用于眼科应用的醌基一氧化氮供体化合物的制作方法
【专利说明】用于眼科应用的醌基一氧化氮供体化合物
[0001] 本发明涉及用于治疗和/或预防青光眼和高眼压症的式（I)的一氧化氮供体化合 物及其用途。
[0002] 本发明还涉及包含式（I)的一氧化氮供体化合物和一种或多种用于治疗和/或预 防青光眼和高眼压症的其它活性成分的组合产品。
[0003] 青光眼、包括正常眼压性青光眼和高眼压青光眼是一种特征在于由于不可逆的视 神经损伤所引起的视野逐渐损失的眼疾病，如果不加治疗，可能导致完全失明。当眼睛内的 液体（房水）的产生和排出失衡使眼压增加至不健康的水平时，就会出现高眼压青光眼。
[0004] 相反，尽管眼内压保持在合理的低水平，也会发生正常眼压性青光眼。
[0005] 在一种形式的原发性开角青光眼（P0AG)中，视野的损失与患病眼中持续的眼内 压增加有关。此外，没有视野损失的眼内压升高被认为是这种形式的P0AG的早期阶段的征 兆。
[0006] 正常眼压性青光眼是一种慢性进行性视神经病变，其导致典型的视神经头变化、 视网膜神经纤维层缺陷和特征性的视野缺陷。此外，前房角是开放的，并且眼内压值在统计 学正常限内（低于22mmHg) (Lee等人，1998 ;综述参阅Hoyng和Kitazawa2002) 〇
[0007] 有证据表明，通过降低眼内压治疗正常眼压性青光眼能减缓青光眼的进程。至少 需要使眼内压降低30%以引起这种疾病的有利的改变。
[0008] 除了这两种主要类型的青光眼外，其它疾病也可导致眼内压的升高，S卩，继发性青 光眼，包括葡萄膜炎后的青光眼和类固醇性青光眼。
[0009] 现有技术中的青光眼治疗在于通过给予可减少眼内房水产生或增加液体排出的 药物来降低眼内压，如β受体阻滞剂、α受体激动剂、胆碱能剂、碳酸酐酶抑制剂或前列腺 素类似物。
[0010] 常规用于治疗青光眼的药物有多种副作用。
[0011] 局部β受体阻滞剂显示严重的肺副作用、抑郁、疲劳、意识模糊、阳痿、脱发、心力 衰竭和心动过缓。
[0012] 局部α受体激动剂有相当高的过敏或毒性反应发生率；局部胆碱能剂（缩瞳剂） 会引起视觉的副作用。
[0013] 与口服碳酸酐酶抑制剂相关的副作用包括疲劳、厌食、抑郁、感觉异常和血清电解 质异常（TheMerckManualofDiagnosisandTherapy,第 17 版，Μ·Η·Beers和R.Berkow 编，Sec. 8,Ch. 100) 〇
[0014] 最后，用于治疗青光眼的局部前列腺素类似物（比马前列素、拉坦前列素、曲伏前 列素、他氟前列素和乌诺前列酮）可以产生眼部的副作用，如增加虹膜的色素沉着、眼部刺 激、结膜充血、虹膜炎、葡萄膜炎和黄斑水肿（Martindale，第33版，Ρ. 1445)。
[0015] 黄斑疾病、如年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿是失明的主要原因。目前用 于治疗黄斑疾病的药物是留体类抗炎药，如去炎松缩丙酮或氟轻松。然而，玻璃体内注射去 炎松会伴有多种眼部并发症、包括眼内压升高。
[0016] 眼内压升高是眼部手术如玻璃体切除术、玻璃体视网膜手术、视网膜脱离手术、全 视网膜光凝术后常见的一种术后并发症。
[0017] 众所周知，眼内的一氧化氮（N0)在某些生理过程如调节房水动力学、血管张力、 视网膜神经传递、视网膜神经节细胞的凋亡、光传导和眼部免疫反应中起重要作用，另一方 面，N0的过度产生与许多眼部疾病有关。
[0018] 美国专利4590207公开了用于治疗和/或预防眼内高压和青光眼的包含单硝酸异 山梨酯作为活性成分的眼科溶液。
[0019] 美国专利申请2002/0168424公开了一氧化氮（N0)供体如硝基血管扩张药如米诺 地尔、硝酸甘油、L-精氨酸、二硝酸异山梨酯或硝普盐与环鸟苷3'，5' - 一磷酸（cGMP)特 异性5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂如枸橼酸西地那非的混合物用于治疗青光眼或高眼压 症的用途。所公开的组合可促进系统性血管舒张、视神经血流量的增加、小梁网、巩膜静脉 窦和葡萄膜巩膜流出渠道组织的扩张、房水引流的增加，从而降低哺乳动物眼睛的眼内压 (Ι0Ρ)〇
[0020] 有机硝酸酯用于治疗心脏疾病已经使用了一个世纪以上，然而，已知治疗用的经 典有机硝酸酯如硝酸甘油、二硝酸异山梨酯或5-单硝酸异山梨酯在反复给药时会发生耐 受并失去其活性。即使药物血浆浓度升高，仍然出现硝酸酯耐受，这反映了血管敏感性对先 前的治疗水平降低。这可通过在给药方案中包含硝酸酯停药期来防止或减少。
[0021] 英国专利申请号GB2 349 385A公开了用作血管扩张剂用于治疗与血管内皮功 能障碍有关的病理学情况、特别是心脏病的抗氧化剂硝酸酯或亚硝酸酯。
[0022] 所公开的化合物含有超氧化物清除剂部分和硝酸酯或亚硝酸酯基团，并且这两部 分被稳定的连接以降低在生理条件下的分子降解。稳定的连接增加了抗氧化剂清除剂的活 性，从而可以避免进一步产生有害物质的活性氧介导的N0消耗。
[0023] 因此，本发明所要解决的技术问题是提供用于治疗和/或预防高眼压青光眼、正 常眼压性青光眼、继发性青光眼和高眼压症的有效治疗剂。
[0024] 令人惊讶的是，现已发现本发明的一氧化氮供体可降低眼内压，并且出现的耐受 性显著低于现有技术中描述的一氧化氮供体。
[0025] 还惊讶地发现，本发明的一氧化氮供体还额外具有有益的抗炎和抗氧化性能，这 些性能与递送一氧化氮协同地在促进对于房水通过小梁网流出的调控、细胞修复和保护中 发挥作用。
[0026] 本发明涉及式（I)化合物或其立体异构体。
[0027] 本发明涉及式（I)化合物
[0028]
[0029] 或其立体异构体，其中：
[0030] 札选自H、甲基、甲氧基；
[0031] 私是11或甲基；
[0032] R3选自H、甲基、甲氧基；
[0033] 或者札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0034] 心和R5是甲基并且η是1，或者
[0035] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0036] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0037] p是 0 或 1 ;
[0038] &是!1或甲基。
