专利名称：新的二苯脲化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的二苯脲化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物。
本发明还涉及该化合物作为混合α2/5-HT2c配位体的用途。
具有二苯脲结构的化合物已被公开，JP11130750申请中阐述了其血清素能拮抗性，WO9932436申请中阐述了其作为raf激酶抑制剂的用途。
额皮质在控制受精神病影响的功能的过程中起主要作用。具体地说，目前已认可单胺能传递紊乱与各种疾病的病因有很大关系。例如，就抑郁症而言，单胺能活性在缘皮质(corticolimbic)区域降低。
在与调节机理有关的各种单胺自-受体和异-受体中，已证实α2-A.R.(自受体)和5-HT2c受体是较重要的。这两种受体亚型以同样的方式通过抑制多巴胺能传递和肾上腺素能传递来起作用。一方面，由α2-A.R.受体对去甲肾上腺素能神经元实施逆向控制(J.Pharmacol. Exp.Ther.，1994，270，958)，另一方面，5-HT2c受体对多巴胺能传递和去甲肾上腺素能传递实施抑制控制(Neuropharmacology，1997，36，609)。
在过去，已经证实了结合这些受体亚型中的一种或另一种的化合物在治疗多种疾病方面的潜力。
例如，已经研究了α2-拮抗化合物在治疗识别紊乱(J.Pharmacol.，1992，6，376)、帕金森病(CNS Drugs，1998，10，189)、性欲紊乱和性功能障碍(J.Pharmacol.，1997，11，72)方面的有益作用。同样，已证实了5-HT2c受体拮抗化合物在治疗性功能障碍(参见J.Pharmacol.，同上)、帕金森病(Drug NewsPerspect.，1999，12，477)以及焦虑症(Br.J.Pharmacol.，1996，117，427)和精神分裂症(Neurosci.Lett.，1996，181，65)方面的有效性。
与单一化合物的给药相比，具有双重的α2-A.R.和5-HT2c拮抗性的化合物可以有效地被临床医师用来依靠其协同作用来达到显著提高的恢复神经传递的作用。这类化合物与两种不同产物的给药相比也表现出显著的优点。
本发明的化合物具有一种新的结构，该结构使其具有双重的α2/5-HT2c拮抗性，该化合物因此可用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、识别紊乱、性欲紊乱和性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用和冲动行为紊乱本发明涉及式(I)化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基、羟基、烷硫基、巯基、氰基、氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一个或两个烷基取代)或氨基甲酰基，或者成对地与其所连接的碳原子一起形成苯基环或具有5-7个环原子且含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族杂环，L1和L2各自代表氢原子或一起形成-CH2-CH2-基团，X1连接在芳环的2或3位上时代表一个键，这时X2代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)，或X1和X2和与之相连的位于芳环的2、3或4位上的两个相邻碳原子一起形成(C4-C7)环烷基，其中环烷基环中的一个或两个-CH2-基团非必需地被氧原子或NH基团(非必需地被烷基取代)代替，且环烷基环中的一个碳原子被基团G取代。
X3代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)，G代表选自以下基团的基团 其中虚线代表非必需存在的双键，Alk代表直链的或支化的(C1-C6)亚烷基，其中，当G1或G2含有咪唑啉基时，基团Alk-连接在环的2位上n是0或1，T3代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基，T4代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基，其中-术语“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或支化的基团，-术语“烷氧基”是指有1-6个碳原子的直链的或支化的烷基-氧基团，-术语“芳基”是指苯基、萘基或联苯基，-术语“杂芳基”是指芳族单环基团，或其中至少一个环为芳环的双环基团，每种基团含有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，-与芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基有关的术语“非必需地被取代”是指那些基团未被取代或在环状部分被一个或多个卤原子和/或烷基、烷氧基、羟基、巯基、烷硫基、氰基、氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一个或两个烷基取代)或氨基甲酰基取代，其中杂芳基和杂芳烷基可以另外被氧代基团取代。式(I)化合物的对映体和非对映异构体以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐。
在药物可接受的酸中，可以提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药物可接受的碱中，可以提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
在优选的式(I)化合物中，R1和R4各代表氢原子。
在式(I)化合物中，R2和R3有益地选自卤原子和烷基。
本发明的一个有益的实施方案涉及X1连接在苯基环2位上的式(I)化合物。
本发明的另一个有益的实施方案涉及下述的式(I)化合物其中，当L1和L2一起形成-CH2-CH2-基团时，R3和R4与其所连接的碳原子一起形成苯基环。
本发明的优选化合物是X1代表一个键且X2代表卤原子或烷基或烷氧基的那些。
本发明的另一个有益的实施方案涉及X3代表氢原子的式(I)化合物。
在优选的式(I)化合物中，G有益地选自以下基团 其中T′3更特别地是非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基。
本发明的其它优选化合物是下述的那些X1和X2与和其所连接的芳环的2和3位的两个碳原子一起形成(C4-C7)环烷基，例如环戊基。
本发明中的芳基优选为苯基。
在本发明的优选化合物中，更特别地可提及以下这些◆N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基(dioxin-2-yl)甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲，◆N-[4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪些-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲，◆N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氢茚-5-基(indanyl)]脲，◆N-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲。
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法。
制备式(I)化合物的一种方法的特征在于采用了式(II)的芳族胺作为原料 其中X1、X2、X3和G的定义同式(I)，它与式(III)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合 其中R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，从而产生了式(I/a)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和G的定义同上其中式(III)的异氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制备的，例如使相应的羧酸与叠氮化钠反应，并将所得的酰基叠氮化物重排，式(I/a)化合物-如需要，可以按照常规的提纯方法提纯，-非必需地按照常规的分离方法分离成异构体，-如需要，可以与药物可接受的酸或碱转化成加成盐。
