一种溴芬酸钠水合物热敏型原位凝胶滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及滴眼液制备领域，确切地说是一种漠芬酸钢水合物热敏型原位凝胶滴 眼液及其制备方法。
【背景技术】
[000引漠芬酸钢度romfenac sodium)是2-氨基-3-苯甲酯基苯乙酸类衍生物之一，化学 名称为2-氨基-3-(4-漠苯甲酯基）苯乙酸钢，结构与酬洛芬和双氯芬酸类似。漠芬酸钢由 美国A. H. Ro bins公司研制，于1978年申请美国专利，1980年授权，专利号为US4182774， 后将专利权转让给美国Wyeth-Ayers t公司，与日本Senju公司共同开发。
[0003] 结构式：
[0004]
[0005]分子式：C"H,,BrNNaO,'如，0分子量：383. 17
[0006] 漠芬酸钢能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，是最有效的环氧合 酶抑制剂，具有强力消炎镇痛作用，作用强度是其它的非酱体抗炎（NSAIDs)的10倍。药理 实验显示，漠芬酸钢对花生四締酸、角叉菜胶所致的大鼠实验性急性结膜浮肿有抗炎作用； 几乎完全抑制家兔前房穿刺后激光照射所致的房水蛋白浓度增加。
[0007] 漠芬酸钢滴眼液由日本Senju公司开发，于2000年在日本上市，为5ml/支的 0. 1%漠芬酸钢眼用溶液，每日两次，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗：眼险 炎、结膜炎、强膜炎（包括上强膜炎）、术后炎症等。漠芬酸钢滴眼液在美国已完成治疗白 内障术后眼部发炎、疼痛及畏光症状的III期临床研究，于2004年第二季度向FDA提出新 药申请，现已W商品名Xibrom?于2005年3月初在美国上市，用于治疗白内障术后眼部发 炎、疼痛及畏光症状。漠芬酸钢滴眼液已在国外上市，尚未收入一国药典，2010年10月，我 国批准进口日本千寿制药株式会社的漠芬酸钢水合物滴眼液。
[000引据统计，已上市的眼用制剂中溶液型眼剂占60%W上的比例，因其使用方便，极少 引起视觉模糊和价格低廉而深受广大患者的欢迎。眼睛是非常敏感的器官，流泪和巧眼反 向等保护机制对异物的消除作用导致药物在结膜囊内滞留时间短，局部生物利用度低，因 而阻碍了药物发挥疗效。另外，大部分药物随泪液到达鼻腔，再经由粘膜吸收进入全身循 环，增加了发生副作用的危险。眼膏或凝胶剂能够显著阻滞药物的消除，延长药物解膜滞留 时间，进而改善其局部生物利用度，但较高的粘度造成制备困难、剂量不准确和使用不方便 等问题，严重地限制了此类剂型的发展。开发兼有长效作用和良好顺应性的眼用制剂始终 是当前眼科合理用药的重要挑战。
【发明内容】
[0009] 针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种漠芬酸钢水合物热敏型原位 凝胶滴眼液及其制备方法，解决了传统滴眼液在眼部停留时间短，生物利用度低的问题，也 没有像传统眼用凝胶剂那样粘度大，W及在生产和使用过程中转移困难的缺点，提升了患 者顺应性。
[0010] 为了解决W上的技术问题，本发明的漠芬酸钢水合物热敏型原位凝胶滴眼液，含 有活性成芬漠芬酸钢水合物和热敏型凝胶材料，W及含有药学上可接受的辅料，所述滴眼 液的抑值调节为6. 5~9. 0,渗透压为286~310m0smol/k;其中，所述芬漠芬酸钢水合物 所占的重量百分比为0. 05%~0. 15%，所述热敏型凝胶材料的重量百分比为1 %~30%。
[0011] 优选地，所述热敏型凝胶材料为聚丙締酸和泊洛沙姆共聚物、泊洛沙姆、甲基纤维 素、径乙基纤维素、木聚糖中的一种或几种混合物。
