，加入苯甲醇；
[0041] (4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、257g水、聚乙烯吡咯烷酮置于容器 中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0042] (5)控制温度在50°C，将步骤⑷中得到的主药混悬液加入步骤⑶得到的溶液 中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏lkg。
[0043] 实施例2夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备
[0044] 夫西地酸 20g 戊酸倍他米松 Ig: 白凡士:林 30g 十八醇 60g 十六醇 6Q:g 单硬脂酸甘油酯 20g 液体石蜡 IOg 平平加A-20: 50g 甘油 120g 乙二胺四醋酸二钠 2g 苯甲醇 5g: 羟丙基纤维素 3g 水 63 9g
[0045] 按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和259g，备好，乳膏配制过程如下：
[0046] (1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，十六醇，单硬脂酸甘油酯，液体石錯，平平加 A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2°C ;
[0047] (2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和380g水置于容 中，加热，温度保持在70 ±2 °C ;
[0048] (3)合相：将步骤⑴配制的油相倒入步骤⑵配制的水相中，搅拌，保持温度在 75±2°C，加入苯甲醇；
[0049] (4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、259g水、聚乙烯吡咯烷酮置于容器 中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0050] (5)控制温度在58°C，将步骤⑷中得到的主药混悬液加入步骤⑶得到的溶液 中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏lkg。
[0051] 实施例3夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备
[0052] 夫西地酸 20:g_ 戊4酸倍他米松 Ig 白凡士林 9〇:g. 十八醇 60g 单硬脂酸甘油酯 IOg 液体石蜡 60:g_ 平平加A-20 30g 甘油 100g 乙二胺四醋酸二铀 ％ 对羟基苯甲酸乙醋 2g. 羟丙基甲基纤维素 2轻 水 640g
[0053] 按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和260g，备好，乳膏配制过程如下：
[0054] (1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加 A-20置 于容器中，加热至熔融，温度保持在77±2°C ;
[0055] (2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和380g水置于容 器中，加热，温度保持在75±2°C ;
[0056] (3)合相：将步骤⑴配制的油相倒入步骤⑵配制的水相中，搅拌，保持温度在 75±2°C，加入苯甲醇；
[0057] (4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、260g水、羟丙基甲基纤维素置于容 器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0058] (5)控制温度在68°C，将步骤⑷中得到的主药混悬液加入步骤⑶得到的溶液 中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏lkg。
[0059] 实施例4夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备
[0060] 夫西地酸 20g 戊酸倍他米松 Ig 白凡士林 120g 十八醇 _g:
[0061] 单硬脂酸甘油酯 20g 液体石蜡 90g 平平加A 20 80g 甘油 70g 乙二胺四醋酸二钠 2g 对羟基苯甲酸丁酯 Sg 羟乙基纤维素 IOg 水 537g
[0062] 按以上配比精确称量，水分为两部分：300g和237g，备好，乳膏配制过程如下：
[0063] (1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加 A-20置 于容器中，加热至熔融，温度保持在77±2°C ;
[0064] (2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和300g水置于容 器中，加热，温度保持在75±2°C ;
[0065] (3)合相：将步骤⑴配制的油相倒入步骤⑵配制的水相中，搅拌，保持温度在 75±2°C，加入苯甲醇；
[0066] (4)主药混悬液：将夫西地酸、戊酸倍他米松、237g水、羟丙基甲基纤维素置于容 器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
[0067] (5)控制温度在75°C，将步骤⑷中得到的主药混悬液加入步骤（3)得到的溶液 中，边加边搅拌，冷却成膏。得到夫西地酸戊酸倍他米松乳膏lkg。
[0068] 实施例5~8夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制备
[0069] 将夫西地酸的用量调整为50g，戊酸倍他米松调整为5g，分别按照实施例1~4的 处方与工艺配制乳膏，即得活性成分含量为5%夫西地酸0. 5%戊酸倍他米松的乳膏。
[0070] 实施例9两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏黏度测试
[0071] 本发明提供的全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏和丹麦利奥公司的已有该同类 产品相比，黏稠度合适，将分别按本发明实施例1~4所配的4批乳膏，按照《中国药典》 2010年版二部方法测定动力黏度，采用NDJ-I型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟 6转。测试结果如表1 :
[0072] 表1两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏黏度测试结果
[0074]
[0075] 结果表明，自制的4批样品的黏度均是合适的，这一合适的黏稠度是乳膏不分层、 主药不析出的保证。利奥公司Fucicorti(商品黏度相对我们的自制样品略低，因此流动性过 大，不各易控制涂布、M围。
[0076] 实施例10两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏加速稳定性考察
