所述溶剂的 混合物)和其它活性物质载体之外，也可以使用稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的 盐、抗氧化剂、分散剂、消泡剂、缓冲物质、防腐剂、或增溶剂。如果期望的话，则根据本发明 的制剂或药物可包含一种或多种其它活性物质，例如一种或多种维生素或在预防和/或治 疗上述医学适应症中有效的活性物质。
[0077] 如有期望的话，本发明的制剂或药物可包含一种或多种其它活性物质和/或一种 或多种作用增强剂(佐剂）。
[0078] 术语"药物配制剂"和"药物制剂"在本发明的范围内作为同义词使用。
[0079] 如本申请中使用的"药物耐受的"是指能够将由其得到的药物制剂给药至哺乳动 物而没有不期望的生理学副作用的药物、沉淀剂、赋形剂、助剂、稳定剂、溶剂及其它试剂。
[0080] 在用于肠胃外给药的药物制剂中，要求配制剂、所用的助剂和最初的包装的耐受 性和安全性(低毒性）、等渗性以及水合正常。令人惊讶地，胃酶抑素优选具有如下的优点： 直接使用是可能的，因而在药物制剂使用前，除去毒理学不能接受试剂(例如，高浓度的有 机溶剂或其它毒理学不能接受的助剂)的进一步纯化步骤是不必要的。
[0081] 本发明特别优选的主题还有用于关节内施用的药物制剂，其包含以沉淀的非晶 体、沉淀的晶体形式或以溶解的或混悬的形式的胃酶抑素以及任选的赋形剂和/或助剂和/ 或其它药物活性物质。
[0082] 胃酶抑素优选使得能够制备高浓缩的配制剂而不出现不利的不期望的胃酶抑素 聚集。因此，具有高活性物质含量的即用溶液可借助胃酶抑素与含水溶剂或在含水介质中 制备。
[0083] 还可将胃酶抑素和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物冻干，且将所得冻干物例 如用于制备用于关节内施用的注射制剂。
[0084] 用于关节内施用的含水制剂可通过将胃酶抑素溶解或悬浮于含水溶液中和任选 地添加助剂来制备。为此目的，有利地将具有限定体积的包含限定浓度的所述其它助剂的 储备溶液添加到具有限定浓度的胃酶抑素的溶液或悬浮液中，并任选地用水稀释至预先计 算的浓度。可替代的是，可以固体形式添加助剂。在各种情况下必要的储备溶液和/或水的 量可随后添加至所得到的水溶液或混悬液中。也可以将胃酶抑素有利地直接溶解或悬浮于 包含所有其它助剂的溶液中。
[0085] 可有利地制备包含胃酶抑素的、具有4至10的pH值、优选具有5至9的pH值、和渗透 压浓度为250至350m0smol/kg的溶液或悬浮液。因此该药物制剂可以无痛地直接关节内给 药。另外，可以将用于关节内施用的制剂添加至输注溶液，例如葡萄糖溶液、等张盐溶液或 林格氏液(其还可以包含其它活性物质），因此也可以施用相对大量的活性物质。
[0086] 胃酶抑素是生理学上耐受良好的，易于制备，可精确计量并且优选地在存贮以及 运输期间和在多重冻融过程中就含量、分解产物和聚集物而言是稳定的。其优选地在冰箱 温度(2_8°C)和在室温(23-27°C)和60%相对大气湿度(R.H.)下可以稳定贮存至少3个月至 两年的时间。
[0087] 例如，胃酶抑素可通过干燥以稳定的方式贮存且在必要的情况下通过溶解或悬浮 转变为即用的药物制剂。可能的干燥方法是例如但不局限于这些实例:氮气干燥、真空烘箱 干燥、冷冻干燥、用有机溶剂洗涤并随后空气干燥、液体床干燥、流化床干燥、喷雾干燥、滚 筒干燥、层干燥;在室温空气干燥和其它方法。
[0088] 术语"有效量"表示在组织、系统、动物或人中产生生物学或医学响应的药物或药 物活性物质的量，其是例如研究人员或医生所寻找或追求的。
[0089] 另外，术语"治疗有效量"表示与没有获得此量的相应受试者相比较有下述结果的 量:改善的治疗，痊愈，疾病、病征、病症、难受、障碍的预防或消除或防止副作用或疾病、难 受或障碍的发展减轻。术语"治疗有效量"还包括有效增强正常生理机能的量。
