I为0. 54 - 0. 84,且P= 0. 0005)，且其中接受尼达尼布治疗的患者的中位数OS相对于接 受安慰剂治疗的患者提升3个月（治疗组A中接受尼达尼布治疗的患者的中位数PFS为 10. 9个月，与之相比，治疗组B中接受安慰剂治疗的患者的中位数PFS为7. 9个月）。图5 及表2中显示该结果。
[0119] 上述益处亦在该研究中具有NSCLC腺癌肿瘤组织学及对自一线疗法开始计4或6 个月的临界值的快速进展NSCLC患者群体的选择（t<4mo或t<6mo快速进展目标群体）中 得到证实。
[0120] 结论
[0121] 因此，LUMELUNG1研究达到其PFS主要终点。因此，LUMELUNG1研究亦达到其 OS次要终点。其他详细数据及结果将在2013年美国临床肿瘤学会大会（AmericanSociety ofClinicalOncology(ASCO)Congress)中呈现。自一线治疗开始的时间为晚期NSCLC患 者的二线尼达尼布组合治疗的唯一预后及预测性临床标记。在此NSCLC试验中，证实不到 9个月的时间t是使最难用销基一线疗法治疗或最耐受销基一线疗法的NSCLC患者受益的 尼达尼布二线治疗的预测性临床标记。
[0122] 可预期，上述益处是在具有不同于腺癌组织学的其他组织学亚型（例如鱗状细胞 癌、大细胞癌及未分化癌）的快速进展NSCLC患者群体中得到证实。亦可预期，上述益处是 在具有鱗状细胞癌、大细胞癌及未分化癌亚型，选择自一线疗法开始计小于9个月的临界 值（例如自一线疗法开始计4或6个月的临界值）的快速进展NSCLC患者群体（t<4mo或 t<6mo快速进展目标群体）中得到证实。
[012引 3期临床研究LUMELUNG2化L2):多中屯、随机化双盲临床试验
[0124] 背景
[0125]LUMELUNG2为安慰剂对照的3期试验，其探究先前用化疗治疗的具有晚期NS化C 肿瘤的患者中的尼达尼布+培美曲塞对安慰剂+培美曲塞的安全性及功效。LUMELUNG2 将患者随机分配至尼达尼布+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞。
[0126] 方法
[0127]W1:1将入选的阶段IIIB^VNSCLC患者（依据ECOG体能状态、先前贝伐单抗 治疗、肿瘤组织学及脑转移的存在来分层）随机分配至尼达尼布200mgPObid+培美曲塞 500mg/m2ivq21d(n= 351，治疗组A)或安慰剂 + 培美曲塞 500mg/m2ivq21d(n= 349,治 疗组B)。允许持续使用尼达尼布、安慰剂、培美曲塞或其组合直至进展性疾病（PD)或不可 接受的毒性。在出现394个事件后，检验意向治疗（ITT)群体的H。（双侧a=5%)。主要 终点系集中评估的PFS。次要终点包括0S、研究者评估PFS、反应率（RR)、安全性及生活质 量怕化）。利用Cox比例风险建模及递归分割树进行逐步筛选，确定LUMELUNG2的治疗组 B(安慰剂）的PFS的基线变量预后。协变量相互作用检验及风险比（HR)相互作用曲线显 示预测LUMELUNG2的治疗组A(接受尼达尼布治疗的患者）的提升PFS的因子。将运些 方法应用至LUMELUNG2数据监测委员会值ataMonitoringCommittee) (DMC)数据集，W 形成假说，其通过S个步骤检验并验证：（i)利用集中评估PFS进行内部确认及利用临床试 验LL2的OS数据进行内部验证；（ii)利用初步分析独立临床试验化1 (集中评估PFS及利 用OS数据进行内部验证）所得数据进行外部验证；及（iii)利用临床试验LLl的最终OS 数据进行外部验证。
[012引 结果
[0129] 平衡尼达尼布+培美曲塞（治疗组A)对安慰剂+培美曲塞（治疗组B)间的基 线患者特征：两个患者群体的中位数年龄为59岁；女性患者的频率为45% (治疗组A)对 42% (治疗组B) ;EC0G体能状态I患者的频率为62% (治疗组A)对61% (治疗组B);腺 癌患者的频率为95% (治疗组A)对93% (治疗组A);两个患者群体中先前用贝伐单抗治 疗的比例均为8%。
[0130] 基于计划数据监测委员会值MC)对研究者评估的PFS的无效分析，在随机分配 713/1300名计划患者后停止登记。然而，未发现安全问题。掲盲正在进行的患者，并依据 临床试验方案继续追踪。与接受安慰剂治疗的患者（治疗组B)相比，主要终点（集中审查 PF巧之后续意向治疗（ITT)分析倾向于接受尼达尼布治疗的患者（治疗组A)，其中接受尼 达尼布治疗的患者（治疗组A)的中位数PFS为4.4个月，与之相比，接受安慰剂治疗的患 者（治疗组B)的中位数PFS为3.4个月。因此，观察到接受尼达尼布治疗的患者相比于接 受安慰剂治疗的患者的中位数PFS提升1个月。接受尼达尼布治疗的患者的疾病控制亦得 到显著提升。图6及表2中显示该结果。然后，发现两个治疗组间的总体存活期（皿1.01) 没有差异。
