微针制剂以及微针制剂的制造方法

微针制剂以及微针制剂的制造方法
【专利摘要】本发明提供基材难以弯曲，对皮肤曲面的追从性优异，针容易穿刺入皮肤的微针制剂，以及能够稳定地形成针的微针制剂的制造方法。具备基材(112)和从基材(112)的单侧面突出的多根针(114)，具备含有(A)成分：选自由透明质酸以及透明质酸盐构成的组群中的一种以上，以及(B)成分：甘油的贴合部(110)，(A)成分相对于(B)成分的质量比A/B为1～5的微针制剂(11)。此外，将制剂溶解在水溶性溶剂中形成的液体组合物，填充于温度TA满足50(℃)≦TA条件的模具中，在温度TB满足TB＜TA条件的环境中使其干燥形成贴合部的微针制剂的制造方法。
【专利说明】
微针制剂以及微针制剂的制造方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种微针制剂以及微针制剂的制造方法。
【背景技术】
[0002] 微针制剂(也称为溶解型微针制剂。），作为向人体内给与例如消炎止痛药或者增 加血流量药等的生理活性成分的制剂，为人所知。微针制剂，具备在片状的基材的单侧面形 成多根针，并且含有生理活性成分的贴合部。微针制剂贴合于皮肤时，基材以及针溶解的同 时，其中包含的生理活性成分被透皮吸收。
[0003] 作为微针制剂，例如，可列举具备含有透明质酸的基材以及具有针的贴合部的微 针制剂(专利文献1、2)。
[0004] 但是，微针制剂，与具备中空型针的相比，由于有效成分的注入量少，并且有效成 分均一地存在于基材和针中，透皮吸收性处于降低趋势。
[0005] 此外，在微针制剂中，针穿刺入皮肤后为了确保充分的透皮吸收性，针具有充分的 高度和应力，顶端角度控制在90度以下，基材很好地追从皮肤曲面也很重要。
[0006] 作为微针制剂的制造方法，例如，可列举将含有透明质酸或者明胶等的成分（制 剂)溶解或者分散在水等的水溶性溶剂中形成的液体组合物灌入模具而填充，并干燥至变 为特定的水分量，使其固化后从模具中取出的方法。但是，在该制造方法中，由于根据液体 组合物的组成或模具的材质，针的形成容易度变化很大，稳定地形成针很难。一旦不能稳定 地形成针，生理活性成分的透皮吸收就变得不充分。
[0007] 因此，提出了以下方法:将制剂溶解在水等的水溶性媒介中形成的液体组合物，加 压注入在被投入耐压容器内的模具上的用于形成针的容器中（专利文献3)。但是，即使在该 方法中，从模具中取出微针制剂时也会有针的顶端缺损，针的形成不充分的情况。
[0008] 此外，含有透明质酸的基材，干燥后容易弯曲产生翘起。一旦基材弯曲就难以使针 的全部穿刺入皮肤，透皮吸收性降低。
[0009] 现有技术文献
[0010] 专利文献
[0011]【专利文献1】日本专利特开2009-201956号公报 [0012]【专利文献2】日本专利特开2013-189432号公报 [0013]【专利文献3】日本专利特开2013-162982号公报

【发明内容】

[0014] 发明需要解决的问题
[0015] 本发明的第1目的是，提供使针穿刺入皮肤时针具有充分的高度、顶端角度以及应 力，抑制基材弯曲翘起，并且对皮肤曲面的追从性优异的微针制剂。
[0016] 本发明的第2目的是，提供使用制剂溶解在水溶性溶剂中形成的液体组合物，能够 稳定地形成针的微针制剂的制造方法。
[0017]解决问题的手段
[0018]解决本发明的第1目的的第1方式的微针制剂，是具备具有基材和从该基材的单侧 面突出的多根针的贴合部，上述贴合部溶解的同时其中包含的成分被透皮吸收的微针制 剂，上述贴合部中，含有(A)成分:选自由透明质酸以及透明质酸盐构成的组群中的一种以 上，以及(B)成分:甘油，上述(A)成分相对于上述(B)成分的质量比A/B为1~5。
[0019]在第1方式的微针制剂中，上述贴合部，也可以进一步含有(C)成分:生理活性成分 (但是，除了上述(A)成分以外。）。
[0020] 上述(A)成分，优选含有选自由（A-I)成分以及(A-2)成分构成的组群中的一种以 上，所述(A-1)成分选自由质均分子量50，000以上的透明质酸、以及质均分子量50,000以上 的透明质酸盐构成的组群中的一种以上，所述(A-2)成分选自由质均分子量不足50,000的 透明质酸、以及质均分子量不足50,000的透明质酸盐构成的组群中的一种以上。
[0021] 上述(C)成分，优选为非留体类抗炎药。
[0022]上述(A)成分的含量，优选为贴合部（100质量％ )中20~75质量％。
[0023] 上述(A-2)成分相对于上述(A-I)成分的质量比(Α-2)/(Α-1)，优选为0~1.75。
[0024] 解决本发明的第2目的的第2方式的微针制剂的制造方法，是具备具有片状的基 材，和从该基材的单侧面突出的多根针的贴合部的微针制剂的制造方法，其特征在于，将制 剂溶解在水溶性溶剂中形成的液体组合物，填充于温度Ta满足下述公式（1)条件的模具中， 在温度Tb满足下述公式(2)条件的环境中使其干燥形成上述贴合部。
[0025] 50(°C)^Ta · · · (1)
[0026] Tb<Ta · · · (2)
[0027] 在第2方式的微针制剂的制造方法中，在上述模具中的与上述贴合部接触的部分 的材质，优选为聚硅氧烷。这种情况，可以是在上述模具中的与上述贴合部接触的部分的全 部为聚硅氧烷，也可以是一部分为聚硅氧烷。尤其，优选在上述模具中的与上述贴合部接触 的部分的全部为聚硅氧烷。
[0028] 上述制剂，优选包含成分(X):选自由水溶性高分子以及糖类构成的组群中的至少 一种。
[0029] 上述贴合部中的水溶性溶剂的含量，优选为35质量％以下。
[0030] 上述制剂，优选包含成分(Y):生理活性成分。
[0031] 本发明中，也优选利用第2方式的微针制剂的制造方法制造第1方式的微针制剂。 具体地，优选将(A)以及(B)成分、和根据需要使用的(C)成分以及(D)成分溶解在水溶性溶 剂中形成的液体组合物，填充于温度Ta满足上述公式（1)条件的模具中，在温度Tb满足上述 公式(2)条件的环境中使其干燥形成贴合部，得到第1方式的微针制剂。
[0032]发明的效果
[0033]本发明的第1方式的微针制剂，使针穿刺入皮肤时针具有充分的高度，顶端角度以 及应力，抑制基材弯曲翘起，并且对皮肤曲面的追从性优异。
[0034]根据本发明的第2方式的微针制剂的制造方法，使用制剂溶解在水溶性溶剂中形 成的液体组合物，能够稳定地形成针。
【附图说明】
[0035]【图1】是展示了本发明的第1方式的微针制剂的一个例子的截面图。
[0036]【图2】是展示了本发明的第1方式的微针制剂的针的一个例子的正面放大图。
[0037]【图3】是展示了使用本发明的第2方式的制造方法制造的微针制剂的一个例子的 截面图。
[0038]【图4】是展示了在本发明的第2方式的微针制剂的制造方法中的工序的一个例子 的截面图。
[0039] 【图5】是展示了各例中得到的微针制剂在放置于平面的状态下从其侧面观察时的 基材的弯曲程度和放置在手腕的皮肤曲面上时的追从性的图表。
[0040] 【符号的说明】
[00411 11微针制剂
