用于治疗关节病的羟基他汀衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物特别是涉及包含至少一种式(I)化合物的药物，用于治疗和/或预防其中涉及组织蛋白酶D触发的生理和/或病理生理的病症、特别是用于治疗和/或预防关节病、创伤性软骨损伤关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。
【专利说明】用于治疗关节病的羟基他订衍生物
[0001] 本发明涉及式I化合物特别是包含至少一种式I化合物的药物，其中式I化合物 用于治疗和/或预防其中涉及组织蛋白酶D触发的生理和/或病理生理状态、特别是用于 治疗和/或预防关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。
[0002] 发明背景
[0003] 关节病是全世界分布最广泛的关节疾病，关节病的放射学体征见于大多数65岁 以上的老人。尽管这对于医疗卫生系统非常重要，但迄今为止关节病的原因仍然不清楚，此 外有效的预防措施仍然是遥远的目标。关节间隙减小（由关节软骨破坏引起的）伴随软骨 下骨的变化和骨刺生成是该疾病的放射学特征。然而，对于患者而言，主要是疼痛（负荷依 赖性和夜间的静息痛）伴随随后的功能受限。这还促使患者由于相应的继发性疾病与社会 隔离。
[0004] 根据在德国非官方的定义，术语关节病表示超过年龄通常程度的"关节磨 损"。病因被认为是过度负荷（例如体重增加）、取决于出生的或创伤的原因，如关节的 错位，或也可能是由于骨病如骨质疏松症引起的骨头变形。关节病同样可能是由于另 一种疾病，例如关节炎症（关节炎）的结果（继发性关节病）、或伴随超负荷引发的瘀 血形成（继发性炎症反应）带来的结果（活动性关节病）。英美专业文献区分骨关节 病（英文：〇steoarthritis[OA](骨关节炎））和关节炎（英文：arthritis，rheumatoid arthritis[RA](关节炎、类风湿性关节炎）），在骨关节炎中关节表面破坏很可能主要归因 于负荷的作用，在关节炎中主要是由于炎症部位的关节退化。
[0005] 原则上，关节病也可根据其病因区分。尿黑酸尿关节炎基于尿黑酸尿症的情况下 在关节内增多的尿黑酸沉积。在血友病性关节病的情况下，由于血友病（血友病性关节） 出现规律性关节内出血。尿酸性关节炎起因于尿酸盐晶体（尿酸）对健康软骨的机械影响 (W.Pschyrembel等：Klinisches"WdrterblichmitklinischenSyndromenundeinem AnhangNominaAnatomica.VerlagWalterdeGruyter&Co, 253.版，1977) 〇
[0006] 关节病的典型病因是关节的发育不良。以髋部为例显然，在生理学髋部位态的情 况下最大机械负荷的区域相比在发育不良的髋部的情况下具有明显较大的面积。然而，通 过作用于关节的力的负荷与关节形状基本上无关。负荷基本上分布在主要负荷区。经此在 较小区域的情况下将出现相比在较大的区域的情况下更高的压力负荷。由此在发育不良的 髋部的情况下关节软骨上的生物机械压力负荷比在生理学髋部位态的情况下大。此规律通 常被认为是由于异常于理想解剖形状的支撑性关节上频繁出现的关节炎性变化。
[0007] 如果过早的磨损是由于外伤的后果，则称为创伤后关节病。作为继发性关节病的 其它原因讨论的有机械、炎症、代谢、化学（喹诺酮类）、营养、激素、神经学和遗传的原因。 然而，在大多数情况下，给出的诊断结论为特发性关节病，借此医生意指明显缺少病因性疾 病（H.I.RoachundS.Tilley,BoneundOsteoarthritisF.BronnerundM.C.Farach-Ca rson(Editors),VerlagSpringer,Volume4,2007)〇
[0008] 关节病的医源性病因可能是例如促旋酶抑制剂型的抗生素（氟喹诺酮类，如环 丙沙星，左氧氟沙星）。这种药物导致血管化差的组织（透明的关节软骨，肌腱组织）中 镁离子的络合，其结果是结缔组织发生不可逆的损害。通常该损害在儿童和青少年的生 长期更显著。肌腱病和关节病是此类药物的已知副作用。根据无关联的药理学家和风湿 病学家的信息，在成人中此类抗生素导致透明关节软骨的生理学降解加速（MMenschik 等，Antimicrob.AgentsChemother. 41, 1997, 2562-2565 页；M.Egerbacher等，Arch. Toxicol. 73, 2000, 557-563 页；H.Chang等，Scand.J.Infect.Dis. 28, 1996, 641-643 页； 八.〇^8161^6等，1116四口16 47，1992,80页）。用苯丙香豆素的长年治疗会通过在关节内部 结构的负荷下骨密度的降低促成关节病。
[0009] 除年龄之外，已知的骨关节病风险因素是机械性过负荷、（微）创伤、由固定机 制丧失引起的关节失去稳定性、以及遗传因素。然而，不能完全解释其产生和干预可能性 (H.I.RoachundS.Tilley,BoneundOsteoarthritisF.BronnerundM.C.Farach-Carso n(Editors),VerlagSpringer,Volume4,2007)。
[0010] 在患有关节病的关节中，一氧化氮的含量有时增加。通过软骨组织的高机械性刺 激可观察到类似的情形（P.Das等，JournalofOrthopaedicResearch15, 1997, 87-93 页。 A.J.Farrell等，AnnalsoftheRheumaticDiseases51，1992, 1219-1222 页；B.Fermor 等，JournalofOrthopaedicResearch19, 2001，729-737 页），而中度机械性刺激倾向 于具有正效应。因此机械力作用有因果地涉及骨关节病的发展（X.Liu等，Biorheology 43, 2006, 183-190 页）。
[0011] 原则上，关节病治疗遵循两个目标：一方面常规负荷下无疼痛，另一方面防止关节 的机械性能受限或关节变化。从长远来看这些目标不能通过作为一种纯粹的对症疗法的疼 痛治疗来实现，因为这种治疗不能阻止疾病的发展。如果要实现后者，就必须停止软骨破 坏。由于成人患者的关节软骨不能再生，消除致病因素如关节发育不良或错位（这会导致 关节软骨的点压力负荷增加）更加非常重要。
[0012] 最后，人们尝试在药物的帮助下阻止或停止软骨组织内的退化过程。
