碳酸钙维生素d3片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于补钙制剂技术领域，具体的涉及一种碳酸钙维生素 D3片及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 钙是人体必需的元素，也是体内最丰富的一种矿物质元素，参与人体整个生命过 程，从骨骼形成、肌肉收缩、心脏跳动、神经及大脑思维活动，直至人体的生长发育、消除疲 劳、健脑益智和延缓衰老等都离不开钙。每天摄入足量的钙，才能維持人体正常的新陈代 谢，增强人体对生活环境的适应能力。
[0003] 对于青少年来说，青春期是一生中骨骼发育及身高增长最快的时期，人体百分之 五十的骨钙含量都在这一时期储存，是一生中钙需求最多的时期。如果这时能保证每日摄 入充足的钙，可以使骨骼、内脏、大脑得到充分的发育，对于身高和体重的增加非常重要。
[0004] 对于中老年人，缺钙则会导致骨质疏松、关节炎等多种疾病的发生。由于缺钙使得 骨密度降低、骨量减少，导致骨质疏松，易引起骨折。关节部位可因缺钙而致抗病能力下降， 易患风湿及风湿性关节炎、关节积水，还可能继发骨质增生于颈椎、腰椎、膝关节、足跟等部 位。
[0005] 维生素 D3能参与钙的代谢，可使小肠内存在的钙结合蛋白前体转变为钙结合蛋 白质，也可以增强肾小管对钙的吸收，因此维生素 D3对于促进钙的吸收和骨质形成有重要 作用。
[0006] 然而，碳酸钙维生素 D3制剂中，维生素 D3的含量通常很低（125IU~800IU，相当 于3. 125 μ g~20 μ g)，难以混合均匀，易出现含量均匀度不合格的问题。并且维生素 D3极 不稳定，对温度、光照、空气均比较敏感，在极性溶液中则易转化为其前体物质。因此，如何 使得维生素 D3稳定，且均匀混合是钙制剂需要克服的一技术问题。
[0007] 碳酸钙是被广泛应用的最佳补钙原料，其含钙量高、价格低廉，体内吸收好。目前 最常使用的碳酸钙原料呈粉末状，流动性差，难以采用粉末直接压片。通过湿法制粒可改善 其流行性，但由于碳酸钙本身并不具有黏性，且在处方中所占比例较高，因此如何选择合适 的粘合剂制得流动性与可压性良好的颗粒，成为这类制剂所需要解决的主要问题。
[0008] 为了克服目前D3稳定和均匀混合以及该制剂造粒的技术问题，目前出现了一些 关于相关的研究成果：
[0009] 如目前公开的一种碳酸钙的制粒技术，其为了解决造粒问题，以麦芽糊精作为粘 合剂，采用该技术制备得到的碳酸钙颗粒可压性良好，振实密度达1. 1~2. 0g3/cm，但该制 备工艺需要用到93°C以上的纯化水，因此并不适用于含维生素 D3的碳酸钙复方制剂。 [0010] 如目前公开的另一种含有维生素 d的钙制剂及其制备方法，通过等量递增方法使 维生素 D3混合均匀，但其实施例中所列举的维生素 D3的剂量为2mg，而市售碳酸钙维生素 D3片中，维生素 D3的含量一般为5 μ g(200IU)或10 μ g(400IU)，因此在商业规模的生产 中，该方法将面临严峻的挑战。
[0011] 如目前公开的另一种碳酸钙维生素 D3泡腾片与碳酸钙维生素 D3咀嚼片的制备方 法，但碳酸钙具有苦涩的味道，作为咀嚼片服用常会出现"砂砾"感，为改善其口感需要加入 较多的矫味剂，限制了其临床应用。
[0012] 如目前公开的另一种碳酸钙维生素 D3颗粒剂的制备方法，通过环糊精包合技术 提高维生素 D3的稳定性。但其公开的制备方法需要经历长时间搅拌、冷却重结晶、干燥粉 碎等多个工艺步骤，制备过程容易引起维生素 D3的降解，较难实现商业化生产。
[0013] 如目前公开的另一种碳酸钙维生素 D3颗粒剂的制备方法，工艺中将维生素 D3溶 于无水乙醇中，并未加入抗氧剂，且干燥温度高达70°C，易导致维生素 D3的降解。