[0042] 110贴合部
[0043] 112 基材
[0044] 114 针
[0045] 21微针制剂
[0046] 210贴合部
[0047] 212 基材
[0048] 214 针
[0049] 2100 模具
[0050] 2110 凹陷部
[0051] 2112 容器
【具体实施方式】
[0052]在本发明中，所谓的"针"，意思是在广义上的针状的微小凸出状结构物(微针），不 限定于具有尖锐的顶端的针状物，也包含顶端不尖锐的形状(例如圆锥状）。
[0053] "针的底端粗度"，如多角锥状的针等这样地，与针的底端的高度方向垂直的截面 的形状是圆以外的情况中，表示与针的底端的截面形状外接的圆的直径。
[0054][第1方式]
[0055] 本发明的第1方式的微针制剂，是具备具有基材、和从该基材的一边突出的多根针 的贴合部的，上述贴合部溶解的同时其中包含的成分被透皮吸收的微针制剂。
[0056] 图1中展示了本发明的第1方式的微针制剂的一个例子。微针制剂11，具备贴合部 110。贴合部110,具备片状的基材112和从基材112的单侧面突出的多根针114。
[0057]针的形状，优选圆锥状。此外，针的形状，不限定于圆锥状，也可以是四角锥等的多 角锥状，或者圆锥状等的这些以外的形状。
[0058] 针的高度，优选为50~ΙΟΟΟμπι，更优选为100~700μπι。如果针的高度在上述下限值 以上，（A)成分或者(C)成分的透皮给药就容易变得充分。如果针的高度在上述上限值以下， 由于针难以与神经接触，就容易规避痛或者出血。并且，上述针的高度，表示对随机选择的 10根针测定地高度的平均值。
[0059] 针的底端粗度，优选为10~1200μπι，更优选为25~600μπι。并且，所谓上述针的底端 粗度，表示对随机选择的10根针测定地底端粗度的平均值。
[ΟΟ?Ο]针的顶端角度，优选为90度以下，更优选为10~60度，进一步优选为15~45度。如 果针的顶端角度在上述下限值以上，穿刺时针就变得难以折断。如果针的顶端角度在上述 上限值以下，穿刺性就优异。
[0061]并且，针的顶端角度，表示在正视图中针的角度，在顶端为不尖锐形状的针的情况 下，表示在正视图中向上方延长该针的两侧的侧边所得的延长线交叉的角度。例如，图2中 列举的圆锥状的针114A的情况下，在正视图中各自向上方延长针114A的两侧的侧边114a、 114b所得的延长线p和延长线q所成的角度Θ为顶端角度。
[0062]相邻针的距离优选实质上相等，优选每Imm大约排列1~10根针。作为相邻针的距 离误差的允许范围，例如，为大约〇. 01~〇. 5mm。
[0063] 针的密度，优选每Icm2IOO~10000根，更优选100~5000根，进一步优选100~2000 根。如果针的密度在上述下限值以上，就能够高效地穿过皮肤。如果针的密度在上述上限值 以下，就容易保证针的强度。
[0064]在本发明的第1方式的微针制剂的贴合部中，含有(A)成分以及(B)成分。
[0065] ((A)成分）
[0066] (A)成分，是选自由透明质酸以及透明质酸盐构成的组群中的一种以上。(A)成分， 是多糖类，具有修饰效果。由于贴合部含有(A)成分，即使不配合其它的基质，基材以及针的 形成也成为可能。
[0067] 以下，也有将透明质酸和透明质酸盐统称为透明质酸等的。
[0068] 透明质酸，是糖胺聚糖(粘多糖）的一种，具有N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸的双糖 单元连接的结构。
[0069] 作为透明质酸，例如，可列举从鸡冠、脐带等分离的生物来源的透明质酸，利用微 生物发酵而得的透明质酸等。生物来源的透明质酸，由于不能完全除去作为其来源的生物 具有的胶原，残存的胶原有可能给与坏影响，所以优选微生物发酵法来源的透明质酸。
[0070] 作为透明质酸盐，能够采用药学、生理学方面允许的盐，例如，可列举碱金属盐(钠 盐、钾盐等）、碱土金属盐(镁盐、钙盐等）、铵盐、醇胺盐(单乙醇胺等）等。其中，作为透明质 酸盐，优选碱金属盐。
[0071] 透明质酸等的质均分子量，优选5，000~1，000,000,更优选10,000~200,000。如 果透明质酸等的质均分子量在上述下限值以上，就容易抑制贴合部的机械强度降低，保存 时或者刺入皮肤时针变得难以折断。如果透明质酸等的质均分子量在上述上限值以下，针 就容易刺入皮肤，并且对贴合部皮肤的渗透性提高。
[0072] 并且，透明质酸等的质均分子量，是通过凝胶渗透色谱(GPC)测定的值。
[0073] 从刺入皮肤时针不折断地容易地刺入，并且在体内容易溶解的观点考虑，作为(A) 成分，优选使用下述(A-I)成分，更优选使用下述的(A-I)成分和(A-2)成分的混合物。
[0074] (A-I)选自由质均分子量50,000以上的透明质酸、以及质均分子量50,000以上的 透明质酸盐构成的组群中的一种以上。
[0075] (A-2)选自由质均分子量不足50,000的透明质酸、以及质均分子量不足50,000的 透明质酸盐构成的组群中的一种以上。
[0076] ((B)成分）
[0077] (B)成分是甘油。因为贴合部含有(B)成分，所以贴合部的基材变得难以弯曲翘起。
[0078] 甘油(glycerin)，是以结构简式C3H5(OH) 3或者分子式C3H8O3表示的3价醇。甘油中， 有84~87质量％的水溶液等的市售品，可以使用该市售品。
[0079] ((C)成分）
[0080] 在本发明的第1方式的微针制剂的贴合部中，为了给与(A)成分的保湿效果以外的 其它的有效性效果，根据需要，也可以含有(C)成分：生理活性成分(但是，除了（A)成分以 外。）。并且，本发明的微针制剂，也可以是在贴合部中不混合(C)成分，除(A)成分的保湿效 果以外，不能够得到(C)成分的其它的有效性效果的微针制剂。
[0081 ]此外，生理活性成分，表示对生物体产生某些作用的成分。
[0082]作为(C)成分，能够采用在微针制剂中通常使用的公知的成分。作为(C)成分，可以 是低分子化合物，也可以是高分子化合物。
[0083]作为(C)成分，优选非留体类抗炎药。
[0084]作为非留体类抗炎药，例如，可列举联苯乙酸、酒石酸布托啡诺、枸橼酸哌立索唑、 对乙酰氨基酚、甲芬那酸、双氯芬酸钠、阿司匹林、阿氯芬酸(Alclofenac)、酮洛芬、氟比洛 芬、萘普生、吡罗昔康、喷他佐辛、吲哚美辛、布洛芬、氟比洛芬(Flurbiprofen)、水杨酸乙二 醇、氨基比林、洛索洛芬等。
[0085]作为非留体类抗炎药以外的(C)成分，例如，可列举以下的成分。
[0086] ?镇静催眠药:盐酸氟西泮、盐酸利马扎封、苯巴比妥、异戊巴比妥等。
[0087] ?留体类抗炎药:氢化可的松、强的松、地塞米松、倍他米松等。
[0088] ?兴奋剂:盐酸甲基苯丙胺、盐酸哌醋甲酯等。
