抑制率为70 % W上 4分:牙本质離病抑制率为50 % W上且小于70 % 3分:牙本质離病抑制率为30 % W上且小于50 % 2分:牙本质離病抑制率为10 % W上且小于30 % 1分:牙本质離病抑制率为小于10 % (制剂的稳定性评价） 目视评价各实施例和比较例的洁牙剂刚制造之后的外观。对各实施例和比较例的洁牙 剂刚制造之后的香味进行感官评价。随后，对在50°C环境下保存1个月的样品进行同样评 价。 评价依据下述标准进行。 〔评价标准） A:无析出?沉淀，不变色，无液体分离?层分离。也没有香味的劣化。 B:虽然可见很少的析出?沉淀、变色、液体分离、香味的劣化中的全部但是仅有一点点 或任一个，但属于没有问题的程度。 C:虽然刚制造之后没有问题，但在50°C环境下保存1个月后，在析出?沉淀、变色、液体 分离、香味中至少一个发生显著劣化的问题。 D:刚制造之后开始，在析出?沉淀、变色、液体分离、香味中至少一个发生显著劣化的 问题。 根据上述评价方法和评价标准评价的各实施例和比较例的牙本质離病抑制效果和制 剂稳定性同时记载在下述表1~9中。 该1] 表1
上述表1所示的实施例1-1~1-5中，不添加任意的有效成分（1-C)成分，使用化咯烧酬 簇酸作为(A)成分，使用氣化钢作为(1-B)成分。 实施例1-1~1-5的牙本质離病抑制效果的评价如果在3W上，则为良好。 众所周知，氣化合物对離病的抑制有效.但如后述的比较例1-1所示，单独使用氣化合 物得到的牙本质離病抑制效果的评价为2,实用上不够。 对此，同时使用(A)成分和（1-B)成分作为有效成分的实施例的口腔用组合物的牙本质 離病抑制效果的评价在3W上，其中实施例1-1~1-3的评价为4。因此，可知通过同时使用 (A)成分和（1-B)成分作为有效成分，可W得到(A)成分和（1-B)成分相加 W上的效果，即协 同效果。 该2] 表2
上述表2所示的实施例1-6和1-7中，不添加（1-C)成分，使用氣化钢作为α-Β)成分。实 施例1-6中使用6-氧代-2-赃晚甲酸作为(Α)成分，实施例1-7中使用3-(2-氧代-1-氮杂环庚 烷基)丙酸作为(A)成分。 实施例1-6和1-7的牙本质離病抑制效果的评价为3,为良好。 该3] 表3
上述表3所示的实施例1-8~1-11中，与表1的实施例1-1~1-5同样，不添加（1-C)成分， 使用化咯烧酬簇酸作为(A)成分，使用氣化钢作为(1-B)成分。 实施例1-8~1-11的牙本质離病抑制效果的评价在3W上，为良好。其中实施例1-8和1-9的评价为4。从运些数据可知，得到了 (A)成分与（1-B)成分的协同效果。 该4] 表4
表4所示的实施例1-12~1-15中，不添加（1-C)成分，使用化咯烧酬簇酸作为(A)成分。 实施例1-12和1-13中使用单氣憐酸钢作为(1-B)成分，实施例1-14和1-15中使用氣化钢。 实施例1-12~1-15的牙本质離病抑制效果的评价在3W上，为良好。其中实施例1-12和 1-13的评价为4。由此可知，得到了(A)成分与（1-B)成分的协同的效果 [表引 表5
表5所示的实施例1-16~1-19使用酪蛋白作为（1-C)成分，使用化咯烧酬簇酸作为(A) 成分，使用氣化钢作为（1-B)成分。 实施例1-16~1-19的牙本质離病抑制效果的评价为5。由此可知，通过在(A)成分和（1-B)成分中添加(1-C)成分，可W得到好的牙本质離病抑制效果。 该6] 表6
表6所示的实施例1-20和1-21添加了（1-C)成分。实施例1-20中使用乳铁蛋白作为（Ιο 成分，实施例 1-21 中使用水解胶原蛋白作为 （1-C) 成分。各实施例均使用化咯烧酬簇酸作 为(A)成分，使用氣化钢作为（1-B)成分。 实施例1-20和1-21的牙本质離病抑制效果的评价为5。由此可知，通过在(A)成分和（1-B)成分中添加(1-C)成分，可W得到好的牙本质離病抑制效果。
