炔属α-氨基酸基的磺酰胺异羟肟酸类TACE抑制剂的制作方法

专利名称：炔属α-氨基酸基的磺酰胺异羟肟酸类TACE抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为TNF-α转化酶(TACE)抑制剂的炔属芳基磺酰胺异羟肟酸。本发明的化合物可用于治疗受TNF-α介导的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。
背景技术：
TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎症细胞因子，据信在以下疾病中起作用类风湿性关节炎(Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.Women′s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613)、脓毒性休克(Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91)、移植物排斥(Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280.)，恶质病(Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505)、厌食、炎症(Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.)、充血性心力衰竭(Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.等人.Circulation，1995，92(6)，1479)、局部缺血后再灌注损伤、中枢神经系统炎性疾病、炎症性肠病、胰岛素抗性(Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人.Science，1993，259，87.)和HIV感染(Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，553)，及其熟知的抗肿瘤特性(Old，L.Science，1985，230，630)。例如，用抗TNF-α抗体和转基因动物作的研究表明阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的发展(Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(10月)au197-M2Z)。最近这个观察已扩展到人，如“人类疾病中的TNF-α”，CurrentPharmaceutical Design，1996，2，662所述。
预计TACE的小分子抑制剂具有治疗各种疾病症状的潜力。虽然已知有许多TACE抑制剂，但这些分子中的许多是肽类或类肽，存在生物利用度和药物动力学问题。另外，这些分子中许多是非选择性的是基质金属蛋白酶(尤其是MMP-1)的强抑制剂。已提出对MMP-1(胶原酶1)的抑制会造成MMP抑制剂临床实验中的关节疼痛(Scrip，1998，2349，20)。因此长效、选择性、口服生物可利用的非肽类TACE抑制剂对治疗上述疾病是非常理想的。
美国专利No.5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593和5,817,822以及欧洲专利申请EP606,046A1和WIPO国际出版物WO9600214和WO9722587公开了基质金属蛋白酶和/或TACE的非肽类抑制剂，代表性的是以下所示的芳基磺酰胺异羟肟酸。其他出版物公开的磺酰胺为基础的MMP抑制剂，是以下所示的磺酰胺-异羟肟酸的变体或磺酰胺-异羟肟酸的类似物，公开于欧洲专利申请EP-757037-A1和EP-757984-A1和WIPO国际出版物WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697和WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson，等人在J.Med.Chem，(1997)，40，2525和Tamura等人在J.Med.Chem.(1998)，41，640中进一步详细公开了这种类型的MMP抑制剂。
公开MMP和/或TACE的β-磺酰胺-异羟肟酸抑制剂(其中异羟肟酸的α碳与磺酰胺的氮呈环状连接，如下所示)的出版物包括美国专利No.5,753,653、WIPO国际出版物WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 1998，8，2657和Pikul等人，J.Med.Chem.1998，41，3568。
专利申请DE19,542,189-A1、WO9718194和EP803505公开了MMP和/或TACE抑制剂的其他环状磺酰胺例子。其中含磺酰胺的环稠合于芳环或杂芳环。
WIPO国际出版物WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520和美国专利No.5,776,961公开了呈下式的磺酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂的例子，其中2碳的链将异羟肟酸和磺酰胺氮分开。
磺酰胺的类似物是次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，如以下结构所示，公开于WIPO国际出版物WO9808853。
WIPO国际申请9803166中公开了如下所示的磺酰胺MMP/TACE抑制剂，其中硫醇是锌螯合基团。
本发明的目的是提供芳基磺酰胺异羟肟酸类MMP/TACE抑制剂，其中磺酰芳基被取代的丁炔基或炔丙醚、炔丙胺或炔丙硫醚对位取代。
发明详述本发明提供具有下式的TACE和MMP抑制剂或其药学上可接受的盐 其中X是SO2或-P(O)R10；
Y是芳基或杂芳基，条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R1是氢、芳基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基；R2是氢、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、3-6个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基；或R1和R2与它们所连接的原子一起可形成一环，其中R1和R2代表下式的二价部分 其中Q＝碳-碳单键或双键、O、S、SO、SO2、-N-R11或-CONR14；m＝1-3；r＝1或2，但条件是当Q是键时，r等于2；R3是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基，4-8个碳原子的环杂烷基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R3与它们所连接的原子一起可形成5-8元环，其中R1和R3代表下式的二价部分 和 其中Q和m的定义如上；A是芳基或杂芳基；s为0-3；u为1-4；R4和R5各是氢或1-6个碳原子的烷基、-CN、或-CCH；R6是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、或5-8个碳原子的环杂烷基；R8和R9各是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或4-8个碳原子的环杂烷基；R10是1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，芳基、或杂芳基；R11是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)nR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2NR8R9或-COR8；R12和R13各选自H、-OR8、-NR8R9、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-COOR8、-CONR8R9；或R12和R13一起形成3-6个碳原子的环烷基或5-8个碳原子的环杂烷基环；或R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成羰基；但条件是当R10和R12或R11和R12连接于相邻的原子时，它们形成环杂烷基环；R14是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基；和n＝0-2。
本发明的优选化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，R4和R5是氢。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，R4和R5是氢，和R6是-CH2OH或甲基。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1和R3与它们所连接的原子一起形成哌嗪、哌啶、四氢异喹啉、吗啉、硫代吗啉或二氮杂环。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1和R3与它们所连接的原子一起形成哌嗪、哌啶、四氢异喹啉、吗啉、硫代吗啉或二氮杂环，和Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1和R3与它们所连接的原子一起形成哌嗪、哌啶、四氢异喹啉、吗啉、硫代吗啉或二氮杂环，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，而R2是氢，从而B结构具有如上显示的绝对立体化学，或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1是氢，从而这些化合物具有如下所示的D-构型 本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1是氢，从而这些化合物具有如上所示的D-构型，和R3是氢，或其药学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中R1是氢，从而这些化合物具有如上所示的D-构型，和R3是氢，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，X是SO2，Z是氧，或其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物是2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺；N-羟基-2[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺；盐酸2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-乙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺；盐酸2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-丙酰胺；
2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-甲基-丙酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；4-(4-庚-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸羟基酰胺；4-苯甲酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂-2-羧酸羟基酰胺；盐酸1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-羟基-丁-2-炔氧基)-苯磺酰基]-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-甲基丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-(4-甲基苯磺酰基胍基)-戊酸羟基酰胺；3-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丁酰胺酸环己酯；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-环己基-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；3-叔-丁硫基(sulfanyl)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-(4-甲氧基-苄硫基)-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丁二酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-环己基-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-戊酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-4-甲硫基-丁酰胺；
2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-戊酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-6-(2-氯-苄基氨基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-苯基-乙酰胺；3-苄氧基-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-乙酰胺；(2R，3S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基-戊酰胺；(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺；(2S)-2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-丙酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(2-丙炔基)氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-环丙基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-N-羟基-3-甲基-]酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基氨基]2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-环己基-N-羟基乙酰胺；2-{(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-氨基}-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；盐酸2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺；盐酸2-[{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)-环己基]-N-羟基乙酰胺；
(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-2-(4-羟基环己基)乙酰胺；((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-(4-羟基环己基)乙酰胺；2-[(6-丁-2-炔氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺；2-[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧基}苯基)磺酰基](甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；N-羟基-2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基乙酰胺；2-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]-N-羟基乙酰胺；2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-基][4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基丙酰胺；1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-磺酰基}(甲基)-氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺(caroxamide)；1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(3-吡啶基甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺；1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环戊烷甲酰胺；盐酸2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基乙基)硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-甲基-1-乙基-哌嗪基)乙基)硫]丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫}丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]硫}丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]硫}丁酰胺；1-[2-({2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基}硫)乙基]-2-吡咯烷-羧酸甲酯；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基丙基)硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2(4-甲基-1-乙基-1-哌嗪基)丙基]硫}-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(二乙基氨基)丙基]硫}-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-甲基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-(吡啶-3-基甲基硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-苄基硫-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-(甲基硫)-丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-(吡啶-3-基甲基硫)-丁酰胺；3-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]甲基氨基]-N-羟基丙酰胺；3-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]吡啶-3-基甲基氨基]-N-羟基丙酰胺；2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-甲基硫)-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺；2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-[(3-吡啶基-甲基)硫]丁酰胺；
2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-苄基-硫)丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-3-{[(-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基硫]丁酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫}丁酰胺；{[2-({[4-2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]硫}乙酸叔丁酯；{[2-({[4-2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]硫}乙酸叔丁酯钠盐；2-[(4-丁炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-(甲基硫)-丙酰胺；2-[(4-丁炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-(苄基硫)-丙酰胺；2-[(4-丁炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-(吡啶基硫)-丙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(Z)-11-十四烯基硫]丙酰胺；(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基-丙基)硫]-3-甲基丁酰胺；(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基-丙基)硫]-3-丙酰胺；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂(thiazepane)-3-甲酰胺；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂草-3-甲酰胺1，1-二氧化物；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺1，1-二氧化物；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-羟基-苯基)乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-[4-(2-丙炔基氧)-苯基]乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]苯基}-N-羟基乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺；4-(2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]苯基}乙酰胺；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸叔丁酯；2-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-1-吡咯烷-羧酸叔丁酯；(2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[(3S)-吡咯烷基氧]苯基}乙酰胺；(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-{4-[2-甲基氨基]乙氧基}苯基)乙酰胺；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸乙酯；
2-{4-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]苯基}-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸丁酯；3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸苄酯；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酰胺；2-(4-{3-[(苯胺基羰基)氨基]丙氧基}苯基)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯；(2R)-2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}-氨基)-N-羟基乙酰胺；(2R)-2-{4-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]苯基}-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}-氨基)-N-羟基乙酰胺；4-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基]乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯；4-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基]乙基)-1-(甲基)氨基甲酸叔丁酯；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基})乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基})乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基}-N-羟基乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙酰胺；2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲氧)氨基]-N-羟基-2-苯基-乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲氧)氨基]-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲氧)氨基]-5-[(4-氯苯基)-硫]-N-羟基戊酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-二乙基酰胺-3-羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-二异丙基酰胺-3-羟基酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-[(羟基氨基)羰基]-1-哌嗪羧酸苄酯；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-3-羟基酰胺1-(甲基-苯基-酰胺)；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-3-羟基-N-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-哌嗪二甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(4-氟苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(3，5-二氯苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺；4-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-丙酰基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰-哌嗪-1-羧酸甲酯；{2-[4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；4-氨基乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-2-哌嗪甲酰胺；1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酰基-2-哌嗪甲酰胺；4-(4-溴-苄基)-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺；(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；9-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-硫杂-9-氮杂螺[4，5]-癸烷-10-甲酰胺；9-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4-氮杂螺[5.5]-十-烷-5-甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二乙基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺；4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-硫代吗啉-3-甲酰胺；4-([4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-N-羟基-3-吗啉甲酰胺；9-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十-烷-5-甲酰胺；
9-甲基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十-烷-5-甲酰胺；N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；N-羟基-4-({4-[(5-羟基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；5-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-3-戊炔基氨基甲酸叔丁酯；4-({4-[(5-氨基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；4-[(4-{[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-3-基氧)-2-己炔基]-氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；6-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-硫代吗啉}磺酰基)苯氧基]-4-己炔基氨基甲酸叔丁酯；(3S)-4-({4-[(6-氨基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-硫代吗啉}磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基氨基甲酸叔丁酯；(3S)-4-({4-[(7-氨基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]-苯基}-磺酰基)-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺(1S)-氧化物；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺(1 R)-氧化物；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1，1-二氧化物；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-戊炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)-氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；乙酸4-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基酯；(3S)-N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2，4-己二炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2，4-戊二炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S)-4-({4-[(4-氟-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；4-({4-[(4-氨基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；4-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基氨基甲酸叔丁酯；4-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；乙酸7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基酯；(3S)-N-羟基-4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；
{(2R，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)甲基氨基甲酸叔丁酯；{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)甲基氨基甲酸叔丁酯；盐酸(3S，6R)-反-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；盐酸(3S，6S)-顺-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸叔丁酯；{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)-羰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺；盐酸(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺；(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(2-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}-2-氧代乙基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉-甲酰胺；(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯；(4S)-3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶羧酸叔丁酯；
