含有蛋白水解产物的化妆品组合物的制作方法

专利名称：含有蛋白水解产物的化妆品组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有特殊蛋白水解产物的化妆品组合物，所述水解产物富含位于肽一处末端的脯氨酸，尤其是富含羧基末端的脯氨酸。所述化妆品组合物特别有用于治疗皱纹，保湿皮肤，以及加厚表皮，保护和修复皮肤脂类屏障，以及用于头发护理的组合物。
人类皮肤会经历某些正常的角质化过程，其给予皮肤特定外观。但是，偶然因素或者外部因素(例如，糟糕的气候、风、光照损伤)以及口照雨雪诱发的刺激会破坏皮肤的正常状况，出现粗糙、皮屑形成(例如头皮上)、过度角质化以及类似现象。此外，在皮肤衰老过程中，会出现多种迹象，特别地，由皮肤结构和功能的变化所反映。这些迹象之一是细纹和深皱纹的出现，其大小和数量随着年龄增长。皮肤的微观变得较不均一，其具有不均质的本质。随年龄变化，皮肤变得对于内在的或外界的干扰影响更为敏感，其可能导致发痒、变红甚至暗斑，特别是手和面部区域上，这是色素紊乱导致的。这些不想要的迹象可能导致令人不快的对人年龄的判断。
化妆品组合物尤其可用于皮肤护理。就化妆品角度而言，皮肤护理的一个目的是加强或重建皮肤作为抵挡环境影响(例如，UV光线、污垢、化学物质、微生物)以及抵挡内源物质(例如，水、天然脂类、电解质)损失的屏障的天然功能。如果该功能受损，对毒性或致敏性物质的再吸收增加或者微生物的攻击就可能发生，这会导致皮肤中毒或过敏性皮肤反应。
皮肤护理的另一目的是补偿日常清洗导致的皮肤脂类和水的损失。如果天然再生能力不足的话，这就特别重要了。此外，皮肤护理产品应当能抵挡环境影响，特别是抵挡太阳和风的影响提供保护，以及应当延迟皮肤衰老。此外，特别是发生于冬天的干燥空气条件趋向于减少皮肤的水含量。该效应会导致平滑程度降低以及皮肤表面没有光泽。因此对于化妆品皮肤护理产品来说，补充皮肤水分含量以及提供预防水分损失的成分是重要的。此外，干燥的皮肤倾向于更为有害的影响，导致衰老现象以及感觉不适，例如发痒或刺痛。因此，本发明的一个目标是提供消除这些影响的安全材料。
对表皮的强化或加厚以及对经过优化的皮肤屏障脂类合成可以重构皮肤的屏障能力，因此显然具有化妆品价值。透过表皮的水分损失(TEWL)的减少是完整脂类屏障的征兆，其还可以作为提供针对皮肤皱纹出现的保护的第一防线发挥作用。
抵抗皱纹的另一策略是刺激真皮中的胶原合成。大量退化性过程作用于胶原基质上，其是被外界因素(例如，通常地，UV照射、污染，以及特别地，吸烟)或导致任何慢性或亚慢性炎症的内在因素所诱发的。修复效率的破坏和/或受损导致真皮密度更大，更少弹性，其进而导致深皱纹的形成。提高胶原或真皮其它结构蛋白的从头合成被认为是减少已有皱纹和抵抗新皱纹出现的有价值的疗法。
对于抗衰老化妆品来说，抑制皮肤细胞的老化以将它们的调控代谢水平保持在恒定且有利的水平上是特别重要的。
存在多份文献涉及化妆品制剂，尤其涉及用于治疗皱纹的化妆品制剂。这些文件的例子可参见，例如GB 906,000、EP-A 699 429或WO03/086342。
将蛋白的酶水解产物(蛋白水解产物)包括进化妆品组合物用于获得化妆品效果是已知的。US-B 6,506,732公开了奶蛋白水解产物以及它们在化妆品和药物制剂中的用途。据报道，水解产物具有皮肤水合以及令皮肤再生的性质。American Journal of Clinical Dermatology(2002)，3(8)，547-55公开了经水解的蛋白在指甲硬化剂中的用途。蛋白水解产物还可加到头发护理产品中，以修复破损的头发，以及加入到肥皂、沐浴凝露、面霜等中(Allergy(Nov.1998)，53(11)，1078-82)。
但是，蛋白水解产物在化妆品制剂中的用途已受到了指责，因为蛋白水解产物可能导致过敏反应。Contact Dermatitis(June 2000)42(6)，360公开，化妆品面霜中的经水解小麦蛋白可引起过敏性接触皮炎。Allergy(November 1998)53(11)，1078-82在头发护理产品中检验了22种蛋白水解产物，发现，头发化妆品中的蛋白水解产物可能导致接触性风疹，尤其是在具有遗传性过敏性皮炎的患者中。Archive of Dermatology(July 1976)，112(7)，1008-9报道，一位21岁的女性在使用含有经TEA-Coco水解的蛋白的专利皮肤清洁剂之后发展出了严重的面部皮炎。用脂肪酸和蛋白水解产物的其它浓缩物也发现了反应。
已经提出，可通过对蛋白水解产物进行化学修饰，例如，通过用其它氨基酸残基来取代一个或多个氨基酸残基和/或将蛋白质与聚合物偶联米降低蛋白水解产物的变应原性(allergenicity)。但是，此类修饰会改变蛋白质的效果，且产物不再能被表示为“天然”产品。
US-B 6,506,792公开了一种特殊的蛋白水解产物，据称其具有降低的抗原性。
本发明将要解决的问题是提供具有优秀化妆品性质的化妆品组合物，其通常能通过将蛋白水解产物加入到化妆品组合物中获得，但是其具有较低的或者没有导致消费者过敏反应的风险。所述组合物应当在化妆品效果和皮肤不良反应之间具有令人满意的平衡。此外，本发明提供了气味少颜色少的水解产物，其能与大多数化妆品制剂兼容，包括仅含有少量香气的产品。
该问题是基于下述意想不到的发现来解决的某些蛋白水解产物具有高含量的含末端脯氨酸的肽，它们至今仅被用于食品应用或类似应用，它们可被有利地包括进化妆品组合物。含有这些蛋白水解产物的化妆品组合物具有含有蛋白水解产物的化妆品组合物的有利性质，但是它们们不会导致对患者的皮肤刺激。
因此，在本发明的最为广阔的方面，提供了一种化妆品组合物，其含有化妆品上可接受的赋形剂和下述蛋白水解产物，所述蛋白水解产物具有高含量的具有末端脯氨酸的肽。
蛋白水解产物优选为包含下述肽的蛋白水解产物，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例(％)比用于生产所述水解产物的蛋白质底物中的脯氨酸的摩尔比例(％)的两倍要高。
