6mmol) 的CH2C12 (4ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC) (0.25g; 1. 30mmol)和催化量的DMAP。将溶液于0°C搅拌30分钟并于室温搅拌4小时，然后用 NaH2P045%溶液（5ml)、H20(5ml)和盐水洗涤。将有机层用Na2S0f燥并减压浓缩。将残余 物通过快速色谱纯化（BiotageSP1仪器，SNAP筒装二氧化娃50g,Hex/EtOAc9:1，10柱体 积）得到橙色油状标题化合物（〇. 23g;收率：62% )。
[0388] NMR(300MHz,CDC13)δ7. 38 - 7. 11 (m, 5H) , 4. 47 (m, 2H) , 4. 34 (t,J =7.7,lH),4.09(t,J= 6. 0, 2H), 2. 73 - 2. 52(m, 1H), 2. 52 - 2. 23 (m, 3H), 2. 07 (s, 3H), 1. 97 (m, 6H), 1. 89 - 1. 65 (m, 4H)。
[0389] 实施例7
[0390] 4-(硝基氧基）丁基4-(4-氟苯基）-4-(2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二 烯基）丁酸酯（化合物7)的合成
[0391]
[0392] 向4-(4-氟苯基）-4-(2,4,5-三甲基-3, 6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基）丁酸 (在实施例5,步骤1和2中合成）（0.19g;0.57mmol)和4-羟基丁基硝酸酯（在实施例6， 步骤1、2和3中合成）（0.10mg;0.57mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲 基氨基丙基）碳二亚胺（EDC)(0.16g;0.86mmol)和催化量的DMAP。将溶液于0°C搅拌30分 钟并于室温搅拌4小时，然后用NaH2P045%溶液（5ml)、H20(5ml)和盐水洗涤。将有机层用 ~干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage SP1仪器，SNAP筒装二氧化 硅50g，正己烷/EtOAc 9:1，10柱体积）得到橙色油状标题化合物（0.15g;收率：59%)。
[0393] NMR(300MHz, CDC1 3) 5 7.35 -7.15(m,2H),7.06-6. 87 (m, 2H), 4. 47 (m, 2H), 4. 28 (t, J = 7. 7, 1H), 4. 09 (t, J = 6. 0, 2H), 2. 68 -2. 22 (m, 4H), 2. 08 (s, 3H), 1. 97 (m, 6H), 1. 86 - 1. 65 (m, 4H)。
[0394] 实施例8
[0395] (5S, 6R) -5, 6-二（硝基氧基）庚基3-甲基-3- (2, 4, 5-三甲基-3, 6-二氧代环 己-1，4-二烯基）丁酸酯（化合物8的（5S，6R)-异构体）的合成
[0396]
[0397] 步骤1:己-5-烯基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0398]
[0399] 在0°C下，向5-己烯-1-醇（19.4mL;16L54mmol)的二氯甲烷（513mL)溶液中加 入对-硝基苯甲酰氯（35. 97g，193. 85mmol)，然后滴加三乙胺（27.OmL，193. 85mmol)的二氯 甲烷（150mL)溶液。将混合物室温搅拌21小时，然后用水、1MHC1水溶液、盐水洗涤。将 有机层干燥（Na2S04)并减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage系统，两个 SNAP筒装二氧化硅340g，洗脱剂：在12柱体积内从正己烷/乙酸乙酯90/10到正己烷/ 乙酸乙酯50/50)得到黄色油状标题化合物（40. 00g，99% )。