4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺；1-苯甲酰基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺；1-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-1，4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-甲基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺；4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂草-5-甲酰胺；(2R)-5-(乙酰基氨基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-2-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(乙基氨基)羰基]-氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-5-[(苯胺基羰基)氨基]-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-氨基)-N-羟基戊酰胺；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸辛酯；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸4-甲氧基苯酯(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(二乙基氨基)-羰基]氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(甲基苯胺基)羰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-5-{[2-(苄基氨基)乙酰基]氨基}-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]-磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(亚氨基-{[(4-{[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}甲基)氨基]-戊酰胺；(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺酰基氨基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺；(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(亚氨基{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}甲基)氨基]戊酰胺；(3R)-3-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酸；(2S)-3-(叔-丁基硫)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺；(2S)-3-{[(乙酰基氨基)甲基]硫}-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺；(2S)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(4-甲基-苄基)硫]丙酰胺；(2S)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(4-甲氧基-苄基)硫]丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊二酰胺；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊酸；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-4-苯基-丁酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺；(2R，4S)-1-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N，4-二羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2R)-6-氨基-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-己酰胺；(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基氨基甲酸苄酯；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(1-萘基)-丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(2-萘基)-丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基己酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；(2R)-5-氨基-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(3，4-二氟苯基)-N-羟基丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N-羟基丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-(4-硝基苯基)-丙酰胺；(2R)-1-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基哌啶-2-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N，3-二羟基-丙酰胺；(2R)-3-(苄氧基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-噻吩-2-基-丙酰胺；(2R，3S)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N，3-二羟基丁酰胺；
(2R，3S)-3-(苄氧基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丁酰胺；(4S)-3-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；(3R)-2-{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酰胺；(2R)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-苯基-乙酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]苯酰胺；4-溴-N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]苯酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(丁酰基氨基)-N-羟基戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-3-氯噻吩-2-甲酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-4-氯苯酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]环己烷甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[2-(3，4-二氯苯基)-乙酰基]氨基}-N-羟基戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]异烟酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]烟酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-2-甲氧基苯酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-4-甲氧基苯酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[2-(4-硝基-苯基)乙酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(2-苯基-乙酰基)氨基]戊酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]喹啉-3-甲酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-3-甲酰胺；(E)-N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-3-苯基丙-2-烯酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]苯酰胺；4-溴-N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]苯酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3-氯噻吩-2-甲酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-4-氯苯酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]环己烷甲酰胺；
(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-{[2-(3，4-二氯苯基)-乙酰基]氨基}-N-羟基己酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-2，5-二甲基-3-糠酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-6-[(3-苯基-丙酰基)氨基]己酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]异烟酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-2-甲氧基苯酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-4-甲氧基苯酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-6-{[2-(4-硝基苯基)乙酰基]氨基}己酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-6-[(2-苯基-乙酰基)氨基]己酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]喹啉-3-甲酰胺；N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]噻吩-3-甲酰胺；(E)-N-[(5R)-5-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-3-苯基丙-2-烯酰胺；(Z)-N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]十八碳-9-烯酰胺；N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-2-甲酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(乙基氨基)羰基]-氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-5-[(苯胺基羰基)氨基]-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸辛酯；(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸4-甲氧基苯酯；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(二乙基氨基)羰基]氨基}-N-羟基戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(甲基苯胺基)羰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]戊酰胺；(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}戊酰胺；和(2R)-5-{[2-(苄基氨基)乙酰基]氨基}-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺；或它们药学上可接受的盐。
本文所用的杂芳基是5-10元单环或双环，其中1-3个杂原子选自N、NR14、S和O。杂芳基较佳的是 或
其中K是O、S或-NR14，且R14是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基。优选的杂芳环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。杂芳基被任选地单取代或双取代。
本文所用的C4-C8杂环烷基是5-9元饱和的或不饱和的单环或双环，其中1或2个杂原子选自N、NR14、S和O。本发明的杂环烷基较佳地选自 或 其中K是NR14、O或S，R14是键、氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基。
优选的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的杂环烷基可任选地为单取代或双取代。
本文所用的芳基指苯基或萘基，可任选地单、双或三取代。
烷基、链烯基、炔基和全氟烷基包括直链和支链部分。烷基、链烯基、炔基和环烷基可以是未取代的(碳原子连接于氢、或链或环中的其他碳原子)或单或多取代的。低级烷基含有1-6个碳原子。
本文所用的芳烷基指取代的烷基即-烷基-芳基，其中烷基是低级烷基且较佳地含1-3个碳原子，芳基的定义如上。
本文所用的杂芳烷基指取代的烷基即-烷基-杂芳基，其中烷基是低级烷基且较佳地含1-3个碳原子，杂芳基的定义如上。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基、链烯基、炔基和环烷基的适合的取代基包括(但不限于)氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR8、-[[O(CH2)p]q]-OCH3、-CN、-COR8、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR8R9、-S(O)nR8、-S(O)nR18CO(O)OR8、-S(O)nR18OR9、-S(O)nR18NR8R9、-S(O)nR18NR8R9COOR8、-S(O)nR18NR8COR9、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-C(O)NR8OR9、-C(O)R18NR8R9、-COOR8、-SO3H、-NR8R9、-N[(CH2)2]2NR8、-NR8COR9、-NR8C(O)CH＝CH芳基、-NR8C(O)(CH2)nNR8R9、-NR8C(O)CH2NHCH2芳基、-NR8C(O)R18、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8C(＝NR9)NR8R9、NR8C(＝NR9)N(SO2R8)R9、NR8C(＝NR9)N(C＝OR8)R9、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR8R9、-(OR18)NR8S(O)R9、-(OR18)NR8C(O)R9、-(OR18)NR8C(O)NR8R9、-(OR18)NR8COOR9、-(OR18)NR8R9、苯基、杂芳基、或-C4-C8-杂环烷基；其中-NR8R9可形成如上定义的杂环基团，如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪和氮杂环丁烷环；p为1或2，q为1-3和R18是1-20个碳原子的烷基。
在本发明的一些优选实施例中，R8和R18还可被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和OH及NO2取代。
当某部分含有同类(即被R1三取代的苯基)的一个以上的取代基时，这些取代基(在这种情况中指R1)各自可以是相同的和不同的。
当本发明的化合物含有碱性部分时，可从以下无机和有机酸形成药学上可接受的盐，如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、羟基丁二酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸。当本发明的化合物含有酸性部分时，也可从无机和有机碱形成盐，较佳地为碱金属盐如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可能产生旋光异构体和非对映异构体。在未指明立体化学时，本发明包括这种旋光异构体和非对映异构体；以及消旋和拆解的、对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。据信一种旋光异构体包括非对映异构体和对映体或立体异构体可能具有比其他异构体有利的特性。所以当公开和说明本发明权利时，当公开一种消旋混合物时，显然考虑了公开和要求了这两种光学异构体的权利包括非对映异构体和对映异构体，或基本无其他异构体的立体异构体。
本发明的化合物表现出能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，并因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、伤口的异常愈合、牙周病、移植物排斥、胰岛素抗性、骨骼疾病和HIV感染。具体说，本发明的化合物在体外和细胞试验中提供增强的抑制TACE活性的水平和/或提高了对MMP-1的选择性，因此这些化合物可特别用于治疗TNF所介导的疾病。
本发明还提供制备如上定义的式B化合物的方法，所述的方法包括如下步骤之一a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生相应的式B的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和Z的定义如上，或其反应活性衍生物；或b)将式VI的化合物去保护产生相应的式B的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z的定义如上，R30是合适的保护基团如叔丁基、苄基和三烷基甲硅烷基；或c)解离承载带有如下基团的异羟肟酸衍生物的树脂得到式B的化合物 或d)拆解式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，从而分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；
或e)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐；或f)将带有反应活性取代基或部位的式B化合物转化成具有不同取代基或部位的式B的化合物。
对步骤a)而言，此反应可用本领域已知的方法进行，如通过酰氯活性衍生物与羟胺的反应。
如步骤b)所示的除去保护基团的反应也可用本领域已知的方法进行，得到异羟肟酸。
可参考本文的流程10所述，进行步骤c)，如用强酸如TFA从树脂中解离异羟肟酸酯。
对步骤d)而言，可用标准分离技术分离特定的对映体或非对映异构体形式。例如，通过与‘拆解试剂’的单一对映体(如经非对映异构体盐的形成或共价键形成)反应，可将消旋混合物转化成旋光性非对映异构体的混合物。可用标准方法(如结晶或层析)分离得到的旋光性非对映异构体的混合物，然后处理各旋光性非对映异构体以除去‘拆解试剂’，从而释放出本发明化合物的单一对映异构体。可用手性层析(用手性载体、洗脱液或离子对试剂)直接分离对映异构体混合物。
如用上述酸如有机或无机酸处理，可以药学上可接受的盐的形式分离式B的化合物。
对步骤e)而言，可用已知方法将具有反应活性取代基或部位(如羟基或氨基)的式B化合物转化成式B的其他的化合物，如将醇转化成酯或醚。可将反应活性部位如硫原子(如流程21所示)氧化成SO或SO2。如果需要，在式B化合物的合成过程中，可保护必需的反应活性取代基，并在最后的步骤中除去—见流程26和27。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下的一个或多个反应1)将式I的化合物或其盐或溶剂合物烷基化， 成式II的化合物
2)将上述式II的化合物或其盐或溶剂合物，与氯化剂(如亚硫酰氯、氯磺酸、草酰氯、五氯化磷)或其他卤化剂(如氟磺酸或亚硫酰溴)反应，形成式III的化合物 其中J是氟、溴、氯。
通过将该化合物与1，2，4-三唑、咪唑或苯并三唑反应，分别可进一步将得到的磺酰氯、磺酰氟或磺酰溴转化成酰三唑(triazolide)、酰咪唑(imidazolide)或酰苯并噻唑(benzothiazolide)衍生物，其中J为1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基，R4、R5和R6的定义如上。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下一个或多个反应1)将苯酚或其盐或溶剂合物烷基化成式IV的化合物 2)将上述式IV的化合物或其盐或溶剂合物与氯磺酸反应，制备上述式II的化合物。
特别优选的中间体是式II和III的化合物，条件是R6不是氢。
可用有机合成领域技术人员已知的常规方法制备本发明的化合物。用于制备本发明化合物的起始原料是已知的，或可用已知方法制备或可购得。
如下通式的化合物(

图1；V-XX)及制备它们的方法是已知的，且可参考下文。
图1
化合物V-XIIa)美国专利5,753,653。
b)Kogami，Yuji；Okawa，Kenji.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60(8)，2963。化合物XIIAuvin，S.；Cochet，O.；Kucharczyk，N.；Le Goffic，F.；Badet，B.BioorganicChemistry，1991，19，143。
化合物XIII-XIV
a)Angle，S.R.；Breitenbucher，J.G.；Arnaiz，D.O.J.Org.Chem.1992，57，5947。
b)Asher，Vikram；Becu，Christian；Anteunis，Marc J.O.；Callens，Roland TetrahedronLett.1981，22(2)，141。
化合物XVLevin，J.I.；DiJoseph，J.F.；Killar，L.M.；Sung，A.；Walter，T.；Sharr，M.A.；Roth，C.E.；Skotnicki，J.S.；Albright，J.D.Bioorg.& Med.Chem.Lett.1998，8，2657。
化合物XVI美国专利5,770,624化合物XVIIPikul，S.；McDow Dunham，K.L.；Almstead，N.G.；De，B.；Natchus，M.G.；Anastasio，M.V.；McPhail，S.J.；Snider，C.E.；Taiwo，Y.O.；Rydel，T.；Dunaway，C.M.；Gu，F.；Mieling，G.E.J.Med.Chem.1998，41，3568。
化合物XVIII美国专利5,455,258、5,506,242、5,552,419和5,770,624MacPherson等人，J.Med.Chem，1997，40，2525化合物XIX美国专利5,455,258和5,552,419化合物XX美国专利5,804,593Tamura等人，J.Med.Chem.1998，41，640。
本领域技术人员将会认识到当分子上其他潜在的反应官能团受到掩蔽或保护，因而避免不利的副反应和/或增加反应的产量时，可最佳地进行某些反应。为此，本领域技术人员可以使用保护基团。这些保护基团的例子可见于T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基团”，第二版，1991，Wiley & Sons，New York。较佳地，将氨基酸起始原料上反应性侧链的官能团保护起来。对特定反应保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，这取决于被保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、含该取代基的分子的结构和稳定性及反应条件。
当制备或加工本发明的含杂环的化合物时，本领域技术人员知道可在构建该环的同时、之前或之后制备该环上的取代基。为清晰起见，以下从该流程中删去了这些环上的取代基。
本领域技术人员会明白为了最佳制备本发明化合物，合成步骤的性质和顺序可作改变。
按流程1制备本发明的异羟肟酸化合物，通过将羧酸2转化成相应的酰基氯或酸酐，或通过使它与适当的肽偶联剂反应，然后与羟胺反应形成1，或与受保护的羟胺衍生物反应，得到3。然后化合物3可用已知的方法去保护得到异羟肟酸1，其中R30是叔丁基、苄基、三烷基甲硅烷基或其他合适的掩蔽基团。
流程1 可按流程2所示制备羧酸2。可通过与化合物6反应，将氨基酸衍生物4磺酰基化或磷酸化，其中R40是氢或合适的羧酸保护基团，其中J是合适的离去基团包括(但不限于)氯。然后在极性非质子溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用R3J和碱如碳酸钾或氢化钠将N-H化合物7烷基化得到磺酰胺8。化合物8也可通过6直接与N-取代的氨基酸衍生物5反应得到。用酸、碱水解或其他方法(与选择的保护基团R40和存在的碳碳三键相符的)将8转化成羧酸。
流程2
式2的化合物也可以不从氨基酸衍生物4起始。如流程2A所示，在溶剂如异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中存在酸清除剂如乙基二异丙胺、碳酸钾、碳酸钠、二异丙胺钠时，在0-100℃的温度范围，将式I化合物与式II化合物(其中J是溴或氯，n等于0-3，且R”是苯基、取代的苯基或芳硫基)反应，形成相当于化合物8的式III的化合物。
流程2A 还可如流程2B所示，制备本发明的含有杂芳基磺酰胺的化合物1。可从相应的氨基-吡啶得到6-氯吡啶-3-磺酰氯。用此吡啶基磺酰氯磺酰基化适当的氨基酸，随后生成6-氯吡啶磺酰胺。通过用所需的炔丙醇、炔丙胺或炔丙硫醇，将6-氯吡啶磺酰胺的氯取代基进行碱引起的置换，同时发生酯水解，得到羧酸2。如流程1所述，将该酸转化成相应的异羟肟酸，然后产生吡啶磺酰胺1。
流程2B 流程3显示了制备磺酰化试剂6的方法。因此，可用炔10(其中J是合适的离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)将磺酸盐9(其中ZR50是羟基、硫醇或取代的氨基部分)烷基化，得到11。炔10是可购得的或是已知的化合物，或它们可用本领域技术人员已知的方法合成。通过已知的方法如与草酰氯或其他与取代基R4、R5和R6和炔相容的试剂反应，将磺酸盐11转化成相应的磺酰氯或其他磺酰化试剂6。另外，通过与化合物10反应可将二硫化物12转化成二炔13，然后还原二硫键得到类似的硫醇，再可用已知的方法将其转化成6。用10将苯酚、苯硫酚、苯胺或被保护的苯胺14烷基化得到15，然后与氯磺酸反应得到磺酸16，用草酰氯或类似的试剂不难将其转化成6。通过保护硫醇、ZH的烷化(Z是O、N或S)和硫的去保护及随后氧化成磺酸16，苯硫酚17也是6的前体。
流程3
如流程4所示，可用类似的方法制备8的含磷的类似物。
流程4 如流程5所示，在该氨基酸衍生物磺酰基化或磷酸化后还可再加上炔侧链。所以，可用化合物20(其中ZR50是羟基或被保护的羟基、硫醇或胺)将氨基酸衍生物4和5磺酰基化或磷酸化，且若需要可如流程2所示烷基化，得到21。除去R50掩蔽基团得到22，随后用10烷基化得到的苯酚、硫醇或胺，得到8′。在此情况中ZR50为OH，无需去保护步骤可得到22。
流程5
如流程6所示，以氨基酸衍生物4和/或5为起始物可合成炔丙胺类似物8。用对硝基芳基化合物23(如4-硝基苯磺酰氯)磺酰基化或磷酸化，然后用碱如碳酸钾或氢化钠在DMF中以R3J(对5)烷基化，得到24。用氢和钯碳、氯化锡或其他已知的方法还原硝基部分，得到苯胺25，随后用10烷基化得到8。可衍生苯胺25，在用10烷基化之前得到26，烷基化步骤后进行去保护。
流程6 如流程7所示，炔衍生物8还可通过氟化合物28制备，化合物28易通过氨基酸衍生物4和/或5与氟芳基27反应制得。在极性非质子溶剂如DMF中，存在碱如氢化钠时用掩蔽的羟基、硫醇或氨基(HZR70，其中R70是合适的保护基团)置换28的氟，随后去保护得到29，随后可用10将其烷基化得到8。可用Na2S、K2S、NaSH或KS(C＝S)OEt，将28转化成29，其中Z是硫。由这种置换在氧化后产生的二硫化物，可用三苯基膦或类似的还原剂还原成所需的硫醇。还可在极性非质子溶剂中，存在碱如氢化钠时，用炔丙基衍生物30(其中Z是O、S或NH)置换28的氟，直接得到8。
流程7 如流程8所示，可通过31得到化合物8(其中Z是亚甲基)。在氯化烃溶剂中用N-溴琥珀酰亚胺将31苄基溴化，得到溴化物32。随后用合适的铜酸丙炔酯置换此溴化物得到磺酰胺8。
流程8 流程9和10显示了固相合成本发明化合物的方法。在流程9中，室温用在极性非质子溶剂如DMF中的肽偶联剂如1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，将Fomc保护的氨基酸或任何适当的N-保护的氨基酸结合到树脂上。然后室温用在惰性溶剂如DMF中的胺如哌啶除去Fmoc保护基，然后在叔胺碱或吡啶存在下，用化合物6将得到的游离胺33磺酰基化。随后用TFA或其他强酸从树脂中释放出羧酸2(R3＝H)。如流程1所示，可将得到的羧酸转化成相应的异羟肟酸1(R3＝H)。
流程9 在流程10中，用已知的方法(Rickter，L.S.；Desai，M.C.Tetrahedron Lett.1997，38，321)构建羟胺连接的树脂，并如流程9所述将适当的被保护的氨基酸结合到树脂上并去保护得到34。将游离的胺磺酰基化后，用R3J(其中J是离去基团如卤化物、磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯(triflate))和碱，或通过Mitsonobu方案，将N-H磺酰胺烷基化。然后用强酸如三氟乙酸从树脂解离出异羟肟酸酯得到1。另外，不经烷基化从树脂解离下NH-磺酰胺产生NH-磺酰胺异羟肟酸(1，R3＝H)。
流程10 在流程11中，如美国专利5,753,653和Synthesis 1992，1065及本文所列的参考文献所述，将购得的哌嗪-2-羧酸(35)或其酯(Demaine，D.A.；Smith，S.；Barraclough，P.Synthesis 1992，1065；Rissi，E.；Jucker，E.Helv.Chim.Acta1962，45，2383)优先将N-4位官能化，生成36或37。在N-1位磺酰基化或磷酸化，随后再对所需的官能团进行操作(如流程2-8所述)，生成结构2的化合物，其中R1和R3与它们连接的原子一起形成哌嗪环。N-1磺酰基化或磷酸化后，可除去化合物36的氨基甲酸叔丁酯，随后N-4用各种官能团衍生。如流程1所示转化成异羟肟酸。
流程11
流程12描述了用于合成1的二氮杂或二氮芳辛类似物中间体的制备。非极性溶剂如苯中，存在叔胺碱时，将酯衍生物38如1，4-二溴丁酸乙酯(具有两个离去基团J)与被保护的二胺39如N，N’-二苄基乙二胺反应，生成7或8元环40。用氢和钯催化剂将40去保护，生成环二胺41。优先在N-5位将41官能化生成42。然后可将化合物42磺酰基化，如果需要随后除去R17，还可在N-5进行烷基化、酰化或磺酰基化。然后可按流程1-8化成化合物1。另外，通过将N-5氨基甲酸叔丁酯转化成异羟肟酸，随后除去氨基甲酸酯，用烷基卤和叔胺碱在存在异羟肟酸时进行N-5烷基化，来制备N-5烷基化合物。
流程12 可按流程13来制备化合物1的哌啶、吗啉和哌嗪衍生物。除去氨基酮43(其中Q为O、S或NR17)保护基团R10，其中R10是苄基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基或其他合适的保护基团，然后通过分子内的还原性胺化，生成环亚胺44。将亚胺44在醚溶剂中与亲核试剂R15M反应，其中M是锂、卤化镁或卤化铈，生成饱和的6元环45。在金属取代之前，可用各种不同的保护基团来官能化R15。然后可按流程1-8将化合物45转化成结构1的化合物。
流程13
可按流程14构建本发明的硫代吗啉、硫氮杂(thiazepine)和噻吖辛因(thiazocine)。将酯46如1，3-二溴丙酸酯(具有两个离去基团J)与氨基-硫醇反应，生成硫氮杂47，随后按流程1-8将47转化成结构1的化合物。另外，用烷基卤如2-溴乙醇或3-溴-1-丙醇烷基化氨基酸或氨基-酯形式的半胱氨酸或高半胱氨酸衍生物48，在将游离的胺基团磺酰基化或磷酸化后，生成醇49(R＝OH)。化合物49的R90部分与流程2-8所述的方法(即随后转化成本发明的化合物1)相符，且包括硝基、氟、甲氧基、羟基和-ZCR4R5CCR6，其中Z是O、NR17或S。用标准Mitsonobu条件将醇-磺酰胺49闭环，生成硫代吗啉或硫氮杂50，可按流程1-8将50转化成结构1的化合物。通过酯水解和异羟肟酸酯的形成(先前将磺酰胺氮烷基化或未将其烷基化)，可将非环状中间体49制成所需的异羟肟酸49A和49B。可在转化成49B之前对49的R部分进行加工。例如，当R是羟基时，将-OH基团转化成离去基团，然后用胺置换、进行酯水解并形成异羟肟酸酯，生成化合物49B，其中R是仲胺。
流程14 可按流程15构建二氮杂或二吖辛因，如Bioorg.& Med.Chem.Lett.1998，8.2657所述，并按流程1-8进行修饰生成结构1的二氮杂。
流程15 如流程16所示制备本发明的吗啉、氧氮杂和噁吖辛因(oxazocine)。将丝氨酸衍生物51a(x＝1)磺酰基化或磷酸化，生成51b，然后转化成氮丙啶51c。用双功能醇如2-溴乙醇、1，3-丙二醇或3-氯-1-丙醇将氮丙啶进行亲核开环，生成52(n＝0，1)，随后通过分子内烷基化或Mitsonobu反应将其闭环形成53。按流程1-8可将化合物53转化成结构1的化合物。也可将高丝氨酸衍生物51a(x＝2)磺酰基化生成51b，然后进行O-烷基化生成52，如需要可保护磺酰胺-NH，然后如前闭环生成53。另外，也可N-烷基化高丝氨酸衍生物51b，生成51d，然后进行分子内醚化生成53。
流程16
流程17和18显示了制备本发明其他杂环化合物的方法。通过直接磺酰基化或磷酸化天冬氨酸处理天冬氨酸衍生物，生成54，然后如流程17所示对官能团进行加工。另外，用α-卤代酯56将异腈缩合生成二酯，将此二酯选择性去保护，并将异腈同时转化成胺58。然后磺酰基化或磷酸化58生成54。将伯胺与化合物54进行肽偶联生成羧酰胺59，可用1，3，5-三噁烷将其环化生成杂环60。通过将适当的仲胺(其中一个胺取代基具有一个醇或离去基团)偶联于羧酸54，制备60的7和8元环类似物。然后进行分子内烷基化或Mitsonobu反应生成环状结构。按流程1-8将化合物60转化成结构1的化合物。
流程17 流程18显示了本发明含有的杂环中磺酰胺或次膦酰胺氮和一个杂原子定位于1，3位的化合物的构建。将化合物61如二胺、氨基-醇或氨基-硫醇磺酰基化或磷酸化，形成62。在标准条件下，加入丙酮酸酯或乙醛酸酯基团形成杂环63。然后按流程1-8将化合物63转化成结构1的化合物。
流程18 如流程19所示，可制备由氨基酸D-4-羟基苯基甘氨酸衍生的本发明的化合物1。将氨基酸酯化然后将胺保护成氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸芴基甲酯生成化合物64。通过与所需的醇进行Mitsunobu反应将酚烷基化生成65。用HCl或仲胺分别裂解氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸芴基甲酯，生成氨基-酯66。然后可将化合物66磺酰化得NH-磺酰胺67。此时可将NH-磺酰胺烷基化，或加工氨基酸侧链。将酯水解然后转化成异羟肟酸生成化合物1。
