抗流感病毒的药物组合物及其应用
【专利摘要】本发明公开了一种抗流感病毒的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。该组合物的活性成分由阿比朵儿或其药学上可接受的盐与奥司他韦或其药学上可接受的盐按照重量份比为1-10:1-5组成。通过阿比朵儿和奥司他韦的相互配合，作用于不同的作用靶点，发挥协同增效的作用，在用于治疗和预防流感病毒引起的感冒时，能够减少磷酸奥司他韦的用量，降低耐药性和不良反应的发生。
【专利说明】
抗流感病毒的药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗流感病毒的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 流行性感冒（influenza，简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一 种传染性强、传播速度快的疾病。可以使病人身体虚弱、引起多种并发症，有时需要入院治 疗并可能致死，对于年老体弱的抵抗力比较弱的人，很容易相互感染，引起一定范围的流 行。每年的流感流行可引起三百万到五百万的严重病例，并导致30万-50万人死亡。年龄 大于65岁、小于两岁免疫力差的人是可能发生严重病情和死亡的高危人群。
[0003]引发流行性感冒的病毒是流感病毒，流感病毒是一种核糖核酸（RNA)病毒，分为 甲、乙、丙三型，致病的主要是前两型。甲型流感病毒根据表面蛋白血凝素和神经氨酸酶的 结构及其基因特性又可分成许多亚型（乙、丙型没有亚型），至今已发现的血凝素有16个亚 型（H1-16)，神经氨酸酶9个亚型（N1-9)，二者的不同组合就形成很多亚型，例如近年来流 行的甲型HlNl流感病毒、H5N1流感病毒以及H7N9流感病毒。
[0004] 甲型流感病毒在包膜上还含有一种结构，称为M2离子通道。按作用靶位，现有抗 流感病毒药物有两类：
[0005] (1)M2离子通道阻滞剂，是通过使病毒不能脱去外壳，从而中止复制过程。但乙型 流感病毒没有该离子通道蛋白，故该类药物仅对甲型流感有效。代表药物有金刚烷胺和金 刚乙胺。M2离子通道阻滞剂目前最大的问题是耐药率高。国外对甲型流感病毒株的耐药监 测始于1991年，1994-1995年，H3N2病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药率为0. 4%，2003-2004 年增至12. 3%。国内研究显示，H3N2病毒1989-1999年没有发现耐药，2002年耐药比例 3. 4%，2003年上升到56. 0%，2005年上升到77. 6% ;另一项研究2004年流感病毒对金刚 烷胺耐药率为73. 8 %。严重的问题是耐药的病毒保持良好的遗传特性，可以在人与人之间 传播。
[0006] (2)神经氨酸酶抑制剂，阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在 宿主体内的复制，切断病毒扩散链，对甲、乙型流感病毒均具活性。代表药物有磷酸奥司他 韦、扎那米韦和帕拉米韦等。其中，磷酸奥司他韦（Oseltamivir)商品名为达菲（Tamiflu)， 其结构如下所示：
[0007]
[0008] 奥司他韦是由Gilead公司和Roche公司升友上市的新型抗流感病毒的神经氨酸 酶抑制剂，分子式为C16H28N2O4 · H3PO4，化学名为（3R，4R，5S)-4乙酰胺基-5氨基-3(1-乙 基丙氧基）_1_环己稀_1_駿酸乙酯磷酸盐（Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases, W09626933)。磷酸奥司他韦作用于流感病毒表面糖蛋白-神 经氨酸酶（NA)，从而抑制病毒复制及在呼吸道中的传播，是一种高选择性流感病毒NA抑制 剂。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士上市，用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流 感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不 多）。也可用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。但是，随着临 床上应用的推广，病毒对其耐药性现象不断涌现（Influenza Neuraminidase Inhibitors as Antiviral Agents. ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 2006(41):287-297 ； In Vitro Generation of Neuraminidase Inhibitor Resistance in A(H5N1)Influenza Viruses. Antimicrob. Agents Chemother.，2009 (53) : 4433-4440)，将导致为控制病毒复制 而不断增加用药量。并且，磷酸奥司他韦也具有一定的不良反应，主要的不良反应为：消化 道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽 等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。