[0013] 对于关节软骨的机能状态重要且因此对于其承受能力重要的是细胞外基质，其主 要由胶原蛋白、蛋白聚糖和水组成。涉及细胞外基质降解的酶包括，尤其是金属蛋白酶、蛋 白聚糖酶和组织蛋白酶。不过，其它酶理论上也可降解软骨基质，例如纤溶酶、激肽释放酶、 中性白细胞弹性蛋白酶、类胰蛋白酶和糜蛋白酶。
[0014] 组织蛋白酶属于木瓜蛋白酶超家族的溶酶体蛋白酶。组织蛋白酶参与正常的 蛋白水解并参与靶蛋白和组织的转化，以及参与蛋白水解级联的启动和酶原活化。此 夕卜，它们参与MHCII类的表达（Baldwin(1993)Proc.Natl.Acad.Sci. ,90:6796-6800 ; Mixuochi(1994)Immunol.Lett.，43:189-193)。不过，异常的组织蛋白酶表达可导致严 重的疾病。因此，在癌细胞（例如在乳癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤和头颈癌）中可 能检测到增强的组织蛋白酶表达，并且可能显示组织蛋白酶与乳癌、肺癌、头颈癌以及脑 瘤的不足的治疗成果有关（Kos等（1998)0ncol.R印.，5:1349-1361;Yan等（1998)81〇1. Chem.，379:113-123;Mort等；（1997)Int.J.Biochem.CellBiol. ,29:715-720;Friedrick 等（1999)Eur.JCancer, 35:138-144)。此外，异常的组织蛋白酶表达似乎与炎性和非炎 性疾病（如例如类风湿性关节炎和骨关节病）的形成有关（Keyszer(1995)Arthritis Rheum.，38:976-984)。
[0015] 组织蛋白酶活性的分子机制还没有得到完全解释。一方面发现例如经诱导的 组织蛋白酶的表达能保护B细胞（其血清被抽取）对抗细胞凋亡，以及用组织蛋白酶B的反义寡核苷酸处理细胞能诱导细胞凋亡（Shibata等（1998)Biochem.Biophys.Res. Commun.，251:199-20;Isahara等（1999)Neuroscience, 91:233-249)。这些报道暗不组织 蛋白酶的抗细胞凋亡作用。然而，这些报道与早期的报道完全相反，早期的报道将组织蛋白 酶描述为细胞凋亡介质。（Roberts等（1997)Gastroenterology, 113:1714-1726;Jones等 (1998)Am.J.Physiol. , 275:6723-730) 〇
[0016] 组织蛋白酶作为非活性的酶原在核糖体上合成并转入溶酶体系统中。在N端前肽 经蛋白水解切割之后，在溶酶体的酸性环境中组织蛋白酶浓度增加到ImM，且组织蛋白酶从 溶酶体释放到细胞外的介质中。
[0017] 就组织蛋白酶而言，区分为半胱氨酸组织蛋白酶B、C、H、F、K、L、0、S、V和W，天冬 氨酰组织蛋白酶D和E，和丝氨酸组织蛋白酶G。
[0018] 在临床开发中组织蛋白酶抑制剂的实例是用于治疗关节病的组织蛋白酶K抑制 剂和用于治疗关节炎、神经性疼痛和银肩病的组织蛋白酶S抑制剂。
[0019] 除组织蛋白酶D之外，天冬氨酰蛋白酶还包括HIV天冬氨酰蛋白酶 (HIV-1蛋白酶）、肾素、胃蛋白酶A和C、BACE(Asp2,memapsin)、疱原虫天冬氨酸 蛋白酶（Plasm印sine)和天冬氨酰血红蛋白酶（AspartylhSmoglobinasen) (Takahashi,T.等，Ed.AsparticProteinasesStructure,Function,Biologyand BiomedicalImplications(PlenumPress,NewYork, 1995),Adams,J.等，Ann.Rep.Med. Chem. 31，279-288, 1996;EdmundsJ?等，Ann.Rep.Med.Chem. 31，51-60, 1996 ;Miller，D. K.等，Ann.R印.Med.Chem31,249-268,1996)。组织蛋白酶D通常参与细胞内的或被 吞的蛋白质的降解，并因而在蛋白质代谢中（Helseth,等，Proc.Natl.Acad.Sci. USA81，3302-3306, 1984)、在蛋白质分解代谢中（Kay,等，IntracellularProtein Catabolism(eds.Katunuma,等，155-162, 1989)和在抗原进程中（Guagliardi,等， Nature, 343, 133-139, 1990;VanNoort，等，J.Biol.Chem.，264, 14159-14164, 1989)起重 要作用。
[0020] 升高的组织蛋白酶D水平与一系列疾病有关。因此，升高的组织蛋白酶D水平与 乳癌的预后不良相关，且与增加的细胞侵入和增加的转移危险性、以及治疗之后较短的无 复发存活时间和总体较低的生存率相关（WestleyB.R.等，Eur.J.Cancer32, 15-24, 1996 ; Rochefort,H. ,Semin.CancerBiol. 1:153, 1990 ；Tandon,A.K.等，N.Engl. J.Med. 322, 297, 1990)。乳癌中组织蛋白酶D的分泌率通过基因的过表达和蛋白质的被改 变的加工被促进。在生长的肿瘤的临近区域中产生的组织蛋白酶D及其它蛋白酶（如例 如胶原酶）的增加水平，可能就此降解肿瘤周围的细胞外基质并经此促进肿瘤细胞脱离并 经淋巴和循环系统侵入新的组织中（LiottaL.A.,ScientificAmericanFeb:54, 1992; LiottaL.A?和Stetler-StevensonW.G.,CancerBiol. 1:99, 1990;LiaudetE.，Cell GrowthDiffer. 6:1045-1052,1995；RossJ.S. ,Am.J.Clin.Pathol. 104:36-41,1995 ； DickinsonA.J. ,J.Urol. 154:237-241, 1995)。