[0089] ?精神与神经系统用药:盐酸丙咪嗪（Imipramine hydrochloride)、安定、盐酸舍 曲林、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、 氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平(Amoxapine )、麦普替林、米安色林、司普替林、曲 唑酮、洛菲帕明、米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、盐酸氯丙嗪、甲硫哒嗪、安定、眠尔通、依替 唑仑等。
[0090] ?激素药：雌二醇、雌三醇、黄体酮、醋酸炔诺酮、美替诺龙醋酸酯（Metenolone Acetate)、睾酮、人绒毛促性腺激素、促黄体(Ieutinizing)生成激素、人生长激素等。
[0091] ?局部麻醉药:盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸地布卡因、盐酸丙 胺卡因等。
[0092] ?泌尿系统用药:盐酸奥昔布宁、盐酸坦索罗辛、盐酸丙哌维林等。
[0093] ?骨骼肌松弛药：盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸普立地诺、盐酸琥珀胆碱 等。
[0094] ?生殖系统用药:盐酸利托君、酒石酸美卢君等。
[0095] ?抗癫痫药:丙戊酸钠、氯硝西泮、卡马西平等。
[0096] ?自主神经系统用药:卡普氯胺、溴化新斯的明、氯贝胆碱等。
[0097] ?抗帕金森病药：甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺、盐 酸罗匹尼罗、盐酸他利克索、卡麦角林、屈昔多巴、比哌立登、盐酸司来吉兰等。
[0098] ?利尿药:氢氟噻嗪、呋塞米等。
[0099] ?呼吸兴奋药:盐酸洛贝林、地莫拉明、盐酸纳洛酮等。
[0100] ?抗偏头痛药：甲磺酸双氢麦角胺、舒马曲坦、酒石酸麦角胺、盐酸氟桂利嗪、盐酸 赛庚啶等。
[0101 ] ?抗组胺药:富马酸氯马斯汀、鞣酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸双苯比拉林、 异丙嘆等。
[0102] ?气管扩张药:盐酸妥洛特罗、盐酸丙卡特罗、硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、氢溴 酸非诺特罗、硫酸特布他林、硫酸异丙肾上腺素、富马酸福莫特罗等。
[0103] ?强心药:盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等。
[0104] ?冠状血管扩张药:盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、硝酸异山梨酯、硝酸甘油、尼可 地尔等。
[0105] ?末梢血管扩张药:枸橼酸烟胺乙酯、盐酸妥拉苏林等。
[0106] ?戒烟辅助药:烟碱等。
[0107] ?循环系统用药:盐酸氟桂利嗪、盐酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、 苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、马来酸依那普利、盐 酸替莫普利(TemocapriI Hydrochloride)、阿拉普利、盐酸咪?达普利、西拉普利、赖诺普利、 卡托普利、群多普利、培哚普利、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸布尼洛尔（bunitrolol hydrochloride)、酒石酸美托洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸塞利洛尔、卡维地 洛、盐酸卡替洛尔、盐酸贝凡洛尔、缬沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、盐酸可乐定等。
[0108] ?心律不齐用药:盐酸普萘洛尔、盐酸烯丙洛尔、盐酸普鲁卡因胺、盐酸美西律、纳 多洛尔、双异丙吡胺等。
[0109] ?抗恶性溃疡药:环磷酰胺、氟尿嘧啶、替加氟、盐酸甲基苄肼、雷莫司汀、盐酸伊 立替康、氟脲苷(Fluridine)等。
[0110] ?降血脂药:普伐他丁、辛伐他丁、苯扎贝特、普罗布考等。
[0111] ?降血糖药:格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸丁福 明等。
[0112] ?消化性溃疡治疗药:谷丙胺、盐酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴铵等。
[0113] ?利胆药:熊去氧胆酸、利胆酚等。
[0114] ?改善消化道运动药:吗丁啉、西沙必利等。
[0115] ?肝脏疾病用药:硫普罗宁等。
[0116] ?抗过敏药:富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀等。
[0117] ?抗病毒药:阿昔洛韦等。
[0118] ?止晕药：甲磺酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等。
[0119] ?抗生素:头孢噻啶、头孢地尼、头孢泊污酯、头孢克洛、克拉霉素、红霉素、甲基红 霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸、四环素、苄青霉素钾、丙匹西林钾、氯唑西林钠 (Cloxacillin sodium)、氨节西林钠、盐酸巴氨西林、羧节西林钠、氯霉素等。
[0120] ?习惯性中毒用药:氰胺等。
[0121] ?抑制食欲药:马吲哚等。
[0122] ?化疗药:异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等。
[0123] ?促进血液凝固药:盐酸噻氯匹定、华法林钾等。
[0124] ?抗阿尔茨海默症药:毒扁豆碱、盐酸多奈哌齐、塔克林、槟榔碱、占诺美林等。
[0125] ?血清素受体拮抗止吐药:盐酸恩丹西酮、盐酸格拉司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸阿 扎司琼等。
[0126] ?痛风治疗药:秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮等。
[0127] ?麻药类的镇痛药：枸橼酸芬太尼、硫酸吗啡、盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡 因、盐酸哌替啶等。
[0128] 作为(C)成分，例如，也可以使用肽、蛋白质以及其衍生物等;分子量大约1000的疫 苗类、核酸(DNA、RNA等）、糖等。
