3-基氧基]哒嗪-3-基}-1Η-吲哚。
[0188] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的 化合物A-1。
[0189] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是选自由化合物B-l、B-2、B-3和 B-4组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
[0190] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的 化合物B-1。在另一实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是延胡索酸盐形式的化合物 B-1。在又一实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是化合物B-1的单延胡索酸盐。
[0191] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的 化合物B-4。
[0192] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是选自由化合物C-1、C-2、C-3、C_4 和C-5组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
[0193] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的 化合物C-3。
[0194] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的 化合物C-4。
[0195] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的 化合物C-5。
[0196] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是选自由化合物D-l、D-la、D-lb、 D-lc、D-ld、D-4、D-4a和D-9组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸 加成盐形式。
[0197] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂是选自组P3的化合物；组P3是由 化合物A-l、B-l、B-2、B-3、B-4、C-l、C-2、C-3、C-4、C-5、D-l、D-la、D-lb、D-lc、D-ld、D-4、 D-4a和D-9组成的组；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
[0198] 式⑴化合物（例如化合物A-l、B-1至Μ和C-1至C5)及其制备是已知的， 见W02001/85727、W02004/022556、W02005/123732、W02006/005608、W02007/045478、 TO2007/068476和W02007/068475,或者可以按照与这些参考文献类似的方式制备。
[0199] 化合物D-1和D-la可以按照W0 2008/058096来制备。
[0200] 化合物D-2、D-2a、D-2b、D-3、D-3a和D-3b可以按照TO2004/029050 和 / 或 W02010/043515 来制备。
[0201] 化合物D-4 和D-4a可以按照W02004/076449 和 / 或W02009/018505 来制备。
[0202] 化合物D-5、D-5a至D-5e可以按照W02004/076449 和 / 或W02010/085724 和 / 或 W02010/056622 来制备。
[0203] 化合物D-6 (伐尼克兰（varenicline))描述于 0'Donnell等，JMed Chem，2010, 53, 1222-1237 中。
[0204] 化合物D_7 (GTS-21)描述于Haydar等，CurrentTopicsinMedicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152 中。
[0205] 化合物D-8、D-8a和D-8b描述于TO2007/133155 和 / 或TO2009/066107 中。
[0206] 化合物D-9 描述于TO2003/055878 中。
[0207]化合物D-10a至D-10f描述于W02007/137030 中。
[0208] 化合物D-11 (AZD-0328)描述于Haydar等，CurrentTopicsinMedicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152 中。
[0209] 化合物D-12(SSR_ 190771)描述于Horenstein等，Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511 中。
[0210] 化合物D-13(ABT-107)可以按照W02006/065233 和 / 或W02007/018738 来制备。
[0211] 促讲从全身麻醉中的苏醒:
[0212] 全身麻醉可视为通过用全身麻醉剂处理患者而主动诱导和维持的可逆的意识丧 失。