流程19 如流程20所示，通过磺酰基化D-4-羟基苯基甘氨酸的酯，可制备自氨基酸D-4-羟基苯基甘氨酸衍生的N-烷基磺酰胺，生成68。R8的定义如上，或者它是本领域技术人员已知的保护基团。用三烷基甲硅烷基或其他合适的保护基团保护酚，然后用烷基卤进行N-烷基化(存在氢化钠或碳酸钾时)生成69。除去甲硅烷基保护基团，且通过Mitsunobu或碱催化的烷基化将未保护的酚官能化，生成70。将酯转化成所需的异羟肟酸形成本发明的化合物1。
流程20 可按流程2所示制备本发明的化合物(其中R1和R3-起形成硫代吗啉环)，其中在磺酰基化该胺之前构建硫代吗啉环，或按流程14所示。如流程21所示在磺酰基化后可加工硫代吗啉环(显示的是自D-青霉胺衍生的硫代吗啉)。因此磺酰基化硫代吗啉71生成72。用间-氯过苯甲酸或其他合适的氧化剂氧化硫醚，生成非对映异构的亚砜73的混合物。在乙酸酐中将亚砜进行Pummerer重排，随后得到的乙酸酯经消除，得到74。将74进行酯水解，随后进行异羟肟酸酯的形成，生成75。另外，可将72转化成相应的异羟肟酸76，可用间-氯过苯甲酸或过乙酸将76分别氧化成亚砜或砜。
流程21 如流程22所示，可形成螺-稠合的硫代吗啉。存在碱如氢化钠时，将环状酮78(X＝S、SO、SO2、NR)与异氰酸酯55(流程17)反应，在酸处理后生成甲酰胺79。在该反应中无环酮的使用提供了生成其他双取代2-取代硫代吗啉的路径。2-巯基乙醇对79进行Michael加成生成醇80。然后水解甲酰胺生成氨基-酯81。将81磺酰基化生成羟基磺酰胺82，在Mitsunobu条件下可将82环化成硫代吗啉，生成83。然后酯水解和异羟肟酸的形成得到84。
流程22
流程23-26显示了用D-青霉胺衍生物起始制备本发明的6-取代的硫代吗啉。因此，在流程23中，将D-青霉胺二硫化物或其他S-保护的青霉胺酯化并磺酰基化生成85。用烯丙位溴烷基化磺酰胺得到86。对二硫化物，用三丁基膦将硫醇去保护，生成硫醇-烯87，存在过氧化苯甲酰或其他游离基引发剂时，可环化87生成6-甲基硫代吗啉88的混合物。碱水解然后进行异羟肟酸的形成，产生顺式-6-烷基硫代吗啉89。
流程23 当化合物86的R是叔丁酯时，通过分子内Michael加成，进行硫醇的去保护同时发生环化，生成作为主要非对映体(～10∶1)的88，其中6-取代基与3-取代基为顺式。如流程24所示，碘化锂酯裂解88生成一元酸和二元酸(90和91)的混合物。可直接将二元酸91转化成二异羟肟酸92。可将一元酸90转化成O-苄基保护的异羟肟酸93。用TFA或HCl将叔丁酯去保护生成酸94。通过标准肽偶联剂(EDC、HOBT等)，用胺衍生该酸形成酰胺95，然后用三(三氟乙酸)硼和TFA将苄基保护基去保护，生成化合物96。另外，可用TFA或HCl选择性裂解化合物88的叔丁酯，得到一元酸。可将该酸转化成各种酰胺，然后裂解C-3酯，并将其转化成相应的异羟肟酸化合物96。
流程24 在流程25中，存在溴时将化合物87(R＝H)环化，得到呈非对映异构体混合物的97。可用各种不同亲核试剂置换97的溴，得到98，然后进行酯水解和异羟肟酸的形成，得到结构99的衍生物。当97与DMF中的叠氮化钠反应生成叠氮化物98混合物(X＝N3)的实施例中，可将该叠氮化物还原并氨基甲酰化，生成氨基甲酸叔丁酯100a和100b的可分离的混合物。用乙酸乙酯中的碘化锂裂解酯，然后进行异羟肟酸形成，得到非对映异构体101a或101b(R＝BOC)。除去异羟肟酸的BOC保护基团，得到胺101a或101b(R＝H)。另外，可除去100的BOC保护基团，且在形成异羟肟酸酯之前可将得到的胺酰化、烷基化或磺酰基化。如此可得到具有各种不同官能团R的化合物101。
流程25 流程26显示了BOC-氨基甲酸酯100a的其他制备方法。用TFA或HCl选择性裂解化合物88的叔丁酯得到酸102。用二苯基磷酰叠氮三乙胺和叔丁醇将该酸进行Curtius重排，得到单一非对映异构体的BOC-氨基甲酸酯100a。用碘化锂(当R40＝Me时)裂解100a的C-3酯，然后用O-苄基羟胺和BOP-Cl将得到的酸转化成O-苄基保护的异羟肟酸，得到103。将103的氨基甲酸叔丁酯去保护，得到伯胺104，通过烷基化、酰化或磺酰基化衍生104，然后除去异羟肟酸保护基团得到结构105的类似物。
流程26 本发明的化合物还可通过以下方法制备在磺酰基化或磷酸化起始氨基酸衍生物4或5后的任何一个阶段，修饰炔侧链上的取代基。可用标准方法操作官能团如卤素、羟基、氨基、醛、酯、酮等，形成化合物1 R1、R2、R3和R6定义的部分。有机合成领域的技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文所述的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化。
流程27显示了可用于在炔侧链加上取代基的方法。所以，可从已知的末端炔烃106制得选择性保护的炔丙醇108，通过与二氢吡喃或其他合适的醇保护基团反应得到107。用正丁基锂金属取代107，随后用聚甲醛淬灭阴离子可得到108。通过在原位用双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺甲硅烷基化4-羟基苯磺酰氯，然后加入硫代吗啉和叔胺碱，制得醇108的酚类偶联配对物(partner)。在甲醇中将得到的磺酰胺去甲硅烷基化，得到110。以Mitsunobu条件用108烷基化110，生成炔丙醚111。用甲醇中的对-甲苯磺酸吡啶鎓除去111的THP保护基团得到相应的醇，通过磺酰基化或与四溴化碳和三苯基膦反应将该醇转化成离去基团。用叠氮化钠置换离去基团，随后还原和酰化、C-3酯的水解、和异羟肟酸的形成得到113。另外，可将111直接水解成羧酸，并转化成异羟肟酸114。除去该状态中的THP保护基团得到115。为得到116通过Mitsunobu条件，用2-丁炔-1，4-二醇直接烷基化110可制得醇115(其中n等于1)。然后可将化合物116转化成113，其中n等于1(与醇112相同的方式)。通过乙酰化116可将化合物116转化成异羟肟酸115，然后选择性水解C-3酯，形成异羟肟酸，并用碱水溶液如氢氧化铵裂解该乙酸酯。用类似的方法，可制备醇115的酯衍生物、113的酰胺、磺酰胺和脲衍生物。
流程27 流程28显示了衍生结构为116A的化合物(相当于化合物8，其中R6是氢)的其他方法。将末端炔烃116A进行金属取代，然后以醛或烷基卤、磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯加成，产生衍生物117和118。116A与甲醛和胺反应产生Mannich加成产物119。溴化氰加成于119产生炔丙基溴化物120，它可用各种亲核试剂置换，生成如醚、硫醚和胺121。116A的钯催化的偶联反应产生芳基或杂芳基炔122。有机合成领域技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文所述的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化。这些变化如上所述。R6、R7和R8的定义如上所述，且还包括本领域技术人员已知的适当的保护基团。
流程28 以下具体实施例说明了本发明代表性化合物的制备。起始原料、中间体和试剂可购得或可用有机合成领域技术人员已知的标准方法不难制备的。
实施例14-丁-2-炔氧基-苯磺酸钠盐在1L异丙醇和225ml 1.0N氢氧化钠溶液配制的52.35g(0.225mol)4-羟基苯磺酸钠盐的溶液中加入59.96g(0.45mol)1-溴-2-丁炔。将得到的混合物于70℃加热15小时，然后真空蒸发除去异丙醇。过滤收集产生的白色沉淀，用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥得到56.0g(100％)呈白色固体的丁炔醚。
实施例24-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯在29ml二氯甲烷配制的43.8ml(0.087mol)2M草酰氯/二氯甲烷的0°溶液中逐滴加入6.77ml(0.087mol)DMF，随后加入7.24g(0.029mol)实施例1的产物。0°搅拌此反应混合物10分钟，然后让其升温至室温，搅拌2天。然后将反应物倾倒入冰中，用150ml己烷提取。用水和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6.23g(88％)呈黄色固体的磺酰氯；m.p.63-65℃。EI质谱为243.9(M+)。
实施例3丁-2-炔氧基-苯在溶解于100ml苯和40ml THF的6.14g(0.023mol)三苯基膦的溶液中加入1.75ml(0.023mol)2-丁炔-1-醇。5分钟后，在反应物中加入溶解于10mlTHF的2.00(0.023mol)苯酚，然后再加入3.69ml(0.023mol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌得到的反应混合物18小时，真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到2.18g(70％)呈清澈液体的丁炔醚。EI质谱146.0MH+。
实施例44-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯在丙酮/冰浴中N2下，逐滴将0.3ml二氯甲烷配制的0.073ml(1.1mmol)氯磺酸加到以0.3ml二氯甲烷配制的0.146g(1.0mmol)实施例3产物的溶液中。添加完毕后，移去冰浴，室温搅拌反应物2小时。然后在反应物中逐滴加入0.113ml(1.3mmol)草酰氯，随后加入0.015ml DMF。加热反应物回流2小时，然后用己烷稀释，倾倒入冰水中。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，真空浓缩得到0.130mg(53％)呈浅褐色固体的所需产物。
实施例52-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯在10ml DMF中的1.00g(2.915mmol)N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-缬氨酸叔丁酯(J.Med.Chem.1997，40，2525)的溶液中加入0.128g(3.207mmol)60％氢化钠。室温30分钟后，加入0.45ml(7.289mmol)碘代甲烷，搅拌此反应物15小时。然后用醚稀释反应混合物，用水洗涤。MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.993g(95％)呈无色油状的N-甲基磺酰胺。电喷雾质谱357.9(M+H)+实施例6(2R)-2-[(4-羟基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸在50ml二氯甲烷中的0.707g(1.980mmol)实施例5产物的0°溶液中加入9.4ml(9.395mmol)1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。0°搅拌此混合物0.5小时，然后升温至室温，再搅拌4小时。然后将反应混合物倾倒入饱和重碳酸钠溶液中，用二氯甲烷提取。用5％HCl溶液酸化水层，用二氯甲烷提取。Na2SO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到0.271g(48％)呈无色油状的酚-羧酸。电喷雾质谱287.9(M+H)+实施例7(2R)-2-[(4-羟基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯在5.0ml DMF中的0.240g(0.836mmol)实施例6产物的溶液中加入0.211g(2.509mmol)重碳酸钠，然后加入0.104ml(1.672mmol)碘代甲烷。室温搅拌此混合物4小时，然后用水稀释，用醚提取。用饱和重碳酸钠溶液洗涤混合的有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.210g(83％)呈无色油状的甲酯。电喷雾质谱300.3(M-H)-实施例82-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸在3ml苯中的0.187g(0.714mmol)三苯基膦溶液中加入0.053ml(0.714mmol)纯2-丁炔-1-醇，然后加入溶解在1.0ml THF中的0.172g(0.571mmol)实施例7产物的溶液。在该反应混合物中加入0.112ml(0.714mmol)偶氮二羧酸二乙酯，室温搅拌此反应物15小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析此残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.159g(79％)丁炔醚-甲酯。
向6.0ml甲醇/THF(1∶1)中的0.159g(0.450mmol)丁炔醚-甲酯溶液加入0.5ml5.0N氢氧化钠溶液。室温搅拌此混合物过夜，然后用10％HCl酸化，用二氯甲烷提取。MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到0.138g(90％)呈白色固体的羧酸。电喷雾质谱338.0(M-H)-实施例92-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺在二氯甲烷中的2.0M草酰氯的0°溶液0.48ml(0.965mmol)(用4.1ml二氯甲烷稀释)中加入0.075ml(0.965mmol)DMF，在0°搅拌反应物15分钟。将溶解在1mlDMF中的0.109g(0.322mmol)实施例8的羧酸产物溶液加到此反应物中，室温搅拌此混合物1小时，然后倾倒入1.0ml水、4ml THF和1.0ml 50％羟胺水溶液的0°混合物中。让此反应物升温至室温过夜，真空浓缩有机层。用乙酸乙酯稀释残留物，用5％HCl溶液、水和饱和重碳酸钠洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到0.102g(89％)呈白色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱354.9(M+H)+实施例102-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯在380ml THF/水(1∶1)中的6.00g(0.051mol)D，L-缬氨酸溶液中加入10.9ml(0.077mol)三乙胺，然后加入9.94g(0.051mol)4-氟苯磺酰氯，室温搅拌此混合物15小时。然后真空除去THF，用乙酸乙酯提取生成的溶液。用10％HCl溶液和水洗涤混合的有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到4.8g呈白色固体的磺酰胺。
在30mlDMF中的4.8g(0.017mol)磺酰胺溶液中加入14.5g(0.105mol)碳酸钾，然后加入4.35ml(0.070mol)碘代甲烷。室温搅拌此反应物5小时，然后用水稀释，用醚提取。用水洗涤混合的有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到2.8g(53％)呈无色油状的甲酯。电喷雾质谱303.9(M+H)+实施例112-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸在90mlTHF/甲醇(1∶1)中的2.7g(8.910mmol)实施例10产物的溶液中加入45ml1.0N氢氧化钠溶液，室温搅拌此反应物24小时。然后用10％HCl溶液酸化反应混合物，用乙酸乙酯提取。MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到2.5g(97％)呈白色蜡样固体的羧酸。电喷雾质谱287.9(M-H)-实施例122-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基丁酸室温，在60ml DMF中的3.17ml(0.042mol)2-丁炔-1-醇溶液中加入1.70g(0.040mol)60％氢化钠。搅拌此混合物0.5小时，然后将溶解在20ml DMF中的2.45g(8.478mmol)实施例11产物的溶液加到此反应物中。然后加热回流此反应混合物24小时，冷却至室温，用10％HCl溶液酸化至pH2。搅拌1小时后，用水稀释此混合物，用乙酸乙酯提取。MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到1.67g(58％)呈白色固体的所需的羧酸产物(与实施例8的产物相同)。
实施例13(4-氟-苯磺酰基氨基)-乙酸乙酯在40ml氯仿和7.0ml吡啶中的4.00g(0.029mol)盐酸甘氨酸乙酯溶液中加入5.58g(0.029mol)4-氟苯磺酰氯，室温搅拌此反应物15小时。然后用水和5％HCl溶液洗涤此反应混合物，MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。用醚/己烷(1∶1)洗涤得到的白色固体，真空干燥得到4.72g(63％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱261.8(M+H)+实施例14[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯在30ml DMF中的3.00g(0.011mol)实施例13产物的溶液中加入4.76g(0.034mol)碳酸钾，然后加入1.43ml(0.023mol)碘代甲烷。室温搅拌此反应物5小时，用水稀释，并用醚提取。用水洗涤混合的有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到3.0g(95％)呈无色油状的N-甲基磺酰胺。电喷雾质谱275.9(M+H)+
实施例15[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸按实施例11所述的流程，用3.0g(0.011mol)实施例14的产物得到2.32g(86％)呈白色固体的羧酸。电喷雾质谱245.9(M-H)-实施例16[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸按实施例12所述的流程，用0.35g(1.417mmol)实施例15的产物得到0.164g(39％)呈白色固体的丁炔醚-羧酸。电喷雾质谱297.9(M+H)+实施例17[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺按实施例9所述的流程，用0.139g(0.468mmol)实施例16的产物得到0.118g(81％)呈白色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱312.9(M+H)+实施例182-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸在1.0ml二氯甲烷中的0.250g(0.700mmol)实施例5产物的溶液中加入0.5ml三氟乙酸，室温搅拌此混合物2小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析此残留物，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶3)到(1∶1)洗脱，得到0.211g(100％)呈无色油状的羧酸。电喷雾质谱300.0(M-H)-实施例19N-羟基-2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酰胺按实施例9所述的流程，用0.179g(0.595mmol)实施例18的产物得到0.156g(83％)呈无色油状的异羟肟酸。电喷雾质谱316.9(M+H)+实施例20(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-乙酸乙酯在10ml氯仿和2.0ml吡啶中的1.00g(7.163mmol)甘氨酸乙酯溶液中加入1.75g(7.163mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯，室温搅拌此反应物15小时。然后用醚稀释此反应混合物，用5％HCl溶液和水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用醚洗涤得到的褐色固体，得到0.96g(43％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱311.8(M+H)+实施例21[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-乙酸乙酯在5.0ml DMF中的0.300g(0.965mmol)实施例20产物的溶液中加入0.419g(3.038mmol)碳酸钾，然后加入0.166g(1.013mmol)盐酸3-氯甲基吡啶。室温搅拌此混合物15小时，用醚和水稀释。用水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体。用醚/己烷(1∶1)洗涤固体，并真空干燥得到0.334g(86％)呈褐色固体的N-吡啶甲基磺酰胺。电喷雾质谱402.9(M+H)+实施例22[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-乙酸在7.0ml THF/甲醇(1∶1)中的0.282g(0.701mmol)实施例21产物的溶液中加入3.5ml 1.0N氢氧化钠溶液，室温搅拌此反应物过夜。然后用5％HCl中和此反应物，用二氯甲烷提取。Na2SO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.216g(82％)呈浅黄色固体的羧酸。电喷雾质谱375.0(M+H)+实施例23盐酸2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺0.71ml(1.412mmol)2.0M草酰氯在二氯甲烷中的0°溶液(用6.2ml二氯甲烷稀释)中加入0.109ml(1.412mmol)DMF，在0°搅拌反应物15分钟。将溶解在1mlDMF中的0.176g(0.471mmol)实施例22的羧酸产物溶液加到此反应物中，室温搅拌此混合物1小时，然后倾倒入1.4ml水、7.0ml THF和1.4ml 50％羟胺水溶液的0°混合物中。让此反应物升温至室温过夜，真空浓缩有机层。用乙酸乙酯稀释残留物，用水和饱和重碳酸钠洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到0.123g(67％)呈白色固体的异羟肟酸。
在溶解于5.0ml二氯甲烷和5.0ml甲醇中的0.119g(0.306mmol)氨基-异羟肟酸溶液中加入0.61ml(0.61mmol)在醚中的1.0M HCl溶液。室温搅拌此混合物1小时，然后真空浓缩。将残留物溶解在1.0ml二氯甲烷中，加入10ml醚。过滤得到的沉淀，用醚洗涤，真空干燥得到0.096g(74％)呈褐色固体的氨基-异羟肟酸盐酸盐。电喷雾质谱389.9(M+H)+实施例24(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-乙酸在10mlTHF/甲醇(1∶1)中的0.30g(0.965mmol)实施例20产物的溶液中加入4.8ml 1.0N氢氧化钠溶液，室温搅拌此反应物过夜，然后用10％HCl溶液酸化反应混合物至pH 2。用二氯甲烷提取此混合物，以MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到0.238g(83％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱281.9(M-H)-实施例252-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-乙酰胺在溶解于2.7ml DMF中的0.150g(0.505mmol)实施例24产物的溶液中加入0.082g(0.606mmol)1-羟基苯并三唑水合物(BOHT)，然后再加入0.129g(0.672mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)。室温搅拌此混合物1小时，然后加入0.15ml 50％羟胺水溶液。搅拌此反应物过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用5％HCl溶液、水、饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.086g(54％)呈白色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱298.9(M+H)+实施例262-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸在40mlTHF/甲醇(1∶1)中的0.500g(4.255mmol)D，L-缬氨酸的溶液中加入5.0ml三乙胺，然后再加入1.144g(4.681mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯，室温搅拌此反应物过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和5％HCl溶液洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用醚/己烷(1∶1)洗涤固体残留物，得到0.383g(28％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱323.9(M-H)-实施例272-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺按实施例25的流程，用0.189g(0.583mmol)实施例26的产物生成0.110g(56％)呈白色固体的所需的异羟肟酸。电喷雾质谱341.0(M+H)+实施例282-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-丙酸乙酯按实施例20的流程，用1.00g(6.5lmmol)D，L-丙氨酸乙酯盐酸盐与1.75g(7.16mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯反应生成1.22g(58％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱325.9(M+H)+实施例292-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-丙酸按实施例24的流程，用0.500g(1.538mmol)实施例28的产物生成0.457g(100％)呈褐色固体的羧酸。电喷雾质谱295.9(M-H)-实施例302-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺按实施例25的流程，用0.410g(1.38mmol)实施例29的产物生成0.287g(67％)呈白色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱313.4(M+H)+实施例312-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-丙酸乙酯按实施例21的流程，用0.500g(1.538mmol)实施例28的产物生成0.461g(72％)呈浅黄色油状的N-3-吡啶甲基磺酰胺。电喷雾质谱416.9(M+H)+实施例322-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-丙酸按实施例22的流程，用0.419g(1.007mmol)实施例31的产物生成0.39g(100％)呈白色泡沫状的羧酸。电喷雾质谱388.9(M+H)+实施例33盐酸2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-丙酰胺按实施例23的流程，用0.364g(0.938mmol)实施例32的产物生成0.149g呈浅褐色固体的异羟肟酸N-3-吡啶甲基盐酸盐。电喷雾质谱403.9(M+H)+实施例344-氨基-2，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯在20ml THF和20ml水中的0.65g(6.31mmol)2-氨基异丁酸、0.077g 4-二甲基氨基吡啶和7.4ml三乙胺溶液中加入1.68g(6.87mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯，室温搅拌此混合物过夜。然后用乙酸乙酯稀释此混合物，用5％HCl溶液和水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到0.396g(20％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱309.9(M-H)-实施例352-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2-甲基-丙酰胺按实施例25的流程，用0.359g(1.154mmol)实施例34的产物生成0.193g(51％)呈透明玻璃状的异羟肟酸。电喷雾质谱327.3(M+H)+实施例36(3S)-4-(4-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸在20ml二氯甲烷中的1.00g(3.155mmol)3-(S)-二甲基thexyl甲硅烷基-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-羧酸酯(如PCT专利申请WO9720824所述的制备)的0°溶液中加入0.693ml(6.85mmol)4-甲基吗啉，然后再加入0.606g(3.114mmol)4-氟苯磺酰氯。让反应物升温至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，用水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在20ml甲醇中，加热回流溶液1小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.385g(40％)呈白色泡沫状的磺酰胺。电喷雾质谱331.8(M-H)-实施例374-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸室温在75ml DMF中的3.07ml(0.041mol)2-丁炔-1-醇溶液中加入1.64g(0.041mol)60％氢化钠。搅拌此混合物0.5小时，然后将溶解在10mlDMF中的2.50g(8.197mmol)实施例36产物的溶液加到此反应物中。室温搅拌此反应混合物过夜，然后用10％HCl溶液酸化至pH2，用醚提取。然后MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到1.2g(42％)呈褐色固体的丁炔醚-羧酸产物(电喷雾质谱383.9(M+H)+)和0.947g浅黄色油状的酚-羧酸(电喷雾质谱329.9(M-H)-)。
另外，按实施例36的流程，用4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯为磺酰基化剂，制备4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸(收率31％)。
实施例384-(4-丁-2-炔氧基苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺在0.75ml(1.504mmol)2.0M草酰氯的二氯甲烷0。溶液(用6.4ml二氯甲烷稀释)中加入0.116ml(1.504mmol)DMF，在0°搅拌反应物15分钟。将溶解在1ml DMF中的0.176g(0.501mmol)实施例37的丁炔醚-羧酸产物加到反应物中，室温搅拌此反应混合物1小时，然后将其倾倒入1.5ml水、7.4ml THF和1.5ml 50％羟胺水溶液的0°混合物中。让反应物升温至室温过夜，然后真空浓缩有机层。用乙酸乙酯稀释残留物，用5％HCl溶液、水和饱和重碳酸钠洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.168g(91％)呈褐色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱398.9(M+H)+实施例394-(4-庚-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸按实施例37的流程，用0.350g(1.051mmol)实施例36的产物和0.730ml(5.738mmol)2-庚炔-1-醇，生成0.306g(63％)呈白色固体的庚炔醚-羧酸。电喷雾质谱424.0(M-H)-实施例404-(4-庚-2-炔氧基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酰羟胺按实施例38的流程，用0.257g(0.605mmol)实施例39的产物生成0.214g(80％)呈白色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱440.9(M+H)+
实施例412-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸羟基酰胺在70mlTHF/水(1∶1)中的2.00g(9.359mmol)盐酸1，2，3，4-四氢-3-异喹啉-羧酸溶液中加入10.0ml三乙胺，然后再加入2.30g(9.407mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯，室温搅拌此反应物过夜。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，有机层用水及5％HCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚/己烷(1∶1)洗涤固体残留物，得到2.73g(76％)呈浅黄色固体的磺酰胺。电喷雾质谱385.9(M+H)+按实施例38的流程，用0.736g(1.912mmol)磺酰胺生成0.503g(66％)呈白色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱400.9(M+H)+实施例423-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸甲酯参考Case#33，315的实施例133-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-丙酸甲酯在100ml二氯甲烷中的5.0g(32.14mmol)D，L-丝氨酸甲酯和15.7ml(0.012mol)三乙胺的混合物(冷却至0℃)中加入6.64g(32.14mmoL)4-甲氧基苯磺酰氯。室温氩气中搅拌此混合物2天。用100ml二氯甲烷稀释此混合物，然后各用60ml水、2N柠檬酸和盐水洗涤混合物，Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到固体，该固体从乙酸乙酯重结晶后生成5.0g(54％)呈白色晶体的产物，m.p.92-94℃。
分析C11H15NO6S计算值C，45.7；H，5.2；N，4.8；S，11.1；实测值C，45.6；H，5.2；N，4.8；S，11.1；实施例432-[(3-氯-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-3-羟基-丙酸甲酯和2-[(3-氯-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丙烯酸甲酯在4.5ml DMF中的0.25g(0.865mmol)实施例42的磺酰胺溶液中加入0.042g(1.038mmol)60％氢化钠。室温搅拌此混合物30分钟，然后加入0.26ml(2.595mmol)1，3-二溴丙烷，室温搅拌此反应物过夜。