制备式(I)化合物的另一种方法的特征在于采用了式(IV)的胺作为原料 其中L1、L2、R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，它与式(V)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合
其中X1、X2、X3和G的定义同式(I)，从而产生了式(I/b)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、X1、X2、X3和G的定义同上，其中式(V)的异氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制备的，例如使相应的羧酸与叠氮化钠反应，并将所得的酰基叠氮化物重排，式(I/b)化合物-如需要，可以按照常规的提纯方法提纯，-非必需地按照常规的分离方法分离成异构体，-如需要，可以与药物可接受的酸或碱转化成加成盐。
制备式(I)化合物的另一种方法的特征在于采用了式(VI)的胺作为原料 其中X1、X2和X3的定义同式(I)，GN34代表NH基团或1-哌嗪基或4-哌啶基，P代表氢原子或保护胺官能的基团，它与式(III)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合 其中R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，从而产生了式(VII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、GN34和P的定义同上，式(VII)化合物-当GN34代表1-哌嗪基或4-哌啶基时，在根据需要对胺官能去保护后，在碱性介质中进行取代反应，以产生式(I/c)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，G34代表式(I)中定义的G3或G4，或-当GN34代表NH基团时，在根据需要去保护后，与硫光气缩合以产生式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，式(VIII)化合物在乙二胺的作用下产生了式(IX)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，使式(IX)化合物进行用钯化合物催化的分子内环化反应，以产生式(I/d)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，式(I/c)和(I/d)化合物-如需要，可以按照常规的提纯方法提纯，-非必需地按照常规的分离方法分离成异构体，-如需要，可以与药物可接受的酸或碱转化成加成盐。
本发明还涉及以至少一种式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，该式(I)化合物可以是单独的或是与一种或多种药物可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体相结合。
在本发明的药物组合物中，更特别地可提及适于口服、非肠道服用、经鼻服用或经皮服用的那些，片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳油、软膏剂、皮肤凝胶等。
有效剂量随着患者的年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及服用途径(可以是口服、鼻服、直肠服用或非肠道服用)而变化。通常，对于每24小时服用1-3次的治疗而言，单位剂量范围是0.05mg-500mg。
以下的实施例解释了本发明但不以任何方式对其进行限定。所述的化合物结构用惯用的分光光度分析法来确认。
使用的原料是已知的产品或按照已知的方法制成。制备例A3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺步骤12-(3-硝基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐将30.7mmol(5g)3-硝基苯基乙腈与30mmol(7.2g)乙二胺对甲苯磺酸盐的混合物在100℃下加热1小时。冷却到20℃后，用100m15M的氢氧化钠水溶液将该混合物水解，然后用二氯甲烷萃取。将有机相通过硫酸镁干燥并浓缩。在HCl的乙醇溶液的作用下将所得的剩余物转化成盐酸盐，以产生所需的产物。
步骤23-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺在0.5g 10％的碳载钯的存在下，将由22.7mmol(5.5g)以上步骤中的产物溶在100ml乙醇与10ml水的混合物中所得的溶液在氢气气氛中搅拌。当停止吸收氢气时，将反应混合物过滤并浓缩，以产生所需的产物。制备例B3-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]苯胺步骤12-(3-硝基苯基)丙腈在一个压热器中，将6mmol(10g)3-硝基苯基乙腈、1.11mol(100g)碳酸二甲酯和3.1mmol(0.43g)碳酸钾的混合物在170℃加热6小时。冷却后，加入200ml二氯甲烷，用100ml水、然后用100ml氯化钠饱和水溶液洗涤有机相。将有机相通过硫酸镁干燥并浓缩。所得的剩余物在硅胶上用色谱法提纯，用90/10的环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。
步骤22-[1-(3-硝基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤1中所述的方法获得所需的产物。
步骤33-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]苯胺采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤2中所述的方法获得所需的产物。制备例C3-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基乙基]苯胺步骤12-甲基-2-(3-硝基苯基)丙腈将4ml 50％的氢氧化钠溶液加入到强烈搅拌下的由123mmol(20g)3-硝基苯基乙腈和369mmol(46.5g)硫酸二甲酯溶在200ml二甲亚砜中所得的溶液中。搅拌1小时后，用2升水稀释该反应混合物，并用1升二乙醚萃取两次。将有机相通过硫酸镁干燥并浓缩，以产生所需的产物。
步骤22-[1-甲基-1-(3-硝基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤1中所述的方法获得所需的产物。
步骤33-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基乙基]苯胺采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤2中所述的方法获得所需的产物。制备例D4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺步骤14-(2-甲基苯基)-1-哌嗪甲醛在强烈搅拌下，将437mmol(77g)2-甲基苯基哌嗪加入到由415mmol(61.3g)三氯乙醛溶在400ml二丁醚中所得的溶液中。将该反应混合物在80℃加热1小时，冷却后进行浓缩，以产生所需的产物。
步骤21-甲基-4-(2-甲基苯基)哌嗪将由437mmol(90g)以上步骤中的化合物溶在400ml四氢呋喃中所得的溶液加入到由568mmol(21.6g)四氢化铝酸锂悬浮在300ml四氢呋喃中所得的悬浮液中。将反应混合物在50℃搅拌12小时。冷却后用52.5ml水、然后用48ml 10％的氢氧化钠水溶液、最后用88.5ml水将反应混合物水解。在硅藻土上滤去形成的沉淀物，并将滤液浓缩。将所得的剩余物溶解在200ml水中，并用250ml二氯甲烷萃取三次。将有机相通过硫酸镁干燥并浓缩，以产生所需的产物。
步骤31-甲基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)哌嗪盐酸盐将416mmol(64g)粉末状硝酸钾加入到由347mmol(100g)以上步骤中所述化合物的硫酸氢盐溶在500ml浓硫酸中所得的溶液中。搅拌5小时，将反应混合物倒在1200g冰上，然后用固体碳酸钾中和，再用500ml乙酸乙酯萃取三次。将有机相干燥并浓缩以产生所需的产物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。