[0129] 作为疫苗类，例如，可列举日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿尔茨海默病疫苗、动脉 硬化疫苗、癌症疫苗、尼古丁疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病 疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、牛痘疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、 腮腺炎疫苗、肉毒杆菌疫苗、疱疹病毒疫苗、其它的DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。
[0130] 并且，作为(C)成分，也可列举利西拉来(Lixisenatide)、纳曲酮、醋酸西曲瑞克、 他替瑞林、那法瑞林醋酸盐、前列腺素 AU前列地尔、α-干扰素、用于多发性硬化症的β_干扰 素、促红细胞生成素、促卵泡素 β、促卵泡素〇、643?、61?^、鲑鱼降钙素、高血糖素、6置田吉 抗药、胰岛素、非格司亭(Filgrastim)、肝素、低分子肝素、生长激素、肠促胰岛素、GLP-I衍 生物等。
[0131] 此外，作为(C)成分，可列举克罗米通、1-薄荷醇、薄荷油、柠檬烯、己二酸二异丙酯 等，或者作为药效辅助剂，水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、1-薄荷醇、百里酚、薄荷油、壬酸香 草酰胺（Nonanoic acid Vanillylamide)、香草辣素 （Noroyl Nanillylamide)、辣椒提取 物、辣椒素、抗坏血酸棕榈酸酯、曲酸、噜忻喏(Rucinol)、氨甲环酸、油用性甘草提取物（油 用性甘草工夺只）、视黄醇、视黄酸、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯、异丙基甲基苯酚、维生 素类(维生素 D2、维生素 D3、维生素 K等)等。
[0132] (C)成分的化合物，也包含药学方面能够允许的盐，无机盐或者有机盐的任意形态 都可。
[0133] (C)成分，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
[0134] ((D)成分）
[0135] 在本发明的第1方式的微针制剂的贴合部中，根据需要，也可以含有(A)~(C)成分 以外的(D)成分:任意成分。
[0136] 作为(D)成分，例如，可列举助溶剂、透皮吸收促进剂、稳定剂、抗氧化剂、乳化剂、 表面活性剂、金属盐等的添加剂。
[0137] 作为助溶剂，可列举乙二醇、丙二醇以及1，3_ 丁二醇、聚乙二醇等。
[0138] 作为表面活性剂，非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活 性、两性型表面活性剂中的任一个都可，优选通常医药品制剂中使用的非离子型表面活性 剂。
[0139] 具体地，可列举蔗糖脂肪酸酯等的糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪 酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂 肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
[0140]作为以基质、溶剂、稳定剂、塑化的辅助等的目的能够混合的高分子，可列举聚乙 烯氧化物、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰糖、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、肝素、硫 酸软骨素以及其盐，海藻糖、麦芽糖等。
[0141] 作为以缓冲剂、稳定剂、基质、溶剂、混悬剂等的目的能够混合的金属盐，可列举氯 化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钾、氯化铝、氯化锌等。
[0142] 在本发明的第1方式的微针制剂的贴合部中，优选含有水。水虽然是为了确保在模 具中填充制剂时的可制造性而混合的，但是优选干燥后贴合部中也含有水。
[0143] (各成分的比例）
[0144] 以下显示在本发明的第1方式的微针制剂的贴合部中的各成分的比例。
[0145] 贴合部（100质量％)中的（A)成分的含量，优选20~75质量％，更优选20~70质 量％，进一步优选30~70质量％。如果(A)成分的含量在上述下限值以上，基材以及针的形 成变得容易。如果(A)成分的含量在上述上限值以下，基材变得难以弯曲翘起。
[0146] 使用(A-I)成分作为(A)成分时，贴合部（100质量％)中的(A-I)成分的含量，优选 20~75质量％，更优选20~70质量％，进一步优选30~70质量％。如果(A-I)成分的含量在 上述下限值以上，基材以及针的形成变得容易。如果(A-I)成分的含量在上述上限值以下， 基材变得难以弯曲翘起。
[0147] 贴合部（100质量％)中的（A-2)成分的含量，优选0~30质量％，更优选0~25质 量％，进一步优选5~10质量％。如果(A-2)成分的含量在上述下限值以上，针的穿刺性变得 更好。如果(A-2)成分的含量在上述上限值以下，保存时或者刺入皮肤时针变得更难以折 断。
[0148] 作为(A)成分，优选由（A-I)成分60~100质量％和(厶_2)成分40~0质量％((A_1) 成分和(A-2)成分的合计为100质量％ )构成。
[0149] (A-2)成分相对于(A-I)成分的质量比(A-2)/(A_l)，尽管因各个透明质酸等的质 均分子量不同而不同，但是可以适当决定以使贴合部有令人满意的机械强度以及硬度。作 为质量比(Α-2)/(Α-1)，优选0~1.75,更优选0.05~0.5。如果质量比(Α-2)/(Α-1)在上述上 限值以下，保存时或者刺入皮肤时针变得难以折断。
[0150] 贴合部（100质量％)中的（B)成分的含量，优选15~45质量％，更优选20~40质 量％。如果(B)成分的含量在上述下限值以上，基材就变得更难以弯曲翘起。如果(B)成分的 含量在上述上限值以下，就容易抑制贴合部变得过度柔软，并且由于顶端角度小，加之容易 形成有充分硬度的针，针变得容易穿刺入皮肤。
[0151 ] (A)成分相对于(B)成分的质量比A/B，为1~5,优选1~4.5,更优选1~4。如果质量 比A/B在上述下限值以上，就能够抑制贴合部变得过度柔软，并且由于顶端角度小，加之能 够形成有充分硬度的针，针变得能够容易地穿刺入皮肤。如果质量比A/B在上述上限值以 下，就能够抑制基材的弯曲。
[0152]贴合部（100质量％)中的（C)成分的含量，优选0.1~80质量％，更优选1~50质 量％。
[0153] 贴合部（100质量％ )中的水的含量，优选5~20质量％，更优选10~15质量％。如果 水的含量在下限值以上，微针制剂的柔软性就变好。如果水的含量在上限值以下，就容易抑 制制造时针干瘪，且开封后的质量变化也变少。
[0154] 并且，（A)成分、（B)成分、（C)成分以及水的合计含量，不超过100质量％。优选各成 分均一地分布在贴合部中。因此，上述的各成分的含量，优选为相对于贴合部的单位质量的 含量。
