[0092] 正常细胞系和一组癌细胞系中的GI 50值证明6-硫代-dG在较低剂量下比6-硫 代-G更加有效对抗各种各样的癌细胞系 将表2中列出的各类型的细胞接种在腔式载玻片中。对于6-硫代-dG和6-硫代-G二 者，测定一组癌细胞系和正常的BJ细胞系的GI 50值。如表2中所示，相比于6-硫代-dG， 在除了 H2087以外的所有癌细胞系中对于6-硫代-G的GI 50值均略高，而在H2087中，二 者相等。因此，相比于6-硫代-G，6-硫代-dG在较低剂量下更加有效对抗各种各样的癌细 胞系。这暗示相比于已获批的化合物6-硫代-G，归因于另外的作用方式，6-硫代-dG是更 加有效的化学治疗剂。在下一部分中描述的异种移植和小鼠毒性研究中，6-硫代-dG不仅 更加有效用于减小肿瘤负荷，而且具有更小的毒性（如更少的重量减轻）。
[0093] 表 2 :
[0094] 6-硫代-dG治疗降低具有HCTl 16和A549细胞的异种移植动物模型中的肿瘤生 长速率 将2 mg/kg的6-硫代-dG和2 mg/kg的6-硫代-G剂量每两天总共6次注射腹膜内 (IP)注射进小鼠。对照使用DMSO注射。测量肿瘤的体积。图7A显示接受6-硫代-dG注 射的具有HCTl 16细胞的动物模型的肿瘤生长速率较小。
[0095] 在肿瘤植入并提供时间用于肿瘤启动（tumor initiation)之后将2. 5 mg/kg的 6-硫代-dG和2. 5 mg/kg的6-硫代-G的剂量每天注射进入小鼠。对照使用DMSO注射。 测量肿瘤的体积。图7B显示相比于对照和6-硫代-G治疗的小鼠，接受6-硫代-dG注射 的具有A549人类肺癌细胞的动物模型的肿瘤生长速率较小。另外，基于残余肿瘤的组织学 对比，残余的6-硫代-dG肿瘤的大多数是纤维化的，并经常与凋亡细胞和炎性细胞相关， 而残余的6-硫代-G肿瘤和对照肿瘤表现大部分"健康"生长的癌性细胞。
[0096] 大鼠毒性试验 使用15mg的6-硫代-dG /kg的体重每两天治疗6只大鼠。在6次注射之后一只大鼠 死亡，剩下的5只小鼠 mice未显示受损机能的迹象。使用50mg的6-硫代-dG /kg的体重 每隔一天治疗另外5只大鼠。12天后所有大鼠死亡。
[0097] WT小鼠毒性-重量减轻试验 使用1. 67 mg的6-硫代-dG /kg的体重每天治疗6只WT小鼠。使用1. 67 mg的6-硫 代-G /kg的体重每天治疗6只WT小鼠。使用5 mg的6-硫代-dG /kg的体重每天治疗6 只WT小鼠。使用5 mg的6-硫代-G /kg的体重每天治疗6只WT小鼠。持续25天每天给 予小鼠合适的剂量并称重。结果显示在图8A和8B中。对于给药较低的1.67 mg/kg剂量 (有效的癌症剂量的实例）的小鼠，对于使用6-硫代-dG治疗的那些没有观察到重量减轻。 相比之下，接受相同剂量的6-硫代-G的小鼠经过25天治疗过程减轻了 1-2克（起始重量 的6-12%)。对于给药较高的5 mg/kg剂量（超过有效的癌症剂量的2-3倍的增加）的小 鼠，对于使用6-硫代-dG治疗的那些观察到仅仅适度的重量减轻。相比之下，接受相同剂 量的6-硫代-G的小鼠约减轻2克，且所有小鼠在第15天治疗的时候均死亡。重要地，在 正常小鼠中的这些结果暗示相比于已获批的6-硫代-G化合物，预计6-硫代-dG的与治疗 癌症患者相关联的预期毒性显著较低。另外，存在不引起小鼠重量减轻的~3倍更低剂量的 6-硫代-dG的显著的肿瘤减小作用。
[0098] 根据本公开没有不适当的实验可以制备和实施在此公开和要求保护的所有组合 物和方法。尽管根据优选的实施方式已描述本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术 人员将显而易见的是可向在此描述的组合物和方法及所述方法的步骤或步骤的顺序应用 改变，而不偏离本发明的概念、精神和范围。更具体地，将显而易见的是在化学和生理学上 均相关的某些试剂可替代在此描述的试剂，而将获得相同或相似的结果。对于本领域技术 人员显而易见的所有此类相似的替代物和修改视为在由所附权利要求定义的本发明的精 神、范围和概念之内。
【主权项】
1. 药物组合物，其包含6-巯基嘌呤核糖核苷类似物，用于治疗癌症或过度增殖疾病。2. 权利要求1所述的组合物，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物包括6-硫 代_2'_脱氧鸟嘌呤核苷。3. 权利要求1所述的组合物，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中R可以是H、羟基、氨基、烷基氨基、氟化物、酰基、Ci-Q。烷基或醚基、磷酸酯基、二 磷酸酯基、三磷酸酯基、膦酸酯基或磷酸二酯基；其中R'可以是H、羟基、氟化物、。烷基 或醚基；其中R"可以是核糖或阿拉伯糖构型的羟基、氟化物或氨基；其中R3可以是氨基或 烷基氨基；及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。4. 权利要求1所述的组合物，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中R可以是H、酰基、。烷基或醚基、磷酸酯基、二磷酸酯基、三磷酸酯基、膦酸酯 基或磷酸二酯基；其中R'可以是H、羟基、氟化物、。烷基或醚基；其中R"可以是核糖或 阿拉伯糖构型的羟基、氟化物或氨基；其中R3可以是氨基或烷基氨基；及其药学上可接受 的盐、溶剂化物或多晶型物。5. 权利要求1所述的组合物，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中#可以是汛-(：(0)(〇12)"〇13，其中11 = 6-16，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或 多晶型物。6. 权利要求1所述的组合物，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中R2可以是精胺或亚精胺，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。