步骤44-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤2中所述的方法获得所需的产物。制备例E3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯胺步骤11-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-4-(3-硝基苯基)哌嗪将由54.2mmol(10g)2-氯甲基-2，3二氢-1，4-苯并二噁烯、54.2mmol(9.2g)3-硝基苯基哌嗪和6g碳酸氢钾溶在100ml甲基-4-戊酮中所得的溶液在回流状态下加热72小时。冷却后，将反应混合物浓缩。将剩余物溶解在200ml水中并用200ml二氯甲烷萃取。将有机相通过硫酸镁干燥，浓缩，并在硅胶上用色谱法提纯用99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。
步骤23-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯胺采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤2中所述的方法获得所需的产物。制备例FN3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1，3-苯二胺步骤12-甲基-5-硝基苯基硫代氨基甲酰氯将2.25升水加入到由130mmol(20g)2-甲基-5-硝基苯胺溶在375ml浓盐酸中所得的溶液中。在0℃的温度下，一次性注入162mmol(19g)硫光气。将反应混合物在室温下强烈搅拌24小时。滤去形成的沉淀物，然后溶解在二乙醚中。用水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥并浓缩，以产生所需的产物。
步骤2N-(2-氨乙基)-N′-(2-甲基-5-硝基苯基)硫脲将由123mmol(24g)以上步骤中的化合物溶在1000ml甲苯中所得的溶液加热到60℃。快速加入246mmol(8.27ml)乙二胺，并将该混合物在100℃加热3小时。冷却后，用1M的盐酸溶液洗涤有机相。用浓氢氧化钠溶液将水相碱化，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，浓缩，并在硅胶上用色谱法提纯，用99/10/1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。
步骤3N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺将由38.8g氢氧化钾溶在135ml水中所得的热溶液在50℃时加入到63mmol(16.0g)以上步骤中的化合物的溶液中。在强烈搅拌下，在80℃时，添加由72.5mmol(27.2g)乙酸铅溶在135ml水中所得的热溶液。30分钟后，在硅藻土上过滤反应混合物并浓缩。将剩余物溶解在100ml水中，并将pH值调节到10。在用二氯甲烷萃取后，将有机相通过硫酸镁干燥并浓缩，以产生所需的产物。
步骤4N3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1，3-苯二胺采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤2中所述的方法获得所需的产物。制备例GN1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1，3-苯二胺步骤1N-(3-硝基苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺采用异硫氰酸3-硝基苯基酯作为原料，按照制备例F步骤2中所述的方法获得所需的产物。
步骤2N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1，3-苯二胺采用以上步骤中的化合物作为原料，按照制备例A步骤2中所述的方法获得所需的产物。制备例H2-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基叠氮化物将由25mmol(5.3g)二氯磷酸苯酯溶在100ml二氯甲烷中所得的溶液加入到由20mmol(5g)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸(J.Med.Chem.，1994，37，p.2255中提及)和50mmol(3.25g)叠氮化钠溶在4.05ml吡啶中所得的溶液中。在室温下搅拌了12小时后，用100ml水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥并浓缩，以产生所需的产物。实施例1N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]脲盐酸盐将由4.7mmol(1g)制备例A中的化合物和4.7mmol(0.79g)异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在50ml二甲基甲酰胺中所得的溶液在100℃加热2小时。冷却后，将反应混合物浓缩。将所得的剩余物溶解在200ml二氯甲烷中，将得到的沉淀物滤去，并在硅胶上用色谱法提纯，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点227-229℃元素微量分析C18H19ClN4O.HClC H N Cl％计算值57.005.3114.779.35％测得值56.565.4114.329.59实施例2N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}脲盐酸盐用制备例B中的化合物代替制备例A中的产物，按照实施例1中所述的方法获得所需的产物。熔点100-102℃元素微量分析C19H21ClN4O.HCl
C H N Cl％计算值58.025.6414.249.01％测得值58.075.9513.558.91实施例3N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基乙基]苯基}脲盐酸盐用制备例C中的化合物代替制备例A中的产物，按照实施例1中所述的方法获得所需的产物。熔点232-233℃元素微量分析C20H23ClN4O.HClC H N C1％计算值58.975.9413.758.70％测得值58.326.1113.139.11实施例4N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲盐酸盐将由13.6mmol(3g)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺和13.6mmol(2.26g)异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在100ml甲苯中所得的混合物在回流状态下加热2小时。冷却后，将得到的沉淀物滤去，并用二乙醚漂洗两次。将所得的固体在硅胶上用色谱法提纯，用96/4/0.4的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点206-208℃元素微量分析C20H25ClN4O2.HClC H N Cl％计算值55.296.1012.9018.36％测得值55.596.1412.7018.31实施例5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]脲盐酸盐用制备例D中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，按照实施例4中所述的方法获得所需的产物。熔点229-231℃元素微量分析C20C25ClN4O.HCl
