在经历或预期在 不久的将来经历长期体力活动不足的受试者中的膜岛素抗性。所述组合物包含6-径 基-0-甲基下酸（HMB)或其盐。
【具体实施方式】
[0010] 现在将通过参考更详细地描述的实施方案来描述本发明。但是，本发明可能W不 同的形式体现，且不应解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提供运些实施方案，使得 本公开内容是彻底的和完整的，并向本领域技术人员传达本发明的范围。
[0011] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通 技术人员所通常理解的相同含义。在本文的发明描述中使用的术语仅仅用于描述特定实施 方案，无意限制本发明。如在发明描述和所附权利要求中使用的，单数形式"一个"、"一种" 和"所述"同样意图包括复数形式，除非上下文另外清楚地指出。
[0012] 除非另有说明，如在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质诸如分 子量、反应条件、诸如此类的所有数字在所有情况下应理解为由术语"约"修饰。因此，除非 另有说明，在W下说明书和权利要求书中阐述的数字性质是近似值，其可能随试图在本发 明的实施方案中得到的期望性质而变化。尽管阐述本发明的宽范围的数值范围和参数是近 似值，但是尽可能精确地报道具体实施例中所述的数值。但是，任何数值固有地含有一些误 差，其必然地源自在它们各自的测量中发现的误差。
[0013] 在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入。
[0014] 本发明的方法至少部分地基于发明人的W下发现：在18位经历10天的邸床休息 的健康老年受试者中，3种循环膜岛素抗性生物标志物的水平变化(即，增加或减少)统计上 显著的量。所述方法还至少部分地基于发明人的W下发现：HMB干预会改变与膜岛素抗性 有关的3种循环生物标志物的水平的变化。
[0015] 治疗方法和组合物 本文提供了减弱或减小长期活动不足对受试者中的膜岛素抗性的影响的方法。在一个 实施方案中，所述方法包括，将治疗有效量的HMB施用给正在经历长期体力活动不足或预 期在不久的将来（即，在接下来的数天、接下来的数周或接下来的数月内）经历长期体力活 动不足的人受试者。例如，所述受试者可能计划接受手术（梦/^化外科手术），所述手术可能 导致在接下来的1、2、3、4、5、6个月等内长期体力活动不足。本文中使用的术语"延长的活 动不足阶段"表示持续3天或更多天的活动不足阶段。本文中使用的术语"体力活动不足" 表示运样的情况或情形：其中受试者很少移动他或她的肢体或躯体。在某些实施方案中，将 本发明的方法和系统用在正经历住院治疗的受试者上。本发明的方法和系统可W用在其活 动受其它人限制的受试者上，例如，被医师或其它保健提供者限于邸床休息的受试者。本发 明的方法和系统可W用在其活动由于外科手术、损伤、虚弱、脆弱、老年等而受限的受试者 上。本发明的方法和系统可W用在其体力活动不足由其自身造成的受试者上，例如所述受 试者处于抑郁中。
[0016] 本文还提供了一种组合物，其用于治疗正在经历或预期在不久的将来经历长期体 力活动不足的受试者中的膜岛素抗性。所述组合物包含HMB或其盐。在某些实施方案中，所 述受试者正在经历住院治疗。在某些实施方案中，所述受试者的活动被其它人限制，例如， 被医师或其它保健提供者限于邸床休息的受试者。在某些实施方案中，所述受试者由于外 科手术、损伤、虚弱、脆弱、老年等正在经历长期体力活动不足。本发明的方法和系统可W用 在其体力活动不足由其自身造成的受试者上，例如所述受试者处于抑郁中。
[0017] 本文中使用的术语"治疗有效量"应当理解为表示运样的HMB的量：其在与膜岛素 抗性有关的征状、并发症或病症中的至少一种的预防、治疗或管理中提供任何治疗益处。在 某些实施方案中，在体力活动不足开始之前，第一次将HMB施用给受试者。在某些实施方案 中，当受试者变得体力活动不足时，即，在受试者变得体力活动不足当天或在受试者变得体 力活动不足之后1天或2天内，第一次施用HMB。在某些实施方案中，贯穿整个体力活动不 足阶段，将HMB施用给受试者。在某些实施方案中，在体力活动不足阶段之前和贯穿其一部 分或全部，将HMB施用给受试者。在某些实施方案中，在体力活动不足阶段已经结束之后， 将HMB施用给受试者。在某些实施方案中，将HMB施用给受试者多达1年。在某些实施方 案中，将HMB施用给受试者超过1年。
[0018] 在某些实施方案中，所述受试者是成年人受试者，即，20岁或更老的受试者。在某 些实施方案中，所述受试者是老年人受试者，即，50岁或更老的人受试者。
[0019] 在某些实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足W减轻在未治疗的对照受 试者中与长期体力活动不足一起发生的C-肤、IGFBP-2和瘦素的循环水平的增加或减少。 在一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足W减轻在未治疗的对照受试者中与 长期体力活动不足一起发生的循环C-肤水平的增加。在另一个实施方案中，施用HMB的 量、方式和持续时间足W减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的循 环瘦素水平的增加。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足W减弱在未治 疗的对照受试者中与长期体