此外，优选地，蛋白水解产物是-乳清水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少8％，优选至少15％，更优选为30至70％，和/或-酪蛋白水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少25％，优选至少30％，更优选为小于70％，和/或-大豆水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选为30至70％，和/或-面筋(gluten)水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％，和/或-大麦水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％。
此外，优选地，具有高含量具有末端脯氨酸的肽的蛋白水解产物是富含三肽的蛋白水解产物，其中所述三肽在肽的一端富含脯氨酸。
用于本发明化妆品组合物的蛋白水解产物是本领域公知的。下述-乳清水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少8％，优选至少15％，更优选为30至70％，和/或-酪蛋白水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少25％，优选至少30％，更优选为小于70％，和/或-大豆水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选为30至70％，和/或-面筋(gluten)水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％，和/或-大麦水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％，和用于生产此类蛋白水解产物的方法可从WO 02/45523和WO02/45524中已知，通过引用将它们包括进本文。蛋白水解产物优选是包含下述肽的蛋白水解产物，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例(％)比用于生产所述水解产物的蛋白质底物中的脯氨酸的摩尔比例(％)的两倍要高。此类蛋白水解产物也可从上述文献已知。这些文献被用于参考，特别是关于对蛋白水解产物制备的方面，这在这些文献中有详细描述。
富含三肽并且其中所述三肽在肽的一端富含脯氨酸的蛋白水解产物可从WO 03/102195中已知，该文献也通过引用并入本文。特别是关于对富含三肽并且其中所述三肽在肽的一端富含脯氨酸的蛋白水解产物的制备方法，以及进一步优选的蛋白水解产物，可参考WO 03/102195。本发明的优选蛋白水解产物也是WO 03/102195所公开的优选蛋白水解产物。
可被用于本发明化妆品组合物的蛋白水解产物还可用WO 02/068623中公开的新颖的蛋白水解酶来制备，关于对可用于本发明的化妆品组合物的蛋白水解产物的制造方法的方面，该文献通过引用被并入本文。
因此，本发明提供了下述化妆品组合物，其中含有从WO03/102195、WO 02/45523和/或WO 02/45524已知的、具有高含量末端脯氨酸的蛋白水解产物。
特别优选的是下述蛋白水解产物，其富含三肽，其中，所述三肽在肽的一端富含脯氨酸，其中，所述的肽具有羧基末端脯氨酸，如WO03/102195中所公开的。可选地，这些水解产物还包含二肽。更优选的是是下述蛋白水解产物，其富含三肽，其中，所述三肽在肽的一端，优选地，在所述肽的羧基末端，富含脯氨酸，其中，具有200至2000Dalton的分子量的肽的至少20摩尔％，更优选地，至少25摩尔％，进一步更优选地，至少30摩尔％，在水解产物中作为三肽存在。还优选的是如上文所定义的蛋白水解产物，其中，初始蛋白质中存在的脯氨酸的至少20％，更优选地，至少30％，进一步更优选地，至少40％存在于三肽中。还优选的是如上文所定义的蛋白水解产物，其中，至少30％的三肽，或者优选地，至少35％的三肽具有羧基末端脯氨酸。还优选的是如上文所定义的蛋白水解产物，其中，肽的至少70摩尔％，更优选地，肽的至少75摩尔％，含有2至7个氨基酸残基(二肽至七肽)。其它优选的蛋白水解产物从WO03/102195已知。
还优选的是基于上述水解产物制备的前体产品，特别是在氨基酸N-末端被酰化的那些。此类前体产品具有增加的疏水性或皮肤渗透性。此外，通过酰化，可将另外的化妆品活性部分加入到肽的部分。特别优选的是用线性或带支链的、饱和或不饱和的脂肪酸进行烷基酰化，优选地，用具有1至30个碳原子的脂肪酸。更优选的是棕榈酰或植烷酰(phytanoyl)衍生物。用于本发明申请文件中的术语“蛋白水解产物”还包括上述前体产品。
现在参照-乳清水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少8％，优选至少15％，更优选为30至70％，和/或-酪蛋白水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少25％，优选至少30％，更优选为小于70％，和/或-大豆水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选为30至70％，和/或-面筋水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％，和/或-大麦水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％，以及下述蛋白水解产物，其是包含下述肽的蛋白水解产物，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例(％)比用于生产所述水解产物的蛋白质底物中的脯氨酸的摩尔比例(％)的两倍要高，以及WO 02/45523和WO 02/45524中公开的蛋白水解产物，应当提到下述优选的实施方式。