[0021] 此外，组织蛋白酶D与脑的退化性变化相关，如例如阿尔茨海默病。因此，组织蛋 白酶D与淀粉样0蛋白前体或增加转染细胞中淀粉样蛋白质表达的突变体前体的裂解 有关（Cataldo，A.M?等，Proc.Natl.Acad.Sci. 87:3861，1990 ;Ladror，U.S?等，J.Biol. Chem. 269:18422, 1994,EvinG.，Biochemistry34:14185-14192,1995)。通过淀粉样 0 蛋白前体的蛋白水解形成的淀粉样0蛋白，导致大脑内斑块形成且似乎对阿尔茨海默病 的形成负责。升高的组织蛋白酶D水平还被发现在阿尔茨海默病患者的脑脊液中，并且显 示针对突变体淀粉样0蛋白前体的高的组织蛋白酶D蛋白水解活性（Schwager，A.L.，等 J.Neurochem. 64:443, 1995)。此外，在亨廷顿病患者的活组织检查中测得组织蛋白酶D活 性的显著升高（MantleD.，J.Neurol.Sci. 131:65-70, 1995) 〇
[0022] 在关节病的显现中，组织蛋白酶D大概在不同层面上具有实质性作用。因此，与健 康狗相比较在患自发性关节病的狗髋关节头的关节软骨中测得组织蛋白酶D的mRNA水平 升高（ClementsD.N?等，ArthritisRes.Ther.. 2006 ;8 (6) :R158;RitchlinC?等，Scand. J.Immunnol. 40:292-298, 1994)。DevauchelleV?等（GenesImmun. 2004,5(8):597_608) 也显示与类风湿性关节炎相比较在关节病的情况下人患者中组织蛋白酶D的不同表达速 率（也参见KeyszerG.M.，ArthritisRheum. 38:976-984, 1995)。在粘脂病中，组织蛋白酶 D似乎也具有作用（KopitzJ.，Biochem.J. 295, 2:577-580, 1993)〇
[0023] 溶酶体的内肽酶组织蛋白酶D是软骨细胞中分布最广泛的蛋白酶（Ruiz-Romero C.等，Proteomics. 2005, 5(12) :3048-59)。此外，已经在培养的来自骨关节病患者的滑膜中 检测到组织蛋白酶D的蛋白水解活性（BoG.P.等，Clin.Rheumatol. 2009, 28 (2): 191-9)， 并且在类风湿性关节炎的患者的滑膜切除组织中也发现增强的蛋白水解活性（Taubert H?等，Autoimmunity. 2002, 35(3) :221_4)。Lorenz等（Proteomics. 2003, 3(6) :991_1002) 如此描述，尽管与组织蛋白酶B和L对比还没有针对关节炎和关节病详细研宄溶酶体的和 分泌的天冬氨酰蛋白酶组织蛋白酶D，然而，Lorenz等发现与类风湿性关节炎的患者相比 较在关节病的患者的滑膜组织内组织蛋白酶D的蛋白水平较高。
[0024]Gedikoglu等（Ann.Rheum.Dis. 1986, 45 (4) : 289-92)同样能在滑膜组织中、 Byliss和Ali(Biochem.J. 1978, 171 (1) : 149-54)在关节病患者的软骨中检测到组织蛋白 酶D的蛋白水解活性增强。
[0025] 在关节病的情况下，在软骨的区域出现pH降低。该pH降低对于理解软骨中的分 解代谢过程至关重要。
[0026] 在关节病的情况下，还发现关节组织中的低pH值与该疾病的严重程度和进程直 接相关。在pH5. 5下，出现软骨的自体消化。在外植体培养（例如来自小鼠、奶牛或人） 中该过程可被胃酶抑素或利托那韦几乎完全抑制。这暗示了在关节病中组织蛋白酶D的 实质性作用、甚至是关键作用，因为胃酶抑素抑制天冬氨酰蛋白酶（除一个例外一BACE 1)，并且至今在软骨组织中只鉴定出有这两种天冬氨酰蛋白酶。因此，BoG.P.等（Clin. Rheumatol. 2009, 28(2) : 191-9)也描述了在关节病变中组织蛋白酶D的重要作用。
[0027] 公知的天冬氨酰蛋白酶抑制剂是胃酶抑素，一种最初从链霉菌培养物中 分离出来的肽。胃酶抑素能有效抗胃蛋白酶、组织蛋白酶和肾素。因此许多天冬 氨酰蛋白酶抑制剂类似于胃酶抑素结构的样本（美国专利4, 746, 648 ;Umezawa,H, 等，JAntibiot(Tokyo)23:259_62，1970 ;Morishima，H.，等，J.Antibiot. (Tokyo) 23:263-5, 1970 ;Lin，Ty和Williams,HR.，J.Biol.Chem. 254:11875-83, 1979; Jupp，RA，等，Biochem.J. 265:871-8，1990 ;Agarwal，NS*Rich，DH，J.Med. Chem. 29:2519-24, 1986Baldwin,ET，等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA90:6796-800, 1993 ; Francis,SE等，EMBOJ13:306-17,1994)。
[0028] 天冬氨酰蛋白酶或组织蛋白酶D通常被描述为用于治疗神经变性疾病、认知 障碍、痴呆、阿尔茨海默病、癌症、疟疾、HIV感染和心血管系统疾病的活性化合物的靶蛋 白，并且公开了用于治疗这些疾病的天冬氨酰蛋白酶或组织蛋白酶D的抑制剂，如，例如 在WO2009013293，EP1987834，EP1872780，EP1867329，EP1745778，EP1745777，EP 1745776,WO1999002153,WO1999055687,US6150416,WO2003106405,WO2005087751, TO2005087215,TO2005016876,US2006281729,TO2008119772,TO2006074950,TO 2007077004,TO2005049585,US6251928 和US6150416 中。
[0029] 肽类天冬氨酰蛋白酶抑制剂，特别是肾素抑制药或肾素_血管紧张素系统调节 剂，例如已知于EP77028、EP161588、EP337334 和EP198271。
[0030] 用于治疗炎性疾病、关节炎特别是类风湿性关节炎的肽类组织蛋白酶D抑制剂已 知于US3971736。用于治疗疟疾和阿尔茨海默病和预防癌细胞侵入和转移的肽类组织蛋白 酶D和疟原虫天冬氨酸蛋白酶抑制剂，例如已知于US5849691。
[0031] 尽管已知的组织蛋白酶D抑制剂和两个模型化合物胃酶抑素和利托那韦能有效 地抑制组织蛋白酶D的活性，然而，它们对其它天冬氨酰蛋白酶具有相当低的选择性。肾 素-血管紧张素系统（RAS)在调节血压和体液和电解质平衡中的作用（0paril，S.等， N.Engl.J.Med.1974 ;291:381-401/446-57)以及肾素和胃蛋白酶抑制剂在心血管系统疾 病中的功效已经充分已知，因此特别是在这些低选择性组织蛋白酶D抑制剂口服或系统给 药时可以预计许多副作用，并且在局部施用时由于化合物的扩散也可以预计全身性并发 症。此外，肽类化合物特别具有低稳定性，因此不作口服或全身性给药考虑。