[0155] [pH]
[0156] 尽管根据生理活性成分的的混合，贴合部的pH可以反复，但是从对皮肤的刺激性 的观点考虑，优选3~9。
[0157] [支撑体]
[0158] 本发明的第1方式的微针制剂，也可以在贴合部的形成针的一面和相反面上具备 支撑体。
[0159] 作为支撑体，没有特别限定，能够采用作为贴剂的支撑体通常使用的公知的支撑 体。作为支撑体，例如，可列举树脂薄膜、布料、树脂薄膜和布料一体化的复合片材等。
[0160]作为树脂薄膜，例如，可列举由聚乙烯、聚丙烯、聚酯、人造丝、聚酰胺、聚氯乙烯、 氨基甲酸乙酯?氯乙烯共聚物、聚氨酯等的树脂构成的薄膜。
[0161] 布料，可以是无纺布，可以是纺布，也可以是编布。
[0162] 作为无纺布，例如，用针刺法、水刺法、纺粘法、缝编法、熔喷法等制造的无纺布。
[0163] 纺布的纺织方法或者编织方法，没有特别限定，例如，可列举经编（棱纹经编 (tricot knitting)、梳f节经编（denbigh tricot knitting)、锻纹经编（satin knitting)、 阿特拉斯锻纹经编(atlas knitting)、平编(flat knitting)、罗纹经编(rib stitch)、双 反面经编（purl Knitting))，圆编（双面圆编、单面圆编、罗纹圆编（circular rib knitting))等。
[0164] 作为构成布料的纤维的材质，例如，可列举聚酯、人造丝、尼龙、聚丙烯、聚乙烯、聚 酰胺、聚氨酯等。
[0165] 作为复合片材，可列举树脂薄膜和布料通过热融合、粘合剂等粘合的片材;在布料 中挤出熔融的树脂形成的片材等。
[0166] (制造方法）
[0167] 作为本发明的微针制剂的制造方法，没有特别限定，除将(A)成分和(B)成分按照 特定的比例调配以外，能够采用之前公知的任意方法。
[0168] 例如，可列举在穿设了针的形状的聚硅氧烷制的模具中，流延(A)成分以及(B)成 分和根据需要使用的其它的成分在水中混合成的液体组合物，干燥后从模具剥离的方法。
[0169] (作用效果）
[0170] 在以上说明的本发明的第1方式的微针制剂中，由于按照特定的比例含有(A)成分 和(B)成分，使针穿刺入皮肤时针具有充分的高度、顶端角度以及应力，且抑制基材弯曲翘 起，并且对皮肤曲面的追从性优异。因此，本发明的第1方式的微针制剂，由于贴合皮肤时能 够稳定地使针穿刺入皮肤，因此能够稳定地确保优异的透皮吸收性。
[0171] [第2方式]
[0172] 本发明的第2方式的微针制剂的制造方法，是使用制剂溶解在水溶性溶剂中形成 的液体组合物的，具备具有片状的基材和从该基材的单侧面突出的多根针的贴合部的微针 制剂的制造方法。
[0173] (微针制剂的构造）
[0174]根据本发明的第2方式的制造方法制造的微针制剂的结构，如果是具备具有片状 的基材和从该基材的单侧面突出的多根针的贴合部，就没有特别限定。
[0175] 作为根据本发明的第2方式的制造方法制造的微针制剂的一个例子，在图3中展示 了微针制剂21。微针制剂21具备贴合部210。贴合部210具有片状的基材212和从基材212的 单侧面突出的多根针214。
[0176] 针的形状，没有特别限定，可列举圆锥状、多角锥状（四角锥等）、圆锥状等，优选圆 锥状。
[0177] 针的高度，与第1方式相同，优选50~ΙΟΟΟμπι，更优选100~700μπι。如果针的高度在 上述下限值以上，有效成分的透皮给药就容易变得充分。
[0178]针的底端粗度，相邻针的距离，以及针的密度的优选范围，与第1方式中展示的优 选范围相同。
[0179] 针为圆锥状时，针的顶端的粗度，优选5~500μπι，更优选5~300μπι。
[0180] 在根据本发明的第2方式的制造方法制造的微针制剂中，也可以在贴合部的针形 成的一侧表面和相反侧表面设置支撑体。作为支撑体，没有特别限定，采用作为贴剂的支撑 体能够采用通常使用的公知支撑体。
[0181] 作为支撑体，可列举与第1方式中列举的支撑体相同的，例如，可列举树脂薄膜(聚 乙烯薄膜、聚丙烯薄膜等）、布料（由聚酯纤维等构成的无纺布、纺布、编布等）、树脂薄膜和 布料一体化的复合片材等。
[0182] (制造方法）
[0183] 在本发明的第2方式的微针制剂的制造方法中，将制剂溶解在水溶性溶剂中形成 的液体组合物，填充于温度Ta满足下述公式（1)条件的模具中，在温度Tb满足下述公式(2)条 件的环境中使其干燥形成贴合部。据此，能够得到稳定地形成针，有效成分的透皮吸收性优 异的微针制剂。
[0184] 50(°C)^Ta · · · (1)
[0185] Tb<Ta · · · (2)
[0186] 例如，制造微针制剂21时，如图4所示，使用设置了与微针制剂21的基材212的形状 互补的形状的凹部2110、和与针214的形状互补的形状的容器2112的模具2100。在加热至温 度Ta的模具2100的凹部2110以及容器2112中填充液体组合物X。接着，在不足温度Ta的温度 Tb的环境中，放置填充了液体组合物X的模具2100,使液体组合物X干燥后形成微针制剂21。 之后，从模具2100剥离微针制剂21。
[0187] 填充液体组合物时的模具的温度TA，为50°C以上，优选为80°C以上。如果温度Ta在 上述下限值以上，由于干燥时液体组合物变得容易充分进入模具的容器底部，就能够得到 稳定地形成针的微针制剂。并且，温度Ta只要是低于液体组合物中使用的水溶性溶剂的沸 点即可，优选在模具的耐热温度以下。具体地，例如，温度Ta可以低于100 °C。
[0188] 填充在模具中时的液体组合物的温度，没有特别的限定，优选为0~80°C，更优选 为10~70°C，进一步优选为20~60°C。如果液体组合物的温度在上限值以下，药剂的稳定性 就提升。如果液体组合物的温度在下限值以上，在模具中填充液体组合物就变得容易。
[0189] 干燥时的温度Tb表示填充了液体组合物的模具干燥时放置的环境的温度。干燥时 的模具以及液体组合物的温度，降低至温度Tb。
[0190] 温度Tb不足温度Ta，从得到的微针制剂变得难以弯曲翘起的观点考虑，优选25 °C以 下。并且，从干燥时间缩短的观点考虑，温度Tb，优选5 °C以上。
[0191] 填充液体组合物时的模具的温度Ta和干燥时的温度Tb的差值(Ta-Tb)，超过(TC， 优选l〇°C以上，更优选25°C以上，进一步优选30°C以上。如果差值(Ta-Tb)在上述下限值以 上，由于液体组合物变得容易充分进入模具的容器底部，就容易得到稳定地形成针的微针 制剂。
[0192] 干燥，从而使液体组合物中的水性溶剂的含量变为所期望的比例，液体组合物固 化形成贴合部就行。干燥时间根据干燥时的温度Tb适当决定即可。
[0193] 〈液体组合物〉
[0194] 液体组合物是将制剂溶解在水性溶剂的组合物。
[0195] 作为制剂，能够采用在溶解在水性溶剂中的微针制剂的制造中使用的公知的制 剂。作为制剂，优选含有成分(X):选自由水溶性高分子以及糖类构成的组群中的至少一种， 优选以成分(X)为主成分的。并且，以成分(X)为主成分表示相对于制剂的总量（100质量)含 有成分(x)50质量％以上。