[表7] 表7
表7所示的实施例1-22~1-26中并用几种化合物作为有效成分。 实施例1-22中并用化咯烧酬簇酸（丫-内酷胺化合物)和6-氧代-2-赃晚甲酸(δ-内酷胺 化合物)作为(Α)成分。 实施例1-23中并用化咯烧酬簇酸（丫-内酷胺化合物)和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基） 丙酸(ε-内酷胺化合物)作为(A)成分。 实施例1-24中并用6-氧代-2-赃晚甲酸(δ-内酷胺化合物)和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烧 基)丙酸(ε-内酷胺化合物)作为(A)成分。 实施例1-25中并用化咯烧酬簇酸（丫-内酷胺化合物）、6-氧代-2-赃晚甲酸(δ-内酷胺 化合物)和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸(ε-内酷胺化合物)作为(Α)成分。 实施例1-26中使用了化咯烧酬簇酸（丫-内酷胺化合物)作为(Α)成分，并用氣化钢和单 氣憐酸钢作为（1-Β)成分。
[表引 表8
表8所示的实施例1-27~1-30中并用几种化合物作为有效成分。 实施例1-27中并用酪蛋白和乳铁蛋白作为（1-C)成分。 实施例1-28中并用酪蛋白和水解胶原蛋白作为（1-C)成分。 实施例1-29中并用乳铁蛋白和水解胶原蛋白作为（1-C)成分。 实施例1-30中并用酪蛋白、乳铁蛋白和水解胶原蛋白作为（1-C)成分。 该9] 表9
比较例1-1不使用(A)成分，使用氣化钢作为（1-B)成分。 比较例1-2和1-3使用内酷胺化合物和内酷胺化合物的类似物作为(A)成分的比较品。 比较例1-2中使用聚乙締化咯烧酬作为(A)成分的比较品。聚乙締化咯烧酬是不具有酸性基 团的内酷胺化合物。比较例1-3中使用脯氨酸作为(A)成分的比较品。脯氨酸为环状氨基酸。 比较例1-4不使用（1-B)成分，使用化咯烧酬簇酸作为(A)。 比较例1-1不使用(A)成分，使用氣化钢作为（1-B)成分。众所周知，氣化合物对離病的 抑制有效。但单独使用此氣化合物得到的牙本质離病抑制效果的评价为2,实用上不够。 此外，比较例1-4中，虽然制剂稳定性的评价为〇,但牙本质離病抑制效果的评价为1。 从上述比较例1-1和1-4的评价结果与前述的实施例的评价结果可清楚地知道，通过同 时使用(A)成分和(1-B)成分作为有效成分，可W得到各成分的相加的效果W上的效果。 下面给出本发明口腔用组合物的两种配方例。运样的配方例可得到与上述实施例的口 腔用组合物同样的牙本质離病预防效果。 该10] 表10配方例1-1:漱口剂
实施例2-1~2-36和比较例2-1~2-6
[使用的主要原料]
[(A)成分] (1) 化咯烧酬簇酸（丫-内酷胺化合物）： 味之素株式会社制造、商品名"AJIDEW A-100(注册商标Γ (2) 6-氧代-2-赃晚甲酸(δ-内酷胺化合物）： 西格玛奥德里奇日本株式会社制造、商品名"(S)-6-氧代-2-赃晚甲膨' (3) 3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸(ε-内酷胺化合物）： 西格玛奥德里奇日本株式会社制造、商品名"3-(2-氧代氮杂环庚-1-基)丙酸" [(A)成分的比较品] (4) 聚乙締化咯烧酬： 和光纯药工业株式会社制造、商品名"聚乙締化咯烧酬K25"