[0032] 本发明的任务基于发现具有有价值的性能的新化合物，特别是可用于制备药物的 新化合物。
[0033] 本发明的任务尤其是发现能用于预防和治疗关节病且与肾素和胃蛋白酶相比较 对组织蛋白酶D具有尤其高选择性的新活性化合物和特别优选新的组织蛋白酶D抑制剂。 此外，应发现至少在局部或关节内施用时足够稳定的新组织蛋白酶D抑制剂。
[0034] 发明概述
[0035] 令人惊奇地，已经发现本发明的羟基他汀衍生物高效地抑制组织蛋白酶D且同时 相对于肾素和胃蛋白酶对组织蛋白酶D具有高选择性，因此可预见在其用于治疗关节病的 应用中具有很少的副作用。此外，本发明的化合物在滑膜液中具有足够良好的稳定性，从而 它们适于关节内施用因而适于治疗关节病。同样令人惊奇地发现本发明的羟基他汀衍生物 能降低炎症诱发的依赖于剂量的热痛觉过敏。
[0036] 本发明涉及通式I的羟基他汀衍生物，
[0037]
【权利要求】
1.式I化合物，及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它 们以所有比例的混合物，
其中 L、12、13、14、I5彼此独立地为N或CR'， T为未被取代或被R单取代、二取代、三取代或四取代的苯基、联苯基或萘基，或者为可 被R、=S、=NR'和/或=O单取代、二取代或三取代的含1至4个N、0和/或S原子的单 环或二环饱和、不饱和的或芳族杂环， R1为乙基，正丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，仲丁基，环丁基，叔丁基，苯基，苄基， 2_氧杂环丁基，3-氧杂环丁基，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基，环戊基，戊基，甲基硫烷 基甲基，乙基硫烧基甲基，2 _甲基硫烧基乙基，或1-甲基硫烧基乙基， R2为乙基，正丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，仲丁基，环丁基，叔丁基，苯基，苄基， 2_氧杂环丁基，3-氧杂环丁基，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基，环戊基，戊基，甲基硫烷 基甲基，乙基硫烧基甲基，2 _甲基硫烧基乙基，或1-甲基硫烧基乙基， 八丨为单键或1至3个以肽样的方式相互连接的氨基酸基团，-CO-，-OCO-，-NRCO-，-SO2_ 或-NRSO2-, 4为单键或1至3个以肽样的方式相互连接的氨基酸基团， L1为单键、含1-10个C原子的直链或分支烷基接头，其中1-5个CH2基团可彼此独立 地被 0、S、SO、SO2、NR、-(C= 0)-、-CRR' -、-oco-、-NRC0NR' -、-NRC0-、-NRSO2R, -、-C00-、-CO NR-、-C=C-基团置换和/或被-CH=CH-基团置换，和/或另外1-20个H原子可被F和/ 或Cl置换，或者为-CRR'-， L2S单键、-CRR' -、-NR-、-NRCR'R-或-NRCRR'CRR'， 乂，丫为11，1'，未被取代或被=5、=顺、=0、1?、1'、(《、顺1?'、5(?、5021?、50 2顺1?'、〇队0)(?、CONRR'、NRC0R'、NRC0NR'R"、NRS02R' 和 / 或NRC0R' 单取代、二取代或三取代的含 1-10 个 C原子的直链或分支烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被0、5、30、502、顺、_ 0C0-、-NRC0NR' -、-NRC0-、-NRS02R' -、-C00-、-C0NR-、-CEC-基团置换和 / 或被-CH=CH-基 团置换和/或另外1-20个H原子可被F和/或Cl置换，或者为未被取代或被=S、=NR、 =0、R、T、OR、NRR'、SOR、S02R、SO2NRR,、CN、C00R、C0NRR'、NRC0R'、NRCONR'R"、NRSO2R'和 /或NRC0R'单-、二-或三取代的含3-7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个012基 团可彼此独立地被 0、S、SO、S02、NR、-0C0-、-NRC0NR' -、-NRC0-、-NRS02R' -、-C00-、-C0NR-、 -C=C-基团置换和/或被-CH=CH-基团置换和/或另外1-11个H原子可被F和/或Cl 置换， R，R' 彼此独立地为H、未被取代或被=S、=NR、= 0、Hal、0H、NH2、S02CH3、S02NH2、CN、C0NH2、NHCOCH3、和/或NHCONH2单取代、二取代或三取代的含1-10个C原子的直链或分支 烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被0、S、SO、SO2、NH、NCH3、-OCO-、-NHCON H-、-NHCO-、-NRSO2A-、-COO-、-CONH-、-NCH3CO-、-CONCH3-、-CEc-基团置换和 / 或被-CH= CH-基团置换和/或另外1-20个H原子可被F和/或Cl置换，或者为未被取代或被=S、 =NR、= 0、0H、NH2、S02CH3、S02NH2、CN、C0NH2、NHC0CH3、和 / 或NHCONH2单取代、二取代或三 取代的含3-7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被0、S、S0、 S02、NH、NCH3、-0C0-、-NHC0NH-、-NHC0-、-NRSO2A' -C00-、-C0NH-、-NCH3CO' -CONCH3置换 和/或被-CH=CH-基团置换和/或另外1-11个H原子可被F和/或Cl置换， m为 0-4， n为0-2,且 Hal为F、Cl、fo或I。