[0400] NMR(300MHz,CDC13)δ8. 30 (dt,J= 9. 0, 3. 0Hz, 2H), 8. 22 (dt,J= 9. 0, 3. 0Hz, 2H), 5. 83 (1H,ddt,J= 16. 9, 10. 2, 6. 7Hz), 4. 95-5. 11 (2H,m), 4. 39 (2H,t,J= 6. 6Hz)，2. 15 (2H,m)，1. 84 (2H,m) 1. 50-1. 66 (2H,m)。
[0401 ] 步骤2: (5S) -5, 6-二羟基己基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0402]
[0403] 在0°C下，向剧烈搅拌着的可商购获得的"ADmixα"（112. 5g)在1:1水/叔丁醇 (822mL)中的溶液中加入己-5-烯基4-硝基苯甲酸酯（20.00g，80. 23mmol)。将混合物在 4°C(冷藏室）剧烈搅拌21小时。将混合物冷却至0°C并加入乙酸乙酯（450mL)，然后分批 缓慢加入焦亚硫酸钠（33.lg)。将混合物于0°C搅拌30分钟，然后室温搅拌1小时。分出 有机相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥（Na2S04)并减压除 去溶剂。通过用短的硅胶垫过滤进行纯化，用乙酸乙酯洗脱得到米白色固体状标题化合物 (21. 90g, 96% ) 〇
[0404] NMR(300MHz,CDC13)δ8. 30 (dt,J= 9. 0, 2. 0Hz, 2H), 8. 21 (dt,J= 9. 0, 2. 0Hz, 2H), 4. 39 (t,J= 6. 6Hz, 2H), 3. 80-3. 62 (2H,m), 3. 47 (1H,m), 2. 59 (bs, 1H), 2. 4 2 (bs, 1H)，1. 90-1. 75 (2H,m)，1. 73-1. 45 (4H,m)。
[0405] 步骤3: (5S)-6-三苯基甲氧基-5-羟基己基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0406]
[0407] 在氮气氛下，向（5S)-5, 6-二羟基己基4-硝基苯甲酸酯（13. 46g, 47. 53mmol)在 无水N，N-二甲基甲酰胺（123mL)中的溶液中加入三苯基氯甲烷（14. 57g，52. 28mmol)，然后 加入三乙胺（7. 29mL，52. 28mmol)和4-二甲基氨基吡啶（581mg，4. 75mmol)。将形成的溶液 室温搅拌23小时。将混合物倒入水中并用乙醚萃取（3次）。将合并的有机萃取液用饱和 NH4C1水溶液和水洗涤，然后干燥（Na2S04)并减压除去溶剂。通过快速色谱纯化，用20%乙 酸乙酯/己烷到50%乙酸乙酯/正己烷洗脱得到浅黄色油状标题化合物（20. 90g，84% )。
[0408] NMR(300MHz,CDC13)δ8. 28 (d,J= 8. 8Ηζ, 2Η), 8. 20 (d,J= 8. 8Hz, 2 Η), 7. 49-7. 42 (m, 6Η), 7. 36-7. 23 (m, 9Η), 4. 36 (t,J= 6. 5Hz, 2Η), 3. 82 (dp,J= 10. 9, 3.ΙΗζ, 1Η), 3. 21 (dd,J= 9. 3, 3. 3Ηζ, 1Η), 3. 07 (dd,J= 9. 2, 7. 7Ηζ, 1Η), 2. 36 (d,J= 2. 9Hz，1H)，1· 86 - 1· 72 (m，2H)，1· 56 - 1· 38 (m，4H)。
[0409] 步骤4: (5S)-6-三苯基甲氧基-5-叔丁基二苯基硅烷氧基己基4-硝基苯甲酸酯 的合成
[0410]
[0411] 在氮气氛下，向（5S)-6-三苯基甲氧基-5-羟基己基4-硝基苯甲酸 酯（7. 10g, 13. 51mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺（65mL)中的溶液中加入 咪唑（1. 84g，27. 02mmol)并将该溶液冷却至0 °C。加入叔丁基二苯基氯硅烷 (7. 03mL，27. 02mmol)并将溶液于0°C搅拌10分钟，然后室温搅拌15小时。将混合物倒入 水中并用乙醚萃取。将合并的有机相干燥（Na2S04)并减压除去溶剂。通过快速色谱纯化， 用5%乙酸乙酯/正己烷洗脱得到米白色泡沫状标题化合物（5. 29g，51% )。