C H N Cl％计算值58.686.4013.6917.32％测得值58.166.3713.2017.16实施例6N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲盐酸盐用制备例E中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，按照实施例4中所述的方法获得所需的产物。熔点180-185℃元素微量分析C27H29ClN4O3.HClC HN Cl％计算值57.305.539.9018.79％测得值57.365.559.6318.85实施例7N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-4-甲基苯基]脲盐酸盐用制备例F中的化合物代替制备例A中的产物，按照实施例1中所述的方法获得所需的产物。熔点252-254℃元素微量分析C18H20ClN5O.HClCH N Cl％计算值54.835.3717.768.99％测得值54.915.2517.789.12实施例8N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]脲盐酸盐用制备例G中的化合物代替制备例A中的产物，按照实施例1中所述的方法获得所需的产物。熔点180-185℃元素微量分析C17H18ClN5O.HClC H N Cl％计算值53.015.1018.1410.38％测得值53.185.0218.2510.16实施例9N-[4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲盐酸盐步骤aN-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-(4-氯-3-硝基苯基)脲将由29.8mmol(5g)异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在90ml甲苯中得到的溶液加热到70℃，并注入29.8mmol(5.15g)4-氯-3-硝基苯胺。在回流状态下将该溶液加热24小时。用冰冷却反应混合物，将得到的沉淀物滤去，然后用二乙醚漂洗，以产生所需的产物。
步骤bN-(3-氨基-4-氯苯基)-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲在阮内镍的存在下，将由22.2mmol(7.5g)以上步骤中的化合物溶在80ml甲醇/四氢呋喃混合物中所得的溶液加热到45℃。在控制温度的同时，添加33.3mmol(1.61ml)水合肼。将温度保持在45℃达30分钟，添加另外的33.3mmol(1.61ml)水合肼。将混合物在回流状态下搅拌30分钟。冷却后，滤去催化剂并将滤液浓缩。将所得的剩余物溶解在二乙醚中并洗涤，以产生所需的产物。
步骤c2-氯-5-{[(3-氯-4-甲基苯胺基)羰基]氨基}苯基硫代氨基甲酰氯将3.2mmol(0.25ml)硫光气在5℃时加入到由3.2mmol(0.32g)碳酸钙悬浮在15ml二氯甲烷与2.2ml水的混合物中所得的悬浮液中。在该温度下，加入3.2mmol(1g)溶解在二氯甲烷中的以上步骤中的化合物。在加入了4.25mmol(0.36g)碳酸氢钠后，在室温下将反应混合物搅拌15分钟。在硅藻土上过滤后，将滤液滗去，并用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。通过硫酸镁干燥并过滤后，将滤液浓缩。将所得的剩余物溶解在二乙醚中并洗涤，以产生所需的产物。
步骤dN-[3-({[2-氨乙基)氨基]硫代羰基}氨基)-4-氯苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲将4.4mmol(0.27ml)乙二胺快速加入到由2.2mmol(0.78g)以上步骤中的化合物溶在35mml甲苯中所得的溶液中，并加热到60℃。将反应混合物在100℃加热3小时。冷却后，用1N的盐酸溶液(10ml)洗涤有机相。水相用浓氢氧化钠溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的剩余物在硅胶上用色谱法提纯，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。
步骤eN-[4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲将由16.5mmol(1.5g)氢氧化钾溶在5.5ml水中所得的热溶液加入到由1.5mmol(0.63g)以上步骤中的化合物溶在10ml50℃乙醇中所得的溶液中。在强烈搅拌下，在80℃时，添加由1.72mmol(1.1g)乙酸铅溶在5.5ml水中所得的热溶液。30分钟后，在硅藻土上过滤该混合物，并将滤液浓缩。将剩余物溶解在5ml水中，将pH值调节到10，并用二氯甲烷进行萃取。将有机相通过硫酸镁干燥，浓缩，并在硅胶上用色谱法提纯，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点255-257℃元素微量分析C17H17Cl2N5O.HClC HN Cl％计算值49.234.3716.8925.65％测得值48.824.4716.6225.44实施例10N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}脲盐酸盐步骤a4-(5-{[(3-氯-4-甲基苯胺基)羰基]氨基}-2-甲氧基苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁醇盐(tert-butanolate)将由34.4mmol(10g)4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁醇盐(J.Med.Chem.，1999，p.202中提及)和37.8mmol(5.9g)异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯溶在150ml甲苯中所得的溶液在回流状态下加热2小时。将反应混合物浓缩，将剩余物溶解在200ml4N的盐酸中，然后在回流状态下加热4小时。冷却后，将形成的沉淀物滤去，并用2N的氢氧化钠溶液处理，从而再生相应的碱。
步骤bN-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]4-甲氧基苯基}脲盐酸盐在12.3mmol(2.3g)2-氯甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯、1.3g碳酸氢钾和100mg碘化钾存在下，将由12.3mmol(5g)以上步骤中的产物溶在100ml乙腈与100ml二乙酮的混合物中所得的溶液在回流状态下加热48小时。冷却后，将混合物浓缩，并用二氯甲烷萃取所得的剩余物。将有机相干燥，浓缩，并在硅胶上用色谱法提纯用97/3/0.3的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点193-197℃元素微量分析C28H31ClN4O4.HClC H N Cl％计算值58.235.889.587.29％测得值58.955.729.828.08实施例116-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氢吲哚羧酰胺将由10.9mmol(3g)制备例H中的化合物溶在100ml甲苯中所得的溶液在回流状态下加热1小时。冷却到20℃后，加入由10.9mmol(1.9g)6-氯-5-氟二氢吲哚溶在200ml二氯甲烷中所得的溶液，并将反应混合物在回流状态下加热一夜。在回到室温后，将反应混合物浓缩，并在硅胶上用色谱法提纯，用95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液，以产生所需的产物。熔点177-180℃元素微量分析C21H24ClFN4O2C H N Cl％计算值60.215.7713.378.46％测得值59.156.0512.828.85实施例12N-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-羧酰胺二盐酸盐在20℃下，将20ml 20％(重量)的光气甲苯溶液加入到由3.12g 1，2-二氢苯并[e]吲哚溶在300ml甲苯中所得的溶液中。保持50℃达1小时后，在鼓入氮气的同时将混合物加热到100℃。然后在20℃时加入由6g制备例E的化合物溶在甲苯中所得的溶液，接着将混合物在80℃加热12小时。处理后，在硅胶上用色谱法提纯剩余物，用99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的二盐酸盐。熔点194-196℃元素微量分析C32G32N4O3.2HClC H N Cl％计算值64.755.799.4411.95％测得值65.175.759.4610.88实施例136-氯-5-氟-N-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-苯基}-1-2，3-二氢吲哚羧酰胺二盐酸盐用6-氯-5-氟-2，3-二氢吲哚代替1，2-二氢苯并[e]吲哚，用实施例12中所述的方法获得所需的产物。熔点202-204℃元素微量分析C28H28ClFN4O3.2HClC H N Cl％计算值56.435.079.4017.85％测得值56.224.929.4017.98实施例14N-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲二盐酸盐步骤11-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪用2-甲氧基-5-硝基苯基哌嗪代替3-硝基苯基哌嗪，用制备例E中所述的方法获得所需的产物。