[0039] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0040] &选自H、甲基、甲氧基；
[0041] R2是甲基；
[0042] R3选自H、甲基、甲氧基；
[0043] 或者札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0044] R4和R5是甲基并且η是1，
[0045] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0046] p是 0 或 1 ;
[0047] &是!1或甲基。
[0048] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0049] 札选自H、甲基、甲氧基；
[0050] R2是甲基；
[0051] R3选自H、甲基、甲氧基；
[0052] 或者札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0053] 1?4和1?5是甲基并且η是1，
[0054] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0055] p是 0 并且 1?6是H。
[0056] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0057] 札选自H、甲基、甲氧基；
[0058] 私是甲基；
[0059] R3选自H、甲基、甲氧基；
[0060] 或者札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0061] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0062] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0063] p是 0 或 1 ;
[0064] &是!1或甲基。
[0065] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0066] 札选自H、甲基、甲氧基；
[0067] R2是甲基；
[0068] R3选自H、甲基、甲氧基；
[0069] 或者札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0070] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0071 ]m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0072] p是 0 并且 1?6是H。
[0073] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0074] 札选自H、甲基、甲氧基；
[0075] R2是甲基；
[0076] R3选自H、甲基、甲氧基；
[0077] 或者札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0078] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0079] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0080] p是1并且1?6是Η或甲基，优选R6是H。
[0081] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0082] RpRjPI^是甲基；
[0083] R4和R5是甲基并且η是1 ;
[0084] m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0085] p是 0 或 1 ;
[0086] &是!1或甲基。
[0087] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0088] &、1?2和1?3是甲基；
[0089] R4和R5是甲基并且η是1 ;
[0090] m是从1至6的整数；
[0091] p是 0 并且 1?6是H。
[0092] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0093] 1^、1?2、尺3是甲基；
[0094] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0095] m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0096] p是 0 或 1 ;
[0097] 1?6是!1或甲基。
[0098] 本发明的另一个实施方案提供了式（I)化合物或其立体异构体，其中：
[0099] 是甲基；
[0100] &是11，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0101] m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0102] p是 0 并且 1?6是H。
[0103] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0104] 札是甲氧基；
[0105]R2是甲基；
[0106] R3是甲氧基；
[0107] 心和R5是甲基并且η是1 ;
[0108] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0109] p是0或 1;
[0110] &是11或甲基。
[0111] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0112] 札是甲氧基；
[0113] R2是甲基；
[0114] R3是甲氧基；
[0115] 化和R5是甲基并且η是1 ;
[0116] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0117] p是 0 并且 1?6是H。
[0118] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0119] 札是甲氧基；