2. 根据权利要求1的化合物，其中 R1为异丙基、2-丁基或异丁基， R2为正丙基、异丙基、2- 丁基或异丁基， A1为单键或以肽样的方式连接的氨基酸基团，其中氨基酸基团选自丙氨酸，甘氨酸，环 丙基甘氨酸，环丁基甘氨酸，环戊基甘氨酸，环己基甘氨酸，3-氧杂环丁基甘氨酸，3-氧杂 环丁基甘氨酸，四氢呋喃-3-基甘氨酸，四氢呋喃-2-基甘氨酸，乙基硫烷基甲基甘氨酸， 2-甲基硫烷基乙基甘氨酸，1-甲基硫烷基乙基甘氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，氨基丁酸，亮氨 酸，异亮氨酸，脯氨酸，叔亮氨酸，正亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，萘基丙氨酸，〇-甲基丝氨 酸，0-乙基丝氨酸，-C0-，-0C0-，-NRC0-，-SO2-和-NRSO2-，且 4为单键或1至2个以肽样的方式相互连接的氨基酸基团，其中氨基酸基团选自丙氨 酸，甘氨酸，环丙基甘氨酸，环丁基甘氨酸，环戊基甘氨酸，环己基甘氨酸，3-氧杂环丁基甘 氨酸，3-氧杂环丁基甘氨酸，四氢呋喃-3-基甘氨酸，四氢呋喃-2-基甘氨酸，乙基硫烷基 甲基甘氨酸，2-甲基硫烷基乙基甘氨酸，1-甲基硫烷基乙基甘氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，氨 基丁酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，叔亮氨酸，正亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，萘基丙氨酸， 0-甲基丝氨酸和0-乙基丝氨酸， 及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例 的混合物。
3. 根据权利要求1或2的化合物，其中 R1为异丙基、2-丁基或异丁基， R2为正丙基、异丙基、2- 丁基或异丁基， A1为亮氨酸或单键且A2为缬氨酸， 及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例 的混合物。
4. 根据前述权利要求中一项或多项的化合物，其中 R1为具有S构型手性中心的异丙基，其中异丙基与手性中心键合， R2为具有S构型手性中心的正丙基、异丙基或2- 丁基，其中正丙基、异丙基或2- 丁基 基团与手性中心键合， A1SS-亮氨酸或单键且 八2为S-缬氨酸， 及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例 的混合物。
5. 根据前述权利要求中一项或多项的化合物，其中 n为0， Y为 0H，0-苄基，未被取代或被OR、NRR'、S0R、S02R、S02NRR'、CN、COOR、CONRR'、NRCOR'、NRCONR'R"、NRS02R'和/或NRCOR'单取代、二取代或三取代的含1-10个C原子的直链或 分支烷基或含3-10个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被0、 S、SO、S02、NR、-0C0-、-NRC0NR' -、-NRC0-、-NRS02R' -、-C00-、-C0NR-、-CEC-基团置换和 /或被-CH=CH-基团置换和/或另外1-20个H原子可被F和/或Cl置换， m为1， 1^为 _(C= 0)-， X为未被取代或被T、OR、NRR'、SOR、S02R、S02NRR'、CN、C00R、C0NRR'、NRC0R'、NRCONR'R"、NRS02R'单取代、二取代或三取代的含1-10个C原子的直链或分支烷基或含 3-10个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被0、5、50、502、顺、_ 0C0-、-NRC0NR' -、-NRC0-、-NRS02R' -、-C00-、-C0NR-、-CEC-基团置换和 / 或被-CH=CH-基 团置换和/或另外1-20个H原子可被F和/或Cl置换，和/或 及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例 的混合物。
6. 根据前述权利要求中一项或多项的化合物，其中 n为0， Y为0H、0-苄基、未取代或被C00H、COOR或OH单取代的含1-10个C原子的直链或分 支烷基或含3-10个C原子的环烷基， m为1， 1^为 _(C= 0)-， X为未被取代或被T单取代或二取代的含1-10个C原子的直链或分支烷基或含3-10 个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被0置换， 及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例 的混合物。
7. 根据前述权利要求中一项或多项的化合物， a) (S) _2_ ((2S, 3S) _2_ {(3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ [ (S) _3_ 甲基 _2_ (3_ 苯基丙醜基氛基） 丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸苄基酯 b) (S) -2- ((2S，3S) -2- {(3S，4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- (4-苯基丁酰氨基）丁 酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸苄基酯 c) (S) -2- [ (2S，3S) -2- ((3S，4S) -3-羟基-4- {(S) -3-甲基-2- [2-甲基-2-(萘-2-基 氧基）丙酰基氨基]丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 节基醋 d) (S) _2_ ((2S, 3S) _2_ {(3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ [ (S) _3_ 甲基 _2_ (3_ 苯基丙醜基氛基） 丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸 e) (S) -2- ((2S，3S) -2- {(3S，4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- (4-苯基丁酰氨基）丁 酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸 f) (S) -2- [ (2S，3S) -2- ((3S，4S) -3-羟基-4- {(S) -3-甲基-2- [2-甲基-2-(萘-2-基 氧基）丙酰基氨基]丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 