步骤23-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-4-甲氧基苯胺用以上步骤中的化合物作为原料，用制备例A步骤2中所述的方法获得所需的产物。
步骤3N-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲二盐酸盐采用实施例4中所述的步骤，用实施例4步骤2中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，并用异氰酸3，4-二甲基苯基酯代替异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，从而获得最终产物。熔点234-236℃元素微量分析C29H34N4O4.2HClC H N Cl％计算值 60.526.309.7312.32％测得值60.506.239.7912.12实施例15N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲氧基苯基}脲盐酸盐用异氰酸3-氯-4-氟苯基酯代替异氰酸3，4-二甲基苯基酯，用实施例14中所述的方法获得所需的产物。熔点120-130℃元素微量分析C27H28ClFN4O4.HClC H N Cl％计算值57.565.199.9412.58％测得值57.625.399.5911.72实施例16N-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲盐酸盐采用实施例4中所述的步骤，用制备例E中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，并用异氰酸3，4-二甲基苯基酯代替异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，从而获得最终产物。熔点228-230℃元素微量分析 C28H32N4O3.HClC HN Cl％计算值66.076.5311.016.96％测得值65.806.5010.967.37实施例17N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲盐酸盐采用实施例4中所述的步骤}用制备例E中的化合物代替4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，并用异氰酸3-氯-4-氟苯基酯代替异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，从而获得最终产物。熔点132-136℃元素微量分析C26H26ClFN4O3.HClC H N Cl％计算值58.545.1010.5013.29％测得值58.405.4710.0212.61实施例186-氯-5-甲基-N-{4-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪墓]苯基}-1-2，3-二氢吲哚羧酰胺二盐酸盐用6-氯-5-甲基-2，3-二氢吲哚代替1，2-二氢苯并[e]吲哚，用实施例12中所述的方法获得所需的产物。熔点174-176℃元素微量分析C29H31ClN4O3.2HClC H N Cl％计算值58.845.629.4617.97％测得值58.775.469.1618.82实施例19N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氢茚-5-基]脲盐酸盐步骤12-溴-1-二氢茚-2-基乙酮在0℃下，将10g纯溴快速加入到由10g 2-乙酰二氢茚溶在150ml无水甲醇中所得的溶液中。在室温下保持1小时后，加入100ml水，并将全部混合物搅拌12小时。用200ml(每次)二乙醚萃取两次后，用碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤有机相，在硫酸镁上将所需的产物干燥并浓缩。
步骤24-二氢茚-2-基-1H-咪唑将5.2g 2-溴-1-二氢茚-2-基乙酮与43.4ml甲酰胺的混合物在160℃加热30分钟。在室温下，加入40m1水，然后加入40ml1N的盐酸。用二氯甲烷洗涤水相，然后用氢氧化铵中和。经用乙酸乙酯萃取和蒸发后，产生了所需的产物。
步骤34-(5-硝基二氢茚-2-基)-1H-咪唑在0℃时，将5g 4-二氢茚-2-基-1H-咪唑溶解在140ml纯硫酸中，然后小批量地加入1当量的粉末状硝酸脲。将反应混合物倒在冰上，用氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。蒸发后获得了所需的产物。
步骤42-(1H-咪唑-4-基)-二氢茚-5-基胺在氢气气氛中，在处在乙醇中的10％碳载钯的存在下，搅拌步骤3所得产物的盐酸盐。在过滤并将溶剂浓缩后，将产物直接用在以下步骤中。
步骤5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氢茚-5-基]脲盐酸盐将5.3g步骤4所得产物的盐酸盐、3.8g异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和150ml二甲基甲酰胺的混合物在100℃加热2小时。在随后蒸发掉溶剂以后，将剩余物在硅胶上用色谱法提纯，用97/3/0.3的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点235-237℃元素微量分析C20H19ClN4O.1HClC H N Cl％计算值59.565.0013.8917.58％测得值58.955.1713.3617.01实施例20N-[2-(1H-咪唑-4-基)二氢茚-5-基]-N′-(4-甲硫基苯基)脲盐酸盐用异氰酸4-甲硫基苯基酯代替异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，用实施例19中所述的方法获得所需的产物。熔点243-245℃元素微量分析C20H20N4OS.HClC H N ClS％计算值 59.925.2813.978.848.00％测得值 59.725.3213.268.567.73实施例21N-(3，4-二甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氢茚-5-基]脲盐酸盐用异氰酸3，4-二甲基苯基酯代替异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯，用实施例19中所述的方法获得所需的产物。熔点232-234℃元素微量分析C21H22N4O.HClC HN Cl％计算值65.886.0514.639.26％测得值65.476.3014.299.29实施例22N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]脲盐酸盐步骤12-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-7硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉将10g 7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉、13.7g 2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐和100ml甲醇的混合物在回流状态下加热12小时。加入二乙醚使沉淀物分离，将该沉淀物溶解在水中，用氢氧化钠中和，并用二氯甲烷萃取。
步骤22-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基胺在40℃下，将2ml水合肼加入到由2g步骤1所得产物的盐酸盐和2g阮内镍悬浮在50ml乙醇中所得的悬浮液中。在50℃保持2小时后，滤去催化剂，并将溶剂蒸发掉。
步骤3N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]脲盐酸盐用实施例19步骤5中所述的方法获得所需的产物。熔点237-239℃元素微量分析C20H22ClN5O.HClC H N Cl％计算值57.095.4716.6516.89％测得值57.415.5116.3216.74实施例23N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}脲盐酸盐步骤1(3-硝基苯基)乙醛将10g 2-(3-硝基苯基)乙醇、25.1g 1-羟基-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮1-氧化物和300ml四氢呋喃的混合物在回流状态下加热6小时。在过滤并将溶剂浓缩后，将产物直接用于以下步骤。