[0213] 全身麻醉剂在施用给受试对象时引起全身麻醉。全身麻醉剂包括静脉内麻醉剂和 吸入麻醉剂（气体麻醉剂）。
[0214] 静脉内麻醉剂一旦被注射就会快速到达脑部并引起意识丧失。静脉内麻醉剂分为 短效麻醉剂和长效麻醉剂。广泛使用的静脉内麻醉剂是丙泊酚、依托咪酯、巴比妥酸盐（例 如美索比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥）、苯并二氮类（例如咪达唑仑）和氯胺酮。丙泊酚是用 来诱导和维持全身麻醉的最常用的静脉内麻醉剂之一。
[0215] 吸入麻醉剂通常是可挥发的，并且具有被肺吸收和排出的优点。所述麻醉剂通常 使用麻醉机来递送。此类机器使用户可以（i)将吸入麻醉剂、氧气和环境空气混合、（ii)将 该混合物施用给患者并且（iii)监视患者和机器参数。液体吸入麻醉剂在该机器中气化。 广泛使用的吸入麻醉剂例如有：常与一氧化二氮联合使用的卤化醚（例如地氟烷、异氟烷、 七氟烷、恩氟烷和/或甲氧氟烷）；氟烷；和氙。吸入麻醉剂的共同特点在于通常快速地对 全身麻醉诱导和从全身麻醉中苏醒。然而，吸入麻醉剂具有呼吸和心血管副作用，并且可以 导致咳嗽和喉痉挛。
[0216] 虽然可以仅通过静脉内麻醉剂或吸入麻醉剂来诱导和维持全身麻醉，但最常见的 是联合使用静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂。通常，施用静脉内麻醉剂来诱导全身麻醉，并施用 吸入麻醉剂来维持。
[0217] 本文所用的术语"全身麻醉剂"是指在促进从全身麻醉中苏醒的方法的目标受试 对象中引起全身麻醉的药剂。所述全身麻醉剂可以是单一的全身麻醉剂或多种不同的全身 麻醉剂，例如两种全身麻醉剂。在多种不同的全身麻醉剂的情况下，所述不同的全身麻醉剂 可以在全身麻醉的不同时期使用，例如，一种全身麻醉剂用于诱导期，而另一种全身麻醉剂 用于维持期。
[0218] 在一个实施方式中，本发明涉及促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中 苏醒。
[0219] 在一个实施方式中，全身麻醉剂选自静脉内麻醉剂和吸入麻醉剂或其组合。
[0220] 在一个实施方式中，全身麻醉剂选自：丙泊酚；依托咪酯；巴比妥酸盐；苯并二氮； 氯胺酮；单独或与一氧化二氮联合的卤化醚；氟烷；和氙；或其组合。
[0221] 在一个实施方式中，全身麻醉剂是用于诱导期的氯胺酮和用于维持期的七氟烷的 组合。
[0222] 在全身麻醉中，通常还使用其他药物。一个实例是肌肉松弛药（例如罗库溴铵）， 其通过使骨骼肌麻痹来便于插管和/或外科手术。另一个实例是阿片样物质，其用作镇痛 剂。阿片样物质可以在外科手术之前、过程中或之后用于缓解患者的疼痛。以下阿片样物 质通常在全身麻醉过程中使用：阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼。
[0223] 在全身麻醉过程中，唤醒受试对象是不可能的，该受试对象是无意识的和无反应 的。此外，受试对象通常经历呼吸暂停，受试对象的换气是受机械控制的（通常通过插管来 控制）。全身麻醉下的受试对象必须接受持续的生理监控以确保安全。常见的监控参数是 心电描记术（ECG)、心率、血压、吸入和呼出的气体、血液氧气饱和度（脉搏血氧测定法）和 温度。
[0224] "从全身麻醉中苏醒"出现在停止施用剂量引起全身麻醉的全身麻醉药之后。从全 身麻醉中苏醒的特征在于受试对象恢复意识、恢复回答简单问题的能力、恢复移动力和恢 复保持足够的换气/保护气道的能力。觉醒的最初迹象通常是：受试对象从呼吸暂停或机 器控制的呼吸转变为无规律的呼吸、并随后转变为有规律的呼吸。从全身麻醉中苏醒可伴 有并发症，例如麻醉引起的谵妄和/或POCD。这两种并发症均可以持续到从麻醉中苏醒后。
[0225] "麻醉引起的谵妄"可以是描述于Radtke等（MinervaAnestiol 2010, 76(6)，394-403)中的苏醒谵妄或活动减少型苏醒谵妄。谵妄是意识障碍和认知改变 或精神游离感，包括幻觉、精神运动性激动和妄想（delusion)，并且可以包括多动、语无伦 次、易激惹、尖叫和无意识活动，以及好斗行为和定向障碍。谵妄可以使用Ryker镇静-激 动量表（L印ouse等，JAnesthesia, 2006, 96, 747-753)来量化，并且包括对眼睛接触、有目 的的行为、意识到周围环境、多动性和不可安慰性等的评估。苏醒谵妄还可称为苏醒激动， 其是在手术后短期内出现在儿童和成年人中的现象。在儿童中，苏醒谵妄被定义为意识游 离状态，其中，儿童是不可安慰、易激惹、不妥协或不合作的，通常会乱扔东西、哭喊、悲啼或 语无伦次。虽然通常是自我限制（5~15分钟）的，但苏醒谵妄可以是严重的并可能造成 对儿童、特别是手术部位的物理伤害。
[0226] 麻醉引起的谵妄的迹象和症状包括激动和交替的昏睡期及其后的激动和定向障 碍。还可能出现不当的行为（例如尖叫和踢踹）以及使用污言秽语。此外，患者可能不会 对指令产生适当的响应。麻醉引起的谵妄具有使患者和/或医院员工受伤的风险。
[0227] 在多数吸入药剂（例如地氟烷和七氟烷）和静脉内药剂（例如咪达唑仑、瑞芬太 尼和丙泊酚）之后可能出现苏醒谵妄。
[0228] 苏醒谵妄的生理学成因包括年龄、低氧血症、高碳酸血症、低钠血症、低血糖症、颅 内损伤、败血症、戒酒、气道阻塞、胃扩张、膀胱充满、疼痛、体温过低、感觉超负荷、感觉剥夺 和电解质紊乱。苏醒谵妄的药理学成因包括快速苏醒、氯胺酮、氟哌利多、苯并二氮类、甲 氧氯普胺、阿托品、东莨菪碱、挥发性麻醉剂、中枢抗胆碱能综合征、精神安定药、地高辛、 β-受体阻滞药、类固醇、抗惊厥药和口服降血糖药。