[(2-B)成分] (5) 龙眼核提取物（在实施例2-12和2-13 W外的实施例和比较例中使用）：片仓 化化karin株式会社（日语:片倉予';/力リシ株式会社）制造、商品名"AGETECT(日语:工斗ッテ 夕 龙眼核提取物含量:1%; (6) 龙眼核提取物(在实施例12和13中使用）： 片仓化化karin株式会社制造、商品名"龙眼核提取物粉S护 龙眼核提取物含量:83% ; (7) 原花色素： 龟甲万株式会社旧语：年ッ3 - 7シ株式会社)审雌、商品名"Gravino 1-SL" 原花色素含量:82% (8) 儿茶素： 太阳化学株式会社制造、商品名"Sun曲enon EGCG" 儿茶素含量:95% (9) 澄皮巧： 东京化成工业株式会社制造、商品名"甲基澄皮巧旧语：7^子瓜~乂パリクシΓ 澄皮巧含量:90%
[(2-B)成分的比较品] (10) 迷迭香提取液： 丸善制造药株式会社制造、商品名"服C-87" 迷迭香提取液含量:1.5% 表12~16所示的各多酪化合物的混合率为各市售品中所含的多酪在各组合物原料中 所占的混合率。 实验例2-1牙本质胶原蛋白分解抑制效果的评价 [洁牙剂的制备] 制备表12~16所示组成的各口腔用组合物。制备方法如下所示。将在含70%山梨糖醇 的精制水中混合了水溶性原料（内酷胺化合物、多酪化合物、憐酸氨二钢、糖精钢）的A相与 在丙二醇中加入了海藻酸钢、角叉菜胶、对径基苯甲酸甲醋的B相进行混合。在1.化捏合机 (有限会社石山工作所制造）内，常溫下在得到的混合物中混合娃酸酢、香料、月桂基硫酸 钢。随后，减压到4k化进行脱泡，进一步继续混合得到组合物。得到的组合物在室溫保存1周 W内使用，进行下述评价。
[胶原蛋白分解抑制评价] 脱矿窗用W约2mm的宽度研磨牛牙根的表面W除去牙骨质后，用微切刀切成厚度250μπι 的切片。除去牙骨质的部分中，约1.5mmX250ym作为脱矿窗使用，其余部分用指甲油（日语： 7二年二7 )覆盖。指甲油在室溫干燥后，在0.1mol/L的醋酸水溶液(pH4.5)中浸溃50小时， 制备在窗口部暴露于胶原蛋白的根面離病样品。此样品在各实施例和比较例的组合物的3 倍水稀释液中室溫浸溃5分钟，用蒸馈水洗净后，浸溃在37°C的人工唾液(CaCb: 2.2mmol/ L、K此P〇4: 2.2mmol/L、醋酸：0 . Imol/L、来自溶组织梭菌的胶原酶（Type 1A，Sigma公司制 造）：1.0单位/mL、p册.5)中。早中晚3次/日对组合物实施处置，其余时间浸溃在含有胶原酶 的人工唾液中，共计重复4日。实验结束后，显微镜观察根面離病样品，每个样品测定3个部 位的暴露胶原蛋白的深度，进行平均。测定WN = 3实施，计算平均值。通过下式计算胶原蛋 白分解抑制率，用W下所示的标准进行评价。此外，下式中，实施例或比较例组是指表示用 实施例或比较例所示的组合物处置的组，对照组是指表示没有用实施例和比较例所示的组 合物处置的组。各实施例和比较例同样地WN=3进行评价。运些结果如表12~16所示。 巧义3] 式(2-1)
[牙本质胶原蛋白分解抑制效果的评价标准] A:牙本质化原蛋白分解抑制率为70 % W上且小于90 % B:牙本质胶原蛋白分解抑制率为50 % W上且小于70 % C:牙本质胶原蛋白分解抑制率为20 % W上且小于50 % D:牙本质胶原蛋白分解抑制率为0 % W上且小于20 % 实验例2-2保存后的牙本质胶原蛋白分解抑制效果的评价巧0°C下保存1个月后）
[组合物的制备] 与实验例2-1同样地制备表12~16所示组成的口腔用组合物，在50°C的高溫槽中保存1 个月进行使用。