[0077] 本发明提供的全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏和丹麦利奥公司的已有该同类 产品相比，质量稳定性更好。夫西地酸的分子结构中，由于带有一烯键不共轭的烯烃侧 链，因此相对于戊酸倍他米松更容易受氧化的影响。我们按照《中国药典》2010年版二部 的软膏制剂的稳定性考察方法，对自制的全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏和利奥公司 Fucicort?商品中夫西地酸进行了加速的稳定性考察，样品来自实施例1~4,每个实施例 制得的乳膏利奥公司Fucicort?乳膏进行比较，每组样本量为20支，规格为IOg/支，主要对 液相含量和有关物质进行检测，按照如下液相色谱条件进行检测：
[0078] a.色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，
[0079] b.以0. 05mol/L的磷酸-乙腈-甲醇（20:70:10)为流动相，
[0080] c.检测波长为235nm，
[0081] d.流速=lml/min。
[0082] 试验结果如下（表2):
[0083] 表2两种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏加速稳定性考察结果（夫西地酸含量）
[0085] 由表2的数据对比可以发现，高温和强光对夫西地酸稳定性影响较大，而高湿基 本上没有影响；经高温或强光的加速实验后，本发明制备的乳膏其夫西地酸含量明显高于 利奥公司Fucicort'?.乳膏，稳定性更好。
【主权项】
1. 一种夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物，其特征在于，由夫西地酸、戊酸倍他米 松、混悬助剂、油相基质、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、稳定剂、抑菌剂和水组成。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述夫西地酸的重量百分比为 0· 5% ~5%，优选 2%。3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述戊酸倍他米松的重量百分比为 0.05% ~0.5%，优选 0· 1%。4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述混悬助剂选自聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和/或其盐、卡波姆中的 一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮。5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述油相基质选自硬脂酸，石蜡、蜂 蜡、高级醇中的一种或几种，重量百分比为1~15%。6. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稠度调节剂选自凡士林、液体石 蜡、植物油中的一种或几种，重量百分比为1~40%。7. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述保湿剂为多元醇类化合物，重量 百分比为1%~15%。8. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂为皂类乳化剂和/或聚氧 乙烯醚衍生物类乳化剂，重量百分比为1%~18%。9. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为乙二胺四醋酸二钠，重 量百分比为0. 05%~3%。10. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抑菌剂选自苯甲醇、对羟基苯 甲酸酯中的一种或几种，重量百分比为〇. 1~5%。11. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述高级醇选自16~22个碳原子的 一元醇。12. 如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述高级醇为十八醇和/或十六 醇。13. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述稠度调节剂优选凡士林和/或 液体石錯，重量百分比为5%~20°/〇。14. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述保湿剂为甘油。15. 如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述皂类乳化剂的重量百分比为 1~1〇%，聚氧乙醚类乳化剂的重量百分比为0. 5%~8%。16. 如权利要求8或15所述的药物组合物，其特征在于，所述聚氧乙醚类乳化剂为单硬 脂酸甘油酯和/或平平加 A-20。17. 如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述夫西地酸、戊酸 倍他米松的粒径范围为〇· 01mm至50mm。18. 如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述夫西地酸、戊酸倍他米松的粒 径范围为0. 5mm至10_。19. 一种如权利要求1至18中任一项所述的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物的 制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)油相配制：取油相基质、稠度调节剂、乳化剂加热熔融，温度保持在70-80°C ; (2) 水相配制：取保湿剂、稳定剂和水置于容器中，加热，温度保持在70-80°C ; (3) 合相：将步骤（1)配制的油相倒入步骤（2)配制的水相中，搅拌，保持温度在60~ 90°C，加入抑菌剂； (4) 主药混悬液：将活性成分、水、混悬助剂置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬 液； (5) 控制温度在50-75°C，将步骤（4)中得到的主药混悬液加入步骤（3)得到的溶液 中，边加边搅拌，冷却成膏。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗伴有细菌感染的炎症性皮肤病的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。组合物由活性成分和油相基质、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、稳定剂、抑菌剂、和余量的水构成，此乳膏黏稠度适中，药物稳定性好，工艺简便，适于工业化生产。
【IPC分类】A61K31/56, A61P17/00, A61P31/04, A61K9/06, A61P31/02, A61K31/573
【公开号】CN105687206
【申请号】CN201410708798
【发明人】蒋德军, 杨平, 余悦东, 冯卫, 杨必坤
【申请人】四川海思科制药有限公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2014年11月27日