步骤22-(3-硝基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇在室温下，将4.2ml3M的溴化乙基镁倒入溶解在30ml二氯甲烷中的5.48g 4-碘-1-三甲苯基-1H-咪唑中。1小时后，将1g步骤1所得产物溶解在20ml二氯甲烷中。在用饱和氯化铵溶液水解、用二氯甲烷萃取、然后用水洗涤有机相后，蒸发掉溶剂，将剩余物在硅胶上用色谱法提纯用98/2的二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液。
步骤34-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑将12.25g步骤2所得产物、1g对甲苯磺酸和200ml甲苯的混合物在回流状态下加热5小时。回到室温后，用0.1N的氢氧化钠溶液、然后用水洗涤该甲苯溶液，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得了所需的产物。
步骤44-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1H-咪唑将11g步骤3所得产物、6ml浓盐酸和150ml甲醇的混合物在回流状态下加热2小时。将溶剂浓缩，并将剩余物溶解在异丙醇/二乙醚混合物中。滤去形成的沉淀物后获得了所需的产物。
步骤53-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯胺在氢气气氛中，在10％碳载钯的90％乙醇溶液的存在下，搅拌步骤4所得产物的盐酸盐。在过滤并将溶剂浓缩后，将产物直接用于以下步骤。
步骤6N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}脲盐酸盐用实施例19步骤5中所述的方法获得所需的产物。熔点237-239℃元素微量分析C19H19ClN4O.HClC H N Cl％计算值58.325.1514.3218.12％测得值58.405.1313.9718.35实施例24N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}脲盐酸盐步骤13-(3-硝基苯基)丙烯腈在0℃下，将溶解在四氢呋喃中的75.5g氰基甲基磷酸二乙基酯倒入由氢化钠悬浮在四氢呋喃中所得的悬浮液中。在室温下接触了30分钟后，将溶解在四氢呋喃中的56g 3-硝基苯甲醛倒入。1小时后，用300ml水进行水解，然后将溶剂浓缩。在用二氯甲烷萃取、用水洗涤有机相、通过硫酸镁干燥并浓缩后，将沉淀物溶解在二乙醚中并滤去。
步骤23-(3-硝基苯基)丙腈向一个量筒中加入3g步骤1所得产物、1.59g三(三苯基膦)氯化铑(I)和90ml苯。在40℃和5巴的氢气压下将全部混合物加热5小时。蒸发掉溶剂，将剩余物在硅胶上用色谱法提纯用二氯甲烷作为洗脱液。
步骤32-[2-(3-硝基苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑将1g步骤2所得产物与1.32g乙二胺对甲苯磺酸盐一起在160℃加热2小时。然后加入0.1N的氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷进行萃取。用水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥并浓缩。在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。
步骤43-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]苯胺在氢气气氛中，在10％碳载钯的90％乙醇溶液的存在下，搅拌步骤3所得产物的盐酸盐。在过滤并将溶剂浓缩后，将产物直接用于以下步骤。
步骤5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}脲盐酸盐用实施例19步骤5中所述的方法获得所需的产物。熔点212-214℃元素微量分析C19H21ClN4O.HClC H N Cl％计算值58.025.6414.2418.03％测得值57.885.6913.9817.93实施例25N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[8-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]脲盐酸盐步骤1三氟甲磺酸7-硝基-3，4，4a，8a-四氢-萘-1-基酯在0℃下，将9.8ml三氟甲磺酸酐倒入由10g 7-硝基四氢萘酮和11.8g 2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶溶在365ml二氯甲烷中所得的溶液中。在室温下过24小时后，浓缩至干燥，并在200ml回流状态下的戊烷中将剩余物溶解30分钟，滤去形成的沉淀物。用1N的盐酸溶液、然后用水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥并浓缩。
步骤24-(7-硝基-3，4，4a，8a-四氢萘-1-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑在室温下，将15.3ml3M的溴化乙基镁倒入溶解在250ml四氢呋喃中的16.74g 4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑中。1小时后，倒入76.6ml氯化锌的1N二乙醚溶液。接触1小时后，加入溶解在100ml四氢呋喃中的12.4g步骤1所得产物以及2.22g四(三苯基膦)钯(0)，并将全部混合物在回流状态下加热。在用饱和氯化铵溶液水解并用二氯甲烷萃取后，用水洗涤有机相。蒸发掉溶剂，将剩余物在硅胶上用色谱法提纯，用80/20的环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液。
步骤38-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢萘-2-基胺在氢气气氛中，在处在甲醇/四氢呋喃混合物中的10％碳载钯的存在下，搅拌7.7g步骤2所得产物。在过滤并将溶剂浓缩后，将产物直接用于以下步骤。
步骤48-(1H-咪唑-4-基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢萘-2-基胺将7.7g步骤3所得产物、4.2m1浓盐酸和10m1甲醇的混合物在回流状态下加热2小时。在将溶剂浓缩后，将剩余物溶解在异丙醇/二乙醚混合物中。滤去沉淀物后获得了所需的产物。
步骤5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[8-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]脲盐酸盐将0.7g步骤4所得产物、0.55g异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和50ml甲苯的混合物在回流状态下加热3小时。然后将沉淀物滤去。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点255-257℃元素微量分析C21H21ClN4O.1HClC H N Cl％计算值60.445.3113.4216.99％测得值60.285.4113.0217.20实施例26N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[7-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]脲盐酸盐步骤17-硝基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮在0℃下，将100g 2-四氢萘酮溶解在460ml纯硫酸中，并小批量地加入84.6g粉末状硝酸钾。然后将混合物倒在冰上并用二氯甲烷萃取。蒸发掉溶剂后，将剩余物在硅胶上用色谱法提纯用90/10的环己烷/四氢呋喃混合物作为洗脱液。
步骤2三氟甲磺酸7-硝基-3，4-二氢萘-2-基酯用14.3g步骤1所得产物代替7-硝基四氢萘酮，用实施例25步骤1中所述的方法获得所需的产物。
步骤34-(7-硝基-3，4-二氢萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑用11.2g步骤2所得产物代替三氟甲磺酸7-硝基-3，4，4a，8a-四氢萘-1-基酯，用实施例25步骤2中所述的方法获得所需的产物。