用水稀释反应混合物，用醚提取。用水和盐水洗涤混合的有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到0.148g(47％)氯-醇和0.049g(16％)丙烯酸甲酯。电喷雾质谱382.9(M+NH4+)氯-醇；348.1(M+H)+丙烯酸甲酯。
实施例442-[(3-氯-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丙烯酸甲酯在60ml二氯甲烷中的1.213g(3.319mmol)实施例43的氯-醇产物溶液中加入2.31ml(16.59mmol)三乙胺，然后再加入0.31ml(3.982mmol)甲烷磺酰氯。室温搅拌此混合物1小时，然后再加入0.31ml(3.982mmol)甲烷磺酰氯，搅拌此反应物过夜。
然后用醚稀释反应物，用2N柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.989g(86％)氯-烯。电喷雾质谱348.1(M+H)+实施例454-苄基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂-2-羧酸甲酯在30ml DMF中的0.910g(2.619mmol)实施例44产物的溶液中加入0.432g(2.881mmol)碘化钠。室温搅拌此反应物30分钟，然后加入0.590ml(5.499mmol)苄胺和0.96ml(5.499mmol)二异丙基乙胺，将此混合物升温至80°3小时，然后冷却至室温。
用醚稀释反应物，用水洗涤，然后用10％HCl溶液提取。用1N NaOH溶液碱化混合的酸提取液，用醚提取。Na2SO4干燥醚层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.835g(76％)二氮杂。电喷雾质谱418.9(M+H)+实施例461-(4-甲氧基-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂-2-羧酸甲酯在50ml乙醇中的11.0g(0.026mol)实施例45产物的溶液中加入4.40g 20％碳上的氢氧化钯(Pearlman催化剂)，然后室温在Parr反应器中44psi氢气下振荡此悬浮液4小时。然后用硅藻土过滤此反应混合物，用100ml甲醇洗涤滤饼。真空浓缩滤液，用乙酸乙酯洗涤残留物。用水洗涤溶液，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的油足够纯可用于下一步骤。电喷雾质谱328.9(M+H)+实施例47[4-苯甲酰基-1-(4-羟基苯磺酰基)-[1，4]二氮杂-2-羧酸甲酯在60ml二氯甲烷中的2.576g(7.854mmol)实施例46产物的溶液中加入3.28ml(0.024mol)三乙胺，然后再加入2.74ml(0.024mol)苯甲酰氯，室温搅拌此混合物18小时。用醚稀释反应混合物，并用5％柠檬酸溶液、水和饱和重碳酸钠溶液洗涤。MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到2.35g(69％)无色油状的甲酰胺-酯。
在100ml二氯甲烷中的1.88g(4.352mmol)甲酰胺-酯0°溶液中加入17.4ml(17.4mmol)1.0M三溴化硼溶液(用二氯甲烷配制)。室温搅拌此反应物2小时，然后倾倒入饱和重碳酸钠的冰冷却的溶液中。用二氯甲烷提取此混合物，MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.645g(35％)白色泡沫状的酚。电喷雾质谱419.0(M+H)+实施例484-苯甲酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂-2-羧酸在3ml苯中的0.096g(0.368mmol)三苯基膦溶液中加入0.028ml(0.368mmol)纯2-丁炔-1-醇，然后再加入溶解于1.0ml THF中的0.123g(0.294mmol)实施例47的酚产物的溶液。在该反应混合物中加入0.058ml(0.368mmol)偶氮二羧酸二乙酯，室温搅拌此反应物15小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到丁炔醚-甲酯。
将甲酯溶解在6.0ml THF/甲醇(1∶1)中，加入1.5ml 1N氢氧化钠溶液。室温搅拌此反应物过夜，然后真空除去THF/甲醇。用1N氢氧化钠溶液稀释残留物，用醚、乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。用10％HCl溶液酸化水层，用二氯甲烷提取，以MgSO4干燥此提取液，过滤并真空浓缩，得到0.093g(70％)无色油状的丁炔醚-羧酸。电喷雾质谱457.0(M+H)+实施例494-苯甲酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂-2-羧酸羟基酰胺按实施例38的流程，用0.108g(0.238mmol)实施例48的产物生成0.067g(60％)白色泡沫状异羟肟酸。电喷雾质谱472.0(M+H)+实施例50哌嗪-1，3-二羧酸-1-叔丁酯3-乙酯在25ml氯仿中的1.00g(6.329mmol)哌嗪-2-羧酸乙酯[Rissi，E.；Jucker，E.Helv.Chim.Acta 1962，45，2383.]溶液中加入1.66g(7.595mmol)焦碳酸二叔丁酯，然后再加入0.168g 4-二甲基氨基吡啶。反应物于室温搅拌15小时，真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯洗脱，得到1.63g(100％)无色油状的氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱258.9(M+H)+实施例514-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯在溶解于20ml氯仿和1.5ml吡啶中的1.35g(5.233mmol)实施例50产物的溶液中加入1.02g(5.233mmol)4-氟苯磺酰氯，室温搅拌此混合物过夜。真空除去氯仿，用醚稀释残留物，用水、5％HCl溶液和饱和重碳酸钠溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用醚/己烷(1∶1)研磨残留物，过滤收集固体，真空干燥得到1.50g(69％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱416.9(M+H)+实施例521-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯在5ml二氯甲烷中的0.75g(1.803mmol)实施例51产物的溶液中加入2.0ml三氟乙酸，室温搅拌此混合物2小时。然后真空浓缩此反应混合物，用醚稀释残留物。用饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.515g(90％)无色油状的胺，其纯度足以用于下一步骤。电喷雾质谱316.9(M+H)+实施例531-(氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯在溶解于10mlDMF中的0.469g(1.484mmol)实施例52产物的溶液中加入0.614g(4.452mmol)碳酸钾，然后再加入0.092ml(1.484mmol)碘代甲烷，室温搅拌此混合物3小时。用醚稀释反应混合物，用水洗涤。Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到0.446g(91％)无色油状的N-甲胺。电喷雾质谱330.9(M+H)+实施例541-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸在12ml甲醇/THF(1∶1)中的0.390g(1.182mmol)实施例53产物的溶液中加入5.9ml 1.0N氢氧化钠溶液，室温搅拌此混合物15小时。用5％HCl将反应物酸化至pH 6，用二氯甲烷提取。Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到0.265g(74％)浅黄色固体的羧酸。电喷雾质谱302.9(M+H)+实施例551-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸室温在5.5ml DMF中的0.302ml(4.04mmol)2-丁炔-1-醇溶液中加入0.162g(4.04mmol)60％氢化钠。搅拌此混合物0.5小时，然后在反应物中加入溶解在2.0ml DMF中的0.244g(0.808mmol)实施例54产物的溶液。室温搅拌此混合物3小时，然后用5％HCl中和，用二氯甲烷提取。Na2SO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到0.118g(42％)呈褐色固体的所需的丁炔醚-羧酸产物。电喷雾质谱352.9(M+H)+实施例56盐酸1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸羟基酰胺按实施例38的流程，用0.095g(0.270mmol)实施例55的产物生成0.080g(81％)氨基-异羟肟酸。
在溶解于2.0ml二氯甲烷中的0.070g(0.191mmol)氨基-异羟肟酸溶液中加入0.38ml(0.38mmol)1.0M在醚中的HCl溶液。室温搅拌此混合物1小时，然后用醚稀释。过滤出沉淀，用醚洗涤，真空干燥，得到0.064g(83％)呈褐色固体的氨基异羟肟酸的盐酸盐。电喷雾质谱367.9(M+H)+实施例574-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-乙酯按实施例51的流程，用1.55g(5.99mmol)实施例50的产物和1.61g(6.59mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯生成1.96g(72％)呈白色固体的磺酰胺。电喷雾质谱467.0(M+H)+实施例584-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯按实施例54的流程，用0.400g(0.858mmol)实施例57的产物生成0.376g(100％)透明玻璃状的羧酸。
按实施例25的流程，用0.472g(1.078mmol)羧酸生成0.342g(70％)白色泡沫状的异羟肟酸。电喷雾质谱454.0(M+H)+实施例594-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯在20ml DMF中的0.919g(2.776mmol)4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸溶液中加入0.764g(9.099mmol)重碳酸钠和0.19ml(3.03mmol)碘代甲烷。室温搅拌此混合物5小时，然后用醚稀释，用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.743g(78％)浅黄色固体的甲酯。电喷雾质谱345.8(M+H)+实施例602，2-二甲基-4-{4-[4-(四氢-吡喃-2-基氧)-丁-2-炔氧基]-苯磺酰基}-硫代吗啉-3-羧酸甲酯在10ml苯/THF(3∶1)中的0.633g(2.415mmol)三苯基膦溶液中加入0.410g(2.415mmol)4-四氢吡喃-2-丁炔-1，4-二醇，然后再加入0.38ml(2.415mmol)偶氮二羧酸二乙酯和0.696g(2.017mmol)实施例59的产物。室温搅拌此混合物24小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.56g(56％)无色油状的丁炔醚。电喷雾质谱497.9(M+H)+实施例614-[4-(4-羟基-丁-2-炔氧基)-苯磺酰基]-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺在10ml甲醇/THF(1∶1)中的0.413g(0.831mmol)实施例60产物的溶液中加入4.2ml(4.20mmol)1.0N氢氧化钠溶液，加热回流此混合物5小时，真空浓缩。用水稀释残留物，用5％HCl溶液中和。用乙酸乙酯提取混合物，用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.335g(84％)无色油状的羧酸。
在溶解于3.0ml DMF中的0.270g(0.559mmol)的羧酸溶液中加入0.091g(0.671mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，然后再加入0.143g(0.743mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)。室温搅拌此混合物1小时，然后加入0.17ml 50％羟基胺水溶液。搅拌此反应物过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用5％HCl溶液、水和饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，然后MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。
将残留物溶解于10ml甲醇中，加入20mg对甲苯磺酸吡啶鎓，加热回流此混合物18小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用5％HCl溶液、水和饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层。然后Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脱，得到0.073g(32％)浅黄色固体的异羟肟酸醇。电喷雾质谱414.9(M+H)+实施例62A[(4-羟基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯在10ml氯仿中的1.00g(6.51mmol)肌氨酸乙酯盐酸盐溶液中加入2.0ml吡啶，然后再加入1.25g(6.51mmol)4-羟基苯磺酰氯。室温搅拌此反应物15小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，用5％HCl溶液、水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.47g(83％)呈白色固体的磺酰胺-酚。电喷雾质谱273.8(M+H)+实施例62BL-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺步骤A将N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-丙氨酸偶联于羟胺树脂将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯苯)-树脂1(0.9g，1.1meq/g)置于空的SPE柱(Jones Chromatography USA，Inc.Part#120-1024-H)中，并悬浮在DMF(4ml)中。加入N-(9-芴基甲氧基-羰基)-L-丙氨酸(560mg，2.0当量)HOBt(730mg，6.0当量)和DIC(454μl，4.0当量)。室温在轨道(orbital)式振荡器中震荡反应物2-16个小时。过滤反应物，用DMF(3×20ml)洗涤。取出一树脂样品进行Kaiser测试。如果该测试显示存在游离的胺(树脂呈蓝色)则重复上述的偶联，反之则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。(洗涤由添加溶剂、用氮气鼓泡或在轨道式振荡器中震荡以搅拌1-5分钟，然后真空过滤构成)。室温真空干燥树脂。
步骤B除去N-(9-芴基甲氧基羰基)的保护基团将步骤A制备的N-(9-芴基甲氧基羰基)氨基异羟肟酸树脂(0.9g)悬浮在DMF中的20％哌啶(4ml)中。室温振荡此反应物15分钟，然后过滤树脂，用DMF(1×4ml)洗涤，重复此去保护操作30分钟。过滤反应物，用DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。室温真空干燥树脂。
步骤C磺酰胺的形成将步骤B所制备的氨基异羟肟酸树脂(0.9g)悬浮在DCM(3.0ml)中，并加入吡啶(142μl，2.0当量)和4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯(220mg，1.1当量)。室温在轨道式振荡器中振荡此反应混合物12-24小时。过滤反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。室温真空干燥该树脂。
步骤D从树脂上解离4-丁-2-炔氧基苯磺酰基氨基异羟肟酸将步骤C制备的4-丁-2-炔氧基苯磺酰基氨基异羟肟酸树脂(300mg)悬浮在DCM(1.0ml)中，并加入TFA(1.0ml)。室温振荡此反应物1小时。过滤反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。将滤液和洗液混合，在Savant SpeedVac Plus上浓缩干燥。加入MeOH(1ml)，并浓缩混合物。
在如下条件用反相HPLC纯化此粗产品柱ODS-AM，20mm×50mm，5μm粒经(YMC，Inc.Wilmington，North Carolina)溶剂梯度在水(0.05％TFA)中的5-95％乙腈(0.05％TFA)，16分钟。
流速22.5ml/分钟L-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-丙酰胺(22.5mg，24％)的HPLC保留时间2为3.59分钟，MS3313(M+H)。
用以下Fmoc保护的氨基酸作为起始物，按实施例62B的流程合成了表1所示的异羟肟酸化合物Fmoc-α-Me-Ala、Fmoc-Abu、Fmoc-Ala、Fmoc-Arg、Fmoc-Arg(Ts)、Fmoc-Asn、Fmoc-Asp(All)、Fmoc-Asp(Chx)、Fmoc-β-Ala、α-Fmoc-γ-Boc-二氨基丁酸、Fmoc-Cha、Fmoc-Chg、Fmoc-Cys(Bu-t)、Fmoc-Cys(Mob)、Fmoc-D-Asn、Fmoc-D-Om(Boc)、Fmoc-D-Cha、Fmoc-D-Chg、Fmoc-D-Leu、Fmoc-D-Met、Fmoc-D-Phe、Fmoc-D-Pro、Fmoc-D-Trp、Fmoc-D-Tyr(Bu-t)、Fmoc-D-Val、Fmoc-Gul(Bu-t)、Fmoc-His(Boc)、Fmoc-Hyp(Bn)、Fmoc-Ile、Fmoc-Leu、Fmoc-Lys(2-Cl-Bn)、Fmoc-Lys(Boc)、Fmoc-Nle、Fmoc-Phe、Fmoc-Cys(Acm)、Fmoc-Ser(Ac)、Fmoc-Ser(Bn)、Fmoc-Ser(Bu-t)、Fmoc-Thr(Bn)、Fmoc-Thr(Bu-t)、Fmoc-Trp(Boc)、Fmoc-Tyr(Bu-t)、Fmoc-Tyr(Bn)、Fmoc-Val、Fmoc-Phg、Fmoc-Gly、Fmoc-D-Arg(Mtr)、Fmoc-D-Arg(Pbf)、Fmoc-D-Arg(Mtr)、Fmoc-D-Asp、Fmoc-D-Cys(t-Bu)、Fmoc-D-Cys(Acm)、Fmoc-D-Cys(Mbzl)、Fmoc-D-Cys(Mob)、Fmoc-D-Gln、Fmoc-D-Glu、Fmoc-D-Hfe、Fmoc-D-His、Fmoc-D-Hyp、Fmoc-D-Lys、Fmoc-D-Lys(Cbz)、Fmoc-D-1-Nal、Fmoc-D-2-Nal、Fmoc-D-Nle、Fmoc-D-Nve、Fmoc-D-Orn、Fmoc-D-3，4-diF-Phe、Fmoc-D-4-F-Phe、Fmoc-D-4-mitro-Phe、Fmoc-D-Pip、Fmoc-D-Ser、Fmoc-D-Ser(Bn)、Fmoc-D-2-Thi、Fmoc-D-Thr、Fmoc-D-Thr(Bn)、Fmoc-D-Thz、Fmoc-D-Tic、Fmoc-D-Tyr(Bn)、Fmoc-D-Phg。
表1
2LC条件Hewlett Packard 1100；YMC ODS-A 4.6mm×50mm 5μ柱，23℃；注射10μl；溶剂A0.05％ TFA/水；溶剂B0.05％TFA/乙腈；梯度时间098％A；1分钟98％A；7分钟10％A，8分钟10％A，8.9分钟98％A；后时间(post time)1分钟。流速2.5ml/分钟；在220和254nm DAD检测。
3MS条件API-电喷雾4氨基酸指分子的氨基酸部分，如实施例62B中的氨基酸是D-Ala。
实施例62B缩写Cha环己基丙氨酸Chg环己基甘氨酸Mob4-甲氧基苄基Hyp羟基脯氨酸2-Cl-Bn2-氯苄基
Phg苯基甘氨酸Mtr4-甲氧基-2，3，4-三甲基苯磺酰基Pbf2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基Mbzl 4-甲基苄基Hfe高苯基丙氨酸Cbz苄氧基羰基Nal萘基丙氨酸Nve正缬氨酸3，4-diF-Phe 3，4-二氟苯基丙氨酸4-F-Phe4-氟苯基丙氨酸4-nitro-Phe4-硝基苯基丙氨酸Pip2-哌啶酸Thi噻吩丙氨酸Thz噻唑烷-4-羧酸Tic四氢异喹啉-3-羧酸Abu-二氨基丁酸Acm乙酰胺基甲基Ts 对-甲苯磺酰基All烯丙基Bn 苄基Chx环己基TFA三氟乙酸DCM氯甲烷Fmoc N-(9-芴基甲氧基羰基)HOBt 1-羟基苯并三唑水合物DIC1，3-二异丙基碳化二亚胺EDC盐酸1-乙基-3(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺实施例105(2R，3S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基戊酰胺按实施例26所述的流程，用0.5g(3.811mmol)D-异亮氨酸和1.025g(4.192mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯生成0.378g呈白色固体的NH-磺酰胺羧酸。电喷雾质谱338.2(M-H)-按实施例25的流程，用0.345g(1.018mmol)此羧酸生成0.191g呈白色固体的异羟肟酸(2R，3S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基戊酰胺。电喷雾质谱355.2(M+H)+实施例106(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3，3-二甲基丁酰胺按实施例26所述的流程，用0.422g(3.216mmol)D-叔-亮氨酸和0.865g(3.538mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯生成0.532g呈白色固体的NH-磺酰胺羧酸。电喷雾质谱338.3(M-H)-按实施例25的流程，用0.472g(1.392mmol)此羧酸生成0.131g呈白色固体的异羟肟酸(2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3，3-二甲基丁酰胺。电喷雾质谱355.2(M+H)+实施例107(2S)-2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-丙酰胺按实施例20的流程，用0.500g(3.586mmol)盐酸D-丙氨酸甲酯和0.877g(3.58mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯生成0.532g呈白色固体的NH-磺酰胺酯(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-丙酸甲酯。电喷雾质谱312.1(M+H)+按实施例21的流程，用0.30g(0.971mmol)(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-丙酸甲酯生成0.31g无色油状的(2R)-2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-丙酸甲酯。电喷雾质谱326.2(M+H)+在6ml THF/甲醇(1/1)中的0.273g(0.840mmol)(2R)-2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-丙酸甲酯溶液中加入0.123g(2.94mmol)氢氧化锂一水合物，室温搅拌此混合物3小时。然后用5％HCl酸化此反应物，用氯仿提取。MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.256g呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-丙酸。电喷雾质谱310.2(M-H)-
按实施例25的流程，用0.220g(0.707mmol)2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-丙酸生成0.172g呈白色固体的(2S)-2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-丙酰胺。电喷雾质谱327.2(M+H)+实施例1082-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺按实施例20的流程，用1.500g(8.95mmol)D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2.19g(8.95mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯生成2.15g呈白色固体的NH-磺酰胺酯2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。
按实施例5的流程，用0.350g(1.032mmol)2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和0.25ml(3.097mmol)碘代乙烷，生成0.334g呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯。电喷雾质谱368.4(M+H)+按实施例11的流程，用0.304g(0.828mmol)2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯生成0.273g呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-3-甲基-丁酸。电喷雾质谱352.2(M-H)按实施例9的流程，用0.232g(0.657mmol)2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-3-甲基-丁酸生成0.235g呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺。电喷雾质谱369.3(M+H)+实施例1092-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(2-丙炔基)氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例108的流程，以D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐和炔丙基溴起始，生成了呈白色泡沫状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(2-丙炔基)氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺。电喷雾质谱379.4(M+H)+实施例110
2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺按实施例108的流程，以D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐和丙基碘起始，生成了呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺。电喷雾质谱383.2(M+H)+实施例1112-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺按实施例108的流程，以D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐和1-溴-3-苯基丙烷起始，生成了呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺。电喷雾质谱459.2(M+H)+实施例1122-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-环丙基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺按实施例108的流程，以D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐和(溴甲基)环丙烷起始，生成了呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-环丙基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺。电喷雾质谱395.3(M+H)+实施例1132-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺按实施例108的流程，以D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2-甲基-1-碘丙烷起始，生成了呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺。电喷雾质谱397.2(M+H)+实施例1142-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺按实施例108的流程，以D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐和盐酸3-氯甲基吡啶起始，生成了呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺。电喷雾质谱432.2(M+H)+实施例1152-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-环己基-N-羟基-乙酰胺按实施例107的流程，以D-环己基-甘氨酸甲酯盐酸盐和碘代甲烷起始，生成了呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-环己基-N-羟基-乙酰胺。电喷雾质谱395.2(M+H)+实施例1162-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-环己基-N-羟基-乙酰胺按实施例107的流程，以D-环己基-甘氨酸甲酯盐酸盐和盐酸3-氯甲基吡啶起始，生成了呈褐色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-环己基-N-羟基-乙酰胺。电喷雾质谱472.3(M+H)+实施例1172-{(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-氨基}-2-环己基-N-羟基-乙酰胺按实施例107的流程，以D-环己基-甘氨酸甲酯盐酸盐和4-(2-哌啶-1基-乙氧基)-苄基氯(美国专利5,929,097)起始，生成了呈白色固体的2-{(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-氨基}-2-环己基-N-羟基-乙酰胺。电喷雾质谱598.3(M+H)+实施例1182-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例5的流程，用1.00g(2.95mmol)2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和0.88ml(8.849mmol)1-溴-3-氯丙烷，生成0.92g呈白色固体的2-[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}(3-氯丙基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯。电喷雾质谱416.2(M+H)+在5.0ml DMF中的0.45g(1.08mmol)2-[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}(3-氯丙基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯的溶液中加入0.163g(1.08mmol)碘化钠和0.34ml(3.24mmol)二乙胺。将此反应物加热至80℃3小时，然后冷却至室温。用水稀释混合物，用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤混合的有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.441g褐色油状的2-{{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯。电喷雾质谱453.5(M+H)+按实施例11的流程，用0.412g(0.912mmol)2-{{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯生成0.368g呈褐色泡沫状的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-[3-(二乙基氨基)丙基]缬氨酸。电喷雾质谱439.4(M+H)+。