g) (S) -2- [ (2S，3S) -2- ((3S，4S) -3-羟基-4- {(S) -3-甲基-2- [2-(萘-2-基氧基）乙 酰氨基]丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 h) (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ((3S, 4S) -3-羟基-4- {(S) -3-甲基-2- [ (S) -4-甲基-2- (3-甲 基丁酰氨基）戊酰基氨基]丁酰氨基}_5_苯基戊酰基氨基）_3_甲基戊酰基氨基]_3_甲 基丁酸 i) (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ((3S, 4S) -3-羟基-4- {(R) -3-甲基-2- [ (S) -4-甲基-2- (3-甲 基丁酰氨基）戊酰基氨基]丁酰氨基}_5_苯基戊酰基氨基）_3_甲基戊酰基氨基]_3_甲 基丁酸 j) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _4_ {(S) _2_ [2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙酰氨 基]-3-甲基丁酰氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 苄基酯 k) (S) -2- [ (2S，3S) -2- ((3S，4S) -3-羟基-4- {(S) -2- [2- (4-甲氧苯基）乙酰氨 基]-3-甲基丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸苄基酯 l) (3)-2-[(23,33)-2-((33,43)-4-{(3)-2-[2-(3-乙氧苯基）乙酰氨基]-3-甲基丁 酰氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸苄基酯 m) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ {(S) _2_ [2_ (3_ 甲氧苯基）乙醜氛 基]-3-甲基丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸苄基酯 n) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _4_ {(S) _2_ [2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙酰氨 基]-3-甲基丁酰氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 〇) (S) -2- [ (2S，3S) -2- ((3S，4S) -3-羟基-4- {(S) -2- [2- (4-甲氧苯基）乙酰氨 基]-3-甲基丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 p) (S) -2- ((2S，3S) -2- {(3S，4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- (2-萘-2-基乙酰氨基） 丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸苄基酯 9)(3)-2-[(23,33)-2-((33,43)-4-{(3)-2-[2-(3-乙氧苯基）乙酰氨基]-3-甲基丁 酰氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 r) (S) -2- [ (2S，3S) -2- ((3S，4S) -3-羟基-4- {(S) -2- [2- (2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯 基）乙酰氨基]-3-甲基丁酰氨基} _5_苯基戊酰基氨基）_3_甲基戊酰基氨基]_3_甲基丁 酸苄基酯 s) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ {(S) _3_ 甲基 _2_ [2_ (3_ 苯氧苯基）乙醜 氨基]丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸苄基酯 t) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ {(S) _2_ [2- (3-甲氧苯基）乙酰氨 基]-3-甲基丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 u) (S) -2- ((2S, 3S) -2- {(3S, 4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- (2-萘-1-基乙酰氨基） 丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸苄基酯 V) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ {(S) _2_ [2- (2-甲氧苯基）乙酰氨 基]-3-甲基丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸苄基酯w) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _4_ {(S) _2_ [(联苯基 _3_ 幾基）氨基]_3_ 甲基丁酰 氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸苄基酯 X) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ {(S) _2_ [2_ (2_ 甲氧基 _5_ 二氣甲氧基苯 基）乙酰氨基]-3-甲基丁酰氨基} _5_苯基戊酰基氨基）_3_甲基戊酰基氨基]_3_甲基丁 酸 y) (S) -2- ((2S，3S) -2- {(3S，4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- (2-萘-2-基乙酰氨基） 丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸 z) (S) _2_ ((2S, 3S) _2_ {(3S, 4S) _4_ [ (S) _2_ (3-叔丁氧苯甲酰基氨基）_3_ 甲基丁酰 氨基]-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸 &&)(3)-2-[(23,33)-2-((33,43)-3-轻基-4-{(3)-3-甲基-2-[2-(3-苯氧苯基）乙 酰氨基]丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 bb) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _3_ 轻基 _4_ {(S) _2_ [2_ (2_ 甲氧苯基）乙醜氛 基]-3-甲基丁酰氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 cc) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _4_ {(S) _2_ [2_ (3, 4_ 二甲基苯氧基）乙醜氛 基]-3-甲基丁酰氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 dd) (S) -2- ((2S, 3S) -2- {(3S, 4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- (2-萘-1-基乙酰氨 基）丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸 ee) (S) _2_ [ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _4_ {(S) _2_ [(联苯基 _3_ 幾基）氨基]_3_ 甲基丁酰 氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 ff) (S) _2_ {(2S, 3S) _2_ [ (3S, 4S) _4_ ((S) _2_ 联苯基乙酰氨基-3-甲基 丁酰氨 基）-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-3-甲基丁酸苄基酯 gg) (S) -2_ {(2S, 3S) -2- [ (3S, 4S) -4- ((S) -2-联苯基乙酰氨基-3-甲基 丁酰氨 基）-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-3-甲基丁酸 hh) (S)-2-[(2S，3S)-2-((3S，4S)-4-{(S)-2-[2_(3-乙氧苯基）乙醜氛基]_3_ 甲 基-I-(S)-氧代戊基氨基}-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基 丁酸苄基酯 ii) (S) _2_ ((2S, 3S) _2_ {(3S, 4S) _3_ 轻基 _4_[ (S) _2_ ((S) _2_ 轻基 _2_ 苯基乙醜氛 基）-3_甲基丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸苄基酯 jj) (S) -2_[ (2S, 3S) _2_ ((3S, 4S) _3_轻基_4_ {(S)-甲基-I- (S) _2-[2_ (3-乙氧苯基） 乙酰氨基]-3-氧代戊基氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3-甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 kk) (S) _2_ ((2S, 3S) _2_ {(3S, 4S) _3_ 轻基 _4_[ (S) _2_ ((S) _2_ 轻基 _2_ 苯基乙醜氛 基）-3_甲基丁酰氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸 11) (S) _2_ ((2S, 3S) _2_ {(3S, 4S) _4_ [ (S) _2_ (2, 2-二乙基丁酰氨基）_3_ 甲基丁酰氨 基]-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基）-3-甲基丁酸 臟）（3)-2-{(23,33)-2-[(33,43)-4-((3)-2-{2-[3-(2-叔丁氧幾基氛基乙氧基）苯 基]乙酰氨基}-3-甲基-I-(S)-氧代戊基氨基）-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基]-3-甲基 戊酰基氨基}-3-甲基丁酸 nn) (S) -2- [ (2S, 3S) -2- ((3S, 4S) -3-轻基-4- {(2S, 3S) -3-甲基-2- [2- (3-丙氧基苯 基）乙酰氨基]戊酰基氨基}-5-苯基戊酰基氨基）-3_甲基戊酰基氨基]-3-甲基丁酸 〇〇)(3)-2-{(23,33)-2-[(33,43)-4-((3)-2-{2-[3-(2-氨基乙氧基）苯基]乙酰氨 基}-3_甲基-I-(S)-氧代戊基氨基）-3-羟基-5-苯基戊酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨 基}-3-甲基丁酸 pp) (2S、5S)-3-羟基-4-{(S)-3-甲基-2-[(S)-4-甲基-2-(3-甲基丁酰氨基）戊酰 基氨基]丁酰氨基} -5-苯基戊酸-[(1S，2S) -I- (1-乙基丙基氨甲酰基）-2-甲基丁基]-酰 胺 qq) (2S，5S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -4-甲基-2-苯基乙酰基氨基戊酰基 氨基）-1-氧代丁基氨基]-5-苯基戊酸N- [ (1S，2S) -I- (1-乙基丙基氨甲酰基）-2-甲基丁 基]-酰胺 rr) (S) -2- ((2S, 3S) -2- {(3S, 4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -4-甲基-2-苯基 乙酰基氨基戊酰基氨基）丁酰氨基]_5_苯基戊酰基氨基} _3_甲基戊酰基氨基）_3_甲基 