步骤47-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基胺在氢气气氛中，在甲醇/四氢呋喃混合物中，在10％碳载钯的存在下，搅拌5.5g步骤3所得产物。在过滤并将溶剂浓缩后，将产物直接用于以下步骤。
步骤57-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基胺将5.5g步骤4所得产物、3.8ml浓盐酸和100ml甲醇在回流状态下加热2小时。在将溶剂浓缩后，将剩余物溶解在丙酮/二乙醚混合物中。滤去沉淀物后获得了所需的产物。
步骤6N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[7-(1H-咪唑-4-基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]脲盐酸盐将0.9g步骤4所得产物、0.71g异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和70ml甲苯的混合物在回流状态下加热3小时。将沉淀物滤去，然后从乙醇/甲醇混合物中再结晶。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点206-208℃元素微量分析C21H21ClN4O.1HClC H N Cl％计算值60.445.3113.4216.99％测得值59.845.1713.0616.88实施例27N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氢吡喃-6-基]脲盐酸盐步骤16-硝基苯并二氢吡喃-4-酮在-35℃下，将60g 4-苯并二氢吡喃酮小批量地加入到385ml 90％的硝酸中。将全部混合物倒在冰上，然后用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，然后蒸发掉溶剂。
步骤2三氟甲磺酸6-硝基-2H-苯并吡喃-4-基酯用20g步骤1所得产物代替7-硝基四氢萘酮，用实施例25步骤1中所述的方法获得所需的产物。
步骤34-(6-硝基-2H-苯并吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑用11.1g步骤2所得产物代替三氟甲磺酸7-硝基-3，4，4a，8a-四氢萘-1-基酯，用实施例25步骤2中所述的方法获得所需的产物。
步骤44-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氢吡喃-6-基胺在氢气气氛中，在乙醇中，在10％碳载钯的存在下，搅拌步骤3所得产物的盐酸盐。在过滤并将溶剂浓缩后，将产物直接用于以下步骤。
步骤5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[4-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氢吡喃-6-基]脲盐酸盐将0.76g步骤4所得产物、0.59g异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯和70ml甲苯的混合物在回流状态下加热2小时。将沉淀物滤去，然后从乙醇/甲醇混合物中再结晶。
在HCl的乙醇溶液的作用下得到相应的盐酸盐。熔点＞260℃元素微量分析C20H19ClN4O2.1HClC HN Cl％计算值57.294.8113.3616.91％测得值56.834.9812.9616.63实施例28-30按照上述方法制备。实施例28N-[3-(1H-咪唑-4-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-羧酰胺实施例29N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[3-(1H-咪唑-基)-苯并二氢吡喃-6-基]脲实施例30N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]脲药理学研究实施例A大鼠的阴茎勃起实验该实验评价了药剂对因服用5-HT2c选择性兴奋剂RO 60-0175引起的阴茎勃起的抑制能力。
将实验当天重120-140g的雄性Wistar大鼠在服用了实验化合物或载体后立刻独立地放入有机玻璃观察箱中。30分钟后，给这些动物服用RO60-0175(1.25mg/kg，皮下给药)，对在此后30分钟内出现勃起的数量进行计数。
结果发现本发明化合物可以抑制因服用5-HT2c选择性兴奋剂引起的阴茎勃起。因此本发明化合物对5-HT2c受体具有拮抗性举例说来，实施例6化合物的抑制浓度50(IC50)是0.7mg/kg。实施例B针对小鼠因隔离引起的攻击性的实验使用的动物是雄性CD-1小鼠。小鼠送到时，将其隔离在独立的能自由进食和饮水的笼中。在一个月的隔离期后，通过观察潜伏期、当其在对方存在下放入时的攻击次数和持续时间，选择攻击性稳定的成对小鼠。
实验每周进行一次。实验当天，以10ml/kg的量给成对小鼠(居住小鼠和入侵小鼠)中的每只小鼠皮下注射载体(对照动物)或实验产物(经治疗动物)。30分钟后将入侵小鼠放入居住小鼠的笼中。在3分钟内，测出第一次攻击的潜伏期以及攻击的次数和持续时间。
如果该产物在非镇静剂量下使攻击的次数和持续时间降低。则认为它特别具有抗攻击性。
结果发现本发明化合物显著降低了攻击的次数和特续时间。举例说来，实施例6化合物的抑制剂量50(ID50)是2.5mg/kg(皮下给药)。实施例C小鼠的弹子-掩埋实验该实验评价了药剂对小鼠的自发性弹子-掩埋行为的抑制能力，该抑制能力可预测抗抑郁作用和/或抗冲动作用。
将实验当天重20-25g的雄性NMRI小鼠独立地放入盛有5cm锯末并用多孔有机玻璃板覆盖的Macrolon箱中。将24个“虎眼”玻璃弹子均匀地分布在箱子周边的锯末上。在30分钟的自由探查后，将这些动物从箱子中取出，对被掩埋的弹子进行计数。
结果发现本发明化合物抑制了小鼠的自发性弹子-掩埋行为。举例说来，实施例6化合物的有效剂量50(ED50)是0.4mg/kg。实施例D在大鼠中测定对α2肾上腺素能受体的亲合力通过与[3H]-RX821，002进行竞争实验来测定亲合力。由大鼠的大脑皮质制成膜，分为一式三份，用最终体积为1.0ml的0.4nM[3H]-RX821，002和实验化合物在22℃培养60分钟。培养用缓冲剂含有50nMTris-HCl(pH为7.5)、1mM的EDTA和100，的GppNHp。用10μM的酚妥拉明测到了非特异性结合。
数据分析培养结束时，通过用0.1％聚乙烯亚胺浸渍的WHATMAN GF/B滤器将培养介质过滤，并用5ml冷却的缓冲剂洗涤三次。用液体闪烁计数法测定滤器上剩余的放射性。用非线性回归法分析结合等温线。
结果本发明化合物尤其对α2肾上腺素能受体表现出拮抗活性，例如实施例6化合物的pKi为6.7。
权利要求
1.式(I)化合物，其对映体和非对映异构体，以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐 其中R1、R2、R3和R4独立地代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基、羟基、烷硫基、巯基、氰基、氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一个或两个烷基取代)或氨基甲酰基、或者成对地与其所连接的碳原子一起形成苯基环或具有5-7个环原子且含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族杂环，L1和L2各自代表氢原子或一起形成-CH2-CH2-基团，X1连接在芳环的2或3位上时代表一个键，这时X2代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)，或X1和X2和与之相连的位于芳环的2、3或4位上的两个相邻碳原子一起形成(C4-C7)环烷基，其中环烷基环中的一个或两个-CH2-基团非必需地被氧原子或NH基团(非必需地被烷基取代)代替，且环烷基环中的一个碳原子被基团G取代。X3代表氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基、硝基或氰基、或氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)，G代表选自以下基团的基团 其中虚线代表非必需存在的双键，Alk代表直链的或支化的(C1-C6)亚烷基，其中，当G1或G2含有咪唑啉基时，基团Alk-连接在环的2位上n是0或1，T3代表烷表非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基，T4代表烷基，非必需地被取代的芳基，非必需地被取代的芳烷基，非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基，其中-术语“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或支化的基团，-术语“烷氧基”是指有1-6个碳原子的直链的或支化的烷基-氧基团，-术语“芳基”是指苯基、萘基或联苯基，-术语“杂芳基”是指芳族单环基团，或其中至少一个环为芳环的双环基团，每种基团含有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，-与芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基有关的术语“非必需地被取代”是指那些基团未被取代或在环状部分被一个或多个卤原子和/或烷基、烷氧基、羟基、巯基、烷硫基、氰基、氨基(非必需地被一个或两个烷基取代)、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基(非必需地被一个或两个烷基取代)或氨基甲酰基取代，其中杂芳基和杂芳烷基可以另外被氧代基团取代。