优选地，如上文所定义的蛋白水解产物包含肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例(％)是用于生产所述水解产物的蛋白质底物中的脯氨酸的摩尔比例(％)的至少两倍，更优选地，至少三倍。优选地，蛋白水解产物中肽的平均长度为3至9个氨基酸。优选的水解产物是乳清水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少8％，优选至少15％，更优选为30至70％；酪蛋白水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少25％，优选至少30％，更优选为小于70％；以及大豆水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选为30至70％。优选的是蛋白水解产物，其中，蛋白底物的至少10％被水解，优选地，其中，蛋白底物的20至90％被水解。肽或肽片段优选代表具有400至2000Dalton分子量的肽。可根据WO 02/45523所述的LC/MC分析对这些肽加以分析。
通常，在对蛋白水解产物的生产中，蛋白底物被高度水解，有利地，至少50％被水解。优选地，蛋白底物中的至少10％被转化为具有400至2000Dalton分子量的肽。更有选地，蛋白底物中的20至90％，进一步更优选地，30至80％被转化为此类的肽。
在一种实施方式中，蛋白底物可与如WO 02/45523所公开的、包含经过分离纯化的脯氨酸特异性内切蛋白酶、丝氨酸内切蛋白酶或金属内切蛋白酶和羧肽酶的酶混合物一起孵育，以产生富含具有羧基末端脯氨酸的肽片段的蛋白水解产物。
优选用于本发明的WO 02/45523的酶混合物特征在于，其含有与脯氨酸特异性内切蛋白酶(E.C.3.4..21.26)组合的至少一种内切蛋白酶，例如，丝氨酸内切蛋白酶或金属内切蛋白酶，以提供初级水解产物。更优选地，使用如WO 02/45523所公开的、经过分离纯化的脯氨酸特异性内切蛋白酶和丝氨酸蛋白酶或金属蛋白酶的混合物，其能产生包含下述肽片段的蛋白水解产物，其中，所述肽片段的至少8％，优选至少15％，更优选30至70％具有羧基末端脯氨酸。
还优选的是下述蛋白水解产物，其富含相对高含量的、具有作为羧基末端氨基酸残基的脯氨酸的肽。此类富集的水解产物可以包含至少8％，优选至少15％，更优选30至70％的、具有羧基末端脯氨酸残基的肽片段。这些蛋白水解产物可以通过酶制剂来获得，所述酶制剂是能产生在羧基末端具有脯氨酸残基的肽的，如WO 02/45523所公开的。
最优选的是使用合适的底物，可通过与WO 02/45523实施例1的方法相应的方法获得的蛋白水解产物。还优选的是WO 02/45523和WO03/102195中公开的蛋白水解产物的混合物。
用于通过酶混合物水解的底物包括全脂奶、脱脂奶、酸性酪蛋白、皱胃酪蛋白、酸性乳清产品或奶酪乳清产品。来自Aspergillus的脯氨酸特异性内切蛋白酶不仅能在脯氨酸残基的羧基端侧进行切割，其还能在羟基脯氨酸的羧基端侧进行切割，这使得其它基于胶原的动物蛋白(例如明胶以及含有残余肉质的骨或鱼骨)成为酶的目标底物。此外，植物底物，例如小麦面筋，磨碎的大麦以及从例如大豆、水稻或玉米获得的蛋白片断是合适的底物。根据WO 02/45523生产的奶蛋白水解产物可在有或没有额外过滤或纯化步骤的情况下使用。
出人意料地，上文定义的、具有高含量的含末端脯氨酸的肽的蛋白水解产物在多种化妆品应用中有着优秀的活性，而不会导致本领域现有方法生产的其它蛋白水解产物所导致的对皮肤的刺激。含有上文定义的蛋白水解产物的化妆品组合物显示出了下述活性，特别是用于治疗或预防皱纹，保湿皮肤和头发以及加厚表皮，以及用于改善外界或环境危害或者皮肤天然衰老所导致的皮肤衰老影响。蛋白水解产物还可用于预防和修复受损的头发，用于对其进行重构和/或强化。这对于长发或受过处理的头发来说特别重要。特别合适的是具有高蛋白水解产物浓度的制剂，其能带来宣称的效果，例如，大于0.1％干物质的蛋白材料，可根据本发明对其进行配制，而没有或仅有较低不良反应的风险。蛋白水解产物还可用在用于指甲护理的组合物中，特别是用于强化指甲，特别是手指甲的组合物中。
蛋白水解产物还可用于清洁或清洗组合物或皮肤清洁剂中，特别是被称为对于皮肤温和的那些，尤其是幼儿护理配方，以提供清洁效果，伴随皮肤再水合而不会导致不良反应。
本发明还包括具有通常应用于食品的而且在食品中进行针对过敏原的通常测试时没有显示出任何明显阳性反应的蛋白水解产物的化妆品组合物。此类测试是本领域已知的，并且可通过商业途径获得，例如从TepnelBioSystems Limited Flintshire CH5 2NT，England获得，还可从其它公司获得。典型的测试针对面筋、奶蛋白(酪蛋白、βLG、BSA)、花生蛋白、大豆蛋白和芝麻来进行。
特别地，化妆品组合物是下述组合物，它们可用于治疗或预防皱纹或干性皮肤或敏感皮肤或健康皮肤生理性自体调节的负面发展所导致的任何症状，促进头发生长，防止脱发，加厚表皮，抗痤疮，抑制皮肤细胞老化，预防或治疗光照损伤，预防或治疗氧化应激现象，预防或治疗脂肪团，预防或治疗色素紊乱和/或令肤色均匀，预防和治疗神经酰胺和脂类合成的失调，预防过量皮脂产生，减少皮肤中基质金属蛋白酶或其它蛋白酶的活性，治疗和预防皮肤炎症，包括遗传性过敏湿疹、多形性日光疹、牛皮癣、白癜风，预防和治疗发痒或被刺激的皮肤，以及用于头发护理产品或者用于应用到指甲或对指甲进行处理的组合物中，尤其是针对手指甲的。
蛋白水解产物还可用于防晒组合物以及用于皮肤和头发清洁组合物，例如，肥皂、沐浴凝露、液体肥皂、香波、洗浴香精块、起泡沐浴液、皮肤清洁剂等。蛋白水解产物还可用于护发素、头发护理精华露(hairtreatment sera)以及定型发胶，用于漂洗(rinse off)以及用于定型(leaveon)应用。
本发明的特别优选的组合物是局部组合物。
用于本申请的术语“化妆品制剂”或“化妆品组合物”指，在RmppLexikon Chemie，10th edition 1997，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York中“Kosmetika”标题下定义的化妆品组合物。皮肤和头发清洁组合物也特别包括在本发明的化妆品组合物中。
