一种包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于医药技术领域，具体设及包载阿瑞化坦纳米晶体的脂质微囊，还设及 该脂质微囊的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿瑞化坦(aprepitant)临床用于化疗后的急性和延迟性恶屯、或呕吐发作，是美国 抑A批准上市的第一个神经激肤-1 (neurokinin-l，NK-1)受体括抗剂，可通过与NK-1受体结 合来阻滞P物质，从而治疗由P物质介导的呕吐、抑郁等相关疾病。但阿瑞化坦在水中的溶解 度仅为0.55μg/ml，胃肠道吸收少，口服生物利用度低，限制了阿瑞化坦药效的发挥。因此， 研究一种有效的剂型和技术提高阿瑞化坦的口服吸收非常必要。
[0003] 纳米晶体技术即将药物晶体减小到纳米尺度的技术，是一种新颖的增加难溶性药 物溶解度的药剂学技术。纳米晶体技术通过降低药物粒径至纳米级，可显著增加药物饱和 溶解度和溶出速率。药物纳米结晶又称药物纳米混悬剂，即由药物纳米晶体和表面活性剂 或聚合物等产生稳定空间结构的稳定剂组成的多相分散体系，其载药量可达到100%，有利 于药物临床应用。
[0004] 专利（申请号200310208880.7)公开了一种阿瑞化坦混悬剂及其制备方法，该专利 W共聚维酬和聚维酬作为稳定剂，采用了溶剂沉淀法制备了粒子平均粒径为lOOnm~ 500nm、药物浓度为0.1~0.5mg/ml的阿瑞化坦纳米混悬剂。陆小洁等（中国医药工业杂志， 2013,44(12) :1236-1239)也报道了一种阿瑞化坦纳米混悬剂的制备工艺。其采用高压均质 法制备了平均粒径为352.4nm、45分钟溶出率为93.5%的阿瑞化坦纳米混悬剂。但是，他们 制备的阿瑞化坦纳米混悬剂为液体制剂，稳定性差，纳米晶体颗粒容易凝聚为大颗粒，从而 降低其吸收和生物利用度。再者，其制备的纳米混悬液不宜进一步开发其他制剂，限制了其 应用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于解决阿瑞化坦溶解度低，吸收差，生物利用度低，W及其他方法 制备的阿瑞化坦混悬液的缺点，提供一种包载阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊新剂型；另一目 的在于提供其制备方法。
[0006] 本发明的目的是通过W下技术方案实现的：
[0007] 首先采用研磨法、高速气流粉碎或高压均质将阿瑞化坦制备成阿瑞化坦纳米晶 体，再将憐脂与阿瑞化坦纳米晶体混合乳化，除去液相干燥即可得到阿瑞化坦纳米晶体脂 质微囊。
[000引具体包括下列步骤：
[0009]将阿瑞化坦和稳定剂通过研磨、高速气流粉碎或高压均质制备成阿瑞化坦平均粒 径范围为50皿~400nm纳米晶体，分散在水中形成混悬液;之后，将憐脂溶于有机溶剂后与 阿瑞化坦纳米晶体混悬液混合乳化，随即除去液相干燥即可制成阿瑞化坦纳米晶体脂质微 囊。阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊的粒径范围为1 Ομηι~500]im。
[0010] 所述稳定剂为聚乙締己内酷胺-聚醋酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙締化咯 烧酬、径丙甲基纤维素和泊洛沙姆等中的一种或两种及W上的混合物。
[0011] 本发明所述的阿瑞化坦与稳定剂的质量比为1:0.5~1:5。
[0012] 本发明所述的憐脂为大豆憐脂、卵憐脂和氨化憐脂中的一种或两种及W上的混合 物。
[0013] 本发明所述的除去液相干燥的方法为冷冻干燥或喷雾干燥。
[0014] 本发明所述的阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊可W直接与药学上可接受的辅料结合 制成片剂、胶囊或颗粒等剂型。
[0015] 本发明的优点是：阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊提高了阿瑞化坦纳米晶体的稳定 性，且脂质包载的纳米晶体增加其被机体胃肠粘膜吸收的速度和吸收量，体内吸收好，从而 达到较高的生物利用度和快速发挥药效的作用;包载阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊制备条件 溫和，简单可控，适宜于规模化生产，制备成本低。
【附图说明】
[0016] 图1为阿瑞化坦纳米晶体粒径分布图；
[0017] 图2为本发明制得的包载阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊的投射电子显微镜图。
【具体实施方式】
[0018] 下面实施例仅对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的保护范围不应受 运些实例的任何限制。
[0019]实施例1
[0020] 将阿瑞化坦20mg和聚乙締己内酷胺-聚醋酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物lOmg混 合后，加入适量去离子水于P7微型行星式高能球磨机中研磨60分钟(研磨15分钟，间歇10分 钟，循环4次），即得阿瑞化坦纳米晶体混悬剂，阿瑞化坦的浓度为0.5mg/ml。测定阿瑞化坦 纳米晶体的平均粒径为280nm。将200mg大豆憐脂溶于适量无水乙醇中，再加入上述阿瑞化 坦纳米晶体混悬液乳化，冷冻干燥即可制成阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊，测定其平均粒径 为130皿。
[0021] 实施例2
[0022] 将阿瑞化坦50mg和泊洛沙姆18850mg分散于适量去离子水中，用M-11化高压微射 流纳米均质机在9000PSI压力条件下均质10个循环，即得阿瑞化坦纳米晶体混悬剂，阿瑞化 坦的浓度为0.5mg/ml。测定阿瑞化坦纳米晶体的平均粒径为380nm。将300mg大豆憐脂和 200mg卵憐脂溶于适量无水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦纳米晶体混悬液乳化，冷冻干燥即 可制成阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊，测定其平均粒径为150WI1。
[0023] 实施例3
[0024] 将阿瑞化坦20mg和聚乙締化咯烧酬K2515mg混合均匀采用高速气流粉碎机粉碎， 之后分散于适量去离子水中，即得阿瑞化坦纳米晶体混悬剂，阿瑞化坦的浓度为1. Omg/ml。 测定阿瑞化坦纳米晶体的平均粒径为475nm。将lOOmg大豆憐脂和50mg氨化憐脂溶于适量无 水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦纳米晶体混悬液乳化，喷雾干燥即可制成阿瑞化坦纳米晶 体脂质微囊，测定其平均粒径为420WI1。
[0025] 实施例4
[00%] 将阿瑞化坦20mg和径丙甲基纤维素 lOmg混合后，加入适量去离子水于P7微型行星 式高能球磨机中研磨60分钟(研磨15分钟，间歇10分钟，循环4次），即得阿瑞化坦纳米晶体 混悬剂，阿瑞化坦的浓度为0.5mg/ml。测定阿瑞化坦纳米晶体的平均粒径为150皿。将200mg 大豆憐脂溶于适量无水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦纳米晶体混悬液乳化，喷雾干燥即可 制成阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊，测定其平均粒径为380WI