[0012] 优选地，所述药学上可接受的辅料包括高分子聚合物增稠剂、非离子表面活性剂、 抗氧化剂、金属离子禪合剂、防腐剂、抑调节剂、渗透压调节剂。
[0013] 优选地，所述高分子聚合物增稠剂为聚乙締化咯烧酬、聚乙締醇、卡波姆、聚卡波 菲、簇甲基纤维素钢、黄原胶、聚乙二醇、甘油、径丙甲纤维素、玻璃酸钢中的一种或几种混 合物，所占重量百分比为0. 1%~10%。
[0014] 优选地，所述非离子表活性剂为单硬脂酸甘油醋、司盘80、吐溫80中的一种或几 种混合物，所占重量百分比为0. 05 %~2 %。
[0015] 优选地，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钢、亚硫酸氨钢、亚硫酸钢、硫代硫酸钢、烟酸中 的一种或几种混合物，0. 1~2%。
[0016] 优选地，所述金属离子禪合剂为依地酸二钢、依地酸=钢、二琉乙基甘氨酸中的一 种或几种混合物，所占重量百分比为0. 005~0. 5%。
[0017] 优选地，所述防腐剂为苯扎氯锭、苯扎漠锭、山梨酸、尼泊金丙醋、尼泊金甲醋、苯 乙醇中的一种或几种混合物，所占重量百分比为0. 01~1%。
[0018] 优选地，所述抑调节剂为氨氧化钢、憐酸氨二钢-憐酸二氨钢缓冲液、棚砂-棚酸 缓冲液中的一种或几种混合物。
[0019] 优选地，所述渗透压调节剂为氯化钢、氯化钟、棚酸、棚砂、色甘酸钢、甘露醇中的 一种或几种混合物。
[0020] 另外，本发明还提供一种漠芬酸钢水合物热敏型原位凝胶滴眼液的制备方法，包 括如下步骤：
[0021] (1)将部分纯化水加热至50°c~60°C，将药学上可接受的辅料溶解在纯化水中， 溶解后冷却至室溫；
[002引 似将漠芬酸钢水合物加入到步骤（1)中所得的溶液中，揽拌至完全溶解；
[0023] (3)将热敏型凝胶材料分散溶解在水溫为室溫的部分纯化水中；
[0024] (4)将步骤（2)和（3)的溶液混合，将溶液抑值调至6. 5~9. 0,定容至所需体积， 过滤除菌，无菌分装于滴眼瓶，即得。
[00巧]与现有技术相比，本发明的漠芬酸钢水合物热敏型原位凝胶滴眼液及其制备方 法，含有热敏型凝胶材料使滴眼液在常溫条件（l〇°C-30°C)保存时，该滴眼液为自由流动 的液态，在进入眼睛之后（33°C-37°C)就成为稳定的半固体凝胶状态，解决了传统滴眼液 在眼部停留时间短，生物利用度低的问题，也没有像传统眼用凝胶剂那样粘度大，w及在生 产和使用过程中转移困难的缺点，提升了患者顺应性。
【具体实施方式】
[0026] 为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体 实施例进行阐述。
[0027] 本案将可由W下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人±可^据W 完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
[0028] 按本发明所述的制备方法制备实施例1~5的热敏型原位凝胶。
[0029] 实施例1
[0030]
[0031]
[0032] 实施例2
[0033]
[0034] 实施例3[0035]
[0036] 实施例4
[0037]
[0038]
[0039] 实施例5
[0040]
[0041]
[0042] W上的实施例1~5所制备的漠芬酸钢水合物热敏型原位凝胶滴眼液，在常溫 (l〇°C~30°C)条件下保存时为液态，在进入眼睛（33°C-37°C)之后就成为稳定的半固体 凝胶状态。
[0043] 下面的实验例将继续研究本发明的漠芬酸钢水合物热敏型原位凝胶滴眼液的一 些性