[0014] 如目前公开的另一种脂溶性维生素纳米级微乳口服液及其制备方法。口服液中维 生素 D3的含量为300~360万IU，远高于人体可接受的摄取量（100~800IU)，所采用的 乳化剂聚氧乙烯蓖麻油易引起不良反应。且口服液作为液体制剂，不存在含量均匀度与流 动性、可压性差等问题。
[0015] 如目前公开的另一种微乳钙制剂及其制备方法和应用，所公开的微乳组成直接以 脂溶性维生素作为微乳的油相，并不能起到提高维生素 D3稳定性的作用。且作为液体制 剂，同样不存在含量均匀度与流动性、可压性差等问题。
[0016] 由上述分析可知，目前关于出现了一些关于钙制剂虽然有些可以解决造粒问题， 但是无法有效保证维生素 D3的稳定性和均匀混合的问题，有些虽然能解决维生素 D3的稳 定性等技术问题，但是存在造粒或其他临床应用等技术问题。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种碳酸钙维生素 D3片及其 制备方法。旨在解决现有固体钙制剂维生素 D3稳定性和均匀混合性差以及造粒不佳的技 术问题。
[0018] 为了实现上述发明目的，本发明实施例的技术方案如下：
[0019] -种碳酸钙维生素 D3片的制备方法，包括如下制备方法：
[0020] 将碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂进行混料处理，得含钙混合物料；
[0021] 按照0/W型微乳液制备方法，将维生素 D3、油相、乳化剂、水相制备0/W型微乳液；
[0022] 向所述0/W型微乳液中溶入第一粘合剂，形成混合微乳液；
[0023] 将所述混合微乳液加入所述含钙混合物料中制备成软材或将所述混合微乳液直 接加入碳酸钙中制备成软材，进行第一次制粒处理，制备得到第一含维生素 D3钙粒；
[0024] 将第二粘合剂的水溶液加入所述第一含维生素 D3钙粒中制备成软材，进行第二 次制粒处理，制备得到第二含维生素 D3钙粒；
[0025] 将所述第二含维生素 D3钙粒与第二稀释剂、第二崩解剂、助流剂、润滑剂进行混 料处理和压片处理。
[0026] 以及，一种碳酸钙维生素 D3片，采用微乳与两次制粒技术，由上述碳酸钙维生素 D3片的制备方法制备获得。
[0027] 与现有技术相比，本发明碳酸钙维生素 D3片的制备方法采用微乳技术将维生素 D3包覆在0/W型微乳液中，从而有效保证了维生素 D3的稳定性。然后通过一次造粒技术 使得0/W型微乳液与碳酸钙均匀混合，从而使维生素 D3以纳米乳滴形式均匀分布于碳酸钙 中，有效解决现有维生素 D3含量均匀度差的技术问题，接着通过二次造粒技术，制备出流 动性与可压性良好的颗粒，提高碳酸钙的可压性与流动性，有效解决钙片在工业生产中压 片困难的技术问题。
[0028] 上述碳酸钙维生素 D3片由于采用上述采用微乳与两次制粒技术的碳酸钙维生素 D3片制备方法制备获得，因此，该碳酸钙维生素 D3片中的维生素 D3稳定，分布均匀，且碳酸 钙含量高，压片质量好。
【附图说明】
[0029] 图1为使用本发明实施例碳酸钙维生素 D3片的制备方法流程图；
[0030] 图2为本发明实施例4中微乳粒径与粒径分布图。
【具体实施方式】
[0031] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对 本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不 用于限定本发明。
[0032] 本发明实施例采用微乳和两次制粒技术，提供了一种碳酸钙维生素 D3片的制备 方法。该碳酸钙维生素 D3片的制备方法流程如图1所示，其包括如下步骤：
