1。
[0027] 实施例5
[002引将阿瑞化坦50mg、聚乙締化咯烧酬K2520mg和泊洛沙姆18830mg分散于适量去离子 水中，用M-11化高压微射流纳米均质机在9000PSI压力条件下均质10个循环，即得阿瑞化坦 纳米晶体混悬剂，阿瑞化坦的浓度为0.5mg/ml。测定阿瑞化坦纳米晶体的平均粒径为 34化m。将300mg卵憐脂和200mg氨化憐脂溶于适量无水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦纳米晶 体混悬液乳化，冷冻干燥即可制成阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊，测定其平均粒径为150WI1。
[0029] 实施例6
[0030] 将阿瑞化坦20mg和聚乙締己内酷胺-聚醋酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物lOmg混 合均匀采用高速气流粉碎机粉碎，之后分散于适量去离子水中，即得阿瑞化坦纳米晶体混 悬剂，阿瑞化坦的浓度为0.5mg/ml。测定阿瑞化坦纳米晶体的平均粒径为425皿。将150mg卵 憐脂溶于适量无水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦纳米晶体混悬液乳化，喷雾干燥即可制成 阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊，测定其平均粒径为350WI1。
[0031] 应用例1
[0032] 本发明制得的阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊的体内吸收
[0033] W大鼠在体肠循环的方法测定阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊的体内吸收率，与阿瑞 化坦原料粉末作对比，表示其生物利用度。方法为:取禁食12h(自由饮水）的200g左右雄性 大鼠，腹腔注射戊己比妥钢溶液(40mg/kg)，麻醉固定在手术台板上，红外灯照射保持37°C 体溫。沿腹中线剪开腹部约4cm，采用全肠段回流，对十二指肠上部至回肠下部剪切后分别 插入直径约0.4cm的玻璃管并结扎；用37°C生理盐水冲洗肠道内容物，再换成37°CK氏营养 液循环10分钟，将插管与恒流累连接，形成回路，再换成37°CK氏营养液循环10分钟。接着将 60ml供试样液(阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊液为复水后的分散液，浓度0.5mg/ml;阿瑞化坦 原料粉末的样液为其水分散液，浓度0.5mg/ml) W5ml/min的流速循环lOmin，记为加寸。后将 流速调至2.5ml/min，分别作为阿瑞化坦各时间点上的样品，同时向烧杯中补加1.5ml的37 °CK氏营养液，共取样7次，停止循环。采用HPLC法测定肠循环液所取样品中阿瑞化坦的浓 度。吸收半衰期计算:Ti/2 = 0.693/Ka(Ka为吸收速率常数）
[0034] 结果显示，在2小时内，脂质微囊的吸收率为56.7%，粉末吸收率为7.6%，说明阿 瑞化坦纳米晶体脂质微囊在动物体内的生物利用度明显优于阿瑞化坦原料粉末，2小时中 生物利用度提高7.46倍。
[0035] 应用例2
[0036] 本发明制得的阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊的稳定性
[0037] 将阿瑞化坦纳米晶体脂质微囊粉末在25°C的干燥环境中放置6个月，阿瑞化坦纳 米晶体作为对照品。于第〇、3和6月末取适量阿瑞化坦纳米晶体粉末和阿瑞化坦纳米晶体脂 质微囊粉末分别分散到水中，用投射电子显微镜观察拍照，之后用imagej软件测定统计其 粒径，结果见表1。
[0038] 表1纳米晶体和脂质微囊的粒径(μπι)变化
[0039]
[0040] 由表中数据可知，随着储存时间的延长，阿瑞化坦纳米晶体粒径显著增大，阿瑞化 坦纳米晶体脂质微囊和脂质微囊包裹的纳米晶体的粒径均无显著增大。结果表明，在25°C 干燥的环境中脂质微囊包裹的纳米晶体的稳定性显著高于纳米晶体。
【主权项】
1. 包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊，其特征在于，通过如下步骤制备而成： 将阿瑞吡坦和稳定剂通过研磨、高速气流粉碎或高压均质制备成阿瑞吡坦平均粒径范 围为50nm~400nm纳米晶体，分散在水中形成混悬液;之后，将磷脂溶于有机溶剂后与阿瑞吡 坦纳米晶体混悬液混合乳化，随即除去液相干燥即可制成阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊；阿 瑞啦坦纳米晶体脂质微囊的粒径范围为1 〇ym~500μηι; 所述稳定剂为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙甲基纤维素和泊洛沙姆等中的一种或两种及以上的混合物； 所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂和氢化磷脂中的一种或两种及以上的混合物。2. 制备如权利要求1所述的包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊的方法，其特征在于:通过 如下步骤实现： 将阿瑞吡坦和稳定剂通过研磨、高速气流粉碎或高压均质制备成阿瑞吡坦平均粒径范 围为50nm~400nm纳米晶体，分散在水中形成混悬液;之后，将磷脂溶于有机溶剂后与阿瑞吡 坦纳米晶体混悬液混合乳化，随即除去液相干燥即可制成阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊；阿 瑞啦坦纳米晶体脂质微囊的粒径范围为1 〇ym~500μηι; 所述稳定剂为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙甲基纤维素和泊洛沙姆中的一种或两种及以上的混合物； 所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂和氢化磷脂中的一种或两种及以上的混合物。3. 如权利要求2所述的制备包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊的方法，其特征在于:所述 阿瑞啦坦与稳定剂的质量比为1:0.5~1: 5。4. 如权利要求2所述的制备包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊的方法，其特征在于:所述 除去液相干燥的方法为冷冻干燥或喷雾干燥。
【专利摘要】本发明涉及一种包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊及其制备方法，属于医药技术领域。通过如下方法制备：采用研磨法、高速气流粉碎或高压均质将阿瑞吡坦制备成阿瑞吡坦纳米晶体，再将磷脂与阿瑞吡坦纳米晶体混合乳化，除去液相干燥即可得到阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊。制得的包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊提高了阿瑞吡坦纳米晶体的稳定性，且脂质包载的纳米晶体增加其被机体胃肠粘膜吸收的速度和吸收量，从而达到较高的生物利用度和快速发挥药效的作用；包载阿瑞吡坦纳米晶体脂质微囊制备方法条件温和，简单可控，制备成本低，适宜于规模化生产。
【IPC分类】A61P25/24, A61K9/50, A61P1/08, A61K47/24, A61K31/5377
【公开号】CN105456228
【申请号】CN201510928963
【发明人】朱松林, 肖艳, 孟庆乐, 赵永星, 崔浩, 陈永强, 方水霞, 潘娜, 陈水库, 梁倩, 罗峰, 刘金霞, 岳晓慧
【申请人】辅仁药业集团有限公司, 开封制药(集团)有限公司, 河南辅仁医药科技开发有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月11日