[0120] R2是甲基；
[0121] R3是甲氧基；
[0122] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0123] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0124] p是0或 1;
[0125] &是11或甲基。
[0126] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0127] 札是甲氧基；
[0128] R2是甲基；
[0129] R3是甲氧基；
[0130] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0131] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0132] p是 0 并且 1?6是H。
[0133] 本发明的另一个实施方案提供了式（I)化合物或其立体异构体，其中：
[0134] R2是甲基；
[0135] 札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0136] 心和R5是甲基并且η是1 ;
[0137] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0138] p是0或 1;
[0139] &是!1或甲基。
[0140] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0141] 私是甲基；
[0142] 札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0143] R4和R5是甲基并且η是1 ;
[0144] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0145] p是 0 并且 1?6是H。
[0146] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0147] 私是甲基；
[0148] 札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0149] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0150] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0151] p是0或 1;
[0152] &是!1或甲基。
[0153] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0154] R2是甲基；
[0155] 札和R3-起形成-CH=CH-CH=CH-;
[0156] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2 ;
[0157] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0158] p是 0 并且 1?6是H。
[0159] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0160] 1^是甲基；
[0161] 1?2是甲基；
[0162] R3是甲氧基；
[0163] 心和R5是甲基并且η是1 ;
[0164] m是从1至10的整数，优选m是从1至的整数，最优选4或6 ;
[0165] p是0或 1;
[0166] &是!1或甲基。
[0167] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0168] 1^是甲基；
[0169] R2是甲基；
[0170] R3是甲氧基；
[0171 ] 心和R5是甲基并且η是1 ;
[0172] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0173] p是 0 并且 1?6是H。
[0174] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0175] 札是甲基；
[0176] 1?2是甲基；
[0177] r3是甲氧基；
[0178] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2;
[0179] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0180] p是0或 1;
[0181] &是11或甲基。
[0182] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0183] 1^是甲基；
[0184] 1?2是甲基；
[0185] R3是甲氧基；
[0186] &是!1，1?5选自苯基、对-氟苯基、对-甲氧基苯基、对-异丙基苯基、对-三氟甲 基苯基和对-甲基苯基并且η是2;
[0187] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0188] p是 0 并且 1?6是H。
[0189] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0190] 札是甲氧基；
[0191] 私是甲基；
[0192] R3是甲基；
[0193] 心和R5是甲基并且η是1 ;
[0194] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0195] p是0或 1;
[0196] &是!1或甲基。
[0197] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，其 中：
[0198] 札是甲氧基；
[0199] 私是甲基；
[0200] 1?3是甲基；
[0201 ] 心和R5是甲基并且η是1 ;
[0202] m是从1至10的整数，优选m是从1至6的整数，最优选4或6 ;
[0203] p是 0 并且 1?6是H。
[0204] 本发明的另一个实施方案提供了如上所定义的式（I)化合物或其立体异构体，