[0412] NMR(300MHz,CDC13)δ8. 28 - 8. 20 (m, 2Η), 8. 19 - 8. 09 (m, 2Η), 7. 67 - 7. 53 (m, 4Η), 7. 48 - 7. 11 (m, 21H), 4. 22 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 97 - 3. 87 (m, 1H), 3. 15 (dd,J =9. 3, 4. 8Hz, 1H), 3. 03 (dd,J= 9. 2, 6. 4Hz, 1H),L78 - 1. 44 (m, 4H), 1. 27 (m, 2H), 1. 02 (s, 9H) 〇
[0413] 步骤5: (5S) -5-叔丁基二苯基硅烷氧基-6-羟基己基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0414]
[0415] 向（5S)-6-三苯基甲氧基-5-叔丁基二苯基硅烷氧基己基-4-硝基苯甲酸酯 (4.06g,5.32mmol)的二氯甲烧（15mL)溶液中加入甲醇（157mL)和对甲苯磺酸一水合物 (202mg，1.06mm〇l)。将溶液在室温下搅拌17小时。减压蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙 酯，用饱和NaHC03水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥（Na2S04)并减压蒸除溶剂。通过快 速色谱纯化（Biotage系统，SNAP筒装二氧化硅340g，洗脱剂：在12柱体积内从正己烷/ 乙酸乙酯90/10到正己烷/乙酸乙酯70/30)得到浅黄色油状标题化合物（1. 33g，48% )。
[0416] NMR(300MHz,CDC13)δ8. 32 - 8. 26 (m, 2Η), 8. 20 - 8. 15 (m, 2Η) ,7.73-7.66(m, 5H),7.48-7.35 (m, 5H),4.25(t,J= 6. 5Hz, 2H) , 3. 83 (dt,J= 10.3,5. 3Hz, 1H) , 3. 52 (ddd,J= 11. 4, 5. 9, 3. 7Hz,lH),3.58(ddd,J= 11. 4, 4. 8, 3. 1Hz, 1H), 1. 79(bs, 1H), 1. 70 - 1. 46 (m, 4H), 1. 36(dd,J= 15. 0, 7. 4Hz, 2H), 1. 09(s, 9H)。
[0417] 步骤6: (5S) -5-叔丁基二苯基硅烷氧基-6-氧代己基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0418]
[0419] 向0. 4M(5S)-5-叔丁基二苯基硅烷氧基-6-羟基己基4-硝基苯甲酸酯 (9. 29g，17. 81mmol)的二氯甲烷（44. 5mL)溶液中加入二氧化硅负载的TEMPO(307mg; 0. 178mmol)，然后加入0. 5MKBr水溶液（3. 53mL)。将混合物冷却至0°C并剧烈搅拌。加入 0. 37MNa0Cl(10-15%活性Cl) (13. 73mL)的水（46. 30mL)溶液并将混合物用固体NaHCOgl 冲。将混合物于〇°C剧烈搅拌3. 5小时。滤出固体并用二氯甲烷和水充分洗涤。分出有机 层并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥（Na2S04)并减压蒸除溶剂得到浅黄色油 状的标题化合物粗品（9. 09g，98% )，其不经进一步纯化直接使用。
[0420] NMR(30 0MHz,CDCl3) 59.64(d,J= 1.4Hz,lH),8.30(dt,J= 9. 0, 2. 0Hz, 2H),8. 19 (dt,J= 9. 0, 2. 0Hz, 2H),7. 75-7. 60 (m, 4H),7. 55-7. 35 (m, 6H),4. 30 ( t,J= 6. 4Hz, 2H)，4. 09 (td,J= 5. 6, 1. 4Hz, 1H)，1. 90-1. 35 (m, 6H), 1. 12 (9H,s)。