本发明的组合物含有如上文所定义的蛋白水解产物以及化妆品上可接受的赋形剂或稀释剂。如无其它说明，下文中提到的赋形剂、添加剂、稀释剂等都适合用于化妆品组合物。
如无其它说明，在本申请中，部分和百分比是按重量计的，其基于组合物的重量。
优选地，本发明的组合物是局部组合物，例如液体或固体、水包油型乳剂、油包水型乳剂、复合乳剂、微乳剂、PET-乳剂、bickering乳剂、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶、单相或多相溶液、泡沫、软膏剂、硬膏剂、悬浮剂、粉末、乳膏(crème)、清洁剂、肥皂和其它常见组合物，其还可由笔提供，作为面膜(mask)或作为喷雾提供。
本发明的组合物还可含有常用的化妆品佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，掩蔽剂，化妆品活性成分，消泡剂，保湿剂，芳香剂，表面活性剂，填充物，螯合剂，阴离子、阳离子、非离子或两性聚合物或其混合物，推进剂，酸化或碱化剂，染料，着色剂，颜料或纳米颜料，例如，适合通过物理方式阻挡紫外照射提供光保护作用的那些，或者适合配方进化妆品的任何其它成分。
本发明的组合物还可含有一种或多种额外的药物或化妆品活性成分，特别是甜没药萜醇(bisabolol)，烷基二醇，例如，1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇，维生素，泛酰醇，植醇，植三醇，神经酰胺和伪神经酰胺，氨基酸和生物活性肽，AHA酸，多不饱和脂肪酸，植物提取物，DNA或RNA以及它们的片段化产物或碳水化合物。
此外，本发明的组合物可以含有UV-A和UV-B滤除剂(filter)。UV-B或宽光谱遮光剂(即最大吸收在大约290至340nm之间的物质)优选与本发明的化合物组合使用，其例子是下述有机和无机化合物-丙烯酸酯，例如，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(氢双苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)/2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；-樟脑衍生物，例如4-甲基亚苄基樟脑(PARSOL5000)、3-亚苄基樟脑、樟脑苯甲烷铵甲基硫酸酯(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基(therephthalidene)二樟脑磺酸等；-肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOLMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；-对氨基苯甲酸衍生物，例如对氨基苯甲酸、对二甲氨基苯甲酸2-乙基乙酯、N-氧丙烯化的对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；-二苯酮，例如二苯酮-3、二苯酮-4、2，2’，4，4’-四羟基二苯酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮等；
-亚苄基丙二酸酯，例如4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯；-2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙二酸酯，例如，欧洲专利公开文本EP895,776中描述的2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；-含有苯丙二酸酯(benzmalonate)基团的有机硅氧烷化合物，如EP0,358,584B1、EP0,538,431 B1和EP0,709,080 A1中所描述的；-苯并三唑基甲基苯酚三聚硅氧烷(drometrizole trisiloxane)(mexoryl XL)；-颜料，例如微粒化的TiO2等。术语“微粒化”指的是大约5nm到大约200nm，特别是大约15nm到大约100nm的颗粒大小。TiO2颗粒还可以被金属氧化物，例如氧化铝或氧化锌包裹，或被有机涂层例如多元醇、甲基硅酮(methicones)、硬脂酸铝、烷基硅烷包裹；此类涂层是本领域已知的。
-咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸盐，例如碱盐如钠盐或钾盐、铵盐、吗啉盐、伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐等；-水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate、HELIOPAN)等；-三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)、双乙氧基苯酚甲基苯基三嗪(TINOSORBS)等；宽光谱或UV A遮光剂，即，在大约320到400nm之间具有最大吸收的物质，优选与本发明化合物组合使用，其例子如是下列有机或无机化合物-二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等；-苯并三唑衍生物，例如2，2’-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；-亚苯基-1，4-二苯并咪唑磺酸或盐，例如2，2-(1，4-亚苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(NEOHELIOPAN AP)；-氨基取代的羟基二苯酮，例如欧洲专利公开文本EP 1046391中描述的2-(4-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸己酯；-颜料，例如微粒化的ZnO或TiO2等。