丁酸苄基酯 ss) (S) -2- ((2S, 3S) -2- {(3S, 4S) -3-羟基-4- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -4-甲基-2-苯基 乙酰基氨基戊酰基氨基）丁酰氨基]_5_苯基戊酰基氨基} _3_甲基戊酰基氨基）_3_甲基 丁酸 tt) (2S，5S)-3-羟基-4-{(S)-3-甲基-2-[(S)-4-甲基-2-(3-甲基丁酰氨基）戊酰 基氨基]丁酰氨基} -5-苯基戊酸_ ((1S，2S) -1-环戊基氨甲酰基-2-甲基丁基）-酰胺 uu) (3S，4S)-3-羟基-4-{(S)-3-甲基-2-[ (S)-4-甲基-2-(3-甲基丁酰氨基）戊酰 基氨基]丁酰氨基} -5-苯基戊酸-[(S) -I- (1-乙基丙基氨甲酰基）-2-甲基丙基]-酰胺 vv) (3S，4S)-3-羟基-4-{(S)-3-甲基-2-[(S)-4-甲基-2-(3-甲基丁酰氨基）戊酰 基氨基]丁酰氨基}-5-苯基戊酸-[(S)-1-(1-乙基丙基氨甲酰基）丁基]-酰胺 ww) (3S，4S) -3-羟基-4- {(S) -3-甲基-2- [ (S) -4-甲基-2- (3-甲基丁酰氨基）戊酰基 氨基]丁酰氨基}-5-苯基戊酸-[(1S，2S)-1-(3-羟基-1，1-二甲基丙基氨甲酰基）-2-甲 基丁基]-酰胺 及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例 的混合物。
8.制备式I化合物的方法，特征在于 a)使式II化合物，其中Ip12、13、14和I5具有权利要求1中指定的含义且Q表示氨基 保护基团，与式III化合物，其中Y、L2、n、AjPR2具有权利要求1中指定的含义，反应，在式 II化合物的羧基基团和式III化合物的氨基基团之间形成肽键得到式IV化合物，并且，在 第二步中，通过脱除保护基团Q将式IV化合物转变为式V化合物，
b) 和使式VI化合物，其中X、Lpm、AJPR1具有权利要求1中指定的含义且基团X任 选地被保护基团保护，与式V化合物，其中基团Y任选地被保护基团保护，反应，在式VI化 合物的羧基基团和式V化合物的氨基基团之间形成肽键，并通过脱除在基团X和Y上任选 存在的保护基团得到式I化合物，其中12、13、14、1 5、X、Y、Q、L2、R1、R2、A2、m和n具 有权利要求1中指定的含义，或者
c) 通过用酸处理将式I化合物的碱转变为其盐中的一种，或者 d) 通过用碱处理将式I化合物的酸转变为其盐中的一种。
9. 根据权利要求1至7中一项或多项的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合 物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物，作为组织蛋白酶D抑制剂。
10. 药物制剂，其包含权利要求1至7中一项或多项的至少一种化合物和/或其生理学 可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物。
11. 根据权利要求10的药物制剂，还包含赋形剂和/或助剂。
12. 药物制剂，其包含权利要求1至7中一项或多项的至少一种化合物和/或其生理学 可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物，和至少 一种其它药物活性化合物。
13. 制备药物制剂的方法，其特征在于使权利要求1至7中一项或多项的化合物和/或 生理学可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体包括它们以所有比例的混合物， 与固体、液体或半液体的赋形剂或助剂一起，形成适宜的剂型。
14. 包含权利要求1至7中一项或多项的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、 衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体包括它们以所有比例的混合物的药物，用于治疗和/ 或预防生理和/或病理生理状态。
15. 包含权利要求1至7中一项或多项的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、 衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体包括它们以所有比例的混合物的药物，用于治疗和/ 或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理和/或 病理生理状态。
16. 包含权利要求1至7中一项或多项的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、 衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体包括它们以所有比例的混合物的药物，用于治疗和/ 或预防选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、粘脂病、癌症尤其是乳癌、接触性皮炎、迟发型过敏性 反应、炎症、子宫内膜异位症、瘢痕、良性前列腺增生、骨肉瘤、佝偻病、皮肤病例如银肩病、 免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病的生理和/或病理生理状态。
17. 根据权利要求10至12中一项或多项的药物制剂的用途，用于关节内施用治疗和 /或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的生理和/或 病理生理状态。
18. 试剂盒，由以下分开的包装构成 a) 有效量的权利要求1至7中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐、衍生 物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物，和 b) 有效量的其它药物活性化合物。
【文档编号】C07K5/02GK104507957SQ201380039155
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年6月26日 优先权日:2012年7月24日
【发明者】C·塔萨克拉基迪斯, M·克莱恩 申请人:默克专利股份有限公司