[0196] 所谓水溶性高分子的意思是对20°C时水（100g)的溶解度为0.0 lg以上，分子量 1000以上的化合物(但是，除去糖类。）。
[0197] 作为成分(X)，例如，可列举透明质酸、透明质酸钠、明胶、麦芽糖、普鲁兰多糖、预 糊化淀粉、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、乳糖等。其中，作为成分(X)，从针的形成 变容易的观点考虑，优选透明质酸钠、明胶、麦芽糖。
[0198] (X)成分可以为一种，也可以为两种以上。
[0199] 制剂（100质量％ )中的（X)成分的含量，优选为10~95质量％，更优选为20~90质 量％，最优选为50~90质量％。如果水溶性高分子的含量在上述范围内，针的形成就变得容 易，并且从模具剥离微针制剂变得容易。
[0200] 作为(X)成分使用水溶性高分子时，制剂（100质量％ )中的水溶性高分子的含量， 优选为15~90质量％，更优选为30~70质量％，最优选为55~90质量％。如果水溶性高分子 的含量在上述范围内，针的形成就变得容易，并且从模具剥离微针制剂变得容易。
[0201] 作为(X)成分使用糖类时，制剂（100质量％ )中的糖类的含量，优选为15~80质 量％，更优选为30~70质量％，最优选为50~70质量％。如果糖类的含量在上述范围内，针 的形成就变得容易，并且从模具剥离微针制剂变得容易。
[0202] 制剂，也可以含有(Y)成分:生理活性成分(也称为药品。）。
[0203]作为生理活性成分，如果是能够分散在贴合部中的形态的生理活性成分就没有特 别限定，例如，可列举联苯乙酸、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、水杨酸乙二醇、酮洛芬、吲哚美辛 等。
[0204] (Y)成分，可以为一种，也可以为两种以上。
[0205] 使用(Y)成分时，制剂（100质量％ )中的(Y)成分的含量，优选为1~10质量％，更优 选为2~6质量％。如果(Y)成分的含量在上述下限值以上，就容易发挥生理活性成分的有效 性。如果(Y)成分的含量在上述上限值以下，针的形成性就提高。
[0206] 制剂，也可以含有(Z)成分:烷醇胺。
[0207] 烷醇胺，可以是单烷醇胺，也可以是二烷醇胺，也可以是三烷醇胺。
[0208] 烷醇胺具有的羟烷基的碳原子数，优选1~10,更优选2或者3。
[0209]作为烷醇胺的具体例，例如，可列举单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单丙醇胺、二 丙醇胺、三丙醇胺、单异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺等。
[0210] ⑵成分，可以为一种，也可以为两种以上。
[0211] 使用(Z)成分时，制剂（100质量％)中的(Z)成分的含量，优选为1~20质量％，更优 选为2~15质量％。如果(Z)成分的含量在上述下限值以上，针的形成性就提高。如果(Z)成 分的含量在上述上限值以下，针的穿刺性就变好。
[0212] 并且，（X)成分~(Z)成分的合计含量，不超过100质量％。
[0213] 在制剂中，根据需要，也可以调配(X)~(Z)成分以外的其它的成分。作为其它的成 分，可列举甘油等的增塑剂、表面活性剂、药品的助溶剂、增粘剂、稳定剂、着色剂、香料等。
[0214] 作为水溶性溶剂，可列举水、与水混合的有机溶剂。水溶性溶剂可以仅仅是水，也 可以仅仅是与水混合的有机溶剂，也可以是水以及与水混合的有机溶剂的混合物。
[0215]并且，与水混合的有机溶剂，表示在20°C的水I OOg中溶解0.01 g以上的有机溶剂。 [0216]作为与水混合的有机溶剂，例如，可列举乙醇、甲醇、异丙醇、四氢咲喃、丙酮等。
[021 7 ]作为水溶性溶剂，有必要使用沸点在模具的温度TA以上的水溶性溶剂。作为水溶 性溶剂，从挥发的难度的观点考虑，优选水、乙醇。
[0218] 水溶性溶剂（100质量％ )中的水的含量优选为50质量％以上，更优选为70质量％ 以上。
[0219] 在水溶性溶剂中水和有机溶剂的质量比(水:有机溶剂），优选为1:0~1: 1。如果上 述质量比在上述范围内，针的形成就变得更加容易。
[0220] 填充入模具中时的液体组合物（100质量％ )中的水溶性溶剂的含量，优选30~90 质量％，更优选50~90质量％。如果上述水溶性溶剂的含量在下限值以上，针的形成就变得 更加容易。如果上述水溶性溶剂的含量在上限值以下，形成的针的穿刺性就好。
[0221] 填充入模具中时的液体组合物的20°C的粘度，只要是在具有可以填充入模的流动 性的范围内即可，从针的形成变容易的观点考虑，优选1~20,000mPa · s，更优选1~10， OOOmPa · s〇
[0222] 并且，上述粘度表示根据B型粘度计测定的数值。
[0223]〈贴合部中的水性媒介的含量〉
[0224] 在根据第2方式的制造方法得到的微针制剂的贴合部（100质量％ )中的水溶性溶 剂的含量，优选35质量％以下，更优选25质量％以下，进一步优选20质量％以下。如果贴合 部中的水溶性溶剂的含量在上述上限值以下，针的硬度就容易充分变强，就变得容易穿刺 入皮肤。并且，贴合部（1〇〇质量％)中的水溶性溶剂的含量优选5质量％以上。如果贴合部中 的水溶性溶剂的含量在上述下限值以上，从模具剥离微针制剂时针就难以折断。贴合部 (100质量％ )中的水溶性溶剂的含量优选为5~20质量％。贴合部（100质量％ )中的水溶性 溶剂的含量也可以是〇质量％。
[0225] 〈模具〉
[0226] 作为模具，可以使用与制造的微针制剂的形状相配，具备与基材的形状互补的凹 部和与针的形状互补的容器的模具。作为模具，能够无限制地使用公知的模具。
[0227] 模具的材质，没有特别限定，可以是树脂、金属、木质等的任一种。其中，作为模具 的材质，从加工性的观点考虑，优选树脂。
[0228]作为形成模具的树脂，例如，可列举聚硅氧烷、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、丙烯酸、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚碳酸酯、聚酰胺、氟树 月旨、聚对苯二甲酸丁二醇酯等。
[0229]作为模具中与贴合部相接触的部分的材质，从容易从模具剥离微针制剂的观点考 虑，优选聚硅氧烷。此时，可以是仅模具中与贴合部接触部分为聚硅氧烷制，也可以是模具 整体为聚硅氧烷制。模具中聚硅氧烷制的部分，可以是模具中与贴合部相接触的部分中的 全部，也可以是一部分。模具中聚硅氧烷制的部分优选为模具中与贴合部接触部分中的全 部。
[0230](作用效果）
[0231] 在以上说明的本发明的第2方式的微针制剂的制造方法中，通过使填充液体组合 物时的模具的温度Ta为50°C以上，在比温度Ta更低的温度Tb的环境中使其干燥形成贴合部， 从而稳定地形成针。通过如上述所示控制温度Ta以及温度T B，就能稳定地形成针的主要原 因，如下所述。