[0009] 阿比朵尔（Arbidol)是一种抗病毒药物，分子式为C22H25BrN 2O3S,化学名为 6-溴-5-羟基-1-甲基-4-((二甲基氨基）甲基）-2-(苯基硫甲基）-IH-吲哚-3-甲酸乙 酯。其结构如下所示：
[0010]
[0011] 阿比朵尔于1993年首先在俄罗斯获准上市，在以往20年的临床应用中，由于其所 具有的疗效确切、副作用小、患者不宜产生耐药、且治疗费用低等特性，被广泛用于成人和6 岁以上儿童人群，作为流感、流感并发的支气管炎和肺炎的预防和治疗用药物。阿比朵尔还 分别被俄罗斯国家药典委员会和俄罗斯联邦健康保健及发展部推荐为"成年人及儿童甲、 乙型流感的治疗和预防用药"、及"无偿医疗救助的处方药和急救机关必备的药物品种"，并 于2010年被中国卫生部推荐为"治疗甲型HlNl流感的药物"。而阿比朵尔的不良反应主要 为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。
[0012] 尽管目前已有数个抗流感药物，一个可在流感爆发期有效预防的理想的药物尚有 待开发。最近的一项对目前药物疗效的荟萃分析得出结论，金刚烷胺或金刚乙胺因为其显 著的副反应和病毒耐药性的迅速发生，应该不鼓励使用。而神经氨酸酶抑制剂则会引起病 毒耐药性，以及与阿比朵尔相比较昂贵的价格。
【发明内容】
[0013] 基于此，本发明的目的在于提供一种抗流感病毒的药物组合物，该组合物中的阿 比朵尔和磷酸奥司他韦配合，作用于不同的作用靶点，发挥协同增效的作用，在用于治疗和 预防流感病毒引起的感冒时，能够减少磷酸奥司他韦的用量，降低耐药性和不良反应的发 生。
[0014] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0015] -种抗流感病毒的药物组合物，所述组合物的活性成分由式I化合物或其药学上 可接受的盐与式II化合物或其药学上可接受的盐组成：
[0017] 其中，式I化合物或其药学上可接受的盐与式II化合物或其药学上可接受的盐的 重量份比为1-10:1-5。
[0018] 本发明的药物组合物，将式I所示阿比朵尔和式II所示奥司他韦组合在一起，其 中，阿比朵尔通过活化2, 5-寡腺苷酸合成酶，特异性地阻止流感病毒囊膜与宿主细胞细胞 膜的接触、黏附和融合，从而阻断流感病毒的复制，并能穿入细胞核直接抑制病毒RNA的合 成，还通过诱导干扰素的产生和协助巨噬细胞的吞噬作用，从而增强细胞免疫功能，提高身 体抵抗感染的能力。奥司他韦则作用于神经氨酸酶，抑制病毒的神经氨酸酶活性，阻止病毒 由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在宿主体内的复制，切断病毒扩散链。二者相 互配合，作用于不同的作用靶点，发挥协同增效的作用。
[0019] 其中一个实施例中，所述式I化合物药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、 酒石酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐或乙酸盐。
[0020] 在其中一个实施例中，所述式I化合物药学上可接受的盐为盐酸盐。
[0021] 在其中一个实施例中，所述式II化合物药学上可接受的盐为磷酸盐。
[0022] 在其中一个实施例中，所述式I化合物的盐酸盐与式II化合物的磷酸盐的重量份 比为 1-8:1-3。
[0023] 在其中一个实施例中，所述式I化合物的盐酸盐与式II化合物的磷酸盐的重量份 比为4:1。
[0024] 本发明还公开了一种上述的抗流感病毒的药物组合物在制备预防和治疗流感的 药物中的应用。
[0025] 将上述抗流感病毒的药物组合物用于预防和治疗流感病毒引起的感冒时，阿比朵 尔和奥司他韦二者相互配合，作用于不同的作用靶点，发挥协同增效的作用，能够减少磷酸 奥司他韦的用量，降低耐药性和不良反应的发生。
[0026] 在其中一个实施例中，所述流感为由甲型流感病毒或乙型流感病毒所引起的流 感。
[0027] 在其中一个实施例中，所述药物的剂型为口服液、硬胶囊、软胶囊、片剂、丸剂、滴 丸剂、或颗粒剂。
