中制备）（2. 0g，14. 8mmol) 和3-甲基-3-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基）丁酸（在步骤2中制 备）（3. 70g, 14. 8mmol)在干燥CH2C12中的溶液中加入EDC(3. 12g, 16. 28mmol, 1.leq)和催 化量的DMAP(0. 05g)。将反应液在该温度下搅拌5小时然后用水、HC1 1M、水和盐水洗涤， 干燥（Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage系统，2SNAP筒装二氧化 硅340g，洗脱剂：在8个柱体积内从正己烷/乙酸乙酯85/15到正己烷/乙酸乙酯70/30) 得到黄色油状标题化合物（5. 02g，收率：92% )。
[0319]巾NMR(300MHz，CDC13)δ4.45 (t，J= 6.2, 2H)，4.01 (t，J= 6· 1，2H), 2.98 (s，2H) ，2. 14 (s，3H)，1. 94 (s，6H)，1. 82 - 1. 62 (m，4H)，1. 42 (s，6H)。
[0320]实施例2
[0321] 6-(硝基氧基）己基3-甲基-3-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯基） 丁酸酯（化合物2)的合成
[0322]
[0323] 步骤1:6-硝基氧基-己-1-醇的合成
[0324]
[0325] 向6-溴己-1-醇（2. 2mL，16. 6mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入硝酸银 (5. 95g，35mmol，2eq)。将反应液在室温下搅拌3天。通过加入盐水溶液终止反应。搅拌15 分钟后，将溶液过滤，用乙酸乙酯萃取，用H20、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残 余物通过柱色谱纯化（Biotage系统，SNAP筒装二氧化硅100g，洗脱剂：在12柱体积内从 正己烷/乙酸乙酯80/20到正己烷/乙酸乙酯50/50)得到无色油状所需产物（2. 34g，收 率：86% )。
[0326] 4NMR(300MHz，CDC13) 4. 47 (t，J= 6. 6Hz，2H)，3. 68 (t，J= 6. 1Hz，2H)，1. 77(m，2 Η)，1. 62(m，2H)，1. 48(m，4H)，1. 27 (s，1H)。
[0327] 步骤2:6-(硝基氧基）己基3-甲基-3-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二 烯基）丁酸酯的合成
[0328] 向冷却至0°C的搅拌着的6-羟基己基硝酸酯（164mg, 1.Ommol)和3-甲 基-3-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基）丁酸（在实施例1，步骤2中 制备）（250mg, 1.Ommol)的干燥CH2C12溶液中加入EDC(202mg, 1.lmmol, 1.leq)和催化量的 DMAP(0. 02g)。将反应混合物从0°C到室温搅拌16小时。将反应液用水、HC1 1M、水和盐水 洗涤，干燥（Na2S04)、过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage系统，SNAP筒装 二氧化硅l〇〇g，洗脱剂：在8个柱体积内从正己烷/乙酸乙酯85/15到正己烷/乙酸乙酯 70/30)得到黄色油状标题化合物（286mg，收率：72% )。
[0329] 巾NMR(300MHz，CDC13)δ4. 44(t，J= 6. 6, 2H)，3. 97(t，J= 6. 6, 2H), 2. 97(s， 2H)，2.12(s，3H)，1.94(d，J=10.4,6H)，1.77 - 1.65(m，2H)，1.63 - 1.50(m，2H)，1.47-1.41(m，6H), 1.41 - 1.30(m，4H)。
[0330] 实施例3
[0331] 6-(硝基氧基）己基4-苯基-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯基） 丁酸酯（化合物3)的合成
[0332]
[0333] 步骤1:4- (2, 5-二羟基-3, 4, 6-三甲基苯基）-4-苯基丁酸的合成
[0334]
[0335] 该反应按照Mitsuru等人，J.Med.Chem.Soc.，1989, 32, 2214-2221 所述的条件进 行。
[0336] 将醚合三氟化硼（0. 25ml;1. 99mmol)在60 °C下在10分钟内滴加到三甲基氢醌 (1. 0g;6. 57mmol)和γ-苯基-γ- 丁内酯（1.lg;6. 57mmol)在甲苯（70ml)中的混合物 中。将混合物继续搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage 系统，SNAP筒装二氧化硅100g，在10个柱体积内从9%到60%EtOAc的正己烷溶液）得 到橙色固体状标题化合物（0. 74g;收率：36% )。