[保存后的牙本质胶原蛋白分解抑制效果的评价] 使用保存品的组合物，实施保存后的牙本质胶原蛋白分解抑制评价。评价方法、牙本质 胶原蛋白分解抑制率的计算法、评价标准均与实验例2-1同样。 实验例2-3保存后的牙本质胶原蛋白着色抑制效果的评价巧0°C保存1个月后）
[洁牙剂的制备] 与实验例2-1同样地制备表12~16所示组成的口腔用组合物，在50°C的高溫槽中保存1 个月进行使用。
[保存后的牙本质胶原蛋白着色抑制评价] 将牛牙根在区块上切断后，通过研磨表面除去牙骨质。除去牙骨质的部分中，约3.5mm X 3.5mm用于脱矿窗，其余部分用指甲油覆盖。指甲油在室溫下干燥后，在0.1mol/L的醋酸 水溶液(pH4.5)中浸溃72小时，制备窗口部暴露于胶原蛋白的根面離病样品。最初作为初期 值，测定色差化^、a^、b吨）。接着，此样品在各实施例和比较例的组合物的3倍水稀释液中 在室溫下浸溃5分钟，用蒸馈水洗净后，浸溃在37°C的人工唾液(CaCb: 2.2mmol/L、K此P〇4: 2.2mmo 1 /L、醋酸:0.1M0L/L、来自溶组织梭菌的胶原酶(Type 1A，Sigma公司制造）：0.1单 位/mL、pH6.5)中。早中晚3次/日对组合物实施处置，其余的时间浸溃在含有胶原酶的人工 唾液中，共计重复4日。实验结束后，WN=3实施色差(L^、a^、b^)测定，计算平均值。色差 使用分光光度计(柯尼卡美能达旧语： 3二力夕（株））株式会社制造、CM-2022)测定， 着色抑制效果根据通过下式(2-2)计算的ΔΕ值，基于下述评价标准进行评价。运些结果如 表12~16所示。 ΔΕ值=((L*1 -L*0) 2+ (曰*1 -a*〇) 2+ (机-b*0) 2) 1/2
[评价标准] Α：0^ΔΕ<2.0 Β：2.0^ΔΕ<4.0 C:4.0^AE<6.0 0：6.0^ΔΕ<8.0 实验例2-4制剂稳定性的评价巧0°C下保存1个月后） 与实验例2-1同样地制备表12~16所示组成的洁牙剂，在50°C的高溫槽中保存1个月。 目视确认保存后的外观，根据下述评价标准进行制剂稳定性(变色和保形性)的评价。
[评价标准] A:看不到从试管提取的组合物变色，保形性上没有问题 B:从试管提取的组合物在变色、和保形性上几乎没有问题 C:从试管提取的组合物在变色、和/或保形性上稍有问题 D:从试管提取的组合物在变色、和/或保形性上相当有问题。 各实施例和比较例的口腔用组合物的实验例2-1~2-4的结果如表12~16所示。 该12] 表12
该1引 表13
巧1" 表14
该1引 表15
巧16] 表16
从表12~16可知:使用了（A)成分的口腔用组合物(实施例2-34~2-36)的制剂在50°C 下保存1小时后，仍持续具有与保存前同等优异的牙本质胶原蛋白分解抑制效果。此外，口 腔用组合物（实施例2-34~2-36)的制剂的牙本质胶原蛋白分解抑制效果比使用了聚乙締 化咯烧酬的口腔用组合物（比较例2-5)更为优异。混合了（A)成分和（2-B)成分的口腔用组 合物(实施例）与分别单独使用了（A)成分和(2-B)成分的、或者使用了（A)成分和(2-B)成分 各自的比较品的口腔用组合物（比较例）相比，显示出显著高的牙本质胶原蛋白分解抑制 率，在50°C下保存制剂1个月后，仍能确认到持续地高牙本质胶原蛋白分解抑制效果。此外， 混合了（A)成分或混合了（A)成分和（2-B)成分的口腔用组合物(实施例），通过多酪成分显 著抑制了对牙本质胶原蛋白的着色的同时，也显著抑制了制成制剂保存后的变色。运些结 果表明，本发明的口腔用组合物均衡良好地、充分地发挥了牙本质胶原蛋白分解抑制效果、 保存后的牙本质胶原蛋白分解抑制效果、保存后的牙本质胶原蛋白着色抑制效果和制剂稳 定性。运些结果也表明，口腔用组合物(2)在牙本质胶原蛋白分解抑制效果、保存后的牙本 质胶原蛋白分解抑制效果、保存后的牙本质胶原蛋白着色抑制效果和制剂稳定性上均显示 显著优异。 下面进一步给出配方例。运样的配方例也可得到与上述实施例同样的效果。 该17] 表17配方例2-1(洁牙剂） 该1引