[0028] 上述剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种 药学上可接受的辅料混合，然后将其制成所需的剂型。其中，药学上可接受的辅料包括但 不限于：稀释剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、包衣剂以及其他必要的常用药用 辅料等。稀释剂包括但不限于：淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、糊精等。崩解剂包括但不限 于：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素 钠等。润湿剂或粘合剂包括但不限于：水、30% -70%乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素 等。润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。矫味剂包括但不限于：蔗糖、果 糖、阿司巴坦、甜菊糖等。包衣剂包括但不限于：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、 丙稀酸树脂等。
[0029] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0030] 本发明的抗流感病毒的药物组合物，将式I所示阿比朵尔或其药学上可接受的盐 和式II所示奥司他韦或其药学上可接受的盐组合在一起，通过二者相互配合，作用于不同 的作用靶点，发挥协同增效的作用，在用于治疗和预防流感病毒引起的感冒时，在达到同样 治疗效果的同时，能够减少磷酸奥司他韦的用量，降低耐药性和不良反应的发生。
【附图说明】
[0031] 图1为实施例6中H274Y-PR8病毒感染小鼠存活率图。
【具体实施方式】
[0032] 以下结合附图和具体实施例来详细说明本发明，但并不对本发明造成任何限制。 [0033] 实施例1
[0034] -种抗流感病毒的颗粒剂，处方如下：
[0035] 盐酸阿比朵尔30%
[0036] 磷酸奥司他韦乃g 乳糖 125g 干淀粉 50g 甜菊糖 100g 水 适量
[0037] 制备方法：将盐酸阿比朵尔和磷酸奥司他韦分别预先粉碎，与乳糖、甜菊糖和干淀 粉过100目筛混合均匀，用适量水润湿制软材，过12目筛制粒，50°C烘干，过10目筛整粒， 再用60目筛筛出细粉，仍用适量水润湿制软材，过12目筛制粒，50°C烘干，过10目筛整粒； 合并两次颗粒，即得。
[0038] 实施例2
[0039] -种抗流感病毒的片剂，处方如下：
[0040]
[0041] 制备方法：将盐酸阿比朵尔和磷酸奥司他韦分别预先粉碎，与蔗糖和35g干淀粉 过100目筛混合均匀，用适量30%乙醇润湿制软材，过18目筛制粒，45°C烘干，过16目筛整 粒，再用60目筛筛出细粉，仍用适量30%乙醇润湿制软材，过18目筛制粒，45°C烘干，过16 目筛整粒；合并两次颗粒，与15g干淀粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
[0042] 实施例3
[0043] -种抗流感病毒的片剂，处方如下：
[0044]
[0045] 制备方法：将盐酸阿比朵尔和磷酸奥司他韦分别预先粉碎，与微晶纤维素、蔗糖和 IOg低取代羟丙基纤维素过100目筛混合均匀，用适量水润湿制软材，过18目筛制粒，55°C 烘干，过16目筛整粒，再用60目筛筛出细粉，仍用适量水润湿制软材，过18目筛制粒，55°C 烘干，过16目筛整粒；合并两次颗粒，与5g低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压 片，即得。
[0046] 实施例4
[0047] -种抗流感病毒的片剂（包衣片），处方如下：
[0048]
[0049]
[0050] 制备方法：将盐酸阿比朵尔和磷酸奥司他韦分别预先粉碎，与淀粉和25g羧甲基 淀粉钠过100目筛混合均匀，用适量70%乙醇润湿制软材，过18目筛制粒，45°C烘干，过16 目筛整粒，再用60目筛筛出细粉，仍用适量70%乙醇润湿制软材，过18目筛制粒，45°C烘 干，过16目筛整粒；合并两次颗粒，与IOg羧甲基淀粉钠和滑石粉混合均匀，压片。将上述 片剂置包衣锅中，加热并保持45°C，将15g羟丙基甲基纤维素配成浓度为15 %的乙醇溶液， 进行包衣，即得。
[0051] 实施例5
[0052] -种抗流感病毒的胶囊剂，处方如下：
[0053]
[0054] 操作：将盐酸阿比朵尔和磷酸奥司他韦分别预先粉碎，与乳糖和IOg低取代羟丙 基纤维素过100目筛混合均匀，用适量70%乙醇润湿制软材，过18目筛制粒，45°C烘干，过 16目筛整粒，再用60目筛筛出细粉，仍用适量70%乙醇润湿制软材，过18目筛制粒，45°C 烘干，过16目筛整粒；合并两次颗粒，与硬脂酸镁混合均匀，装入空胶囊，即得。
[0055] 实施例6
[0056] 本实施例比较了不同重量份比的盐酸阿比多尔和磷酸奥司他韦组合物（即本发 明的抗流感病毒的药物组合物）与单独使用盐酸阿比多尔和单独使用磷酸奥司他韦对流 感病毒的抑制活性，实验如下：
[0057] -、实验材料
[0058] 流感病毒：A/PR8/8/34 (HlNl) (PR8)，来源：广州呼吸疾病研究所。
[0059] 盐酸阿比多尔（Arb)，纯度为97.5%，来源：实验室自制，经质谱、红外光谱、核磁 共振氢谱、核磁共振碳谱进行结构确证。
[0060] 磷酸奥司他韦（Osel)，纯度为98. 0%，来源：实验室自制，经质谱、红外光谱、核磁 共振氢谱、核磁共振碳谱进行结构确证。
