接受5 mg/kg的6-硫 代-dG或6-硫代-G的WT小鼠模型中的重量减轻的线图。
[0030] 说明件实施方式的描沐 本公开涉及使用6-硫代鸟嘌呤核苷类似物作为端粒扰乱化合物的药物组合物和治疗 方法。这些类似物可在体内转化成为5' -三磷酸酯端粒酶底物，如2'-脱氧鸟嘌呤核苷 5' -三磷酸酯。所描述的底物可被并入端粒，引起端粒缩短、端粒机能障碍或上述二者。
[0031] 更具体地，本公开的类似物可在癌细胞中、但是通常不（或很少）在正常端粒酶活 性阴性细胞中用作端粒靶向分子。这种通常是选择性的治疗起因于本公开的类似物靶向表 达端粒酶的癌细胞的事实。使用式I、II、III、IV和/或V化合物处理端粒酶活性细胞可 引起至少一部分或大多数活性细胞的急性细胞死亡。细胞死亡可能是逐渐端粒缩短或端 粒机能障碍的结果，如，因为一些鸟嘌呤碱基将被6-硫代-鸟嘌呤对应物置换引起端粒相 关的DNA损伤，及例如通过shelterin复合体的结构和机能的更改诱导DNA损伤应答。此 外，如通过端粒重复序列扩增方案（TRAP)检验所测定的，本公开的化合物可能在体外不引 起任何端粒酶活性的抑制或可能仅引起端粒酶活性的轻微抑制。最后，本公开的化合物可 能引起基因组DNA损伤。因此，根据本公开的各种药物组合物的给药代表端粒酶阳性人类 癌症的治疗方法，其基于具有以下特征的作用的双功能机理i)由抗代谢性能和向基因组 DNA中的合并获得的急性细胞毒性和ii)端粒的DNA修饰和缩短。本公开还涉及包括组合 治疗计划或第二药物组合物的共给药的治疗方法。
[0032] 根据本公开，药物组合物可包含用于肿瘤、癌症和过度增殖疾病的治疗的化合物 6-巯基嘌呤核糖核苷及其类似物。在各种实施方式中，可向对象给药可包含根据下式I的 化合物的药物组合物：
其中R可以是H、羟基、氨基、烷基氨基、氟化物、酰基、C1-C2。烷基或醚基、磷酸酯基、二 磷酸酯基、三磷酸酯基、膦酸酯基或磷酸二酯基；其中R'可以是H、羟基、氟基、C1-C2。烷基 或醚基；其中R''可以是核糖或阿拉伯糖构型的羟基、氟化物或氨基；其中R 3可以是氨基 或烷基氨基；及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，且此类化合物在此称作6-硫 代_2'_脱氧鸟嘌呤核苷。在各种实施方式中，R是H，R'是羟基，及R''是H。
[0033] 在各种实施方式中，可向对象给药可包含根据下式II的化合物的药物组合物：
其中R可以是H、酰基、C1-C2。烷基或醚基、磷酸酯基、二磷酸酯基、三磷酸酯基、膦酸酯 基或磷酸二酯基；其中R'可以是H、羟基、氟化物、C1-C2。烷基或醚基；其中R"可以是核糖或 阿拉伯糖构型的羟基、氟化物或氨基；其中R 3可以是氨基或烷基氨基；及其药学上可接受 的盐、溶剂化物或多晶型物。在各种实施方式中，R是H，R'是羟基，及R"是H，且此类化合 物在此称作6-硫代-2' -脱氧鸟嘌呤核苷。
[0034] 在各种实施方式中，可向对象给药可包含根据下式III的化合物的药物组合物：
其中R1可以是H、-C(O) (CH2)nCH3，其中η = 6-16,及其药学上可接受的盐、溶剂化物或 多晶型物，且此类化合物在此称作6-硫代-2' -脱氧鸟嘌呤核苷。
[0035] 在各种实施方式中，可向对象给药可包含根据下式IV的化合物的药物组合物：
其中R2可以是精胺或亚精胺，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，且此类化 合物在此称作6-硫代-2' -脱氧鸟嘌呤核苷。
[0036] 在各种实施方式中，可向对象给药可包含根据下式V的化合物的药物组合物：
其中R2可以是精胺或亚精胺，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，且此类化 合物在此称作6-硫代-2' -脱氧鸟嘌呤核苷。
[0037] 术语"烷基"在其上下文内应当表示C1-C2。，优选C1-C1。直链、支链或环状的完全饱 和的烃基，其可任选地被诸如苯基取代，例如。术语烷基还应当包括芳烷基，例如苄基，其中 苯基可任选地被取代。未明确提供的官能基团理解为如在此定义的氢或烷基中的一个。术 语"醚"应当表示(^至C 2。醚基，其由在根据本发明化合物的糖部分上的位置上的氧和烷基 形成，并优选在烷基链内含有至少一个氧基。
[0038] 贯穿本说明书使用术语"酰基"来描述在核苷类似物的5'位上的基团（如在糖单 元中的游离羟基位置），其含有(^至C 2。直链、支链或环状烷基链或另外在此描述的相关基 团。在5'位（R)的酰基与相应羟基组合得到酯，其在施用之后可裂解产生本发明的游离的 核苷形式。
[0039] 术语"磷酸二酯"描述在糖单元的5'位上的单磷酸酯基，其经二酯化以使得磷酸 酯基变成中性，即具有中性电荷。
[0040] 式I、II、III、IV或V化合物的修饰，特别在5'位上的修饰，可影响活性物质的溶 解性、生物利用度和代谢速率，从而提供对于活性物质输送的控制。此外，所述修饰可影响 化合物的抗癌活性，在一些情况中增加至超过天然鸟嘌呤化合物的活性。这可通过根据在 此描述的方法或本领域技术人员已知的其它方法制备衍生物并测试其抗癌活性来评估。
[0041] 在此使用的"治疗"（"treatment"和"treating"）指向对象给药或施用治疗剂 或在受治疗对象上进行步骤或程式（modality)，用于获得关于疾病或健康相关病症的治疗 益处或关于疾病或健康相关病症的预防效果的目的。例如，治疗可包括向具有癌细胞的对 象给药药学上有效量的2-氨基-6-巯基嘌呤核糖核苷类似物。在此使用的术语"治疗益 处"或"治疗有效的"指促进或增强对象的健康或增加其关于疾病或健康相关病症的医学治 疗的可能性。这包括，但不限于，疾病病征或症状的频率或严重性的降低。例如，癌症的治 疗可包括，例如，肿瘤的尺寸减小、肿瘤的侵袭性降低、癌症的生长速率减慢、一部分表现端 粒酶的不正常活化的细胞的衰老或转移或复发的预防。癌症的治疗还可指延长具有癌症的 对象的存活。在此使用的短语"有效量"描述在上下文中用以产生或影响治疗益处的化合 物的量。
[0042] 在此使用的短语"抗癌效果"指可包括以下效果中的一种或更多种的效果：抑制肿 瘤或癌细胞的进一步生长；降低转移的可能性或消除转移；有助于肿瘤、癌细胞或具有端 粒酶的不正常活化的其它细胞的细胞死亡；引起肿瘤的收缩或癌细胞的数目减少；或预防 患者的肿瘤或癌症减轻之后的肿瘤或癌症的再生长。根据本公开的组合物或其衍生物表现 抗癌效果。
[0043] "对象"指人或非人，例如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。在具体的实施方式 中，受治疗对象是人。