按实施例9的流程，用0.338g(0.772mmol)N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-[3-(二乙基氨基)丙基]缬氨酸生成0.223g呈褐色泡沫状的2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺。电喷雾质谱369.3(M+H)+实施例1192-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例118的流程，用吗啉替代二乙胺，将2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(3-氯丙基)氨基]-3-甲基-丁酸酯转化成2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺，其呈白色泡沫状。电喷雾质谱468.4(M+H)+实施例120盐酸2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例118的流程，用1-甲基哌嗪替代二乙胺，将2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(3-氯丙基)氨基]-3-甲基-丁酸酯转化成2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺，再用醚制的HCl溶液将后者转化成相应的呈灰白色固体的盐酸盐。电喷雾质谱481.4(M+H)+实施例1212-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例118的流程，用1-溴-4-氯丁烷替代1-溴-3-氯丁烷，将2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯转化成2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺，再用醚制的HCl溶液将后者转化成相应的呈褐色固体的盐酸盐。电喷雾质谱468.2(M+H)+实施例1222-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例118的流程，用1-溴-4-氯丁烷替代1-溴-3-氯丁烷，并用1-甲基哌嗪替代二乙胺，将2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯转化成2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺，再用醚制的HCl溶液将后者转化成相应的呈褐色固体的盐酸盐。电喷雾质谱495.2(M+H)+实施例1232-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例21的流程，用0.419g(1.236mmol)2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和0.408g(2.20mmol)4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐生成0.506g无色油状的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯。电喷雾质谱453.0(M+H)+按实施例11的流程，用0.469g(1.04mmol)2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，生成0.245g呈白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-3-甲基-丁酸。电喷雾质谱438.9(M+H)+
按实施例9的流程，用0.243g(0.554mmol)2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-3-甲基-丁酸生成0.105g2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺，用醚制HCl溶液将后者转化成相应的盐酸盐，得到0.105g呈白色固体的盐酸2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺。电喷雾质谱454.0(M+H)+实施例124盐酸2-[{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-N-羟基乙酰胺按实施例123的流程，用(4-丁-2-炔氧基苯磺酰基氨基)-乙酸乙酯生成呈灰白色固体的盐酸2-[{[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱412.3(M+H)+实施例1252-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺按实施例5的流程，用0.800g(2.36mmol)2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和0.53g(4.72mmol)80％炔丙基溴，生成0.89g无色油状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(2-丙炔基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯。电喷雾质谱378.2(M+H)+在4.0ml二噁烷中的0.500g(1.326mmol)2-[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}(2-丙炔基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯的溶液中加入0.099g(3.316mmol)聚甲醛、5mg氯化亚酮、0.5ml乙酸和0.294ml(2.652mmol)1-甲基哌嗪。室温搅拌此混合物15分钟，其后反应物变成绿色。加热回流此反应物2小时，然后反应物变成褐色。反应混合物冷却至室温，以醚提取。用饱和重碳酸钠溶液洗涤混合的有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.649g褐色油状的2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯。电喷雾质谱490.3(M+H)+按实施例11和9的流程，用2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯生成呈白色固体的异羟肟酸2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺。再用醚制HCl溶液将其转化成褐色粉末状2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐。电喷雾质谱491.3(M+H)+实施例1262-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺在8.0ml二噁烷中的1.00g(2.653mmol)2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(2-丙炔基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯溶液中加入0.198g(6.632mmol)聚甲醛、10mg氯化亚酮、1.0ml乙酸和0.55ml(5.305mmol)二乙胺。室温搅拌此混合物15分钟，其后反应物变成绿色。加热回流此反应物2小时后反应物变成褐色。将反应混合物冷却至室温，用醚提取。用饱和重碳酸钠溶液洗涤混合的有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.23g褐色油状的2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
按实施例11和9的流程，用2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯生成以褐色泡沫分离出的2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺。电喷雾质谱464.5(M+H)+实施例1272-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺在12ml二乙醚中的0.689g(1.491mmol)2-{{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}[4-(二乙基氨基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯的0°溶液中加入二氯甲烷中的3.0M溴化氰溶液0.60ml。让反应物升温至室温，搅拌过夜。用醚稀释此混合物，用5％HCl和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗炔丙基溴。
将此溴化物溶解在7.0ml THF中，并加入7.0mlTHF配制的2.0M甲胺溶液。室温搅拌此混合物过夜，然后用乙酸乙酯、饱和重碳酸钠溶液稀释。Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在10.0ml DMF中，加入0.39g焦碳酸二-叔-丁酯和0.039g 4-二甲基氨基吡啶。室温搅拌此反应物过夜，用水稀释，用醚提取。用水洗涤混合的有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
将此氨基甲酸酯溶解在3.2ml THF/MeOH(1∶1)中，并加入1.6ml 1.0N NaOH溶液。加热回流此反应物15小时，然后冷却，用5％HCl中和，用二氯甲烷提取。Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到0.157g2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸。
按实施例25的流程，将0.143g(0.283mmol)2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氨基}-3-甲基丁酸转化成0.079g呈褐色固体的异羟肟酸，2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺。电喷雾质谱422.3(M+H)+实施例128((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)环己基]-N-羟基乙酰胺在溶解于3N NaOH中的D-4-羟基苯基甘氨酸的溶液中加入Raney镍(6.75g)和水(45ml)，然后在Parr氢化器中于50-80℃以40psi氢气氢化此混合物24小时。用硅藻土过滤此反应混合物，用二噁烷洗涤，过滤并浓缩至20ml。再加入20ml二噁烷，将反应物冷却至0℃，加入三乙胺(2.72ml，19.4mmol)，然后再加入4-(2-丁炔氧基)-苯磺酰氯(3.21g，13.2mmol)。室温搅拌此混合物过夜，然后真空浓缩。将残留物溶解在水中，用1N HCl中和至pH 2-3。过滤出沉淀下的白色固体，得到2.8g(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)(4-羟基环己基)乙酸。m.p.90-100℃。电喷雾质谱382.1(M+H)+在3ml DMF中的(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)(4-羟基环己基)乙酸(0.39g，1.0mmol)溶液中加入碘代甲烷(0.14ml，2.2mmol)和碳酸钾(0.69g，5mmol)，室温搅拌此混合物过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上层析，以己烷∶乙酸乙酯(3∶7)洗脱，得到0.05g油状顺式异构体，电喷雾质谱410.2(M+H)+；和0.28g呈白色固体的反式异构体。m.p.94-96℃。电喷雾质谱410.3(M+H)+在二氯甲烷(2ml)中的1∶5混合的(顺式)和(反式)(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)(4-羟基环己基)乙酸甲酯(0.65g，0.159mmol)溶液中加入Dess-Martin全碘烷(periodinane)(0.75g，1.77mmol)，室温搅拌此反应物1小时。然后用50ml醚稀释此混合物，将其倾倒入1N NaOH(20ml)中，搅拌直至固体消失。用20ml 1N NaOH、水和盐水洗涤醚，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.61g(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)(4-氧代环己基)乙酸甲酯。电喷雾质谱408.2(M+H)+在4ml 1，2-二氯乙烷中的(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)(4-氧代环己基)乙酸甲酯(0.54g，1.32mmol)溶液中加入二乙胺(0.097ml，0.93mmol)，室温搅拌此反应物过夜。然后加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.49g，2.32mmol)，然后再加入乙酸(0.078g，1.32mmol)。室温搅拌此混合物过夜。然后真空浓缩反应物，用乙酸乙酯稀释残留物，用饱和NaHCO3洗涤。用1N HCl洗涤乙酸乙酯，用5N NaOH中和水层至pH～8-9，然后用CH2Cl2提取。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.18g((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)环己基]乙酸甲酯。电喷雾质谱465.5(M+H)+在2.0ml THF中的((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)环己基]乙酸甲酯(0.15g，0.32mmol)溶液中加入1N NaOH(0.40ml)和2ml甲醇，让此混合物加热至～55℃过夜。真空浓缩此反应物得到0.17g((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)环己基]乙酸钠盐。电喷雾质谱451.4(M+H)+按实施例9的流程，将((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)环己基]乙酸钠盐转化成异羟肟酸((2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)[(4-二乙基氨基)环己基]-N-羟基-乙酰胺。电喷雾质谱466.4(M+H)+实施例129(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-2-(4-羟基环己基)乙酰胺在实施例128的(顺式)和(反式)-(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}-氨基)(4-羟基环己基)乙酸混合物(0.57g，1.5mmol)中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.56g，3.6mmol)、咪唑(0.5g，7.5mmol)和DMF(4ml)，室温搅拌此混合物过夜。除去溶剂后，用醚和水提取残留的油。用水和盐水洗涤醚层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.78g(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}氨基)(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-环己基)乙酸叔丁基(二甲基)甲硅烷酯。收率为85.2％。电喷雾质谱610.2(M+H)+在8ml THF/甲醇(1∶1)中的(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}氨基)(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-环己基)乙酸叔丁基(二甲基)甲硅烷酯(0.76g，1.24mmol)溶液中加入1N NaOH(1.25ml，1.25mmol)，室温搅拌此反应物过夜。将溶剂减至1/4体积，加入盐水，水层用1M KHSO4中和至pH4，然后用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤混合的有机层，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到0.68g(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)(4-{[叔-丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧}环己基)乙酸。电喷雾质谱494.2(M-H)-在DMF(7ml)中的(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)(4-{[叔-丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧}环己基)乙酸(0.62g，1.25mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.39g，1.67mmol)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.23g，1.50mmol)，室温搅拌此反应物2小时。加入羟胺(0.54ml，在水中为50％，8.75mmol)，搅拌此反应物过夜。真空除去溶剂，用乙酸乙酯和水稀释残留物。用饱和NaHCO3和水洗涤有机层，Na2SO4干燥并浓缩。用制备TLC纯化残留物，得到0.3g呈灰白色固体的(2R)-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)(4-{[叔-丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧}环己基)-N-羟基乙酰胺。m.p.125℃(d)。电喷雾质谱511.2(M+H)+在2.5ml乙腈中的(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)(4-{[叔-丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧}环己基)-N-羟基乙酰胺(0.11g，0.21mmol)溶液(在冰浴中冷却)中加入1ml以乙腈配制的8％HF。几分钟后，有固体沉淀。用二氯甲烷和水稀释反应物，过滤得到白色固体0.06g。用水和盐水洗涤二氯甲烷层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到0.02g(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-2-(4-羟基环己基)乙酰胺。m.p.180-182℃。电喷雾质谱397.2(M+H)+实施例130(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-(4-羟基环己基)-乙酰胺按实施例129的流程，将实施例128的(反式)-(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)(4-羟基环己基)乙酸甲酯转化成(2R)-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-(4-羟基环己基)-乙酰胺。m.p.195-197℃。电喷雾质谱411.2(M+H)+实施例1312-[(6-丁-2-炔氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺在配有顶部搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶中加入27ml水，并冷却至-3℃(冰/NaCl)。缓慢加入亚硫酰氯(4.52ml，61.96mmol，4.5当量)使温度不超过7℃。移去冰浴，升温至室温，然后加入0.07g(0.69mmol，0.05当量)氯化铜(I)。再将混合物冷却至-5℃。
将5-氨基-2-氯吡啶(1.77g，13.67mmol)溶解在14ml浓HCl中，冷却至-5℃，缓慢加入12ml水配制的1.04g(15.14mmol，1.1当量)NaNO2溶液，使温度维持在-5和0℃之间。然后将此混合物加到亚硫酰氯/水/CuCl混合物中。起泡沉淀，再搅拌30分钟。过滤产物，并风干。用乙酸乙酯提取固体，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得到1.7g(62％)浅褐色固体的6-氯-吡啶-3-磺酰氯。电喷雾质谱210.9(M+H)+在50ml无水氯仿中的6-氯-吡啶-3-磺酰氯(5.15g，24.3mmol)溶液中加入7.4ml吡啶和8.82g(48.6mmol，2当量)盐酸肌氨酸，让反应在室温中进行过夜。真空除去溶剂，用水稀释，重碳酸钠中和，用乙酸乙酯提取，然后用盐水洗涤，MgSO4干燥，直接预吸附到硅胶上，通过快速层析纯化，以5∶1Hex∶EtOAc洗脱，得到3.97g(51％)[(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯。电喷雾质谱321.1(M+H)+将0.77ml(19.3mmol)2-丁炔-醇和0.18g(4.37mmol)氢氧化钠的溶液在100℃加热1小时。在该溶液中加入[(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯(1.0g，3.12mmol)。再加入丁炔醇以协助搅拌，在100℃搅拌此反应物过夜。冷却反应物，用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。用2N HCl酸化水层，用乙酸乙酯(2X)提取。用盐水洗涤混合的有机层，MgSO4干燥，浓缩成固体，将其在1∶1∶1的二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯中形成浆液，得到0.41g(45％)灰白色固体的[(6-丁-2-炔氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸。电喷雾质谱299.0(M+H)+在用烘箱干燥的50ml圆底烧瓶中，混合5ml无水二氯甲烷和0.22mlDMF中的0.228g(0.579mmol)[(6-丁-2-炔氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸，将此混合物冷却至0℃。在此冷溶液中缓慢加入草酰氯(1.45ml，2.9mmol，3.5当量)，然后移去冰浴，将反应物升温至室温45分钟。真空除去溶剂，将残留物溶解在5ml二氯甲烷中，在该溶液中逐滴加入0.46g盐酸羟胺、1.2ml DMF、1.2ml三乙胺、8ml二氯甲烷和8ml乙腈的溶液。室温搅拌过夜后，真空除去溶剂，用水稀释并中和。过滤出混合物中的固体，真空干燥。反相HPLC得到0.084g(39％)2-[(6-丁-2-炔氧基-吡啶-3-磺酰基)甲基-氨基]-N-羟基-乙酰胺。电喷雾质谱314.3(M+H)+实施例1322-[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧}苯基)磺酰基](甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺在溶解于二氯甲烷的4-(3-溴-丙-1-炔基)-酚(5.0g，30.12mmol)溶液中加入8.3g(31.63mmol，1.05当量)三苯基膦，将此溶液冷却至0℃。逐滴加入溴(1.55ml，30.12mmol，1.0当量)，将此反应物升温至室温。然后用二氯甲烷稀释反应物，用连二亚硫酸钠(sodium hydrosulfite)五水合物洗涤，用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。通过快速层析纯化残留物，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到5.56g(80％)琥珀色油状1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-氯-苯。电喷雾质谱280.4(M+H)+在50ml异丙醇中4-羟基苯磺酸钠盐(2.81g，12.11mmol)溶液中加入11.8ml 2NNaOH和5.56g(24.2mmol，2当量)1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-氯苯。将此溶液加热至70℃过夜。冷却此反应物，真空浓缩，过滤并风干，得到2.8g(67％)4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯磺酸钠盐。电喷雾质谱321.3(M-H)-在粗制的4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯磺酸钠盐(2.81g，8.7mmol)溶液中加入2.8g五氯化磷和50ml二氯甲烷。将反应物升温至40℃，然后将试剂溶解。用冰淬灭反应，用二氯甲烷提取，用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析纯化得到的油，以20∶1Hex∶EtOAc洗脱，得到0.5g(17％)4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯磺酰氯。
让在0.51ml吡啶和15ml氯仿中的0.57g(1.67mmol)4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯磺酰氯和0.61g(3.34mmol，2当量)肌氨酸叔丁酯盐酸盐溶液在室温反应过夜。真空浓缩此反应物，用水/乙酸乙酯稀释，NaHCO3中和，用EtOAc(2x)提取。用盐水洗涤混合的有机层，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物，将该油进一步通过快速层析纯化，以6∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.396g(53％)呈白色固体的[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧}苯基)磺酰基](甲基)氨基]乙酸叔丁酯。电喷雾质谱450.4(M+H)+在甲醇/THF中的[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧}苯基)磺酰基](甲基)氨基]乙酸叔丁酯(0.331g，0.736mmol)溶液中加入1.23ml(3.5当量)1.0N LiOH溶液，室温搅拌此反应物过夜。真空除去溶剂，将残留物悬浮在水中，用2N HCl将pH调节至3。用醚洗涤得到的固体，真空干燥，得到0.27g(89％)[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧}苯基)-磺酰基](甲基)氨基]乙酸。电喷雾质谱392.1(M+H)+如实施例131所述，将[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧}苯基)-磺酰基](甲基)氨基]乙酸(0.231g，0.586mmol)转化成所需的异羟肟酸，在反相HPLC后得到0.097g(42％)呈白色固体的2-[[(4-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧}苯基)磺酰基](甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱407.3(M+H)+实施例133N-羟基-2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基)乙酰胺在40ml氯仿和7.0ml吡啶中的5.0g(0.028mol)肌氨酸叔丁酯盐酸盐溶液中加入5.35g(0.028mol)4-氟苯磺酰氯。室温搅拌此反应物48小时，然后真空浓缩。用醚稀释残留物，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用醚/己烷(1∶1)洗涤得到的浅黄色固体，得到5.7g呈白色固体的[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯。电喷雾质谱304.3(M+H)+在25ml二甲基甲酰胺中的1.820g(6.00mmol)[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯溶液中加入5.0ml(4.0g，72.89mmol)炔丙基胺。将此混合物加热至80℃，搅拌48小时。混合物在400ml二氯甲烷和200ml 20％NH4Cl水溶液间分配。分离有机层，用200ml水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱层析残留物，用1％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1.067g(53％)浅褐色油状的2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸叔丁酯。电喷雾质谱339.3(M+H)+在1ml二氯甲烷中的0.160g(0.047mmol)2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸叔丁酯溶液中加入1ml三氟乙酸，室温搅拌此反应物19小时。真空浓缩此混合物得到0.115g(86％)褐色玻璃状的2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸。电喷雾质谱281.1(M-H)-按实施例25的流程，用0.115g(0.29mmol)2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸生成0.070g(58％)橙色泡沫状N-羟基-2-(甲基{[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]磺酰基}氨基)-乙酰胺。电喷雾质谱298.2(M+H)+实施例1342-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]-N-羟基乙酰胺在25ml二甲基亚砜中的1.820g(6.00mmol)[(4-氟-苯-磺酰基)-甲基-氨基]乙酸叔丁酯产物的溶液中加入4.809g(30.00mmol)乙基黄原酸钾。将此混合物加热至100℃并搅拌24小时。然后在400ml二氯甲烷和400ml稀HCl溶液中分配。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱层析残留物，以1％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1.242g(65％)无色粉末状双-(4-[{N-(2-乙酸)-N-甲基}磺酰胺基]苯基)二硫二叔丁酯。电喷雾质谱633.2(M+H)+在3ml二噁烷和0.75ml水的混合物中的0.633g(1.00mmol)双-(4-[{N-(2-乙酸)-N-甲基}磺酰胺基]苯基)二硫二叔丁酯溶液中，加入-滴2N HCl溶液和0.289g(1.10mmol)三苯基膦。室温搅拌此混合物3小时，然后真空除去溶剂，加热烧瓶以确保残留物充分干燥。然后将它溶解在4ml二甲基甲酰胺中，加入在矿物油中的60％NaH分散液0.088g(2.20mmol)。室温搅拌此混合物30分钟，加入0.25ml(0.380g，2.86mmol)1-溴-2-丁炔。再在室温搅拌此混合物30分钟，其在200ml二乙醚和200ml稀HCl溶液间分配。分离有机层，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱层析残留物，得到0.588g(80％)无色油状的硫醚2-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]乙酸叔丁酯。电喷雾质谱370.3(M+H)+在2ml二氯甲烷中的0.313g(1.00mmol)2-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]乙酸叔丁酯溶液中加入2ml三氟乙酸。室温搅拌此混合物2小时，然后真空浓缩。用二乙醚研磨残留物，得到0.262g(90％)呈灰白色固体的羧酸2-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]乙酸。电喷雾质谱312.3(M-H)-按实施例25的流程，用0.200g(0.638mmol)2-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]乙酸生成0.147g(70％)呈无色固体的异羟肟酸，2-[(4-丁-2-炔基硫苯基磺酰基)甲基氨基]-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱329.2(M+H)+实施例1352-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-基-2-丁炔基]氨基}-N-羟基丙酰胺按实施例125的流程，以(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-丙酸甲酯(实施例107的)，生成所需的2-{{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-基})-2-丁炔基]氨基}-N-羟基丙酰胺。电喷雾质谱463.4(M+H)+实施例1361-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺室温在二氯甲烷(200ml)和乙腈(50ml)中的1-氨基-1-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(10g，51.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺的搅拌悬浮液中，缓慢加入4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯(14.0g，56.8mmol)。搅拌此反应混合物16小时，蒸发至干。用氯仿提取，用水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤氯仿层并浓缩。由混合物丙酮∶己烷(1∶10)结晶产物，得到12.5g(66％)白色晶体状1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸甲酯，m.p.118-2℃。电喷雾质谱366(M+H)+在丙酮中将1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸甲酯(4.5g，12.3mmol)、无水碳酸钾(20.0g，过量)和碘代甲烷(2g，14.08mmol)的混合物回流16个小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩丙酮层，用氯仿提取。用水洗涤氯仿层，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯。收率为4.6g(定量)。电喷雾质谱380(M+H)+室温，在甲醇∶THF(4∶1，100ml)中的1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(4.6g，12.1mmol)搅拌溶液中，加入10N氢氧化钠(15ml)。搅拌此反应物16小时，真空蒸发至干，将残留物溶解在100ml水中。用5N盐酸溶液将pH调节至1，用氯仿提取混合物，用水洗涤，干燥并浓缩得到呈黄色固体的1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸。收率为4g(88％)；m.p.124-6℃。电喷雾质谱364(M-H)-于0℃在二氯甲烷(200ml)/DMF(5ml)中的1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(4.0g，10.9mmol)的搅拌悬浮液中，缓慢加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(8.0g，63mmol)。添加完毕后，室温搅拌反应混合物1小时。在分液瓶中，将盐酸羟胺(6.9g，100mmol)溶解在DMF/乙腈(1∶1，100ml)中，加入三乙胺(20g，200mmol)。室温搅拌1小时，用二氯甲烷(50ml)稀释。将形成的酰氯浓缩至干，溶解在二氯甲烷中。将羟胺冷却至0℃，并将酰氯加到羟胺中。室温搅拌此反应混合物6小时，浓缩至干。用氯仿提取，用水洗涤，无水MgSO4干燥。将其过滤并浓缩。用硅胶柱层析纯化产物，以乙酸乙酯∶己烷(3∶1)洗脱，得到白色海绵状固体；收率3.6g(88％)；m.p.89-92℃；电喷雾质谱381(M+H)+；H1NMR(CDCl3)δ1.35-1.41(m，2H)，1.55-1.72(m，6H)，1.80(s，3H)，2.23-2.26(m，2H)，3.41(s，3H)，4.81(s，2H)，7.22(dd，2H)，7.89(dd，2H)，9.66(bs，1H)。