7. 权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有有效量的6-巯基嘌呤 核糖核苷类似物，且所述有效量包括介于0.5 mg的类似物每1 kg的对象至3 mg的类似物 每1 kg的对象之间的量。8. 权利要求1至7中任一项所述的组合物，其进一步包含第二抗癌剂。9. 权利要求1至8中任一项所述的组合物，其进一步包括含第二抗癌剂的第二药物组 合物，其中在第一治疗阶段给药所述药物组合物并在第二治疗阶段给药第二药物组合物， 其中在第一治疗阶段给药所述第二药物组合物并在第二治疗阶段输送所述药物组合物，或 其中在同一天或同时给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物。10. 权利要求8和9中任一项所述的组合物，其中所述抗癌剂包括端粒酶抑制剂。11. 权利要求8和9中任一项所述的组合物，其中所述抗癌剂包括Imetelstat钠。12. 权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中至少每周2次、持续至少2周、至少 4周、至少6周、至少8周或至少12周给药有效量的所述药物组合物。13. 权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物可注射或口服。14. 权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中肿瘤的尺寸减小或肿瘤的生长速率 降低。15. 用于治疗有需要的对象的方法，其包括向对象给药包含6-巯基嘌呤核糖核苷类似 物的药物组合物，其中所述对象已诊断为患有癌症或过度增殖疾病。16. 权利要求15所述的方法，其中所述6 -巯基嘌呤核糖核苷类似物包括6 -硫 代_2'_脱氧鸟嘌呤核苷。17. 权利要求15所述的方法，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中R可以是H、羟基、氨基、烷基氨基、氟化物、酰基、Ci-Q。烷基或醚基、磷酸酯基、二 磷酸酯基、三磷酸酯基、膦酸酯基或磷酸二酯基；其中R'可以是H、羟基、氟基。烷基或 醚基；其中R"可以是核糖或阿拉伯糖构型的羟基、氟化物或氨基；其中R3可以是氨基或烷 基氨基；及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。18. 权利要求15所述的方法，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中R可以是H、酰基、。烷基或醚基、磷酸酯基、二磷酸酯基、三磷酸酯基、膦酸酯 基或磷酸二酯基；其中R'可以是H、羟基、氟化物、。烷基或醚基；其中R"可以是核糖或 阿拉伯糖构型的羟基、氟化物或氨基；其中R3可以是氨基或烷基氨基；及其药学上可接受 的盐、溶剂化物或多晶型物。19. 权利要求15所述的方法，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中#可以是汛-(：(0)(〇12)"〇13，其中11 = 6-16，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或 多晶型物。20. 权利要求15所述的方法，其中所述6-巯基嘌呤核糖核苷类似物是根据下式的化合 物：其中R2可以是精胺或亚精胺，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。21. 权利要求15至20中任一项所述的方法，其中每天向对象给药有效量的所述药物组 合物，且所述有效量包括介于0. 5 mg的所述类似物每1 kg的对象至3 mg的所述类似物每 1 kg的对象之间的量。22. 权利要求15至21中任一项所述的方法，其进一步包括向所述对象给药包含抗癌剂 的第二药物组合物的步骤。23. 权利要求22所述的方法，其中在治疗的第一阶段输送所述药物组合物并在治疗的 第二阶段输送所述第二药物组合物。24. 权利要求22所述的方法，其中在治疗的第一阶段输送所述第二药物组合物并在治 疗的第二阶段输送所述药物组合物。25. 权利要求22所述的方法，其中在同一天或同时给药所述第一药物组合物和所述第 二药物组合物。26. 权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂包括端粒酶抑制剂。27. 权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂包括Imetelstat钠。28. 权利要求22至27中任一项所述的方法，其中至少每周两次、持续至少2周、至少4 周、至少6周、至少8周或至少12周给药有效量的所述药物组合物。29. 权利要求15至28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物经口服或注射给药。30. 权利要求15至29中任一项所述的方法，其中通过肿瘤内注射给药所述药物组合 物。31. 权利要求15至30中任一项所述的方法，其中肿瘤的尺寸减小或肿瘤的生长速率降 低。32. 权利要求15所述的方法，其中所述对象是人类。
【专利摘要】本公开涉及使用6-巯基嘌呤核苷及其类似物用于癌症和其它过度增殖疾病的治疗的药物组合物和方法。所描述的化合物可在体内转化成端粒底物并可被端粒酶识别用于合并进入端粒酶活性的细胞的端粒，导致诱导端粒酶活性的细胞的细胞死亡。
【IPC分类】A61K31/7076, A61P35/00
【公开号】CN105338987
【申请号】CN201480032692
【发明人】J.W.谢, S.M.格里亚兹诺夫
【申请人】得克萨斯系统大学评议会
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年4月8日
【公告号】CA2907924A1, EP2983675A2, US20140303239, WO2014168947A2, WO2014168947A3, WO2014168947A9