[0421] 步骤7: (5S，6R) -6-羟基-5-叔丁基二苯基硅烷氧基庚基4-硝基苯甲酸酯和 (5S，6S)-6-羟基-5-叔丁基二苯基硅烷氧基庚基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0423] 向一个250mL的Schlenk瓶（干燥的并用N2净化的）中加入（1R，2S)-(+)-(二 丁基氨基）-1-苯基-1-丙醇（3.28g，12.45mmol，leq)，然后加入2M二甲基锌的甲苯溶液 (37. 35mL，74. 7mmol，6eq)。将形成的黄色溶液冷却至0°C并缓慢加入（5S)-5-叔丁基二苯 基娃烷氧基-6-氧代己基4-硝基苯甲酸酯（6. 47g, 12. 45mmol)的无水甲苯（40mL)溶液。 将溶液于〇°C搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌18小时。将溶液冷却至0°C并通过加入 饱和NH4C1水溶液（75mL)缓慢终止反应。将混合物升温至室温并用乙酸乙酯萃取。将合 并的有机相干燥（Na2S04)并减压蒸除溶剂。通过快速色谱纯化，用15%乙酸乙酯/正己烷 至25%乙酸乙酯/正己烷洗脱得到黄色油状标题化合物（4. 3lg，65% )，其为非对映异构体 5S，6R(主要的）和5S，6S(次要的）的不可分离的混合物。
[0424] (5S，6R)-主要的非对映异构体
[0425] 4NMR(300MHz，CDC13)δ8. 29 (dt，J= 9. 0, 2. 0Hz，2H) · 8. 16 (dt，J= 9. 0, 2. 0Hz， 2H),7. 75-7. 65 (4H,m),7. 50-7. 30 (6H,m),4. 20 (t,J= 6. 4Hz, 2H),3. 83 (m, 1H),3. 72 (m, 1H )，2. 09 (d,J= 4. 9Hz, 1H)，1. 65-1. 20 (m, 6H)，1. 12 (d,J= 6. 5Hz, 3H)，1. 09 (s, 9H)。
[0426] (5S，6S)-次要的非对映异构体：
[0427] 4NMR(300MHz，CDC13)δ8. 29 (dt，J= 9. 0, 2. 0Hz，2H)，8. 16 (dt，J= 9. 0, 2. 0Hz， 2H), 7. 75-7. 65 (m, 4H), 7. 30-7. 50 (m, 6H), 4. 20 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 71 (1H,m), 3. 60 (1H,m )，2. 21 (d,J= 6. 1Hz, 1H)，1. 65-1. 20 (m, 6H)，1. 16 (d,J= 6. 3Hz, 3H), 1. 09 (s, 9H)。
[0428] 步骤8: (5S，6R) -5, 6-二羟基庚基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0429]
[0430] 向（5S，6R)-6-羟基-5-叔丁基二苯基硅烷氧基庚基4-硝基苯甲酸酯 (805mg，1. 50mmol)的乙醚（50mL)溶液中滴加3%HC1的甲醇溶液（通过将乙酰氯（2.OOmL) 加入到甲醇（50mL)中来制备）。将溶液室温搅拌41小时。加入AmberliteIRA400(0H) 树脂并将混合物搅拌1小时，再次加入树脂直至pH= 7/8。滤出树脂，用乙酸乙酯洗涤，然 后用甲醇洗涤。减压蒸除溶剂，将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHOVK溶液之间进行分配， 将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥（Na2S04)并减压蒸除溶剂。通过快速色谱 纯化，用10%乙酸乙酯/己烷至90%乙酸乙酯/正己烷洗脱得到浅黄色油状标题化合物 (189mg，42% )，为非对映异构体5S，6R(主要的）和5S，6S(次要的）的混合物。非对映异 构体过量（5S, 6R) = 56. 4%。