[0232] 在模具中填充液体组合物时，特别在液体组合物的粘度高的情况中，在模具的容 器底部容易残存空气或者水蒸气。因此，不能充分填充液体组合物至模具的容器底部，针的 顶端缺损等从而难以稳定地形成针。对此，在本发明的第2方式中，通过在50°C以上的温度 TA的模具中填充液体组合物，将填充了该液体组合物的模具放置在不足温度Ta的温度Tb的 环境中使液体组合物干燥，模具的容器内残存的空气以及水蒸气收缩，容器内变为负压。据 此，由于液体组合物被吸引至模具的容器底部充分地填充，能够稳定地形成针。
[0233] 如上所述，在按照本发明的第2方式的制造方法制造的微针制剂中，由于稳定地形 成针，有效成分的透皮吸收性优异。在按照第2方式的制造方法制造的微针制剂中，相对于 在模具的100个容器，形成的针的数量优选为90根以上，更优选为95根以上。
[0234] 以下，通过实施例详细地说明本发明的第1方式，但本发明的第1方式不限于以下 所述。
[0235] [使用原料]
[0236] 本实施例中使用的原料如下所示。
[0237] ((A)成分）
[0238] A-11:高分子透明质酸钠（商品名"透明质酸FCH-SU"（匕7少口 ^酸FCH-SU)，龟 甲万生物化学制造株式会社（夺- 彳才少7株式会社）制，质均分子量:5万~ 11万）。
[0239] A-21:低分子透明质酸（商品名"Hiaroorigo"（匕7 口才U=O，丘比株式会社（夺二 一匕° 一株式会社)制，质均分子量:1000以上1万以下）。
[0240] ((B)成分）
[0241] B-1:甘油（"浓甘油（日本药典)"（濃夕''1；七1]^ (日局）），阪本药品工业株式会社 制)。
[0242] ((B'）成分:比较对象）
[0243] 8'-1:1，3-丁二醇（"1，3-丁二醇（医药品添加物规格)"，大赛璐株式会社(株式会 社夕'Vir/W制）。
[0244] B'-2:丙二醇（"丙二醇（日本药典)"，ADEKA株式会社制）。
[0245] B'-3:聚乙二醇（"聚乙二醇600"，和光纯药工业株式会社制）。
[0246] ((C)成分）
[0247] C-1:联苯乙酸（"联苯乙酸（日本药典)"，HANSE0 CHEMICAL株式会社制）。
[0248] (任意成分）
[0249] 水："纯化水（日本药典)"，共荣制药株式会社制。
[0250] [实施例Al~A9,比较例Al~A6]
[0251] 作为用于制造微针制剂的模具，使用底部直径0.5mm，高度0.65mm的圆锥状，作为 与顶端角度33度的针互补的形状的容器，每1.0mm间隔横纵各10个容器，总计形成100个容 器的模具。并且，顶端不尖锐的针的顶端角度，是在正视图中向针的两侧边上方的延长线交 叉的角度。上述模具的材质，全部为100 %聚硅氧烷树脂(二液型RTV橡胶KE-17:信越聚硅氧 烷(信越シリ〕一レ））。
[0252] 如表2以及表3中所示，得到各成分均一地溶解或者分散的组合物。关于(A)成分， 调制I 〇质量％水溶液而混合。在加热至80 °C的模具中，涂抹上述组合物大约0.5g (干燥后的 质量变为〇.〇5g以上的量）。在25°C，100%Rh的条件下冷却模具，模具在变为25°C后，自然干 燥约8小时得到微针制剂。
[0253] [弯曲?追从性评价]
[0254] 就各例中得到的微针制剂，按照以下的基准评价在放置于平面的状态下从其侧面 观察时的基材的弯曲程度和放置在手腕的皮肤曲面上时的追从性。
[0255] (评价基准：图5)
[0256] ◎:放置于平面时未确认到基材弯曲，并且追从皮肤曲面。
[0257] 〇:放置于平面时未确认到基材弯曲，但是不追从皮肤曲面。
[0258] X :放置于平面时确认到基材弯曲，有与平面不接触的部分。此时，基材不追从皮 肤曲面。
[0259] [针的高度评价]
[0260] 通过数码显微镜测定在各例中得到的微针制剂的针的高度，按照以下的基准评 价。
[0261] (评价基准）
[0262] ◎:针的高度为500μπι以上。
[0263] 〇：针的高度为400μπι以上不足500μπι。
[0264] X :针的高度为不足400μπι。
[0265] 如果针的高度为不足400μπι，即使穿刺也变得难以得到充分的效果。
[0266][针的角度评价]
[0267] 通过电子显微镜测定在各例中得到的微针制剂的针的顶端角度，按照以下的基准 评价。并且，把在正视图中向针的两侧边上方的延长线交叉的角度作为顶端角度。
[0268] (评价基准）
[0269] ◎:顶端角度为不足50度。
[0270]〇：顶端角度为50度以上不足90度。
[0271] X :顶端角度为90度以上。
[0272] -旦针的顶端角度为90度以上，针就变得难以穿刺。
[0273][针的应力评价]
[0274] 使用质构仪测定从顶端侧按压在各例中得到的微针制剂的针0.01mm时的应力，按 照以下的评价基准评价。并且，按压探针的材质使用直径Icm的圆板状的毛玻璃。
[0275] (评价基准）
[0276] 〇:应力为0.05N以上。
[0277] X:应力不足 0.05N。
[0278] 一旦应力不足0.05N，针就变得难以穿刺。
[0279] 在表2以及表3中展示在实施例以及比较例中的各成分的组成以及评价结果。
[0280] 此外，表2以及表3中的组成是测定涂抹量和干燥后质量并假定减少的量全部为水 时的组成。并且，（B)成分的含量是甘油的固体成分换算的质量％。并且，在比较例A4~A6中 的质量比A/B栏中，表示成分(A)相对于成分(B'）的质量比。
[0281] 【表2】

[0285] 如表2以及表3中所示，在按照本发明中规定的比例混合(A)成分和(B)成分的实施 例Al~A9的微针制剂中，使针穿刺入皮肤时针具有充分的高度、顶端角度以及应力。并且， 可以抑制基材弯曲，对皮肤曲面的追从性也优异。
[0286] 在不使用⑶成分的比较例Al以及质量比A/B超过5的比较例A2的微针制剂中，可 见基材弯曲。即使在使用(B'）成分代替⑶成分的的比较例A4~A6的微针制剂中，也可见基 材弯曲。
[0287] 在质量比A/B不足1的比较例A3的微针制剂中，使针穿刺入皮肤时针不具有充分的 高度、顶端角度以及应力。
[0288] 以下，根据实施例对本发明的第2方式进行详细地说明，但本发明的第2方式不限 于以下所述。
[0289] [使用原料]
[0290] 如下所示为在本实施例中使用的原料。
[0291] 骱-1:透明质酸钠（质均分子量:50,000~110,000，商品名卞01-31]"，龟甲万生物 化学制造株式会社制）。
[0292] HA-2:透明质酸（质均分子量：1，000~10，000,商品名"Hiaroorigo"，丘比株式会 社制）。
[0293] GEN:明胶(Rousselot株式会社制）。
[0294] MAL:麦芽糖(商品名"Sanmaruto"（f ，林原株式会社制）。
[0295] GL:浓甘油(商品名"日本药典浓甘油"（局方濃夕>!^^)，阪本药品工业株式会社 制)。
[0296] DIPA:二异丙醇胺(三井化学美好株式会社(三井化学7 r Y ^株式会社）制）。