[0229] 苏醒谵妄的风险因素是已知的，例如年龄（2~5岁是最易患的）、潜在医学病况、 药物治疗、CNS病症、电解质紊乱、性情、外科手术类型和麻醉剂类型。
[0230] 术后认知功能障碍（P0CD)是指认知功能下降，在手术后通常持续数周或数 月。在手术后第一周内，30%~50%的患者具有Ρ0⑶，且不同年龄无差异。手术后3 个月时，10 %~15 %的患者具有Ρ0⑶，但此时Ρ0⑶基本限于老年人（GCrosby和DJ Culley,AnesthesiaandAnalgesia, 2011，112 (5) ,999-1001)dPOCD常见于心脏手术后；也 存在于大型非心脏手术后--但发病率较低（LSRasmussen,Bestpractice&researchin clinical anaesthesiology, 2006, 20 (2)，315-330)。P0CD患者在手术后第一年的死亡风险 增加。P0CD的相关性越来越高，尤其是在更多的老年患者能够经历成功的小型和大型手术 时。
[0231] 本文所用的术语"受试对象"是指人类，特别是指患者，例如，围手术期患者。
[0232] 在一个实施方式中，受试对象是全身麻醉下的围手术期患者。
[0233] 本文所用的术语"促进从全身麻醉中苏醒"是指提高从全身麻醉中苏醒的速度和 /或质量。
[0234] 本文所用的术语"有效量"通常指在施用给受试对象时足以实现促进从全身麻醉 中苏醒（即，足以可测量地促进受试对象从全身麻醉所诱导的无意识中苏醒；例如，与不存 在本发明的a7nAChR激动剂时相比，使重获意识的时间以可测量的程度减少；和/或减少 麻醉引起的谵妄，和/或减少直到受试对象能够回答简单问题时的时间长度）的本发明的 a7nAChR激动剂的量。
[0235] 有效量将根据以下因素而变化：例如，麻醉的严重程度、持续时间和类型；受试对 象的医学病况；外科手术的特性和/或持续时间；以及受试对象的年龄和/或身体状况。
[0236] 有效量还可以通过生理学效果来检测，例如，从呼吸暂停转变至无规律的呼吸或 至有规律的呼吸；翻正时间（例如，翻正反应）；从麻醉诱导的无意识中苏醒的时间；监控 脑电图变化（例如，当受试对象在EEG功率谱中从低频率迀移至更高频率时，其中，后者是 觉醒状态中存在的主导模式）。测量此类效果的相关测定包括脑电图、观察、谱图、动脉血气 和血液动力学记录、呼吸速率测量、平均动脉血压和心率。
[0237] 促进从全身麻醉中苏醒的一个方面是所述促进应当对患者具有最小限度的不良 作用。例如，促进可能干扰许多患者的夜间睡眠。高度相关的是例如能够用于促进从全身 麻醉中苏醒且仅极少产生或几乎不产生副作用的药剂。对于促进老年人从全身麻醉中苏醒 而言，进一步高度相关的是对可以出现在例如老年患者中的P0CD具有正面效果的药剂。
[0238] 促进从全身麻醉中苏醒的药剂优选缩短在全身麻醉诱导的无意识后达到完整意 识功能的时间，并且基本不影响受试对象的外科手术的有效性、手术后恢复期或长期意识 功能。
[0239] 本发明的a7nAChR激动剂通常在施用了全身麻醉剂后施用给受试对象。
[0240] 在一些实施方式中，在施用了本发明的a7nAChR激动剂后，受试对象不再接受全 身麻醉剂处理。在一些上述实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂在停止施用全身麻醉剂 后立即施用给受试对象，以使得一旦停止施用全身麻醉剂就将本发明的a7nAChR激动剂 施用给受试对象。
[0241] 在替代性实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂在停止用全身麻醉剂处理之前 (例如，在停止处理前即刻，或在外科手术的最后10%内）就施用给受试对象。在这些实施 方式中，全身麻醉剂的剂量可以按照与本发明的a7nAChR激动剂的逐渐增加的剂量相反 的关系减少，从而使例如全身麻醉剂剂量的减少与本发明的a7nAChR激动剂剂量的增加 同步。
[0242] 在一些实施方式中，使受试对象从全身麻醉中苏醒的方法还包括将本发明的a7nAChR激动剂与至少一种其他治疗剂向所述受试对象施用，其中，所述其他治疗剂可以 选自由镇痛剂、止疼药和抗炎剂组成的组。
[0243] 此外，本发明的a7nAChR激动剂可以施用给在觉醒后有麻醉诱导的谵妄的一种 或多种症状的受试对象。此外，本发明的a7nAChR激动剂还可以施用给不经意地或意外地 使用了过量全身麻醉剂的无意识的受试对象。
[0244] 施用/定量给药:
[0245] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂通过静脉内或动脉内施用途径来 施用。
[0246] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂通过静脉内施用途径来施用。
[0247] 在一个实施方式中，当受试对象不再受全身麻醉剂处理时，本发明的a7nAChR激 动剂通过静脉内施用途径来施用。
[0248] 在一个实施方式中，在停止施用全身麻醉剂之后立即或之前即刻通过静脉内施用 途径来向受试对象施用本发明的a7nAChR激动剂。
[0249] 在一个实施方式中，通过静脉内施用途径持续施用本发明的a7nAChR激动剂，例 如在受试对象正在重获意识的整个期间持续施用。