表18配方例2-2(洁牙剂）
该19] 表19 (配方例2-3:洁牙剂）
该20] 表20配方例2-4 (漱口剂）
巧2。 表21配方例2-5(漱口剂）
[表 22] 表22配方例2-6 (糖果）
[表 23] 表23配方例2-7 ( 口香糖） <糖衣层>
实施例3-1~3-26和比较例3-1~3-3 [使用的主要原料]
[(A)成分] (1) 化咯烧酬簇酸（丫-内酷胺化合物）： 味之素株式会社制造、商品名"AJIDEW A-100(注册商标Γ (2) 6-氧代-2-赃晚甲酸(δ-内酷胺化合物）： 西格玛奥德里奇日本株式会社制造、商品名"(S)-6-氧代-2-赃晚甲膨' (3) 3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸(ε-内酷胺化合物）： 西格玛奥德里奇日本株式会社制造、商品名"3-(2-氧代氮杂环庚-1-基)丙酸"
[(A)成分的比较品] (4) 聚乙締化咯烧酬： 和光纯药工业株式会社制造、商品名"聚乙締化咯烧酬Κ25"、和光纯药工业株式会社制 造 (5) 脯氨酸： 和光纯药工业株式会社制造、商品名巧心脯氨酸"
[(3-B)成分] (6) 乳酸侣： 和光纯药工业株式会社制造、商品名"乳酸侣"
[(3-C)成分] (7) 单氣憐酸钢： 从罗地亚日华公司购入、商品名"单氣憐酸钢"
[(3-D)成分] (8) 硝酸钟： 和光纯药工业株式会社制造、商品名"硝酸钟" 常溫下在精制水中将下述"(i)A相用的有效成分"和"(ii)A相用的添加成分"混合溶 解，制备A相。另外，常溫下在丙二醇中将下述"(iii)B相用的添加成分"溶解或分散，制备B 相。接着，在揽拌中的A相中添加混合B相，制备C相。最后，常溫下使用1.化捏合机(石山工作 所制造）在讨目中混合下述"（iv)C相用的添加成分"，减压到4k化进行脱泡，得到洁牙剂 1.0kg( 100质量份）。各成分的混合量如表25~29所示。（A相、B相、C相中混合的有效成分和 其他添加成分） (i) A相用的有效成分:化咯烧酬簇酸、6-氧代-2-赃晚甲酸、3-(2-氧代-1-氮杂环庚烧 基)丙酸、乳酸侣、单氣憐酸钢、硝酸钟 (ii) A相用的添加成分:70质量％山梨糖醇、糖精钢、氨氧化钢 (iii) B相用的添加成分:丙二醇、黄原胶、簇甲基纤维素钢、对径基苯甲酸甲醋 (iv) C相用的添加成分:娃酸酢、月桂基硫酸钢、香料 如上所述得到的各洁牙剂的、牙本质小管早期封闭效果、疼痛减轻效果和使用感(味 道)的评价通过W下的实验例3-1~3-3进行。 (实验例3-1)牙本质小管早期封闭效果的评价 使用如上所述制备的洁牙剂，通过化shl巧等人的方法（J. Dent. Res. 57,187-193， 1978)的变法测定牙本质小管的液体的通过性，评价各洁牙剂的牙本质小管早期封闭效果。 从人白齿的齿冠部切成厚度3mm的牙本质片，用耐水研磨纸#2000进行研磨，进一步用 37%憐酸水溶液酸蚀，使牙本质小管开口的磨片作为样品。将各洁牙剂lOg与含有相当于 1.5mM的化Cl2、相当于2.5mM的K出P化、相当于0.1M的化C1、相当于0.1M的醋酸和1.0单位/mL 的酸性憐酸酶的抑7.0的人工唾液20g混合，得到3倍稀释液，将此液作为处置液。