[0297] LOX:洛索洛芬钠(大都株式会社（夕'V卜株式会社)制）。
[0298] DCF:双氯芬酸钠(大和药品工业株式会社制）。
[0299] FEL:联苯乙酸(HANSEO CHEMICAL株式会社制）。
[0300]水："纯化水（日本药典)"，共荣制药株式会社制。
[0301] EtOH:乙醇(纯正化学株式会社制）。
[0302]质均分子量表示根据凝胶渗透色谱法测定的数值。
[0303][实施例Bl]
[0304]作为用于制造微针制剂的模具，使用底部直径0.5mm高度0.65mm，有与顶端直径 0.04mm的圆锥状的针互补的形状的容器，每1.0mm间隔横纵各10个容器，总计形成100个容 器的模具。上述模具的材质，也包含基材以及与针接触的面，全部为1 〇0%聚硅氧烷(二液型 RTV橡胶KE-17:信越聚硅氧烷）。
[0305] 调制使表4中所示成分(水以外)在水中溶解形成的液体组合物。接着，使用恒温槽 加热模具至80°C (温度Ta)后，从恒温槽中取出模具，在该模具中迅速填充上述的液体组合 物约I g。填充前的液体组合物为常温(25 tC)。
[0306] 在25°C (温度Tb)下静置模具以及液体组合物，干燥液体组合物至质量恒定后，从 模具中取出微针制剂。
[0307] [实施例B2~B27,比较例Bl~B15]
[0308] 除按照表4~8中所示改变填充入模具的液体组合物的组成、模具的温度Ta以及干 燥时的温度Tb以外，与实施例Bl同样地制造微针制剂。
[0309][药品透过量的测定]
[0310]使用无毛小鼠进行透皮吸收试验。概要如下所示。
[0311 ]在立式Franz扩散池（7 y ^ V Ir ?中放置小鼠皮肤，贴敷贴剂。之后，采集8小时 后的接受液，通过HPLC按照以下的处理条件测定药品的透过量。对于含有洛索洛芬钠的实 施例BlO~B17以及比较例B6~B10、和含有联苯乙酸的实施例B20~B27以及比较例Bll~ B15实施药品透过量的测定。
[0312] (处理条件）
[0313] 测定环境:25°C，50%RH，
[0314]小鼠皮肤:从HR-I 7周龄公鼠的背部取出，
[031 S]接受液:磷酸缓冲液(PH7.4)，
[0316]贴敷面积:5cm2，
[0317]贴剂：1 片(约〇.5g)，
[0318] Franz扩散池外套温度：37 Γ。
[0319] 此外，按照以下的基准评价药品透过性。
[0320](药品为洛索洛芬钠时的评价基准）
[0321] ◎:药品透过量为200yg/cm2以上。
[0322] 〇：药品透过量为150yg/cm2以上，不足200yg/cm2。
[0323] Λ:药品透过量为lOOyg/cm2以上，不足150yg/cm2。
[0324] X :药品透过量为不足100yg/cm2〇
[0325] (药品为联苯乙酸时的评价基准）
[0326] ◎:药品透过量为450yg/cm2以上。
[0327] 〇：药品透过量为350yg/cm2以上，不足450yg/cm2。
[0328] Λ:药品透过量为250yg/cm2以上，不足350yg/cm2。
[0329] X :药品透过量不足250yg/cm2〇
[0330] [针形成性]
[0331] 使用显微镜(基恩士（夺一工^只）制:VHX-1000)，观察微针制剂，确认形成了几根 对应于模具的100个容器的针，按照以下的基准评价针形成性。
[0332] (评价基准）
[0333] ◎:针的形成根数为95根以上。
[0334] 〇：针的形成根数为90根以上，不足95根。
[0335] Λ:针的形成根数为80根以上，不足90根。
[0336] X :针的形成根数不足80根。
[0337] 在表4~8中展示实施例Bl~B27以及比较例Bl~B15的制造条件以及评价结果。
[0338] 另外，表4~8中的"干燥后的组合物量"表示刚填充在模具中干燥前的液体组合物 的质量为100时的，干燥后的组合物的质量比例。
[0339] 【表4】




[0349] 如表4~8中所示，在使用本发明的制造方法的实施例BI~B27中，形成了90根以上 的针，针的形成稳定。并且，实施例BlO~B17，B20~B27的微针制剂，药品透过性优异。
[0350] 另一方面，在模具的温度Ta以及干燥时的温度Tb不满足式（1)以及式(2)的条件中 的任一个的比较例Bl~B15中，形成的针的根数不足90根，针的形成不稳定。并且，比较例B6 ~B15的微针制剂，药品透过性差。
【主权项】
1. 一种微针制剂，其具备具有基材和从该基材的单侧面突出的多根针的贴合部，所述 贴合部溶解的同时其中包含的成分被透皮吸收，所述贴合部中，含有(A)成分:选自由透明 质酸以及透明质酸盐构成的组群中的一种以上，以及(B)成分:甘油，其中，所述(A)成分相 对于所述(B)成分的质量比A/B为1~5。2. 如权利要求1所述的微针制剂，其中，所述贴合部中，进一步含有(C)成分生理活性成 分，但是，所述(C)成分是除了所述(A)成分以外的物质。3. 如权利要求1或2所述的微针制剂，其中，所述(A)成分，包含选自由（A-1)成分以及 (A-2)成分构成的组群中的一种以上， 所述(A-1)成分选自由质均分子量50,000以上的透明质酸、以及质均分子量50，000以 上的透明质酸盐构成的组群中的一种以上， 所述(A-2)成分选自由质均分子量不足50,000的透明质酸、以及质均分子量不足50， 000的透明质酸盐构成的组群中的一种以上。4. 如权利要求2所述的微针制剂，其中，所述(C)成分，是非留体类抗炎药。5. 如权利要求1或2所述的微针制剂，其中，所述贴合部100质量％中的所述(A)成分的 含量为20~75质量％。6. 如权利要求3所述的微针制剂，其中，所述(A-2)成分相对于所述(A-1)成分的质量比 (Α-2)/(Α-1)为0~1.75。7. -种微针制剂的制造方法，是具备具有片状的基材，和从该基材的单侧面突出的多 根针的贴合部的微针制剂的制造方法，其特征在于，将制剂溶解在水溶性溶剂中形成的液 体组合物，填充于温度Τα满足下述公式（1)条件的模具中，在温度T B满足下述公式(2)条件的 环境中使其干燥形成所述贴合部， 50(°〇^Τα · · · (1) Tb<Ta · · · (2)〇8. 如权利要求7所述的微针制剂的制造方法，其中，在所述模具中与所述液体组合物接 触的表面的材料为聚硅氧烷。9. 如权利要求7所述的微针制剂的制造方法，其中，所述制剂，包含成分(X)选自由水溶 性高分子以及糖类构成的组群中的至少一种。10. 如权利要求7或9所述的微针制剂的制造方法，其中，所述贴合部中的水溶性溶剂的 含量为35质量％以下。11. 如权利要求7或9所述的微针制剂的制造方法，其中，所述制剂包含成分(Y)生理活 性成分。
【文档编号】A61M37/00GK105982842SQ201610158044
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2016年3月18日
【发明人】矢野傑, 小嶋博臣, 石川聪之, 丸山美由纪
【申请人】狮王株式会社