[0090] 在使用用于关节内施用的根据本发明的制剂或药物时，胃酶抑素和/或其生理学 可接受的盐和溶剂合物类似于已知的、可商购获得的制剂或药剂按常规使用。在此，剂量依 赖于患者的年龄、性别、体重和健康状态和体质及其疾病的严重程度和其它个体因素。
[0091] 用于关节内施用的根据本发明的药物制剂优选每周一次至每年一次、特别优选每 两周一次至每半年一次、非常特别优选每月一次至每季度一次关节内给药。
[0092] 因此，本发明的另一主题是根据本发明的药物制剂的根据本发明的用途，其中将 根据本发明的药物制剂如下在关节内施用：
[0093] a)每周一次至每年一次，
[0094] b)每两周一次至每半年一次，或 [0095] c)每月一次至每季度一次。
[0096]因此本发明的主题还有用于关节内施用的胃酶抑素和/或其生理学可接受的盐、 衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体之一(包括它们以各种比例的混合物)在治疗和/或预 防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理学和/或病理 生理学病症中，特别优选在治疗和/或预防关节病中的用途，其中胃酶抑素和/或其生理学 可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体之一(包括它们以各种比例的混合物)如 下在关节内施用：
[0097] a)每周一次至每年一次，
[0098] b)每两周一次至每半年一次，或 [0099] c)每月一次至每季度一次。
[0100] 然而，患者的个体剂量和给药间隔也取决于大量个体因素，例如取决于所用的具 体化合物的效力，取决于年龄、体重、总体健康状态、性别、营养，取决于施用时间和方法，取 决于排泄率，取决于与其它药物的组合以及取决于具体疾病的严重程度和持续时间。
[0101] 在有机体内药物活性物质的摄取的量度是其生物利用度。如果将药物活性物质以 注射溶液的形式关节内递送至有机体内，其绝对生物利用度即以未变化的形式到达关节间 隙的药物的比例为100 %。关于药代动力学即关于生物利用度的数据，可按类似于 J · Shaf fer 等（J · Pharm .Sciences，88(1999)，313-318)的方法获得。
[0102] 此外，这样的药物可按药物领域中公知的方法之一来制备。
[0103] 药物能够适应于通过关节内途径施用。这样的药物可通过药物领域中已知的所有 方法来制备，例如通过将活性物质与一种或多种赋形剂或一种或多种助剂组合来制备。
[0104] 关节内施用有如下的优点：将本发明的化合物直接施用到关节软骨附近的滑液 中，而且还能从那里扩散到软骨组织中。因此根据本发明的药物制剂也可直接注射至关节 间隙中，并因此可直接在意图的作用部位发挥其作用。根据本发明的化合物还适于制备具 有受控、均匀和/或延迟的活性物质释放的待关节内施用的药物。因此胃酶抑素还适于制备 长效制剂，这对患者是有利的，因为只需要在相对大的时间间隔施用。
[0105]适于关节内给药的药物，包括含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（通过该试剂使 得制剂与待治疗的接受者的滑液等张）的含水和非含水无菌注射溶液；以及可包含悬浮介 质和增稠剂的含水和非含水无菌悬浮液。所述制剂可在单剂量容器或多剂量容器(例如密 封的安瓿和小瓶）中递送，和以冷冻干燥(冻干)状态贮存，使得只需要在临用前即刻添加无 菌载体液体，例如注射用水。按照配方制备的注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒剂和片 剂制备。
[0106] 胃酶抑素也可以脂质体递送系统的形式例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡 施用。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