术语“微粒化”指的是大约5nm到大约200nm，特别是大约15nm到大约100nm的颗粒大小。所述颗粒还可以被金属氧化物，例如氧化铝或氧化锌包裹，或被有机涂层如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基硅烷包裹。此类涂层是本领域已知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物的光稳定性是有局限性的，因此，对这些UV-A遮光剂进行光稳定是人们需要的。因此，术语“传统UV-A遮光剂”还指，二苯甲酰甲烷衍生物，例如，PARSOL1789，它们是被，例如下述物质稳定过的-欧洲专利公开文本EP A-0514491和EP A-0780119中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；-美国专利No.5,605,680中描述的亚苄基樟脑衍生物、-欧洲专利公开文本EP A-0358584、EP A-0538431和EP A-0709080中描述的含有苯丙二酸酯基团的有机硅氧烷。
本发明的组合物优选含有一种或多种抗氧化剂/防腐剂。基于本发明，通常被配方进化妆品或药品的所有已知抗氧化剂都可使用。尤其优选的是选自由下列物质构成的组的抗氧化剂氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及它们的衍生物，咪唑(例如尿刊酸(urocanic acid))和衍生物，肽，例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如，鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)和衍生物，绿原酸和衍生物，硫辛酸和衍生物(例如，二氢硫辛酸)，金硫葡糖、丙基硫尿嘧啶和其它硫醇(例如，硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和十二烷基、棕榈基、油基、y-亚油基(y-linoleyl)、胆甾醇基-和甘油基的酯)及其盐，硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸双十八酯、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷和盐)以及非常低剂量(例如，pmol至μmol/kg)的磺酰亚胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)、高半胱氨酸磺酰亚胺、丁硫氨酸砜(buthionine sulfone)、五、六、七硫堇亚砜胺)，额外地，(金属)螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸(phytinicacid)、乳铁蛋白)，α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸(huminic acid)，五倍子酸，五倍子提取物(gallic extracts)，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA和其衍生物，不饱和脂肪酸和它们的衍生物(例如，γ-亚油酸、亚麻酸(linolic acid)、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇(ubiquinol)和它们的衍生物，维生素C和衍生物(例如，棕榈酸抗坏血酸酯和四异棕榈酸抗坏血酸酯、Mg-磷酸抗坏血酸酯、Na-磷酸抗坏血酸酯、Na-乙酸抗坏血酸酯)，生育酚和衍生物(例如例如维生素E-乙酸酯)，天然维生素E的混合物，维生素A和衍生物(维生素A-棕榈酸酯和维生素A-乙酸酯)以及松柏基苯甲酸酯，芸香亭酸及其衍生物，α-糖基芸香苷，阿魏酸，亚糠基葡萄糖醇，肌肽，丁羟基甲苯，丁羟基茴香醚，三羟基苯丁酮，脲及其衍生物，甘露糖和衍生物，锌和衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)、硒和衍生物(例如，硒代甲硫氨酸)，芪和衍生物(例如芪氧化物(stilbenoxide)，反式芪氧化物)以及指定的活性成分的合适衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂)。一种或多种防腐剂/抗氧化剂可以以本发明组合物总重的大约0.01wt.％至大约10wt.％的量存在。优选地，一种或多种防腐剂/抗氧化剂以大约0.1wt.％至大约1wt.％的量存在。
典型地，局部制剂还含有表面活性成分，例如，乳化剂、增溶剂等。乳化剂可使不混溶的两种或多种组分均匀组合。此外，乳化剂还可稳定组合物。可用于本发明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳剂/微乳剂的乳化剂包括山梨聚糖油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯(sorbitansesquioleate)、山梨聚糖异硬脂酸酯、山梨聚糖三油酸酯、聚甘油基-3-二异硬脂酸、油酸/异硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻油酸(hexaricinolate)、聚甘油-4-油酸酯、聚甘油-4油酸酯/PEG-8丙烯甘油椰油酸酯、油酸酰胺DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钠、月桂酸钾、蓖麻油酸钾、椰油酸钠、牛脂酸钠、海狸香酸(castorate)钾、油酸钠和其混合物。