2.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中L1和L2各自代表氢原子。
3.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中L1和L2一起形成CH2-CH2-基团。
4.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中R1和R4各自代表氢原子。
5.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中R2和R3选自卤原子和烷基。
6.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中X1连接在苯基环的2位上。
7.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中X1代表一个键，且X2代表卤原子或烷基或烷氧基。
8.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中X3代表氢原子。
9.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成苯基环，且L1和L2一起形成-CH2-CH2-基团。
10.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中G选自 其中T′3更特别地是非必需地被取代的杂芳基，或非必需地被取代的杂芳烷基。
11.权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，其中X1和X2与和其所连接的芳环的2和3位的两个碳原子一起形成(C4-C7)环烷基。
12.式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，该式(I)化合物是N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}脲。
13.式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，该式(I)化合物是N-[4-氯-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲。
14.式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，该式(I)化合物是N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-[2-(1H-咪唑-4-基)-二氢茚-5-基]脲。
15.式(I)化合物、其对映体和非对映异构体、以及它与药物可接受的酸或碱的加成盐，该式(I)化合物是N-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲。
16.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于采用了式(II)的芳族胺作为原料 其中X1、X2、X3和G的定义同式(I)，它与式(III)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合 其中R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，从而产生了式(I/a)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和G的定义同上其中式(III)的异氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制备的，式(I/a)化合物-如需要，可以按照常规的提纯技术提纯-非必需地按照常规的分离技术分离成异构体，-如需要，可以与药物可接受的酸或碱转化成加成盐。
17.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于采用了式(IV)的胺作为原料 其中L1、L2、R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，它与式(V)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合 其中X1、X2、X3和G的定义同式(I)，从而产生了式(I/b)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、X1、X2、X3和G的定义同上其中式(V)的异氰酸酯可以是市售的，或是按照已知的方法制备的，式(I/b)化合物-如需要，可以按照常规的提纯技术提纯，-非必需地按照常规的分离技术分离成异构体，-如需要，可以与药物可接受的酸或碱转化成加成盐。
18.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于采用了式(VI)的胺作为原料 其中X1、X2和X3的定义同式(I)，GN34代表NH基团或1-哌嗪基或4-哌啶基P代表氢原子或保护胺官能的基团，它与式(III)化合物在碱性介质中通过加热进行缩合 其中R1、R2、R3和R4的定义同式(I)，从而产生了式(VII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、GN34和P的定义同上，式(VII)化合物-当GN34代表1-哌嗪基或4-哌啶基时，在根据需要对胺官能去保护后，在碱性介质中进行取代反应，以产生式(I/c)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，G34代表式(I)中定义的G3或G4，或-当GN34代表NH基团时，在根据需要去保护后，与硫光气缩合以产生式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，式(VIII)化合物在乙二胺的作用下产生了式(IX)化合物 其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，使式(IX)化合物进行用钯化合物催化的分子内环化反应，以产生式(I/d)化合物 式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3的定义同上，式(I/c)和(I/d)化合物-如需要，可以按照常规的提纯技术提纯，-非必需地按照常规的分离技术分离成异构体，-如需要，可以与药物可接受的酸或碱转化成加成盐。
19.含有至少一种权利要求1-15中任一项的化合物作为活性成分的药物组合物，所述化合物是单独的或是与一种或多种药物可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体相结合。
20.权利要求19的药物组合物，含有至少一种权利要求1-15中任一项的活性成分，可用来制备作为双重α2/5-HT2c拮抗药的药物，该拮抗药用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、识别紊乱、性欲紊乱和性功能障碍、睡眠紊乱、药物滥用和冲动行为紊乱。
全文摘要
式(I)化合物,其制备方法和含有该化合物的药物,其中R
文档编号C07C275/28GK1337395SQ0112327
公开日2002年2月27日 申请日期2001年6月29日 优先权日2000年6月29日
发明者G·拉维勒, O·穆勒, M·米兰, A·德凯恩, M·布罗克 申请人:阿迪尔公司