[0107] 胃酶抑素也可与作为靶向药物赋形剂的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括 聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基门冬酰胺苯酚或聚氧 乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基基团取代。此外，胃酶抑素可与适于实现药物控释的可生物降 解的聚合物偶联，其中可生物降解的聚合物为例如聚乳酸，聚ε_己内酯，聚羟基丁酸，聚原 酸酯，聚缩醛，聚二羟基吡喃，聚氰基丙烯酸酯，聚乳酸-乙醇酸共聚物，聚合物如右旋糖酐 和甲基丙烯酸酯之间的缀合物，聚磷酸酯，各种多糖和聚胺和聚-ε_己内酯，白蛋白，壳聚 糖，胶原蛋白或改性明胶和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
[0108] 不言而喻，除上面特别提及的成分之外，就药物配制剂的具体类型而言还可包含 现有技术中其它常规试剂。
[0109] 此外，根据本发明的药物可在某些已知的治疗中使用以提供累加或协同作用和/ 或可使用以恢复某些已有治疗的效力。
[0110] 除胃酶抑素之外，根据本发明的药物制剂还可包含其它药物活性物质，例如用于 治疗关节病的其它药物活性物质，其它组织蛋白酶D抑制剂，NSAIDS，Cox-2抑制剂，糖皮质 激素，透明质酸，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，抗CAM抗体，例如抗ICAM-I抗体，和/或FGF-18。为了治 疗所提及的其它疾病，除胃酶抑素之外，根据本发明的药物制剂还可包含在其治疗中本领 域技术人员已知的其它药物活性物质。
[0111] 即使没有其它实施方式，也可以设想本领域技术人员能在最宽的范围内利用上面 的描述。因此优选的实施方式应当仅仅被认为是描述公开的内容，无论如何绝不是起限制 作用。
[0112] 因此以下实施例意在解释本发明而不是限制本发明。除非另有指明，百分比数据 表示重量百分比。所有温度以摄氏度表示。"常规的精制"：如有必要则加入水，如有必要根 据最终产品的组成将PH值调至2至10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离，有机相经硫 酸钠干燥、过滤、蒸干，并通过色谱法在硅胶上纯化和/或通过结晶纯化。
[0113] 硅胶上的Rf值;质谱:EI (电子碰撞电离）：M+，FAB(快原子轰击）：（M+H) +，THF(四氢 呋喃），NMP(N-甲基吡咯烷酮），DMS0(二甲基亚砜），EE(乙酸乙酯），MeOH(甲醇），DC(薄层色 谱法）
[0114]合成并表征胃酶抑素。然而，胃酶抑素的制备和表征也可由本领域技术人员使用 的其它方法进行。
[0115]实施例1:胃酶抑素-一种肽组织蛋白酶D抑制剂
[0118]及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以各种 比例的混合物。
[0119] 另外，胃酶抑素以相对于肾素对组织蛋白酶D的高选择性（IC5Q>10,000nM)、良好 的软骨渗透和无可测的毒性或生殖毒性为特征。
[0120] 实施例2:鉴定组织蛋白酶D抑制剂的体外荧光试验
[0121] 为了鉴定组织蛋白酶D调节剂的活性，用带有荧光基团（MCA= (7-甲氧基香豆素- 4-基）乙酰基）的合成肽在Greiner 384-孔nb微量滴定板中进行连续的酶试验，该试验可通 过从在相同分子上的Dpn(2,4二硝基苯基)基团的能量转移而中止。肽类底物被组织蛋白酶 D裂解导致荧光强度增强。为了测定物质的效能，将在该物质的存在下荧光强度的时间依赖 性增强与在不存在物质下时间依赖性的荧光增强进行对比。作为参比物，使用胃酶抑素 A (Sigma-Aldrich)。作为底物，使用MCA-GKPILFFRLK(Dnp)d-R-NH2(Enzo Life Sciences, Ldrrach )。作为酶使用最终浓度为I . 4nM的从人肝脏中分离的组织蛋白酶D(Sigma-Aldrich)。在 IOOm