[0061] 小鼠：6_8周、雌性、Balb/c、平均体重20g。
[0062] 二、病毒感染方法
[0063] 用PBS将PR8病毒稀释至200pfu/40 μ I (2MLD5。），小鼠经异氟烷麻醉后，用100 μ 1 移液器吸取40 μ 1稀释好的PR8病毒经两侧鼻孔滴入小鼠鼻腔内。
[0064] 三、实验方法
[0065] 按照下表剂量，将化合物溶解于200 μ I ρΗ7. 2的PBS中给药，按照下表分组，每组 10只小鼠，其中，病毒干扰对照组仅以病毒感染，并不给药，正常对照组既不以病毒感染，也 不给药，其余各组每天2次灌胃给药、连续给药5天。其中，首次给药为病毒感染前4h，随后 间隔12h给药（即每天2次给药）。
[0066] 在实验中，对小鼠每天称重、观察死亡率。并通过第10天存活的小鼠数量计算10 天存活率。
[0067] 表1给药剂量
[0068]
[0073] 由上述结果可知，正常对照组小鼠全部存活，而病毒干扰对照组小鼠全部死亡，说 明造模成功。
[0074] 给药20mg(Arb/0sel重量比为4/1)的组合物A组和给药200 μ g(Arb/0sel重量 比为4/1)的组合物B组，与给药2mg盐酸阿比朵尔的D组、给药2mg和给药200 μ g磷酸奥 司他韦的H组和I组相似，具有同样的抗流感病毒作用，10天存活率为100%。
[0075] 但是，在B组中，当盐酸阿比朵尔和磷酸奥司他韦的重量比为4:1，即组合物中盐 酸阿比朵尔的含量为160 μ g，而磷酸奥司他韦的含量仅为40 μ g，10天存活率达100%，而 给药时全用160 μ g盐酸阿比朵尔的F组和全用40 μ g磷酸奥司他韦的J组，10天存活率分 别为40%和40%，由上述结果可知，阿比朵尔和奥司他韦两种药物组合应用所产生的协同 抗病毒作用，远远大于两者单独应用相同剂量时的抗病毒效果。
[0076] 而Arb/Osel重量比为10:1和1:5的L组和M组，即使总给药剂量均为200 μ g，由 于阿比朵尔和奥司他韦之间的配比不同，其效果不如Arb/Osel重量比为4 :1的B组。
[0077] 因此，本发明将阿比朵尔和奥司他韦联合使用，降低了磷酸奥司他韦的用量，在达 到同样治疗效果的同时，既可以降低治疗成本，又可以减少其不良反应的发生。
[0078] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并 不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员 来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保 护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
【主权项】
1. 一种抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述组合物的活性成分由式I化合物 或其药学上可接受的盐与式II化合物或其药学上可接受的盐组成：其中，式I化合物或其药学上可接受的盐与式II化合物或其药学上可接受的盐的重量 份比为1-10:1-5。2. 根据权利要求1所述的抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物药学 上可接受的盐选自：盐酸盐、氨漠酸盐、酒石酸盐、构祿酸盐、硫酸盐或乙酸盐。3. 根据权利要求2所述的抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物药学 上可接受的盐为盐酸盐。4. 根据权利要求1-3任一项所述的抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述式II 化合物药学上可接受的盐为憐酸盐。5. 根据权利要求4所述的抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物的盐 酸盐与式II化合物的憐酸盐的重量份比为1-8:1-3。6. 根据权利要求5所述的抗流感病毒的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物的盐 酸盐与式II化合物的憐酸盐的重量份比为4:1。7. 权利要求1-6任一项所述的抗流感病毒的药物组合物在制备预防和治疗流感的药 物中的应用。8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述流感为由甲型流感病毒或乙型流感 病毒所引起的流感。9. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服液、硬胶囊、软胶 囊、片剂、丸剂、滴丸剂、或颗粒剂。
【文档编号】A61P31/16GK105982889SQ201510077119
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月12日
【发明人】张健存, 吴妍, 李德耀, 李宏
【申请人】广州市恒诺康医药科技有限公司