[0044] 根据各种实施方式，治疗方法可包括向对象给药药物组合物，其包含一种或更多 种6-巯基嘌呤核糖核苷或其类似物，如式I、II、III、IV和/或V化合物。所述方法可用于 癌症或其它过度增殖疾病状态的治疗或用于表现显著的端粒酶活性的细胞的处理。癌症可 能是实体瘤、转移性癌症或非转移性癌症。在一些实施方式中，癌症可能发生于膀胱、血液、 骨、骨髓、脑、胸、结肠、食道、十二指肠、小肠、大肠、结肠、直肠、肛门、牙銀、头、肾、肝、肺、鼻 咽、脖子、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。肿瘤可包含恶性生长物或良性生长物 或肿大物（tumefacent) 〇
[0045] 癌症可具体地是以下组织学类型，但不限于这些：恶性新生物；癌；未分化癌；巨 细胞癌和梭形细胞癌；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母 质癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；混合型肝 细胞癌和胆管癌；小梁癌（trabecular adenocarcinoma);腺样囊性癌；腺瘤性息肉腺癌 (adenocarcinoma in adenomatous polyp);腺癌，家族性结肠息肉病；实体癌；恶性类癌 瘤；细支气管肺泡腺癌（branchiolo-alveolar adenocarcinoma);乳头状腺癌；嫌色细胞 癌（chromophobe carcinoma);嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；明细胞腺癌；颗粒细 胞癌；滤泡状腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；无被囊硬化性癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌 (endometroid carcinoma);皮肤附属器癌（skin appendage carcinoma);顶泌腺癌；皮 脂腺癌；耵聍腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；浆液性乳头状囊腺癌；粘液性 囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺性佩吉特 疾病；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌伴鳞状化生（adenocarcinoma w/squamous metaplasia); 恶性胸腺瘤；恶性卵巢基质瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞瘤；恶性男性细胞瘤；塞托 利细胞瘤；恶性莱迪希细胞瘤；恶性脂细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性非乳腺性副神经节 瘤；嗜络细胞瘤；血管球肉瘤（glomangiosarcoma);恶性黑色素瘤；无黑色素性黑色素瘤； 表浅蔓延型黑色素瘤；巨大色素痣内恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑色素瘤；恶性蓝痣；肉 瘤；纤维肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性 横纹肌肉瘤；肺泡状横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；米勒混合瘤（mullerian mixed tumor);肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；恶性间质瘤；恶性布伦纳瘤；恶性分叶状瘤；滑 膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎性癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢甲状腺肿；绒膜癌；恶 性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤； 骨肉瘤；近皮质骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性成软骨细胞瘤；间叶软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因 肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞性牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松 果体瘤；脊索瘤；恶性胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原质性星形细胞瘤；纤维性星形细 胞瘤；星形母细胞瘤；成胶质细胞瘤；少突胶质瘤；成少突胶质细胞瘤；原始神经外胚叶 (primitive neuroectodermal);小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；成神经细胞瘤；成视网膜细 胞瘤；嗅觉神经原性瘤（olfactory neurogenic tumor);恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶 性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金病；霍奇金；类肉芽肿；小淋巴细胞恶 性淋巴瘤；大细胞、扩散恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其它特异性非霍 奇金淋巴瘤；恶性组织细胞增生症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增殖性小肠病；白 血病；淋巴性白血病；浆细胞性白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；骨髓性白血病； 嗜碱细胞白血病；嗜伊红细胞白血病；单核细胞白血病；肥大细胞白血病；成巨核细胞白血 病；髓系肉瘤（myeloid sarcoma)和多毛细胞白血病。
[0046] 尽管如此，人们也意识到本发明也可用于治疗