合适的乳化剂还有磷酸酯和其盐，例如，磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷基酯(Amphisol)、十六烷基磷酸钾(AmphisolK)、甘油基油酸磷酸钠、氢化植物磷酸甘油酯和其混合物。此外，一种或多种合成聚合物可用作为乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、丙烯酸酯/硬脂醇醚(steareth)-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷基乙二醇共聚物、PEG-45/十二烷基乙二醇共聚物及其混合物。优选的乳化剂是磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷基酯(Amphisol)、十六烷基磷酸钾(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、PEG-20山梨聚糖异硬脂酸酯、山梨聚糖异硬脂酸酯及其混合物。一种或多种乳化剂可以以本发明组合物总重的大约0.01wt.％至大约20wt.％的总含量存在。优选地，使用大约0.1wt.％至大约10wt.％的乳化剂。
局部组合物的脂相可以有利地选自-矿物油和矿物蜡；-油，例如，癸酸(caprinic acid)或辛酸的甘油三酯和蓖麻油；-油或蜡和其它天然或合成的油，在一种优选的实施方式中，脂肪酸与醇，例如异丙醇、丙二醇、甘油的酯，或脂肪醇与羧酸或脂肪酸的酯。
-苯甲酸烷基酯；和/或-硅油，例如，二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、环甲基硅酮(cyclomethicones)及其混合物。
可以包括进本发明的乳剂、微乳剂、油凝胶、水分散体系或脂分散体系的油相中的示例性脂肪物质有利地选自含有3至30个碳原子的、饱和和/或不饱和的、直链或带有支链的烷基羧酸与含有3至30个碳原子的、饱和和/或不饱和的、直链或带有支链的醇的酯，以及芳香族羧酸与含有3至30个碳原子的、饱和和/或不饱和的、直链或带有支链的醇的酯。此类酯有利地选自棕榈酸辛酯、椰油酸辛酯、异硬脂酸辛酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、异壬酸十二碳烯酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸-2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基癸酯、硬脂酰基庚酸酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯(erucyloleate)、芥酸瓢儿菜基酯(erucylerucate)、硬脂酸十三烷基酯、三苯六甲酸十三烷基酯(tridecyltrimellitate)，以及此类酯的合成、半合成或天然的混合物，例如，霍霍巴油。
适用于本发明的局部组合物的其它脂肪组分包括，极性油(polaroil)，例如卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即含有8至24个碳原子(优选12至18个碳原子)的饱和和/或不饱和的、直链或带支链的羧酸的甘油三酯，脂肪酸甘油三酯优选选自合成、半合成或天然的油(例如，椰油基甘油酯(cocoglyceride)、橄榄油、向日葵油、大豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、小麦油、葡萄籽油、马卡达姆坚果油等)；非极性油，例如，直链和/或带支链的碳氢化合物和蜡，例如，矿物油、凡士林(软石蜡)；石蜡、角鲨烷和角鲨烯(squalene)、聚烯烃、氢化聚异丁烯及异鲸蜡烷，有好处的聚烯烃是聚癸烯；二烷基酯，例如，二辛酰酯；直链或环状的硅油，例如，优选地，环甲基硅酮(八甲基环四硅氧烷)、鲸蜡基二甲基硅酮、六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。
能有利地被包括进本发明的局部组合物中的其它脂肪组分有，异二十碳烷(isoeikosane)、新戊基乙二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸/癸酸酯、辛/癸/双甘油琥珀酸酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、乳酸C12-13烷基酯、酒石酸二-C12-13烷基酯、三异硬脂精、二季戊四醇基六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、三辛精、二甲基异山梨酯。特别有用的是使用苯甲酸C12-15烷基酯和异硬脂酸2-乙基己酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯和异十三烷基异壬酸酯的混合物，以及苯甲酸C12-15烷基酯、异硬脂酸2-乙基己酯和异十三烷基异壬酸酯的混合物。
本发明的组合物的油相还可含有天然的植物或动物蜡，例如，蜂蜡、白蜡(china wax)、大黄蜂蜡和来自昆虫的其它蜡，以及牛油树脂和可可脂。
保湿剂(moisturizing agent)可被包括进本发明的局部组合物，用于保持皮肤的水合作用或使皮肤再水合。通过提供保护涂层以防止水从皮肤上蒸发的保湿剂被称为润肤剂(emollient)。此外，润肤剂在皮肤上提供软化或使其光滑的作用，其局部应用通常被认为是安全的。优选的润肤剂包括矿物油、羊毛脂、软石蜡、癸酸或辛酸三甘油醛、胆固醇、聚硅氧烷(例如，二甲硅酮、环甲基硅酮)、杏仁油、霍霍巴油、鳄梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄榄油、芦荟提取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，鲸蜡基醇和十六烷基醇)、己二酸二异丙酯、羟基苯甲酸酯、C9-15醇的苯甲酸酯、异壬酸异壬酯、醚(例如，聚氧丙烯丁基醚和聚氧丙烯鲸蜡基醚)、苯甲酸C12-15烷基酯及其混合物。最优选的润肤剂是羟基苯甲酸酯、真芦荟、苯甲酸C12-15烷基酯及其混合物。润肤剂以组合物总重的大约1wt.％至大约20wt.％的量存在。优选的润肤剂的量为大约2wt.％至大约15wt.％，最优选地，大约4wt.％至大约10wt.％。