实施例1371-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(3-吡啶基甲基)氨基]N-羟基环己烷甲酰胺按实施例136的流程，但用盐酸3-氯甲基吡啶代替碘代甲烷来烷基化磺酰胺，将1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸甲酯转化成以白色固体得到的1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(3-吡啶基甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺。m.p.179-81℃；电喷雾质谱458(M+H)+；H1NMR(DMSO)δ1.21-1.24(m，2H)，1.61-1.72(m，6H)，1.81(s，3H)，2.48(m，2H)，4.59(s，2H)，4.72(s，2H)，6.91(m，1H)，7.20(dd，2H)，7.62(m，2H)，7.79(dd，2H)，7.84(m，1H)，12.42-12.58(bs，1H)。
实施例1381-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺室温在甲醇∶THF(4∶1，100ml)中的1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸甲酯(4.3g，11.8mmol)的搅拌溶液中加入10N氢氧化钠(15ml)溶液。将其搅拌16小时，真空蒸发至干。将残留物溶解在100ml水中，用5N盐酸溶液将pH调节至7。用氯仿/甲醇(3∶1)提取，用水洗涤，干燥并浓缩得到1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸。收率4.0g(98％)；白色固体m.p.112-4℃。电喷雾质谱349(M-H)-。
0℃，在二氯甲烷(200ml)/DMF(5ml)中的1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸(4.0g，11.4mmol)搅拌的悬浮液中缓缓加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(8.0g，63mmol)。添加完毕后，室温搅拌此反应混合物1小时。在分液瓶中，将盐酸羟胺(6.9g，100mmol)溶解在DMF/乙腈(1∶1，100ml)中，加入三乙胺(20g，200mmol)。室温搅拌1小时，用二氯甲烷(50ml)稀释。将形成的酰氯浓缩至干，再溶解在二氯甲烷中。将羟胺冷却至0℃，并将酰氯加到羟胺中。室温搅拌此反应混合物6小时，浓缩至干。用氯仿提取，用水洗涤，无水MgSO4干燥。将其过滤并浓缩。用硅胶柱层析纯化产物，以乙酸乙酯∶己烷(3∶1)洗脱，得到1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺。白色固体；收率3.2g(78％)；m.p.82-84℃；电喷雾质谱367(M+H)+；H1NMR(CDCl3)δ1.35-1.41(m，2H)，1.55-1.72(m，6H)，1.80(s，3H)，2.23-2.26(m，2H)，4.81(s，2H)，5.27(s，1H)，7.22(dd，2H)，7.89(dd，2H)，9.66(bs，1H)。
实施例1391-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环戊烷甲酰胺室温在二氯甲烷(200ml)和乙腈(50ml)中的1-氨基-1-环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(15g，84.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺的搅拌悬浮液中，缓慢加入4-丁炔氧基苯磺酰氯(24.7g，100mmol)。搅拌此反应混合物16小时，蒸发至干。用氯仿提取，用水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤氯仿层并浓缩。由混合物丙酮∶己烷(1∶1)结晶产物，得到26.8g(91％)白色晶体状1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯，m.p.81-3℃。电喷雾质谱352(M+H)+室温在甲醇∶THF(4∶1，100ml)中的1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯(5.5g，15.6mmol)搅拌的溶液中加入10N氢氧化钠(15ml)。将其搅拌16小时，并真空蒸发至干，将残留物溶解在100ml水中，用5N盐酸溶液将pH调节至7。用氯仿∶甲醇(3∶1)提取，用水洗涤，干燥并浓缩得到1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环戊烷羧酸。收率4.5g(86％)；白色固体；m.p.108-110℃。电喷雾质谱336(M-H)-。
0℃在二氯甲烷(200ml)/DMF(5ml)中的1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环戊烷羧酸(1.2g，3.56mmol)的搅拌悬浮液中，缓慢加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(8.0g，63mmol)。添加完毕后，室温搅拌反应混合物1小时。在分液瓶中，将盐酸羟胺(6.9g，100mmol)溶解在DMF/乙腈(1∶1，100ml)中，加入三乙胺(20g，200mmol)。室温搅拌1小时，用二氯甲烷(50ml)稀释。将形成的酰氯浓缩至干，再溶解在二氯甲烷中。将羟胺冷却至0℃，并将酰氯加到羟胺中。室温搅拌此反应混合物6小时，浓缩至干。用氯仿提取，用水洗涤，无水MgSO4干燥。将其过滤并浓缩。用硅胶柱层析纯化产物，以乙酸乙酯∶己烷(3∶1)洗脱，得到1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环戊烷甲酰胺。白色固体；收率1.1g(88％)；m.p.66-68℃；电喷雾质谱353(M+H)+；H1NMR(CDCl3)δ1.32-1.40(m，2H)，1.58-1.80(m，4H)，1.83(s，3H)，1.91-1.94(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，4.70(s，2H)，5.25(s，1H)，7.20(dd，2H)，7.85(dd，2H)，9.58(bs，1H)。
实施例140盐酸2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-[甲基-3-[2-(4-吗啉基乙基)磺酰基]-丁酰胺步骤1将甲醇(5ml)中的D-青霉胺(0.5g，3.35mmol)溶液冷却至0℃，加入压碎的氢氧化钠(0.28g，6.87mmol)，得到清澈的溶液。加入2-溴乙醇(0.26ml，3.71mmol)，在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1.5小时，浓缩反应物，将油状残留物溶解在3ml水和6ml DMF中，于室温与碳酸钠(0.82g，7.2mmol)和4-丁炔氧基-苯磺酰氯(0.78g，3.18mmol)搅拌过夜。浓缩反应物，用乙酸乙酯和水提取残留物。用浓HCl将水层酸化pH至～3，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤第二份乙酸乙酯提取物，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.2g油状的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-[(2-羟基乙基)硫]缬氨酸。收率89.6％。电喷雾质谱400.1(M-H)-步骤2在二甲基乙酰胺(8ml)中的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-[(2-羟基乙基)硫]缬氨酸(1.2g，2.99mmol)溶液中加入碳酸钾(3.3g，23.9mmol)、氯化苄基三乙铵(0.20g，0.90mmol)和2-溴-2-甲基-丙烷(5.5ml，47.9mmol)，在50℃加热此混合物过夜。用乙酸乙酯稀释此混合物，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.10g油状的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯。收率～80.9％。电喷雾质谱458.2(M+H)+步骤3在DMF(8ml)中的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯(1.1g，2.41mmol)溶液中加入碘代甲烷(0.18ml，2.89mmol)和碳酸钾(0.99g，7.22mmol)，室温搅拌此应混合物过夜。蒸发掉溶剂后，用乙酸乙酯和水提取残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到0.96g 2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯。收率～85％。电喷雾质谱472.2(M+H)+步骤4在0°二氯甲烷(4ml)中的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯(0.96g，2.04mmol)、四溴化碳(0.68g，2.04mmol)的溶液中加入三苯基膦的二氯甲烷溶液(2ml)，0℃搅拌此反应混合物10分钟，在室温中过夜。蒸发掉溶剂后，用柱层析纯化此油状混合物，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.71g 2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-3-[(2-溴乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯。收率66.4％。FAB质谱556(M+Na)+步骤5在DMF(6ml)中的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-3-[(2-溴乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯(0.65g，1.24mmol)和吗啉(0.27ml，3.1mmol)溶液中加入碳酸钾(0.4g，2.93mmol)。室温搅拌此混合物过夜。蒸发掉溶剂后，用二氯甲烷和水提取此混合物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.65g油状的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-(甲基))氨基)-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基乙基)硫)-丁酸叔丁酯。收率96％。电喷雾质谱541.2(M+H)+步骤6室温在二氯甲烷(10ml)中搅拌2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-(甲基))氨基)-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基乙基)硫)-丁酸叔丁酯(0.59g，1.1mmol)和三氟乙酸(5ml)溶液过夜。蒸发掉溶剂后，得到0.71gN-{[4-2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-{[2-4-吗啉基)乙基}-硫)缬氨酸的三氟乙酸盐。电喷雾质谱485.2(M+H)+步骤7在冰浴中将二氯甲烷(6ml)和DMF(0.22ml，2.85mmol)中的N-{[4-2-丁炔氧基]苯基}磺酰基}-3-{[2-4-吗啉基乙基]硫}缬氨酸(0.69g，1.42mmol)溶液冷却，逐滴加入草酰氯(0.71ml，在CH2Cl2中为2M，2.85mmol)。在0℃搅拌此反应混合物10分钟，在室温中搅拌2小时。再将此反应物冷却至0℃，将三乙胺(0.80ml，5.70mmol)和羟胺(0.52ml，50％的羟胺水溶液，8.55mmol)的THF(4.5ml)溶液一次性加入。将此反应物升温至室温，搅拌过夜。蒸发掉溶剂后，用乙酸乙酯和水提取油性残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到0.5g浅黄色固体的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基乙基)硫)-丁酰胺。收率～86.2％，m.p.45-50℃。电喷雾质谱500.2(M+H)+将上述化合物(0.39g，0.78mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并在冰浴中冷却。逐滴加入乙醚中的1M氯化氢溶液(0.86ml，0.86mmol)。0℃搅拌此混合物10分钟，在室温搅拌1.5小时。用乙醚稀释残留物，过滤得到0.37g呈白色固体的盐酸2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基乙基)硫)-丁酰胺。m.p.50℃(d)。电喷雾质谱500.2(M+H)+实施例141
2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-甲基-1-乙基-1-哌嗪基)乙基]硫}丁酰胺按实施例140的流程，在步骤5中使用1-甲基哌嗪，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)(甲基)氨基]-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-甲基-1-乙基-1-哌嗪基)乙基]硫}丁酰胺。m.p.110-115℃。电喷雾质谱513.3(M+H)+。盐酸盐m.p.90-95℃。电喷雾质谱513.3(M+H)+。
实施例1422-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫}丁酰胺按实施例140的流程，在步骤5中使用二乙胺，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫}丁酰胺。m.p.55-57℃。电喷雾质谱486.4(M+H)+。盐酸盐m.p.87-90℃。电喷雾质谱486.5(M+H)+。
实施例1432-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]硫}丁酰胺按实施例140的流程，在步骤5中使用吡咯烷，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]硫}丁酰胺。m.p.55-57℃。电喷雾质谱484.4(M+H)+。盐酸盐m.p.58-60℃。电喷雾质谱484.4(M+H)+。
实施例1442-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]硫}丁酰胺按实施例140的流程，在步骤5中使用咪唑，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]硫}丁酰胺。m.p.97-100℃。电喷雾质谱481.4(M+H)+。盐酸盐m.p.67-70℃。电喷雾质谱481.4(M+H)+。
实施例1451-[2-({2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基}硫)乙基]-2-吡咯烷羧酸甲酯按实施例140的流程，在步骤5中使用脯氨酸乙酯，得到1-[2-({2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基}硫)乙基]-2-吡咯烷羧酸甲酯。m.p.57-60℃。电喷雾质谱542.4(M+H)+。盐酸盐m.p.85-90℃。电喷雾质谱542.5(M+H)+。
实施例1462-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基丙基)硫)-丁酰胺按实施例140的流程，在步骤1中使用1-溴-3-丙醇，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-[(2-(4-吗啉基丙基)硫)-丁酰胺。m.p.48-52℃。电喷雾质谱514.4(M+H)+。盐酸盐m.p.94-96℃。电喷雾质谱514.4(M+H)+。
实施例1472-([[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-甲基-1-乙基-1-哌嗪基)丙基]硫}丁酰胺按实施例140的流程，在步骤1中使用1-溴-3-丙醇，在步骤5中使用1-甲基哌嗪，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2(4-甲基-1-乙基-1-哌嗪基)丙基]硫}丁酰胺。m.p.58-62℃。电喷雾质谱527.6(M+H)+。盐酸盐m.p.74-80℃。电喷雾质谱527.4(M+H)+。
实施例1482-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(二乙基氨基)丙基]硫}丁酰胺按实施例140的流程，在步骤1中使用1-溴-3-丙醇，在步骤5中使用二乙胺，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2(二乙基氨基)丙基]硫}丁酰胺。m.p.65-68℃。电喷雾质谱500.4(M+H)+。盐酸盐m.p.58-60℃。电喷雾质谱500.4(M+H)+。
实施例1492-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-甲基硫-丁酰胺步骤1将甲醇中的D-青霉胺(0.5g，3.35mmol)溶液冷却至0℃，加入压碎的氢氧化钠(0.28g，7.04mmol)，得到清澈的溶液。加入碘代甲烷(0.23ml，3.69mmol)，在0℃搅拌此反应物10分钟，然后在室温搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂后，将残留物溶解在2ml水中，用6N HCl酸化至pH～3。再蒸发掉溶剂后，将油状残留物溶解在3ml水和6ml DMF中，室温下与碳酸钠(1.17g，11.0mmol)和4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯(0.9g，3.69mmol)搅拌过夜。蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯和水稀释残留物。以浓HCl将水层的pH酸化至～3，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤第二份乙酸乙酯提取物，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.94g呈白色固体的2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-3-甲基硫-丁酸。收率75.8％。m.p.108-110℃。电喷雾质谱369.9(M-H)-步骤2在溶解于二甲基乙酰胺(3ml)中的2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-3-甲基硫-丁酸(0.37g，1mmol)溶液中加入碳酸钾(1.12g，8.1mmol)、氯化苄基三乙铵(0.073g，0.32mmol)和2-溴-2-甲基-丙烷(1.9ml，16.4mmol)。在50℃加热此混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.43g油状2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-3-甲基硫-丁酸叔丁酯。收率～100％。电喷雾质谱427.9(M+H)+步骤3室温用碘代甲烷(0.07ml，1.13mmol)和0.39g碳酸钾处理在DMF(5ml)中的2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-3-甲基硫-丁酸叔丁酯(0.4g，0.94mmol)溶液过夜。蒸发掉溶剂后，用乙酸乙酯和水提取残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到0.33g 2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-甲基-氨基]-3-甲基-3-甲基硫-丁酸叔丁酯。收率～80.4％。电喷雾质谱442(M+H)+步骤4在二氯甲烷(6ml)中的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-甲基-氨基]-3-甲基-3-甲基硫-丁酸叔丁酯(0.31g，0.7mmol)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，室温搅拌此反应物1小时。蒸发掉二氯甲烷和TFA，得到0.29g 2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-甲基-氨基]-3-甲基-3-甲基硫-丁酸，其无需纯化可直接用于下一步骤。收率～100％。电喷雾质谱383.9(M-H)-
步骤5将二氯甲烷(2ml)中的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-甲基-氨基]-3-甲基-3-甲基硫-丁酸(0.24g，0.62mmol)溶液在冰浴中冷却，加入DMF(0.96ml，1.25mmol)，然后再加入草酰氯(0.62ml，在CH2Cl2中的2M溶液，1.25mmol)。在0℃搅拌此反应混合物10分钟，在室温中搅拌2小时。再将此反应物冷却至0℃，将三乙胺(0.35ml，2.49mmol)和羟胺(0.23ml 50％的羟胺水溶液，3.74mmol)的THF(1.5ml)溶液一次性加入。将此反应物升温至室温，搅拌过夜。蒸发掉溶剂后，用乙酸乙酯和水稀释油状残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到白色固体的2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-甲基硫-丁酰胺，用乙酸乙酯研磨其得到0.23g。收率～92％，m.p.132-135℃。电喷雾质谱401(M+H)+实施例1502-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用碘代乙烷代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺。m.p.130-131℃。电喷雾质谱425.2(M+H)+实施例1512-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用碘代丙烷代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺。m.p.132-135℃。电喷雾质谱429.2(M+H)+实施例1522-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-(吡啶-3-基甲基硫)-丁酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用盐酸3-氯甲基吡啶代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-(吡啶-3-甲基硫)-丁酰胺。m.p.85-88℃。电喷雾质谱478.1(M+H)+
实施例1532-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-苄基硫-丁酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用溴化苄代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-苄基硫-丁酰胺。m.p.156-158℃。电喷雾质谱477.2(M+H)+实施例1542-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-(甲基硫)-丁酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-(甲基硫)-丁酰胺。电喷雾质谱373.2(M+H)+实施例1552-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-(吡啶-3-基甲基硫)-丁酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，并用盐酸3-氯甲基吡啶代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-N-羟基-3-(吡啶-3-基甲基硫)-丁酰胺。m.p.90-95℃。电喷雾质谱450.2(M+H)+实施例1563-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]甲基氨基]-N-羟基丙酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，并用溴化苄替代碘代甲烷，得到3-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]甲基氨基]-N-羟基丙酰胺。电喷雾质谱449.2(M+H)+实施例157
3-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]吡啶-3-基甲基氨基]-N-羟基丙酰胺按实施例149的流程，在步骤1中使用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，并用溴化苄替代碘代甲烷，在步骤3中使用盐酸3-氯甲基吡啶替代碘代甲烷，得到3-(苄基硫)-2-[[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]吡啶-3-基甲基氨基]-N-羟基丙酰胺。m.p.74-78℃。电喷雾质谱526.2(M+H)+实施例1582-[[[4-(2-丁炔氧基-苯基)磺酰基]氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-甲基硫)-丁酰胺步骤1将甲醇中的D-青霉胺(0.5g，3.35mmol)溶液冷却至0℃，加入压碎的氢氧化钠(0.28g，7.04mmol)，得到清澈的溶液。加入碘代甲烷(0.23ml，3.69mmol)，在0℃搅拌此反应物10分钟，然后在室温搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂后，将残留物溶解在2ml水中，用6N HCl酸化至pH～3。再蒸发掉溶剂后，将油状残留物溶解在3ml水和6ml DMF中，室温与碳酸钠(1.17g，11.0mmol)和4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯(0.9g，3.69mmol)搅拌过夜。蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯和水稀释残留物。以浓HCl将水层的pH酸化至～3，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤第二份乙酸乙酯提取物，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.94g呈白色固体的2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-3-甲基硫-丁酸。收率75.8％。m.p.108-110℃。电喷雾质谱369.9(M-H)-步骤2按实施例149的步骤5，将2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基-3-甲基硫-丁酸转化成相应的异羟肟酸2-[[[4-(2-丁炔氧基-苯基)磺酰基]氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-甲基硫)-丁酰胺。m.p.128-132℃。电喷雾质谱386.9(M+H)+实施例1592-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺按实施例158的流程，在步骤1中用碘代乙烷代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-乙基硫-丁酰胺。m.p.46-50℃。电喷雾质谱401.3(M+H)+
实施例1602-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺按实施例158的流程，在步骤1中用碘代丙烷代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-3-丙基硫-丁酰胺。m.p.152-155℃。电喷雾质谱415.2(M+H)+实施例1612-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-[(3-吡啶甲基)硫]丁酰胺按实施例158的流程，在步骤1中用盐酸3-氯甲基吡啶代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-[(3-吡啶甲基)硫]丁酰胺。m.p.95-100℃。电喷雾质谱464.0(M+H)+实施例1622-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-苄基硫)丁酰胺按实施例158的流程，在步骤1中用溴化苄代替碘代甲烷，得到2-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-3-甲基-(3-苄基硫)丁酰胺。m.p.92-95℃。电喷雾质谱463.1(M+H)+实施例1632-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基]甲基硫]丁酰胺按实施例158的流程，在步骤1中用1-甲基-氯甲基咪唑代替碘代甲烷，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基]甲基硫]丁酰胺。m.p.112-115℃。电喷雾质谱467.1(M+H)+实施例1642-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫]丁酰胺按实施例158的流程，在步骤1中用盐酸4-(2-氯-乙基)吗啉代替碘代甲烷，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基-N-羟基-3-甲基-3-{[2-(4-吗啉基)乙基]硫}丁酰胺。m.p.72℃。电喷雾质谱486.2(M+H)+实施例165{[2-({[4-(2-丁炔氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]硫}乙酸叔丁酯按实施例158的流程，在步骤1中用溴乙酸叔丁酯代替碘代甲烷，得到{[2-({[4-2-丁炔氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]硫}乙酸叔丁酯。m.p.47-52℃。电喷雾质谱487(M+H)+实施例166{[2-({[4-(2-丁炔氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基}硫乙酸叔丁酯，钠盐将实施例165的产物(0.6g，1.23mM)溶解在三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)中，并在室温中搅拌过夜。蒸发掉溶剂后，通过制备TLC纯化残留物，用二氯甲烷∶甲醇(92∶8)洗脱，得到0.23g{[2-({[4-2-丁炔氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基}硫乙酸叔丁酯。m.p.162-164℃(d)。电喷雾质谱429.3(M-H)-。将在甲醇(12ml)中的该酸(0.22g，0.51mmol)溶液中加入1N NaOH(0.52ml，0.52mmol)，在室温中搅拌此反应物1小时，然后浓缩得到0.24g呈黄-橙色固体的{[2-({[4-2-丁炔氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-(羟基氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基}硫乙酸叔丁酯钠盐。m.p.75℃(d)。电喷雾质谱429(M-H)-。
实施例1672-[(4-丁炔氧基-苯基磺酰基)-氨基-N-羟基-3-(甲基硫)-丙酰胺按实施例158的流程，在步骤1中使用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，得到2-[(4-丁炔氧基-苯基磺酰基)-氨基-N-羟基-3-(甲基硫)丙酰胺。m.p.128-130℃。电喷雾质谱359.2(M+H)+。
实施例1682-[[4-丁炔氧基-苯基磺酰基]-氨基]-N-羟基-3-(苄基硫)-丙酰胺按实施例158的流程，在步骤1中使用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，并用溴化苄代替碘代甲烷，得到2-[[4-丁炔氧基-苯基磺酰基]-氨基]-N-羟基-3-(苄基硫)丙酰胺。m.p.137-138℃。电喷雾质谱435.1(M+H)+。
实施例1692-[[4-丁炔氧基-苯基磺酰基]-氨基]-N-羟基-3-(吡啶基硫)-丙酰胺按实施例158的流程，在步骤1中使用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，并用盐酸3-氯甲基吡啶代替碘代甲烷，得到2-[[4-丁炔氧基-苯基磺酰基]-氨基]-N-羟基-3-(吡啶硫)丙酰胺。m.p.115-120℃。电喷雾质谱436.1(M+H)+。
实施例1702-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(Z)-11-十四烯基硫]丙酰胺将顺式-11-十四碳烯-1-醇(1g，4.72mmol)和四溴化碳(1.56g，4.72mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，将此溶液在冰浴中冷却。逐滴加入2ml二氯甲烷中的三苯基膦(1.24g，4.72mmol)溶液。0℃搅拌15分钟后，在室温搅拌3小时，蒸发溶剂，用醚稀释残留物。过滤此醚溶液，浓缩，以硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到0.23g(Z)-14-溴-十四碳烯。
按实施例158的流程，在步骤1中用D-半胱氨酸代替D-青霉胺，并用(Z)-14-溴-3-十四碳烯代替碘代甲烷，得到2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(Z)-11-十四烯基硫]丙酰胺。电喷雾质谱539.5(M+H)+实施例171(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酰胺步骤1于0℃将2N氢氧化钠(11.3ml，22.7mmol)加入到D-(-)-青霉胺(2.5g，16.8mmol)中。一旦固体溶解，在0℃缓缓加入用乙醇(17ml)配制的3-溴丙醇(3.03g，21.8mmol)溶液，室温搅拌此混合物15小时。用1N盐酸处理此混合物，直到pH～6，除去溶剂得到呈白色固体的(2S)-2-氨基-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酸。无需纯化该固体可用于下一步骤。电喷雾质谱208.1(M+H)+。