[0033] S01.制备含钙混合物料：将碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂进行混料处理，得含 钙混合物料；
[0034] S02.制备含维生素 D3的0/W型微乳液：按照0/W型微乳液制备方法，将维生素 D3、 油相、乳化剂、水相制备0/W型微乳液；
[0035] S03.制备含维生素 D3和粘合剂的混合微乳液：向步骤S02中制备的所述0/W型 微乳液中溶入第一粘合剂，形成混合微乳液；
[0036] S04.将混合微乳液进行第一次制粒：将步骤S03中制备的混合微乳液加入所述含 钙混合物料中制备成软材或将步骤S03中制备的混合微乳液直接加入碳酸钙中制备成软 材，进行第一次制粒处理，制备得到第一含维生素 D3钙粒；
[0037] S05.将第一含维生素 D3钙粒进行第二次制粒：将第二粘合剂的水溶液加入步骤 S04中制备的第一含维生素 D3钙粒中制备成软材，进行第二次制粒处理，制备得到第二含 维生素 D3钙粒；
[0038] S06.将第二含维生素 D3钙粒进行压片处理：将步骤S05中制备的第二含维生素 D3钙粒与第二稀释剂、第二崩解剂、助流剂、润滑剂进行混料处理和压片处理。
[0039] 具体地，上述步骤S01中，碳酸钙的添加量应该保证：按上述碳酸钙维生素 D3片单 元片剂的重量计，碳酸钙占碳酸钙维生素 D片的80% (w/w)以上，优选在85% (w/w)以上， 在一实施例中，该碳酸钙占碳酸钙维生素 D片的80%~95% (w/w)。在进一步实施例中，该 碳酸钙占碳酸钙维生素 D片的85%~95% (w/w)。
[0040] 在一实施例中，该步骤S01中所用到的第一稀释剂选用淀粉、糊精、乳糖、改性淀 粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的任一种或任两种以上以任何比例组成的 混合物。在进一步实施例中，该第一稀释剂选用微晶纤维素。在一实施例中，该第一稀释剂 与步骤S06中的第二稀释剂总量以单元片剂计在碳酸钙维生素 D3片中的含量为3~30% (w/w)，更优选为 5 ~15% (w/w)。
[0041] 在另一实施例中，该步骤SOI中所用到的第一崩解剂选用为交联聚维酮、交联羧 甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或任两种以上以任何比例组 成的混合物。在进一步实施例中，该第一崩解剂选用低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维 素钠中的至少一种。
[0042] 在一实施例中，该第一崩解剂的用量控制应满足：按单元片剂的重量计，所述的第 一崩解剂与步骤S06中的第二崩解剂总量在碳酸钙维生素 D3片中的用量为0. 5~8% (w/ w)，进一步为 1 ~5 % (w/w)。
[0043] 当然，应当理解的是，该步骤S01中的碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂等组分在 混合过程或之前都需要过筛处理，其各组分粒度符合制钙片原料的要求。另外，该碳酸钙、 第一稀释剂、第一崩解剂进行的混料处理对于本发明实施例没有特别要求，只要将三者混 料均匀即可。混料的方式可以是多种方式，如搅拌、研磨等。
[0044] 上述步骤S02中，根据维生素 D3属于脂溶性物质和不稳定的特性，将维生素 D3溶 于微乳油相中，形成水包油型（Ο/w型）微乳液，能有效保证维生素 D3的稳定性。另外，将 维生素 D3溶于0/W型微乳液中，方便将其加入含钙混合物料中，使其均匀分布。
[0045] 另外，上述制备0/W型微乳液的步骤中，油相、乳化剂、水相的用量比例可以按照 常规的