与水结合由此将其保持在皮肤表面的保湿剂被称为润湿剂(humectant)。合适的润湿剂可被包括进本发明的局部组合物，例如，甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、尿素、磷脂、胶原、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。其它合适的保湿剂有，水溶性的和/或可溶胀的和/或可水凝胶化的多糖家族的聚合保湿剂，例如，透明质酸、壳聚糖和/或富含岩藻糖的多糖，其例如可作为SOLABIA S的Fucogel1000(CAS-Nr.178463-23-5)被获得。可选地，一种或多种润湿剂以大约0.5wt.％至大约8wt.％的量存在于本发明组合物中，优选地，大约1wt.％至大约5wt.％。
本发明的优选的局部组合物的水相可以含有常用的化妆品添加剂，例如，醇，尤其是低级醇，优选地，乙醇和/或异丙醇，低级二醇或多元醇及它们的醚，优选地，丙二醇，甘油，乙二醇，乙二醇单乙基或单丁基醚，丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚，二乙二醇单甲基或单乙基醚及类似产物，聚合物，泡沫稳定剂，电解质以及尤其是一种或多种增稠剂。可用于本发明的配方以促使产品密度合适的增稠剂包括，卡波姆(carbomer)、二氧化硅、硅酸镁和/或硅酸铝、蜂蜡、硬脂酸、硬脂酰醇多糖及其衍生物，例如，黄原胶、羟丙基纤维素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交联聚合物，优选地，卡波姆，例如，980、981、1382、2984、5984型的单独carbopole或其混合物。可被包括进本发明组合物以中和组分(例如，乳化剂或泡沫增洁剂/稳定剂)的合适的中和试剂包括但不限于，碱性氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱，例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇和它们的混合物；氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸，以及上述任何物质的任意组合。中和试剂可以以大约0.01wt.％至大约8wt.％的量存在于本发明组合物中，优选地，1wt.％至大约5wt.％。
将电解质加入到本发明的组合物中，对于改变疏水性乳化剂的性能米说可能是必要的。因此，本发明的乳剂/微乳剂可以含有，优选地，一种或多种盐的电解质，其包括阴离子，例如，氯、硫酸盐、碳酸盐、硼酸盐或铝酸盐，但其并不限于此。其它合适的电解质可以基于有机阴离子，其例如但不限于，乳酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。作为阳离子，优选使用铵、烷基铵、碱金属或碱土金属、镁离子、铁离子或锌离子。尤其优选的盐是氯化钾和氯化钠、硫酸镁、硫酸锌和它们的混合物。电解质可以以大约0.01wt.％至大约8wt.％的量存在于本发明组合物中。
优选地，本发明的局部组合物可以以化妆水(lotion)、增稠化妆水、凝胶、霜、乳(milk)、软膏剂、粉末或固体管状条的形式提供，可选地，其可以被包装成气雾剂，其可以以摩丝、泡沫或喷雾的形式提供。根据本发明的组合物还可以以在溶剂中的分散体系或悬浮液或脂肪物质提供，或者，以乳剂或微乳剂(特别是O/W或W/O型、O/W/O或W/O/W型)，例如，霜或乳、多孔分散体系的形式提供，以软膏剂、凝胶、固体管状条或气雾剂摩丝的形式提供。乳剂还可以含有阴离子、非离子、阳离子或两性表面活性剂。
根据用于制备组合物的本发明，活性成分可原样使用，或者以被封装的形式使用，例如，以脂质体形式。脂质体优选用卵磷脂形成，其中添加或不添加固醇或植物固醇。活性成分的封装可以单独进行，也可与其它活性成分一起封装。
在本发明的组合物中，特别是本发明的局部组合物中，基于组合物总重，上文所定义的蛋白水解产物以优选0.0001wt.-％至大约50wt.-％的量被包含。更优选地，基于组合物总重，上文所定义的蛋白水解产物以大约0.01wt.-％至大约20wt.-％的量，更优选地，以大约0.1wt.-％至大约5wt.-％的量，特别是以大约0.1至3wt.-％的量，以及进一步更优选地，以大约0.3至1wt.-％的量被包含于组合物中。对于能带来更强的或最大化的好处的特殊强化化妆品产品而言，优选使用0.2至5wt.-％，特别优选使用1至2wt.-％。所有百分比的值都基于蛋白水解产物干物质。
在本发明的(优选局部)组合物含有其它活性成分的情况下，基于组合物总重，其它活性成分以优选0.0001wt.-％至大约50wt.-％的量被包含。更优选地，基于组合物总重，其它活性成分以大约0.01wt.-％至大约20wt.-％的量，更优选地，以大约0.01wt.-％至大约1wt.-％的量，特别是以大约0.1wt.-％的量被包含于组合物中。
关于局部制剂的种类和对局部制剂的制备以及关于其它适合的添加剂，可以参考相关文献，例如，参考Novak G.A.，die kosmetischenPrparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
使用分析试剂盒，可对蛋白水解产物成分以及其中使用了所述成分的化妆品配方导致不良过敏反应的减少或不存在的趋势加以测量。通常，这些试剂盒被设计为能探测已知能导致食品中不良反应的某些肽或蛋白片段。它们是可通过商业途径获得的，例如，从Flintshire/UK的TepnelBiosystems Ltd.获得。