步骤2将(2S)-2-氨基-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酸溶解在二噁烷∶水(1∶1)(40ml)中。在该溶液中加入三乙胺(5.1ml，50.4mmol)，然后再加入2-丁炔氧基苯磺酰氯(4.1g，16.8mmol)。室温搅拌此混合物15小时。用1N盐酸将此混合物酸化至pH～2，并在乙酸乙酯和水间分配。无水硫酸钠干燥有机层。除去溶剂后得到5.78g(83％)固体状(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酸；1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ1.34(s，3H)，1.39(s，3H)，1.66(m，2H)，2.06(m，3H)，2.54-2.68(m，2H)，3.89(m，1H)，4.82(m，2H)，6.56(d，1H，J＝9.0Hz)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81(d，2H，J＝8.7Hz)。HRMS(C18H25NOS2)(M+H)；计算值416.1196；实测值416.1199。
步骤3在二甲基甲酰胺(10ml)中的(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酸(500mg，1.2mmol)溶液中加入N-羟基苯并三唑(194mg，1.44mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(322mg，1.68mmol)，然后再加入N-甲基吗啉(0.198ml，1.8mmol)，室温搅拌此混合物1小时。加入50％羟胺(0.367ml，6mmol)水溶液，室温搅拌此混合物15小时。除去溶剂，产物在乙酸乙酯和水间分配。用1N盐酸、饱和重碳酸钠水溶液、盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酰胺，用己烷研磨后得到130mg(25％)纯产物；HRMS(C18H26N2O6S2)(M+H)；计算值431.1305，实测值431.1313。
实施例172(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-丙酰胺按实施例171的流程，以D-半胱氨酸代替D-青霉胺为起始物，得到(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-丙酰胺。HRMS(C16H22N2O6S2)(M+H)；计算值403.0992，实测值403.0991。
实施例173
(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺步骤1在二甲基乙酰胺(6ml)中的实施例171的(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酸(1g，2.41mmol)溶液中加入叔丁基溴(4.16ml，36.2mmol)、碳酸钾(2.66g，19.28mmol)和氯化苄基三乙铵(82mg，0.36mmol)，在55℃加热此混合物15小时。除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到600mg(56％)(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.22(s，9H)，1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.76(m，2H)，1.80(m，3H)，2.41(m，1H)，2.68(m，2H)，3.71(m，3H)，4.69(m，2H)，5.74(d，1H，J＝9.9Hz)，7.03(d，2H，J＝7.2Hz)，7.79(d，2H，J＝7.2Hz)；HRMS(C22H33NO6S2)(M+Na)；计算值494.1641，实测值494.1644。
步骤2在四氢呋喃(5ml)中的(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯(380mg，0.81mmol)溶液中加入三苯基膦(255mg，0.97mmol)，然后再加入偶氮二羧酸二乙酯(0.14ml，0.89mmol)，室温搅拌此混合物2小时。除去溶剂，快速层析粗产物得到280mg(62％)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂-3-羧酸叔丁酯；1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.29(S，9H)，1.37(s，3H)，1.61(s，3H)，1.85(m，3H)，1.91(m，1H)，2.26(m，1H)，2.72(m，1H)，2.86(m，1H)，3.52(m，1H)，4.12(m，1H)，4.44(s，1H)，4.68(m，2H)，7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，7.76(d，2H，J＝9.0Hz)；HRMS(C22H31NO5S2)(M+)；计算值453.1644，实测值452.9784。
步骤3在二氯甲烷(4ml)中的(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂-3-羧酸叔丁酯(220mg，0.49mmol)溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)，室温搅拌此混合物2小时。真空除去溶剂。通过加入甲苯(1ml)并除去该溶剂来除去微量三氟乙酸，得到170mg(88％)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂-3-羧酸；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，3H)，1.60(s，3H)，1.85(m，3H)，1.91(m，1H)，2.17(m，1H)，2.67(m，1H)，2.82(m，1H)，3.54(m，1H)，3.82(m，1H)，4.59(s，1H)，4.68(m，2H)，7.0(d，2H，J＝8.7Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)；HRMS(C18H23NO5S2)(M+)；计算值397.1018，实测值397.0998。
步骤4按实施例171的步骤3，在二甲基甲酰胺(3ml)中，用(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂-3-羧酸(140mg，0.35mmol)，N-羟基苯并三唑(57mg，0.42mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(94mg，0.49mmol)，N-甲基吗啉(0.058ml，0.53mmol)和羟胺水溶液(0.107ml，1.75mmol)，生成了80mg(56％)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.26(s，3H)，1.56(s，3H)，1.87(m，1H)，1.91(m，3H)，2.06(m，1H)，2.73(m，2H)，3.20(m，1H)，4.21(s，1H)，4.80(m，1H)，4.90(m，2H)，7.16(d，2H，J＝9.0Hz)，7.79(d，2H，J＝9.0Hz)；HRMS(C18H24N2O5S2)(M+Na)；计算值413.1199，实测值413.1205。
实施例174(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺按实施例171的步骤1和2，以D-半胱氨酸为起始物，生成(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基-丙基)硫]-3-丙酸。
按实施例173的步骤1，在二甲基乙酰胺(12ml)中用叔丁基溴(8.9ml，77.5mmol)、碳酸钾(5.78，41.4mmol)和氯化苄基三乙铵(177mg，0.77mmol)将该酸(2g，5.17mmol)转化成相应的叔丁酯，得到1.5g(66％)(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-丙酸叔丁酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.82(m，1H)，1.85(m，3H)，1.93(br s，1H)，2.71(t，2H，J＝6.9Hz)，2.85 9m，2H)，3.74(m，2H)，4.02(m，1H)，4.72(m，2H)，5.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81(d，2H，J＝8.7Hz)；电喷雾质谱444.1(M+H)+；
按实施例173的步骤2，在四氢呋喃(20ml)中用(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(3-羟基丙基)硫]-3-丙酸叔丁酯(1.4g，3.16mmol)、三苯基膦(993mg，3.79mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.547ml，3.48mmol)生成了1.1g(82％)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-3-羧酸叔丁酯；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.31(s，9H)，1.85(m，3H)，1.93(m，1H)，2.04(m，1H)，2.65(m，1H)，2.76(m，1H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.31(m，1H)，3.80(m，1H)，4.70(m，3H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)；HRMS(C20H27NO5S2)(M+H)；计算值426.1403，实测值426.1404。
按实施例173的步骤3，在二氯甲烷(15ml)中用(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-3-羧酸叔丁酯(800mg，1.88mmol)、三氟乙酸(6ml)生成650mg(94％)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-3-羧酸；1H NMR(300MHz，acetone-d6)δ1.74(m，3H)，1.90(m，2H)，2.59(m，2H)，2.90(m，1H)，3.18(m，1H)，3.26(m，1H)，3.70(m，1H)，4.70(m，3H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)；HRMS(C16H19NO5S2)(M+H)；计算值370.0777实测值370.0756。
按实施例171的步骤3，用(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-3-羧酸(400mg，1.08mmol)、N-羟基苯并三唑(175mg，1.29mmol)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(290mg，1.51mmol)、N-甲基吗啉(200μl，1.62mmol)和50％羟胺水溶液(331ml，5.4mmol)生成200mg(48％)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺；HRMS(C16H20N2O5S2)(M+H)；计算值385.0886，实测值385.0886。
实施例175(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺1，1-二氧化物在氯仿(2ml)中的(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺(80mg，0.21mmol)的冷却(0℃)溶液中加入32％过乙酸(0.132ml，0.63mmol)，室温搅拌此反应混合物过夜。除去溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后得到60mg(69％)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-3-甲酰胺1，1-二氧化物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80(brs，2H)，1.84(m，3H)，3.07-3.80(m，5H)，4.00(m，1H)，4.53(m，1H)，4.84(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，9.05(s，1H)，10.32(s，1H)；MS(ES)(M+H))；416.9.
实施例1762-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺在3.7ml CH3CN中的167.2mg(1.00mmol)D-4-羟基苯基甘氨酸溶液中加入0.56ml(2.09mmol)二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，缓慢回流此反应混合物2小时。将此清澈的溶液冷却至40℃，加入0.096ml(1.2mmol)吡啶和269.2mg(1.099mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯。在70℃加热反应此混合物3小时，室温搅拌14小时。蒸发掉溶剂，用15％NaHSO4处理油状残留物，并搅拌1小时。用乙酸乙酯提取此混合物。然后MgSO4干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩。在己烷中研磨此粗物料，得到319mg(85％)呈浅黄色固体的({[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}-氨基)(4-羟基苯基)乙酸。电喷雾质谱374.3(M-H)-室温在5ml DMF中的12.18g(32.48mmol)({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)(4-羟基苯基)乙酸产物的溶液中加入165.65g(1.95mol)NaHCO3、17.4g(90.9mmol)EDC、10.53g(77.95mmol)HOBT和61.2g(487.2mmol)盐酸O-叔-丁基羟胺。50℃搅拌此反应物6小时，然后在室温中搅拌过夜。除去DMF。将此浅褐色固体用乙酸乙酯/水稀释，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用3-5ml二氯甲烷洗涤粗制物质。得到呈浅黄色固体的产物1N-(叔-丁氧基)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺(12g，83％)。电喷雾质谱447.4(M+H)+室温在纯TFA中搅拌450mg(1.007mmol)1N-(叔-丁氧基)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺72小时。真空除去TFA。用制备TLC层析残留物，以二氯甲烷中的1％HOAc和10％MeOH洗脱，得到33.8mg(9％)呈白色固体的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺。电喷雾质谱391.4(M+H)+
实施例1772-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-[4-(2-丙炔氧基)苯基]乙酰胺0℃，在3mlDMF中的321.6mg(0.72mmol)实施例176的1N-(叔-丁氧基)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺溶液中加入199mg(1.44mmol)K2CO3。搅拌此反应混合物15分钟，加入94.4mg(0.79mmol)炔丙基溴，室温搅拌此反应混合物过夜。真空除去DMF。用乙酸乙酯稀释残留物，用1N HCl溶液、水和盐水洗涤。MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析粗制物质，以己烷/乙酸乙酯(5∶1，4∶1然后是3∶1)洗脱，得到75mg(17％)呈白色固体的1N-(叔-丁氧基)-2-({[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}氨基)-2-[4-(2-丙炔氧基)苯基]乙酰胺。电喷雾质谱485.4(M+H)+室温在纯TFA中搅拌75mg(0.154mmol)1N-(叔-丁氧基)-2-({[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}氨基)-2-[4-(2-丙炔氧基)苯基]乙酰胺样品72小时。真空除去TFA。在制备TLC上层析残留物，以10％MeOH/CH2Cl2配制的1％HOAc洗脱，得到11.1mg(17％)呈白色固体的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-[4-(2-丙炔氧基)苯基]乙酰胺。高分辨质谱429.11155(M+H)+；C21H21N2O6S的计算值为429.11149。
实施例1782-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在冷却至0℃的50ml甲醇溶液中逐滴加入3.75ml亚硫酰氯，然后再加入5.0g(0.030mmol)D-4-羟基-苯基甘氨酸。加热回流此反应物5小时，然后在室温中搅拌过夜。真空浓缩此混合物，用醚稀释残留物。过滤收集固体，真空干燥得到5.9g呈白色固体的氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯。电喷雾质谱182.2(M+H)+在溶解于30ml氯仿中的5.0g(0.023mmol)氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯溶液中加入30ml吡啶，然后再加入5.85g(0.023mmol)4-丁-2-炔氧基苯磺酰氯。室温搅拌此反应物过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用5％HCl溶液和水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到呈浅黄色晶体状的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基](4-羟基苯基)乙酸酯。
在溶解于3mlDMF中的0.350g(0.900mmol)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基](4-羟基苯基)乙酸酯溶液中加入0.079g(1.979mmol)60％氢化钠油性分散液。室温搅拌此反应物30分钟，然后加入0.224ml碘代甲烷。5小时后，用水稀释反应物，并用醚提取。用水洗涤混合的有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到呈白色蜡样固体的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-甲氧基苯基)乙酸酯。电喷雾质谱418.1(M+H)+按实施例11和9的流程，将[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-甲氧基苯基)乙酸酯水解成羧酸，然后再转化成异羟肟酸，2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。电喷雾质谱419.3(M+H)+实施例1792-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺在50mlDMF中的6.62g(0.017mmol)实施例178的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基](4-羟基苯基)乙酸酯溶液中加入3.08g(0.020mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后再加入2.89g(0.043mmol)咪唑。室温搅拌此反应物5小时，然后用醚稀释。用水洗涤此反应混合物，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到7.06g呈白色固体的[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-苯基)-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-乙酸甲酯。电喷雾质谱504.4(M+H)+在溶解于50ml DMF的7.06g(0.014mmol)[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-乙酸甲酯溶液中加入60％氢化钠油性分散液0.618g(0.015mmole)。室温搅拌此反应物30分钟，然后加入2.62ml碘代甲烷。5小时后，用水稀释此反应物，用醚提取。用水洗涤混合的有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析此残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到呈白色蜡样固体的[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-[(4-丁-2-炔氧基)苯磺酰基]-甲基-氨基]-乙酸甲酯。电喷雾质谱518.4(M+H)+在100ml THF中的6.0g(0.012mmol)[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-[(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]乙酸甲酯溶液中加入THF配制的11.6ml 1.0M氟化四丁铵溶液。室温搅拌此反应物1小时，然后用5％HCl溶液酸化，用乙酸乙酯提取。硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到2.7g呈白色固体的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-羟基苯基)乙酸甲酯。电喷雾质谱404.2(M+H)+在10ml丙酮中的0.25g(0.620mmol)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-羟基苯基)乙酸甲酯溶液中加入0.342g碳酸钾、0.231g(1.241mmol)盐酸4-(2-氯乙基)吗啉和1当量碘化钠。加热回流此反应物5小时，用水稀释，并用氯仿提取。硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以氯仿/甲醇(9∶1)洗脱，得到0.156g2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-苯基}乙酸甲酯。
按实施例11和9的流程，将2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-苯基}乙酸甲酯水解成羧酸，然后再转化成异羟肟酸，2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺。电喷雾质谱518.3(M+H)+实施例1802-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯在10ml THF中的0.488g(1.861mmol)三苯基膦溶液中加入0.287g(1.861mmol)N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，然后再加入0.500g(1.241mmol)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)-氨基](4-羟基苯基)乙酸甲酯(实施例179)和0.293ml(1.861mmol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌此反应物过夜，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.677g呈白色固体的(4-{2-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]乙氧基}苯基)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基-(甲基)氨基]-乙酸甲酯。电喷雾质谱547.4(M+H)+按实施例11和25的流程，将(4-{2-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]乙氧基}苯基)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-乙酸甲酯水解成羧酸，然后再转化成异羟肟酸，2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱548.5(M+H)+
实施例1812-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺在溶解于2ml二氯甲烷中的0.156g(0.285mmol)实施例180的2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯溶液中，加入3.0ml 1.0MHCl的醚溶液。室温搅拌此反应物3小时，然后用醚稀释。过滤收集固体，真空干燥，得到0.099g呈褐色固体的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺的盐酸盐。电喷雾质谱448.3(M+H)+实施例1822-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-N-羟基乙酰胺在8ml THF中的0.390g(1.489mmol)三苯基膦溶液中加入0.150ml(1.489mmol)N，N-二甲基乙醇胺，然后再加入0.400g(0.993mmol)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-羟基苯基)乙酸甲酯(实施例179的)和0.234ml(1.489mmol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌此反应物过夜，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.246g呈白色固体的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}(甲基)氨基]{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯。电喷雾质谱475.2(M+H)+按实施例11和9的流程，将[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}(甲基)氨基]{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯水解成羧酸，然后再转化成异羟肟酸，2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱476.4(M+H)+实施例1832-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺按实施例182的流程，用1-(2-羟基乙基)-吡咯烷替代N，N-二甲基乙醇胺，生成呈褐色固体的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺。电喷雾质谱502.2(M+H)+
实施例1842-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺按实施例180的流程，用1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮替代N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯，生成呈白色泡沫状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺。电喷雾质谱516.2(M+H)+实施例1854-(2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯按实施例180的流程，用N-(2-羟基-乙基)哌嗪羧酸叔丁酯替代N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，生成了呈白色固体的4-(2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。电喷雾质谱617.4(M+H)+实施例1862-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]苯基}乙酰胺在1ml二氯甲烷中的0.300g(0.487mmol)4-(2-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(实施例185)的溶液中加入1ml三氟乙酸。室温搅拌此反应物3小时，然后真空浓缩。用氯仿/甲醇(9∶1)稀释残留物，用饱和重碳酸钠溶液洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。用2ml二氯甲烷稀释残留物，加入0.25ml甲醇和1ml 1.0M HCl醚的溶液。30分钟后，真空浓缩此混合物，得到0.189g呈褐色固体的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]苯基}乙酰胺的盐酸盐。电喷雾质谱517.3(M+H)+实施例1873-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸叔丁酯按实施例180的流程，N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯与[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基-(甲基)氨基}(4-羟基苯基)乙酸甲酯的Mitsunobu反应，生成(4-{3-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]丙氧基}苯基)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)-氨基]-乙酸甲酯。
按实施例11和25的流程，将该酯转化成异羟肟酸，以白色泡沫状得到的3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱560.2(M-H)-实施例1882-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺将氯化氢气体鼓气入溶解在5ml二氯甲烷中的0.371g(0.661mol)3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸叔丁酯(实施例187)溶液5分钟。将反应瓶塞住，置于室温中1小时，然后蒸发溶剂。用醚研磨残留物，过滤并真空干燥，得到0.314g呈白色固体的2-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱462.2(M+H)+实施例189(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯按实施例180的流程，用N-(3-吡咯烷醇)氨基甲酸叔丁酯替代N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，得到呈白色固体的(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。电喷雾质谱574.1(M+H)+实施例190(2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[(3S)-吡咯烷基氧]苯基}乙酰胺按实施例188的流程，将0.20g(0.349mmol)(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(实施例189的产物)转化成0.157g呈褐色玻璃状的盐酸(2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-{4-[(3S)-吡咯烷基氧]苯基}乙酰胺。电喷雾质谱474.1(M+H)+实施例191(2-{4-1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基]乙基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯按实施例182的流程，以2-(甲基氨基)乙醇的氨基甲酸叔丁酯为起始物，生成了(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基]乙基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯。m.p.62℃(d)。电喷雾质谱562.3(M+H)+实施例1922-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰胺按实施例181的流程，将实施例191的(2-{4-(1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基]乙基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯转化成2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰胺的盐酸盐。m.p.165℃(d)。电喷雾质谱462.4(M+H)+实施例1933-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸乙酯步骤1将氯化氢气体鼓气入溶解在二氯甲烷中的7.0g(12.8mmol)(4-{3-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]丙氧基}苯基)[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-乙酸甲酯的溶液中1.5小时。将反应瓶塞住，并置于室温中30分钟。将反应物倾倒入水中，用1N氢氧化钠溶液将pH中和到～8，并用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到5.41g[4-3-(3-氨基丙氧基)苯基][{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}甲基]氨基]乙酸甲酯。电喷雾质谱461.1(M+H)+步骤2在二氯甲烷中的[4-3-(3-氨基丙氧基)苯基][{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}甲基]氨基]乙酸甲酯(0.5g，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.95ml，5.4mmol)溶液(在冰浴中冷却)中逐滴加入氯甲酸乙酯(0.178ml，1.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。0℃搅拌此反应物10分钟，在室温中搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应物，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上用柱层析分离残留物，以二氯甲烷∶甲醇(100∶2)洗脱，得到0.5g[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-{3-[(乙氧基-羰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酸甲酯。收率76.3％。电喷雾质谱533.1(M+H)+步骤3室温搅拌在THF(5ml)和甲醇(5ml)中的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-{3-[(乙氧基-羰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酸甲酯(0.45g，0.85mmol)和1N NaOH(4.2ml，4.23mmol)的混合物2小时。除去溶剂后，将残留物溶解在水中，用HCl中和到pH～5-6，用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.36g呈固体的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}(甲基)-氨基](4-{3-[(乙氧基羰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酸。收率81.8％。电喷雾质谱519.1(M+H)+步骤4在DMF(8ml)中的[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基](4-{3-[(乙氧基-羰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酸(0.35g，0.67mmol)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.2g，1.01mmol)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(0.13g，0.95mmol)，在室温搅拌此反应物2小时。加入羟胺(0.23ml，在水中50％，3.71mmol)，搅拌此反应物过夜。蒸发掉溶剂后，用乙酸乙酯和水提取残留物，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥并浓缩。用制备TLC板纯化残留物，以乙酸乙酯∶甲醇(85∶15)洗脱，得到0.1g呈黄色固体的3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸乙酯。m.p.60-62℃。电喷雾质谱532(M+H)+实施例1942-{4-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]苯基}-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺按实施例193的流程，在步骤2中用乙酰氯替代氯甲酸乙酯，得到2-{4-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]苯基}-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺。m.p.88℃(d)。电喷雾质谱504(M+H)+实施例1953-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸丁酯按实施例193的流程，在步骤2中用氯甲酸正丁酯代替氯甲酸乙酯，得到3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸丁酯。m.p.50-55℃。电喷雾质谱562(M+H)+实施例1963-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸苄酯按实施例193的流程，在步骤2中使用氯甲酸苄酯代替氯甲酸乙酯，得到3-{4-[1-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}丙基氨基甲酸苄酯。m.p.48-50℃。电喷雾质谱596.4(M+H)+实施例1972-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酰胺按实施例193的流程，在步骤2中使用甲磺酰氯替代氯甲酸乙酯，生成2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酰胺。m.p.65-70℃。电喷雾质谱540.4(M+H)+实施例1982-(4-{3-[(苯胺基羰基)氨基]丙氧基}苯基)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺按实施例193的流程，在步骤2中使用异氰酸苯酯替代氯甲酸乙酯，生成了2-(4-{3-[(苯胺基羰基)氨基]丙氧基}苯基)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基乙酰胺。m.p.135℃(d)。电喷雾质谱581(M+H)+实施例199
