专利名称：酰化方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的制备母育酚和生育酚酰化产物的方法。母育酚是化合物2-甲基-2(4，8，12-三甲基-十三烷基)-苯并二氢吡喃-6-酚。这里所用的术语生育酚指的是所有来源于母育酚基本结构并具有维生素E特征的化合物，即带有饱和(母育酚)侧链的生育酚，如α-、β-、γ-、δ-、ζ2-和η-生育酚，和侧链上有三个双键的母育三烯酚(tocotrienols)如ε-和ζ1-生育酚。其中在各种生育酚中，(全部外消旋的)-α-生育酚(通常称作维生素E)是非常值得注意的。
本发明优选是关于一种新型的制备生育酚酰化产物，更优选是生育酚乙酸酯的方法。维生素E主要的商品形式是(全部外消旋的)-α-生育酚乙酸酯。本发明优选是关于一种制备(全部外消旋的)-α-生育酚乙酸酯的方法。但是其它如上述提及的那些生育酚也可通过本发明的方法很容易地酰化。另外，通过本发明的方法，生育酚可以酰化成其外消旋体或单独对映体的形式。
由乙酸酐和(全部外消旋的)-α-生育酚开始，不使用催化剂，让乙酸酐过量来合成(全部外消旋的)-α-生育酚乙酸酯已由Surmatis等的USP 2,723,278报道。在回流条件下三个小时，产物即形成。产率未给出。该反应也可在吡啶作为催化剂存在的条件下室温进行，在三天的反应时间后，得到96％(全部外消旋的)-α-生育酚乙酸酯，见Cohen等的Helv.Chim.Acta 1981，64，1158。
根据本发明，已发现母育酚和生育酚的酰化作用可以在微波的辐射下有利地完成。与现有技术方法相比，本发明的方法需要的反应时间短，所得产率较好并且反应混合物便于加工。特别地，本发明的方法不必要求对反应混合物外部加热，从而对整个反应混合物提供了均匀的反应条件。
因此，本发明涉及的是一种新型的制备母育酚或生育酚酰化产物的方法，该方法包括在用微波辐射的条件下将母育酚或生育酚与酰化剂反应。
这里所用的术语“微波”指的是电磁谱频率为30GHz-300MHz的相应波长为1cm-1m的区域。为了不与雷达的波长(1cm-25cm)相干涉，家用或工业用微波加热器要求在12.2cm(2.45GHz)或33.3cm(918MHz)下操作。因而在本发明一个优选的实施方案中，术语微波特别是指那样的波长。在本发明的方法中，可以使用普通微波设备。适合本发明方法的微波设备由如MLS公司，Leutkirch，德国(LavisMultiquant 1000)；或MILESTONE公司，Monroe，CT 06468，USA(Ethos反应器)供应。一般实施本发明方法的辐射时施加的辐射功率为大约600-1200W，更优选大约800-大约1000W。
常用于酰化母育酚和生育酚中存在的酚羟基的任何酰化剂都可用来进行酰化作用，如酰基酐或卤化物。这种酰化剂中的酰基可来源于脂族羧酸，如链烷酸，特别是C1-7链烷酸如乙酸、丙酸、丁酸或新戊酸，或更高级的链烷酸如棕榈酸；或来源于芳族羧酸，如苯甲酸；或芳脂族酸，如苯基乙酸。
可以在存在或不存在催化剂如有机碱，例如吡啶或二甲基氨基吡啶，或有机或无机酸，例如硫酸或对甲苯磺酸的条件下进行酰化作用。有利的是，如果使用催化剂，则选择挥发性催化剂。在本发明一个优选方面中，在无催化剂的条件下进行酰化作用。酰化剂宜过量使用，即相对化学计量所需量过量大约100％。反应适合在惰性气氛下进行。所需的母育酚或生育酚酰化产物可用常规方式从反应产物中分离出来，如减压下加热反应产物以除去过量的酰化剂和催化剂，如果有的话，以及其它不想要的产物。尽管本发明的方法优选是关于(全部外消旋的)-生育酚，特别是(全部外消旋的)-α-生育酚的酰化作用，还要理解为它也可用于酰化旋光对映体，如(d-)-α-生育酚。
本发明通过如下实施例进一步说明。
实施例1
将(全部外消旋的)-α-生育酚(52.63g，95％纯度，相当于116mmol)和乙酸酐(22.69ml；242mmol)放于一烧瓶中。立即向反应混合物中加入吡啶(0.31ml，3.9mmol)。搅拌反应混合物并在惰性气体(Ar)气氛下用LAVIS Multiquant反应器以800W或1000W的微波辐射。所得反应产物在25mbar下加热至70℃进行纯化。用内标(在100ml正庚烷中的1.0g二十八烷)通过GC(XTI-5，30m×0.32mm，膜0.25mm，熔凝硅石；150℃(0分钟)5℃/分钟335℃(8分钟)，He2.0ml/分钟)分析残余物。5、10、20和30分钟后生育酚转化为其乙酸酯的转化率示于下表1和2中。百分数总和对100的偏离是由于分析误差。
表1生育酚向生育酚乙酸酯的转化率；催化剂吡啶；800W
表2生育酚向生育酚乙酸酯的转化率；催化剂吡啶；1000W
当上述反应在普通条件(无辐射，加热到100℃)下进行，30分钟的反应时间后在反应产物中发现了91％的生育酚乙酸酯和0％生育酚。
实施例2如实施例1进行生育酚的酰化作用，只是不用催化剂(吡啶)。5、10、20和30分钟后生育酚转化为其乙酸酯的转化率示出下表3和4中。百分数总和对100的偏离是由于分析误差。
表3生育酚向生育酚乙酸酯的转化率；无催化剂；800W
表4生育酚向生育酚乙酸酯的转化率；无催化剂；1000W
当上述反应在普通条件(无辐射，无催化剂，回流温度，反应时间3.5小时)下进行时，生育酚转化为其乙酸酯的转化率如下表5所示(百分数总和对100的偏离是由于分析误差)。
表5生育酚向生育酚乙酸酯的转化率(无催化剂)
权利要求
1.制备母育酚和生育酚酰化产物的方法，包括在微波辐射下将母育酚或生育酚与酰化剂反应。
2.权利要求1的方法，其中生育酚被酰化。
3.权利要求2的方法，其中生育酚是(全部外消旋的)-α-生育酚。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中酰化剂是乙酰化剂。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中乙酰化剂是乙酸酐。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中该方法在无催化剂的条件下实施。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中使用的微波源大约600-大约1200W。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中使用的微波源大约800-大约1000W。
9.该新型方法大体上如这里所述，特别参考实施例。
全文摘要
母育酚和生育酚可通过用酰化剂和微波处理而被酰化。
文档编号C07D311/72GK1332164SQ0112282
公开日2002年1月23日 申请日期2001年7月10日 优先权日2000年7月10日
发明者W·波恩拉斯, F·希里洛 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司