[0337] 4NMR(300MHz，CDC13)δ7. 39 - 7. 07 (m，5H)，4. 72 - 4. 25 (m，3H)，2. 74 - 2. 25 (m，4 H)，2. 25 (s，3H)，2. 08 (s，3H)，1. 98 (m，2H)。
[0338] 步骤2:4-苯基-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基）丁酸的 合成
[0339]
[0340] 向 4- (2, 5-二羟基-3, 4, 6-三甲基苯基）-4-苯基丁酸（0· 74g;2· 33mmol)在 CH3CN:H20 1:1 (50ml)中的溶液中加入硝酸铈铵（3. 3g;5. 87mmol)。将混合物在室温下搅拌 3小时，然后倒入H20(30ml)中。加入Et20(20ml)，将两相分离并将有机层用Et20(2X20ml) 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用~干燥并浓缩得到560mg标题化合物，不进行 进一步的纯化。虫匪1?(3001抱，〇)(：13)5 7.40 - 7.06(111，5!1)，4.35(^ = 7.6，1!1)，2.77-2. 25 (m，4H)，2. 15 - 2. 03 (m，3H)，1. 97 (m，6H)。
[0341] 步骤3:6-(硝基氧基）己基4-苯基-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二 烯基）丁酸酯（化合物（3))的合成
[0342] 向 4-苯基-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基）丁酸（0.29g; 0· 92mmol)和6-硝基氧基-己-1-醇（在实施例2，步骤1中合成）（0· 17mg;0· 92mmol) 在CH2C12(5ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC) (0. 29g; 1. 38mmol)和催化量的DMAP。将溶液在0°C下搅拌30分钟并在室温下搅拌4小时，然后用 NaH2P045% (5ml)、H20(5ml)和盐水洗涤。将有机层用似2504干燥并减压浓缩。将残余物通 过快速色谱纯化（BiotageSP1仪器，SNAP筒装二氧化硅50g，Hex/Et0Ac9:1，10CV)得到 标题化合物（〇· 35g;收率：83% )
[0343] NMR(30 0MHz,CDCl3) 57.37-7.08 (m, 5H),4.44(t,2H),4.38-4. 27 (m, 1H), 4. 06 (t, 2H), 2. 68 - 2. 52 (m, 1H), 2. 52 - 2. 35 (m, 1H), 2. 35 - 2. 26 (m, 2H), 2. 07 (s, 3H), 1. 97 (m, 6H), 1. 80 - 1. 66 (m, 2H), 1. 66 - 1. 52 (m, 2H), 1. 50 - 1. 29 (m, 4H)。
[0344] 实施例4
[0345] 4-(硝基氧基）丁基3-甲基-3- (3-甲基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基）丁 酸酯（化合物4)的合成
[0346]
[0347] 步骤1:6-羟基-4, 4, 5-三甲基-3, 4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-酮的合成
[0348]
[0349] 将甲磺酸（30mL)在70 °C下加热。同时迅速加入2-甲基萘-1,4-二醇 (4. 75g，25.Ommol)和3-甲基丁-2-烯酸甲酯（2. 85g，25.Ommol，leq)并将反应液在该温度 下加热2小时。然后将反应液倒入水中，并在冷却后用Et0Ac(3x100mL)萃取。将合并的 有机层依次用水、饱和NaHC03、水和盐水洗涤，干燥（Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物通过快 速色谱纯化（Biotage系统，2SNAP筒装二氧化硅100g，洗脱剂：在10柱体积内从正己烷 /乙酸乙酯90/10到正己烷/乙酸乙酯70/30)得到浅黄色固体状标题化合物（2. 26g，收 率：35% )。
[0350] 4匪尺（3001!^，0)(：13)5 7.90((1，了 = 8.3,2!1)，7.45((1，了 = 8.0,2!1)，3.88-3· 67 (m，2H)，2· 45 (s，3H)，1· 56 (s，6H)。
[0351] 步骤2:3-甲基-3-(3-甲基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基）丁酸的合成
[0352]