此外，稀释 3倍的理由是因为假设刷牙时洁牙剂被唾液稀释成3倍。样品在此处置液中浸溃3分钟，蒸馈 水轻轻漂洗，除去多余的处置液，在上述人工唾液中在37°C下浸溃15小时。样品用蒸馈水充 分漂洗，控干水分后，固定在装置上，在一定压力下冲蒸馈水5分钟，测定通过样品每单位时 间巧分钟)蒸馈水的量，计算对于处置前的通过量的各实施例和比较例的通过性抑制率试 (3-1))。各实施例和比较例均WN = 5进行评价，计算构成各实施例的样品的通过性抑制率 的平均值，如果平均值在60% W上时，则评价为其实施例或比较例具有牙本质小管早期封 闭效果。 巧义4] 式(3-1):
式(3-1)中的脚注(*) 通过量是指5分钟通过的蒸馈水量(μυ。 (实验例3-2)疼痛减轻效果的评价 将3名具有刷牙后漱口时感觉到一过性疼痛的牙齿的有感觉过敏症症状的作为受试 者。使用与实验例3-1同样制备的洁牙剂，受试者1日刷牙2次。对2日后刷牙后立即漱口时的 疼痛程度根据下述评分标准（1~5分)打分，从3名分数的平均值评价疼痛减轻效果。此外， 试验开始前的疼痛程度是所有的受试者均为下述评分标准的1分。 〔疼痛程度的评分标准） 5分:感觉不到疼痛 4分:基本感觉不到疼痛 3分:仅感觉到一点疼痛，但没有问题 2分:感觉到少许疼痛 1分:感觉到相当疼痛 〔疼痛减轻效果的评价标准） A:平均值5分 B:平均值4分W上且小于5分 C:平均值3分W上且小于4分 D:平均值2分W上且小于3分 E:平均值小于2分 (实验例3-3)使用感(味道)的评价 对实验例3-2中3名受试者进行疼痛减轻效果的评价时，对综合了各洁牙剂的涩味、金 属味、异味等的使用感(味道)进行问卷调查。问卷中，根据下述评分标准（1~4分)打分。从3 名受试者的分数平均值，评价各洁牙剂的使用感(味道）。 〔使用感(味道)的评分标准） 4分:好 3分:稍好 纷:稍差 1分:差 〔使用感(味道)的评价标准） A:平均值3.5分W上 B:平均值3.0分W上且小于3.5分 C:平均值2.0分W上且小于3.0分 D:平均值小于2.0分 [表 25] 表25
该26] 表26
该饥 表27
该2引 表28
该29] 表29
从表25~29所示的实验例3-1~3-3的结果可知:单独使用(A)成分的洁牙剂(实施例3-26)的牙本质小管早期封闭效果、疼痛减轻效果、使用感(味道)较分别单独使用了（3-B)成 分的、或使用(A)成分的比较品（聚乙締化咯烧酬或脯氨酸）的洁牙剂（比较例1~3)更为优 异。混合了（A)成分和(3-B)成分的洁牙剂(实施例3-1~3-25)的牙本质小管早期封闭效果、 疼痛减轻效果、使用感(味道)较分别单独使用(A)成分和(3-B)成分的、或使用(A)成分的比 较品（聚乙締化咯烧酬或脯氨酸）的洁牙剂(实施例3-26、比较例3-1~3-3)显著优异。除了 (A)成分和(3-B)成分，还混合了（3-C)成分的洁牙剂(实施例3-16~3-19)中，牙本质小管早 期封闭效果非常优异。此外，混合了（D)成分的洁牙剂(实施例3-24和3-25)中，疼痛减轻效 果非常优异。进一步，混合了（3-C)成分和(3-D)成分的洁牙剂(实施例3-20~3-23)中，牙本 质小管早期封闭效果和疼痛减轻效果非常优异。 运些结果表明，本发明的口腔用组合物在牙本质小管早期封闭效果、疼痛减轻效果和 使用感(味道)方面优异。运些结果还表明，本发明的口腔用组合物(3)在牙本质小管早期封 闭效果、疼痛减轻效果和使用感(味道)方面显著优异。 下面进一步给出配方例。运样的配方例中，可w得到与上述的实施例同样的效果。 该30] 表30配方例3-1 (漱口剂）
(A)/(B) = 3.0 巧別] 表31配方例3-2(漱口剂）
(A)/