[0431] 将该非对映异构体通过制备型HPLC纯化（条件：柱子PhenomenexGemini苯 基-己基 100x21. 2mm/5m
[0432] 流动相：A:水+0. 1%甲酸；B:甲醇+0. 1%甲酸。
[0433] 流速：25mL/min。
[0434] 梯度变化：时间 0min:45%A/55%B;5. 5min:40%A/60%B;5. 6min:0%A/100% B;7.6min:0%A/100%B;7.7min:45%A/55%B。检测器：δ:254nm)得到白色固体状化合 物H(135mg)。对映体过量/非对映异构体过量=72. 1 %。
[0435] NMR(300MHz,CDC13)δ8. 32 (dt,J= 9. 0, 2. 0Hz, 2H), 8. 23 (dt,J= 9. 0, 2. 0Hz, 2H), 4. 42, (t,J= 6. 5Hz, 2H), 3. 84 (m, 1H), 3. 66 (m, 1H), 1. 42-2. 0 (m, 8H), 1. 19 (d,J= 6. 4Hz, 3H)。
[0436] 其他脱保护方法
[0437] 0°C下，向搅拌着的（5S，6R)-6-羟基-5-叔丁基二苯基硅烷氧基庚基4-硝基苯甲 酸酯（2.96g，5. 52mmol)的乙腈（60mL)溶液中加入三氟化硼-乙醚合物（3. 5mL，5eq)并 将反应液室温搅拌6小时。将反应液冷却至0°C，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。将反 应液用乙酸乙酯（50mL)稀释，分出有机层，依次用水和盐水（各5mL)洗涤，干燥（Na2S04)， 过滤并减压蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化（Biotage系统，2xSNAP筒装二氧化 硅l〇〇g，洗脱剂：在7柱体积内从正己烷/乙酸乙酯35/65到正己烷/乙酸乙酯30/70 梯度洗脱）得到无色油状标题化合物（1. 47g，90% )，为非对映异构体5S，6R(主要的）和 5S，6S(次要的）的混合物。
[0438] 将非对映异构体通过制备型HPLC分离（条件：柱PhenomenexGemini苯基-己 基ΙΟΟχ21. 2mm/5m)得到白色固体状的主要的非对映异构体（1. 09g，66% )。
[0439] 步骤9: (5S，6R) -5, 6-二（硝基氧基）庚基4-硝基苯甲酸酯的合成
[0440]
[0441] 向冷却至-78 °C的搅拌着的（5S，6R)_5, 6-二羟基庚基4-硝基苯甲酸 酯（400mg, 1. 34mmol)、四丁基硝酸铵（863mg, 2. 82mmol, 2.leq)和 2, 6-二-叔丁 基-4-甲基吡啶（580mg，2. 82mmol，2.leq)在干燥012(：12中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐 (0. 778g，2. 75mmol，2. 05eq)并将反应液于-78°C搅拌1小时，然后恢复至室温。然后用水 终止反应并将有机层分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快 速色谱纯化（BiotageSP4，SNAP100柱，在10柱体积内从20%到30%Et0Ac的正己烷溶 液）得到黄色油状标题化合物（406mg，收率：77% )。
[0442] 虫NMR(300MHz，CDC13)δ8. 32 (dt，J= 9. 02. 0Hz，2H)，8. 22 (dt，J= 9. 0, 2. 0Hz，2 H)，5. 30 (m，1H)，4. 42 (td，J= 6. 4Hz，1H)，1. 95-1. 55 (m，6H)，1. 43 (d，J= 6. 7Hz，3H)。
[0443] 步骤10: (1R，2S)-6-羟基-1-甲基-2-(硝基氧基）己基硝酸酯的合成
[0444]
[0445] 向（5S，6R)-5,6-二（硝基氧基）庚基4-硝基苯甲酸酯（163mg，0.42mmol)在四氢 呋喃（1. 27mL)和乙醇（1. 27mL)中的溶液中加入1MNaOH水溶液