实施例在下述实施例中，使用通过WO 02/45523实施例1所述的方法获得的蛋白水解产物，其中使用合适的底物，如果必要的话，按照WO 02/45523所述或按照技术人员所已知的，并将针对底物改造工艺条件。
实施例1-3保湿皮肤化妆水
实施例4-6爽肤水
实施例7-9用于敏感皮肤保护的面霜
实施例10-12调理香波
实施例13-15强化护发素
实施例16-18头发精华露
权利要求
1.化妆品组合物，其中包含蛋白水解产物和化妆品上可接受的赋形剂，其中，所述蛋白水解产物具有高含量的含末端脯氨酸的肽。
2.如权利要求1所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物是包含下述肽的蛋白水解产物，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例(％)比用于生产所述水解产物的蛋白质底物中的脯氨酸的摩尔比例(％)的两倍要高。
3.如权利要求2所述的化妆品组合物，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例(％)是用于生产所述水解产物的蛋白质底物中的脯氨酸的摩尔比例(％)的至少三倍。
4.如权利要求2或3所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物中所述肽的平均肽长度为3至9个氨基酸。
5.如权利要求2至4中任意一项所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白底物的至少10％被水解，优选地，所述蛋白底物的至少20％被水解。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物是-乳清水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少8％，优选至少15％，更优选为30至70％，和/或-酪蛋白水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少25％，优选至少30％，更优选为小于70％，和/或-大豆水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选为30至70％，和/或-面筋水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％，和/或-大麦水解产物，其包含下述的肽，其中，携带羧基末端脯氨酸的肽的摩尔比例为至少20％，优选至少30％，有利地，小于70％。
7.如权利要求1所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物富含三肽，其中所述三肽在肽的一端富含脯氨酸。
8.如权利要求7所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物中，具有200至2000Dalton的分子量的肽的至少20摩尔％，优选至少25摩尔％，更优选至少30摩尔％作为三肽存在。
9.如权利要求7或8所述的化妆品组合物，其中，初始蛋白质中存在的脯氨酸的至少20％，更优选地，至少30％，进一步更优选地，至少40％存在于三肽中。
10.如权利要求7至9中任意一项所述的化妆品组合物，其中，至少30％的所述三肽，或者优选地，至少35％的所述三肽具有羧基末端脯氨酸。
11.如权利要求7至10中任意一项所述的化妆品组合物，其中，所述肽的至少70摩尔％，更优选地，所述肽的至少75摩尔％，含有2至7个氨基酸残基(二肽至七肽)。
12.如权利要求1至11中任意一项所述的化妆品组合物，其中，所述组合物是局部组合物。
13.如权利要求1至12中任意一项所述的化妆品组合物，其中，所述组合物含有基于所述组合物重量而言，浓度为0.01至50wt.-％的所述蛋白水解产物。
14.如权利要求13所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物以基于所述组合物重量而言0.01至5wt.-％的浓度存在。
15.如权利要求14所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物以基于所述组合物重量而言0.1至1wt.-％的浓度存在。
16.如权利要求14所述的化妆品组合物，其中，所述蛋白水解产物以基于所述组合物重量而言0.3至2wt.-％的浓度存在。
17.如权利要求1至16中任意一项所述的化妆品组合物，其是皮肤清洁组合物、头发护理组合物、防晒组合物、抗衰老组合物或指甲护理组合物。
18.如权利要求1至11中任意一项所述的蛋白水解产物用于制备提供化妆品效果的组合物的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中，所述化妆品效果是美化皮肤和头发，治疗或预防皱纹或干性皮肤或敏感皮肤或健康皮肤生理性自体调节的负面发展所导致的任何症状，皮肤或头发保湿，加厚表皮，抗痤疮，抑制皮肤细胞老化，预防或治疗光照损伤，预防或治疗氧化应激现象，预防或治疗脂肪团，预防或治疗色素紊乱和/或令肤色均匀，预防和治疗神经酰胺和脂类合成的失调，预防过量皮脂产生，减少皮肤中基质金属蛋白酶或其它蛋白酶的活性，治疗和预防皮肤炎症，包括遗传性过敏湿疹、多形性日光疹、牛皮癣、白癜风，预防和治疗发痒或被刺激的皮肤，强化和/或保护指甲或皮肤清洁效果，修复受损的头发，强化头发，平顺头发表面或者增加兼容性。
全文摘要
本发明提供了化妆品组合物，其中包含蛋白水解产物和化妆品可接受的赋形剂，其中，所述蛋白水解产物具有高含量的具有末端脯氨酸的肽。
文档编号A61Q19/08GK1976676SQ200580021441
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月17日 优先权日2004年6月28日
发明者于尔根·H·沃勒哈特, 菲利普·以马利·迈兰 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司