[0131] 自一线治疗开始的时间t是腺癌确诊NSCLC患者的二线尼达尼布组合治疗的唯 一预后及预测性临床标记。使用相互作用检验及风险比（HR)95%置信区间（Cl)来选择自 一线治疗开始的9个月的临界值，W界定目标群体（t<9mo)。在LUMELUNG2中观察到在 t<9mo患者群体中接受尼达尼布治疗的患者相对于接受安慰剂治疗的患者具有1. 3个月的 益处，其中接受尼达尼布治疗的患者（治疗组A)的中位数PFS为4.1个月。与之相比，接 受安慰剂治疗的患者（治疗组B)的中位数PFS为2. 8个月。此外，在LUMELUNG2中观察 到在t<9mo患者群体中接受尼达尼布治疗的患者相对于接受安慰剂治疗的患者具有1. 3个 月的益处，其中接受尼达尼布治疗的患者（治疗组A)的中位数OS为10. 6个月，与之相比， 接受安慰剂治疗的患者（治疗组B)的中位数OS为9. 3个月。图7及表2中显示该结果。 [01础结论
[0133] 虽然该研究提前停止，但达到主要终点。在先前用化疗治疗的具有晚期NSCLC肿 瘤的患者中，与安慰剂+培美曲塞相比，用尼达尼布+培美曲塞进行治疗显著提升集中审查 的无进展存活期（PFS)，且具有可控安全特性。其他详细资料及结果将在2013年美国临床 肿瘤学会（ASCO)大会中呈现。
[0134] 与LUMELUNG1的研究结果相一致，在LUMELUNG2中，与培美曲塞与安慰剂的组 合（中位数PFS2. 8个月）相比，尼达尼布与培美曲塞的组合进一步提升销难治性腺癌患 者中的独立评估PFS(中位数PFS4. 0个月）。
[0135] 在此NSCLC试验中，证实<9个月的时间t是使最难用销基一线疗法治疗的腺癌患 者受益的尼达尼布二线治疗的预后临床标记及预测性临床标记。
[0136] 此外，那些患者亦显示在患者生活质量的一项测量中有所改善。运些快速进展患 者的咳嗽恶化时间得到显著延长，其中接受尼达尼布治疗的患者的咳嗽恶化的中位数咳嗽 恶化时间相对于接受安慰剂治疗的患者提升3. 7个月（接受尼达尼布+培美曲塞治疗的患 者的咳嗽恶化的中位数时间为7. 2个月，与之相比，接受安慰剂+培美曲塞的患者的中位数 时间为 3. 5 个月，皿为 0. 66 (Cl: 0. 47-0. 93,P= 0. 0158))。
[0137] 在独立临床研究LUMELUNG1 (基于集中评估的PFS进行外部验证，及利用OS数 据进行内部验证）中，具有腺癌组织学的患者的上述临床标记影响更明显。
[013引已证实运些研究结果为具有临床研究LUMELUNG1 (利用最终OS数据进行外部验 证）的最终总体存活期（0巧数据的预先指定子群。
[0139] 可预期，上述益处是在具有不同于腺癌组织学的其他组织学亚型（例如鱗状细胞 癌、大细胞癌及未分化癌）的快速进展NSCLC患者群体中得到证实。亦可预期，上述益处 是在具有鱗状细胞癌、大细胞癌及未分化癌亚型，W及自一线疗法开始计小于9个月的临 界值（例如自一线疗法开始计4或6个月的临界值）的快速进展NSCLC患者群体的选择 (t<4mo或t<6mo快速进展目标群体）中得到证实。
[0140] 将两个临床试验LUMELUNG1(化1)及LUMELUNG2 (化2)的统计分析结果汇总于 下表2中。
[0141]表 2
[0142]
[0143]NSCLC、PFS、OS、皿、Cl及P在缩写词部分中作出定义
[0144] 统计方法
[0145] 用两种统计方法鉴定临床试验LUMELUNG1及2中的子群，亦即化thorn 等人开发的递归分割法化OthornT等人，UnbiasedRecursivePartitioning=A ConditionalInferenceFramework,JournalofComputationalandGraphical Statistics, 2006,第 15 卷，第 3 期，第 651 - 674 页），其包括Strasser及Weber开 发的排列检定化elmutStrasser&C虹istianWeber,OntheasymptotictheoiTof permutationstatistics,MathematicalMethodsofStatistics, 1999,第8卷，220-250) 及Collett所阐释的逐步筛选法G).Collett,ModellingSurvivalDatainMedical Researcli,Chapman&Hall/CRC,London,UK,第2版，2003)。为探究确定的预后因子是否亦 与对使用尼达尼布治疗的反应相关，如Collett(E).Collett,ModellingSurvivalDatain MedicalResear