[0353] 向搅拌着的6-羟基-4, 4, 5-三甲基-3, 4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡 喃-2-酮（1.2g，4. 44mmol)在10%乙腈水溶液（100mL)中的溶液中加入刚刚重结晶过的 NBS(0. 8g，4. 44mmol，leq)的乙腈（20mL)溶液。将反应液搅拌1小时然后用水（100mL)稀 释并用Et20(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥（Na2S04)，过滤并蒸 发。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage系统，SNAP筒装二氧化硅100g，洗脱剂：在8 柱体积内从正己烷/乙酸乙酯70/30到正己烷/乙酸乙酯50/50)得到黄色油状标题化合 物（〇. 86g，收率：68% )。
[0354] NMR(30 0MHz,CDC13)δ12. 11 (m, 1Η) , 8. 0 6-7. 9 9 (m, 1H) , 7. 87 - 7. 78 (m, 1H)，7. 70 - 7. 58 (m, 2H)，3. 02 (s, 2H)，2. 14 (s, 3H), 1. 44 (s, 6H)。
[0355] 步骤3:4_(硝基氧基）丁基3_甲基_3_ (3_甲基-1，4_二氧代-1，4_二氛 萘-2-基）丁酸酯（化合物4)
[0356] 向冷却至0°C的4-羟基丁基硝酸酯（在实施例1，步骤1、2和3中合成） (150mg, 1.llmmol)和 3-甲基-3-(3-甲基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基）丁酸 (303mg, 1.llmmol,leq)在干燥CH2C12中的溶液中加入EDC(234mg, 1. 22mmol, 1.leq)和催化 量的DMAP。将反应液于0°C搅拌6小时，然后用水、HC1 0. 1M、水和盐水洗涤，干燥（Na2S04)， 过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage系统，SNAP筒装二氧化娃100g,洗脱 剂：在8柱体积内从正己烷/乙酸乙酯80/20到正己烷/乙酸乙酯70/30)得到黄色油状 标题化合物（268mg，收率：62% )。
[0357] 4匪1?(3001抱，〇)(：13)5 8.02((1(1，了 = 6.1，2.9，1!1)，7.89 - 7.80(111，1!1)，7.70-7. 58 (m, 2H), 4. 36 (t,J= 6. 3, 2H), 3. 94 (t,J= 6. 2, 2H), 3. 10 (s, 2H), 2. 32 (s, 3H), 1. 67(dt ，J= 10. 8, 6· 1，2H)，1· 65-1. 45 (m, 14H)。
[0358] 实施例5
[0359] 6-(硝基氧基）己基4-(4-氟苯基）-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二 烯基）丁酸酯（化合物5)的合成
[0360]
[0361] 步骤1:4- (2, 5-二羟基-3, 4, 6-三甲基苯基）-4- (4-氟苯基）丁酸的合成
[0362]
[0363]该反应按照Mitsuru等人，J.Med. Chem. Soc.，1989, 32, 2214-2221所述的条件进 行。
[0364] 将醚合三氟化硼（0. 21ml;1. 65mmol)在60 °C下在10分钟内滴加到三甲基氢醌 (0· 50g;3. 30mmol)和γ-(4-氣苯基）-γ- 丁内酯（0· 59g;3. 30mmol)在甲苯（10ml)中的 混合物中。将该混合物继续搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化 (Biotage系统，SNAP筒装二氧化硅50g，在10柱体积内从9%到60%EtOAc的正己烷溶 液）得到橙色固体状标题化合物（〇. 48g;收率：43% )。
[0365] 步骤2:4- (4-氟苯基）-4- (2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基） 丁酸的合成
[0366]
[0367]向4-(2,5-二羟基-3,4,6-三甲基苯基）-4-(4-氟苯基）丁酸（0.488;1.44臟〇1) 在CH3CN:H20 1:1 (40ml)中的溶液中加入硝酸铈铵（2.04g ;3. 60mmol)。将混合物在室温下 搅拌3小时，然后倒入H20(30ml)中。加入Et20(20ml)，将两相分离并将有机层用Et20(2X 20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用似2504干燥并浓缩得到430mg标题化合物，不 进行进一步的纯化。
[0368]JHNMR(300MHz,CDC13)δ7. 32 - 7. 19 (m, 3Η), 6. 97 (m, 2Η), 4. 29 (t,J= 7· 6, 1H), 2· 70 - 2· 25 (m, 4H), 2· 10 (s, 3H), 2· 03 - 1· 89 (m, 6H)。
[0369] 步骤3:6_(硝基氧基）己基4_ (4_氣苯基）_4_ (2, 4, 5_二甲基_3, 6_二氧代环 己-1，4-二烯基）丁酸酯（化合物5)
[0370] 向4-(4-氟苯基）-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基）丁 酸（0· 22g;0· 66mmol)和6-硝基氧基-己-1-醇（在实施例2,步骤1中合成）（0· 12mg; 0· 66mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC) (0. 19g98mmol)和催化量的DMAP。将溶液于0°C搅拌30分钟并于室温搅拌4小时，然 后用NaH2P045%溶液（5ml)、H20(5ml)和盐水洗涤。将有机层用似2504干燥并减压浓缩。将 残余物通过快速色谱纯化（BiotageSP1仪器，SNAP筒装二氧化硅50g，Hex/Et0Ac9:1,10 柱体积）得到标题化合物（〇. 18g;收率：58% )。
[0371] 4NMR(300MHz，CDC13)δ7. 36 - 7. 17 (m，3H)，7. 05 - 6. 88 (m，2H)，4. 44 (t，2H)，4. 2 8 (t, 1H), 4. 06 (t, 2H), 2. 67 - 2. 33 (m, 2H), 2. 33 - 2. 22 (m, 2H), 2. 11 (s, 3H), 2. 00 (s, 3H), 1. 95 (s, 3H)，1. 80 - 1. 55 (m, 4H)，1. 49 - 1. 30 (m, 4H)。
[0372] 实施例6
[0373] 4-(硝基氧基）丁基4-苯基-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯基） 丁酸酯（化合物6)的合成
[0374]
[0375] 步骤1:4-氯丁基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0376]
[0377]向冷却至 0°C的 4-氯丁醇（L09g;1(λ04mmol)和TEA(L7ml;12· 05mmol)的 CH2Cl2(25ml)溶液中分批加入4-硝基苯甲酰氯（2. 23g;12. 05mmol)。将混合物于室温搅拌 2小时，然后用NaH2P04(25ml)、H20和盐水洗涤。将残余物通过快速色谱纯化（BiotageSP1 仪器，SNAP筒装二氧化硅100g，正己烷/EtOAc9:1，10柱体积）得到标题化合物（2. 48g; 收率：96% )。
[0378]NMR(300MHz,CDC13)δ8. 38 - 8. 25 (m, 2Η), 8. 25 - 8. 14 (m, 2Η), 4. 55 - 4· 33 (m，2H)，3· 73 - 3· 53 (m，2H)，2· 13 - 1· 85 (m，4H)。
[0379] 步骤2:4-(硝基氧基）丁基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0380]
[0381] 向4-氯丁基4-硝基苯甲酸酯（2. 48g;9. 62mmol)的CH3CN(40ml)溶液中加入 Nal(5. 77g，38. 30mmol)。将混合物在微波装置中加热（40分钟；120°C)，然后滤出盐并减压 蒸除溶剂。加入Et0Ac(50ml)并将溶液用Na2S2055%溶液（50ml)、H20和盐水洗涤。将有机 层用似2504干燥并减压浓缩。将残余物溶于CH3CN(40ml)并加入AgN03(l. 97g;11. 54mmol)。 将混合物于120°C微波加热15分钟，然后滤出盐并减压蒸除溶剂。加入EtOAc(30ml)，再次 通过过滤除去沉淀并蒸除溶剂。将该过程重复3次，然后将有机层用盐水洗涤，用~� 4干 燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化（BiotageSP1仪器，SNAP筒装二氧化硅100g， 在10柱体积内从5%到40%EtOAc的正己烷溶液）得到透明油状的标题化合物（2. 50g; 收率：93% )。
[0382] 步骤3:4-羟基丁基硝酸酯的合成
[0383]
[0384] 向冷却至0°C的4-(硝基氧基）丁基4-硝基苯甲酸酯（2.5g;8.76mmol)的 THF(30ml)溶液中滴加NaOH2M(8. 7ml;17. 53mmol)。将溶液室温搅拌4小时，然后用NaHC03 饱和溶液（20ml)稀释并用CH2Cl2(3x30ml)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥并减压浓 缩。将残余物通过快速色谱纯化（BiotageSP1仪器，SNAP筒装二氧化硅50g，在10柱体 积内从10%到100%EtOAc的正己烷溶液）得到标题化合物（1. 0g;收率：85% )。
[0385] 巾匪尺（3001抱，0)(：13)5 4.50(七(1，了 = 6.5,2!1)，3.70(^ = 6.2,2!1)，1.95-1. 76(m，2H), 1. 76 - 1. 59(m，2H) 〇
[0386] 步骤4:4-(硝基氧基）丁基4-苯基-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二 烯基）丁酸酯（化合物6)的合成
[0387] 向4-苯基-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基）丁酸（在实 施例3，步骤1和2中合成）（0. 27g;0. 86mmol)和4-羟基丁基硝酸酯（0. 15mg;0. 8