2-{4-[(1R)-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯步骤12.50g(11.48mmol)氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(实施例178)在125ml二氯甲烷中的溶液中，于0℃加入10mlN，N-二异丙基乙胺，然后再加入2.97g(11.48mmol)氯甲酸9-芴基-甲酯，0℃搅拌此反应混合物2小时，室温中搅拌2小时。浓缩此反应混合物，用乙酸乙酯和水稀释残留物。用水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到呈白色固体的(2R)-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}(4-羟基苯基)乙酸甲酯。电喷雾质谱404.1(M+H)+步骤2在10mlTHF中的0.465g(1.77mmol)三苯基膦溶液中加入0.286g(1.77mmol)N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，然后再加入0.476g(1.18mmol)(2R)-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-氨基}-(4-羟基苯基)乙酸甲酯和0.279ml(1.77mmol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌此反应物过夜，并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.383g呈白色固体的(2R)-(4-{2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]乙氧基}苯基){[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基}-氨基}乙酸甲酯。电喷雾质谱547.2(M+H)+步骤3室温搅拌在10ml二乙胺中的1.659g(3.10mmol)(2R)-(4-{2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]乙氧基}苯基){[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基}-氨基}乙酸甲酯溶液2小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶2)起始以氯仿/甲醇(9∶1)终止洗脱，得到0.717g无色油状的(2R)-氨基(4-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-乙氧基}苯基)乙酸甲酯。电喷雾质谱325.2(M+H)+步骤4在溶解于10ml氯仿和2.2ml吡啶中的0.682g(2.10mmol)(2R)-氨基(4-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基)乙酸甲酯溶液中加入0.566g(2.315mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯。室温搅拌此反应物15小时，然后用醚稀释。用水、5％HCl溶液和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.691g呈白色泡沫状的(2R)-(4-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基)({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸甲酯。电喷雾质谱533.1(M+H)+步骤5按实施例11的流程，用0.388g(0.729mmol)(2R)-(4-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基)({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸甲酯生成0.378g呈白色泡沫状的(2R)-(4-{2-[(叔-丁氧基-羰基)-氨基]乙氧基}苯基)({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸。电喷雾质谱519.4(M+H)+
步骤6按实施例25的流程，用0.159g(2R)-(4-{2-[(叔-丁氧基-羰基)-氨基]乙氧基}苯基)({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸生成0.127g呈浅黄色玻璃状的2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱534.3(M+H)+实施例200(2R)-2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基乙酰胺将氯化氢气体鼓泡入在10ml二氯甲烷中的0.354g(0.664mmol)实施例199产物2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯的溶液中10分钟。用塞子塞住反应瓶，置于室温中30分钟。用15ml醚稀释反应物，过滤收集白色沉淀，真空干燥，得到0.283g呈白色固体的(2R)-2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱434.3(M+H)+实施例201(2R)-2-{4-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]苯基}-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基乙酰胺步骤1在1.5ml二氯甲烷中的0.300g(0.564mmol)(2R)-(4-{2-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]乙氧基}苯基)({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-氨基)乙酸甲酯(实施例199)的溶液中加入1.5ml三氟乙酸，室温搅拌此反应混合物2小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，用饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到0.244g(2R)-[4-(2-氨基-乙氧基)苯基]({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸甲酯，它的纯度足以用于下-步骤。电喷雾质谱433.3(M+H)+步骤2室温搅拌在2.5ml乙酸酐和0.25ml吡啶中的0.219g(0.507mmol)(2R)-[4-(2-氨基-乙氧基)苯基]({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸甲酯溶液15小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到0.213g呈白色泡沫状的(2R)-{4-[2-(乙酰基氨基)-乙氧基]苯基}({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-乙酸甲酯。电喷雾质谱475.3(M+H)+步骤3按实施例11的流程，用0.192g(0.405mmol)(2R)-{4-[2-(乙酰基氨基)-乙氧基]苯基}({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-乙酸甲酯生成0.165g呈白色固体的(2R)-{4-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]苯基}({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸。电喷雾质谱461.3(M+H)+步骤4按实施例25的流程，用0.142g(2R)-{4-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]苯基}({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸生成0.099g呈白色固体的(2R)-2-{4-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]苯基}-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱498.4(M+Na)+实施例2024-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基]乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯按实施例199的流程，在步骤2中将N-(2-羟基乙基)哌嗪氨基甲酸叔丁酯用作醇，生成呈黄色固体的4-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基]乙基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。m.p.92-95℃。电喷雾质谱603.1(M+H)+实施例2034-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯按实施例199的流程，在步骤2中使用2-(甲基氨基)乙醇的氨基甲酸叔丁酯作为醇，得到了4-(2-{4-[1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}乙基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯。m.p.90-92℃。电喷雾质谱548.5(M+H)+实施例2042-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰胺按实施例181的流程，用实施例203的产物生成了2-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酰胺。m.p.105-108℃。电喷雾质谱448.3(M+H)+实施例205
2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺步骤1在溶解于100ml二氯甲烷中的16.58g(0.076mol)的0°溶液中加入22.11g(0.101mol)焦碳酸二叔丁酯，然后再加入25ml(0.179mol)三乙胺。在0℃搅拌1.5小时此反应物，然后在室温搅拌2小时。然后用水和盐水洗涤反应物，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上层析残留物，以己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到呈白色固体的[(叔-丁氧基羰基)-氨基]4-羟基苯基)乙酸甲酯。
步骤2按实施例199的流程，由2.25g(8.0mmol)[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-羟基苯基)乙酸甲酯和1.41ml(12.0mmol)1-(2-羟基乙基)吡咯烷的Mitsunobu反应，在硅胶上进行柱层析后，得到[(叔-丁氧基羰基)氨基]{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯。收率65.2。电喷雾质谱379.2(M+H)+步骤3将[(叔-丁氧基羰基)氨基]{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯溶液溶解在二氯甲烷中，然后通入氯化氢气体5分钟。室温搅拌此反应物0.5小时。除去溶剂后，得到1.80g呈淡红色固体的氨基{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯二盐酸盐。收率～100％。m.p.80℃(d)。电喷雾质谱279.2(M+H)+步骤4在二氯甲烷(10ml)中的氨基{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯二盐酸盐(1.67g，4.55mmol)的0°溶液中加入4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯，然后再逐滴加入三乙胺。室温搅拌此混合物过夜，然后用二氯甲烷稀释。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上用柱层析纯化残留物，以乙酸乙酯洗脱，得到2.52g油状的({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯。收率92.6％。电喷雾质谱487.1(M+H)+步骤5室温搅拌({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯(2.52g，5.19mmol)和5N NaOH(5.1 8ml)在THF(32ml)和甲醇(32ml)中的混合物2小时。除去溶剂后，将残留物溶解在水中，用HCl中和至pH～6。过滤沉淀下的固体，得到1.61g呈白色固体的({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸。收率66％。m.p.245-247℃。电喷雾质谱473.2(M+H)+步骤6于0℃在二氯甲烷(29ml)中的({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酸(1.58g，3.35mmol)和DMF(0.52ml，6.69mmol)溶液中加入草酰氯(3.35ml，在CH2CH2中2M，6.69mmol)。0℃搅拌此反应混合物10分钟，然后在室温搅拌2小时，再冷却。一次性加入三乙胺(1.87ml，13.38mmol)的THF(2ml)溶液和羟胺(2.05ml，在水中的50％羟胺(33.5mmol))。反应物于室温搅拌过夜。除去溶剂后，用乙酸乙酯和水提取油状残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。进行制备TLC层析，以二氯甲烷∶甲醇(8∶2)洗脱，得到0.33g2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]-磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺；m.p.70℃。将此化合物(0.28g，0.57mmol)溶解在冰浴冷却的二氯甲烷(3ml)和甲醇(2ml)中。然后逐滴加入在醚中的1M氯化氢(0.86ml，0.86mmol)。0℃搅拌此混合物10分钟，然后在室温搅拌1.5小时，然后浓缩得到0.27g盐酸盐。m.p.68-70℃。电喷雾质谱488.1(M+H)+实施例2062-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺按实施例205的流程，在步骤2中用4-(2-羟基乙基)-吗啉作为醇，制得2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺。m.p.80-86℃。电喷雾质谱504.1(M+H)+。盐酸盐m.p.72℃(d)。电喷雾质谱504.1(M+H)+实施例2072-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-N-羟基乙酰胺按实施例205的流程，在步骤2中使用N，N-二甲基乙醇胺为醇，制得2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基){4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱462.4(M+H)+实施例2082-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]苯基}乙酰胺按实施例205的流程，在步骤2中使用4-甲基-5-噻唑乙醇为醇，制得呈白色固体的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(4-甲基1，3-噻唑-5-基)乙氧基]苯基}乙酰胺。高分辨质谱m/z 516.12504(M+H)+，C24H26N3O6S2的计算值516.12576。
实施例2092-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基}乙酰胺按实施例205的流程，在步骤2中使用三(乙二醇)单甲醚为醇，制得黄色油状的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基}乙酰胺。高分辨质谱m/z537.1903(M+H)+，C25H33N2O9S的计算值537.19013。
实施例2102-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙酰胺按实施例205的流程，在步骤2中使用二(乙二醇)单甲醚为醇，制得黄色油状的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙酰胺。高分辨质谱m/z 491.15081(M-H)-，C23H27N2O8S的计算值491.14936。
实施例2112-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-苯基乙酰胺步骤1将固体4-(2-丁炔氧基)苯基)磺酰氯加到过量的40％甲胺水溶液中，室温搅拌此溶液2小时。减压下蒸发，然后从甲醇重结晶，得到呈无色晶体状的N-甲基-[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰胺。m.p.78-80℃。
步骤2室温搅拌10ml DMF中的2.39g(10mmol)上述磺酰胺、2.29g(10mmol)α-溴苯基乙酸甲酯和2.0g粉末状的碳酸钾的混合物18小时。用100ml水混合此混合物，过滤收集晶体，得到呈无色晶体状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-苯基乙酸甲酯。NMR(CDCl3)δ1.869(t，3H)，2.744(s，3H)，3.605(s，3H)，4.696-4.736(m，2H)，5.862(s，1H)，7.062(d，2H)，7.199-7.378(m，5H)，7.781(d，2H)。
步骤3室温搅拌甲醇冰/THF混合物中的1.50g 2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-苯基乙酸甲酯和1.50g KOH的溶液18小时。然后蒸发该溶液，将残留物溶解在水中，然后用2N盐酸酸化，收集沉淀，干燥得到1.07g无色晶体状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-苯基乙酸。C19H19NO5S的计算值C，61.11，H，5.13，N，3.75。实测值C，60.66，H，5.16，N，3.53。
步骤4将上述酸(500mg，1.3mmol)溶解在5ml二氯甲烷和1mlDMF中，将其冷却至0℃，缓慢加入在5ml二氯甲烷中的3ml草酰氯的溶液，在0℃-室温搅拌45分钟。减压下蒸发此混合物，将残留物溶解在5ml二氯甲烷中，室温将此溶液加到在0℃由在10mlDMF、15ml三乙胺和10ml乙腈中的3.0g盐酸羟胺制备的溶液。室温搅拌此混合物18小时，蒸发掉溶剂，用水混合残留物。用二氯甲烷提取此混合物，硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂得到无色晶体状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基-2-苯基乙酰胺。电喷雾质谱389.3(M+H)+实施例2122-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺用实施例211所述的类似方法，室温搅拌在DMF中的2.39gN-甲基-[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰胺、α-溴(4-氯苯基)乙酸甲酯和粉末状碳酸钾的混合物18小时。用水混合此混合物，收集沉淀，在硅胶上层析纯化，以己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到黄色油状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯，其无需纯化可直接用于下一步骤。
室温将该酯与甲醇中的过量氢氧化锂反应，然后蒸发掉甲醇。将残留物溶解在水中，用2N盐酸酸化，得到无色晶体状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(4-氯苯基)乙酸，m.p.170-172℃。电喷雾质谱406.4(M-H)-将该酸进行实施例211所述的类似反应，得到无色晶体状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺。电喷雾质谱423.1(M+H)+实施例2132-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-5-[(4-氯苯基)硫]-N-羟基戊酰胺步骤1将25mlDMF中的7.17g(30mmol)N-甲基-[4-(2-丁炔氧基)-苯基]-磺酰胺溶液冷却至0℃，然后缓慢加入30ml 1M六甲基二硅氮烷基钠，搅拌此混合物15分钟，然后加入在25ml DMF中的6.89g(30mmol)2-溴-5-氯-戊酸甲酯溶液，室温搅拌18小时。将此混合物与水混合，收集沉淀，在硅胶上层析，以己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-5-氯戊酸甲酯。电喷雾质谱410.2(M+Na)+步骤2室温搅拌在25ml丙酮中的4.80g步骤1的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-5-氯戊酸甲酯和15g碘化钠3天。减压下除去溶剂，用水洗涤残留物。干燥产物得到呈浅黄色固体的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基(甲基)氨基}-5-碘戊酸甲酯。电喷雾质谱480.2(M+H)+步骤3室温搅拌在50ml异丙醇中的0.958g(2.0mmol)2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-5-碘戊酸甲酯、0.35g(2.4mmol)4-氯苯硫酚和0.323g二异丙基乙胺的溶液18小时。蒸发掉溶剂得到0.8g无色晶体状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-5-[(4-氯苯基)硫]-戊酸甲酯。m.p.88-89℃。电喷雾质谱496.1(M+H)+步骤4用甲醇中的LiOH水解该酯(0.496g)，然后酸化得到无色粉末状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}-(甲基)氨基]-5-[(4-氯苯基)硫]-N-甲基正缬氨酸(0.421g)，m.p.143-145℃，ESI MS m/z 480.0(M-H)，C22H24ClNO5S2的计算值为482.02。以0.362g该酸起始，用实施例211的流程，得到0.30g无色晶体状的2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-5-[(4-氯苯基)硫]-N-羟基戊酰胺，m.p.144-145.5℃，电喷雾质谱497.1(M+H)+实施例2141-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺在3.0ml二氯甲烷中的0.147g(0.325mmol)实施例58产物4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液中加入0.3ml三氟乙酸，室温搅拌此反应物1小时。然后真空浓缩此反应物，用二氯甲烷稀释残留物。用饱和重碳酸钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.053g呈褐色固体的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱354.2(M+H)+实施例215
1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺步骤1在甲苯(8.4ml)中的2-哌嗪羧酸乙酯(0.71g，4.5mmol)溶液中加入三乙胺(0.67ml，4.82mmol)。在该溶液中逐滴加入甲苯(8.4ml)中的4-吗啉羰基氯(0.67g，4.51mmol)溶液。将此反应物加热回流过夜，然后冷却至0℃，并过滤。真空浓缩滤液，在硅胶上进行柱层析，以氯仿/甲醇(15/1)洗脱，得到478g(39％)酰化的产物，呈金色油状的4-(4-吗啉基羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯。电喷雾质谱272.3(M+H)+步骤2将4-(4-吗啉基羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯(0.41g，1.55mmol)溶解在吡啶(1.44ml)中。在该溶液中加入吡啶(1ml)中的4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯(0.38g，1.55mmol)溶液。搅拌此反应物过夜，然后倾倒入水中。用氯仿提取该混合物3次。合并有机层，用10％HCl洗涤，用水洗涤2次，然后用盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤该溶液，真空浓缩得到0.6g(81％)金色油状的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯。电喷雾质谱480.2(M+H)+步骤3将1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(0.56g，1.18mmol)溶解于THF/MeOH/H2O(各3ml)中，用氢氧化锂一水合物(0.099g，2.3mmol)处理。加热回流此混合物过夜，然后浓缩，用乙酸将其酸化至pH4。用二氯甲烷提取该溶液，用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.298g(53％)呈黄色粉末状的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸。电喷雾质谱452.2(M+H)+步骤40℃在CH2Cl2中的2M草酰氯(0.55ml，1.1mmol)溶液中加入DMF(0.085ml，1.1mmol)，在0℃搅拌此混合物15分钟，然后升温至室温，再搅拌1小时。然后在该反应混合物中加入在2.54ml DMF中的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸(0.25g，0.554mmol)溶液，室温搅拌此反应物2小时。
在分液瓶中，将三乙胺(1.16ml，8.31mmol)加到0℃的在5.23ml THF和1.5ml水中的盐酸羟胺(0.38g，5.54mmol)混合物中。0℃搅拌此混合物15分钟后，将酰氯溶液一次性加到其中，让该溶液升温至室温，搅拌过夜。然后用CH2Cl2稀释此反应混合物，用水和饱和重碳酸钠溶液洗涤。Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。用醚研磨粗制的残留物，得到0.161g(62％)呈米色粉末状的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱466.9(M+H)+实施例2164-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-二乙基酰胺-3-羟胺按实施例215的流程，在步骤1中使用二乙基氨基甲酰氯，制得呈金色油状的4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-二乙基酰胺-3-羟胺。电喷雾质谱453.3(M+H)+实施例2171-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺按实施例215的流程，在步骤1中使用1-吡咯烷羰基氯，制得呈白色粉末状的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱451.4(M+H)+实施例2184-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-二异丙基酰胺3-羟胺按实施例215的流程，在步骤1中使用二异丙基氨基甲酰氯，制得呈白色粉末状的4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-二异丙基酰胺3-羟胺。电喷雾质谱481.5(M+H)+实施例2194-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-[(羟基氨基)羰基]-1-哌嗪羧酸苄酯按实施例215的流程，在步骤1中使用氯甲酸苄酯，制得呈白色粉末状的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-[(羟基氨基)羰基]-1-哌嗪羧酸苄酯。电喷雾质谱488.2(M+H)+实施例220
4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸3-羟基酰胺1-(甲基-苯基-酰胺)步骤1将实施例57的产物4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯(3.8g，8.1mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中。在该溶液中加入三氟乙酸(3ml)，搅拌此反应物过夜。然后真空浓缩反应物，用二氯甲烷研磨残留物，得到2.64g(88％)1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯。电喷雾质谱367.3(M+H)+步骤2按实施例215的步骤1所述的相同方法，用N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯处理1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(1.0g，2.7mmol)，得到1.33g(98％)呈褐色油状的1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(甲基苯胺基)羰基]-2-哌嗪-羧酸乙酯。电喷雾质谱500.2(M+H)+步骤3按实施例215的步骤3所述的相同的方法，用1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(甲基苯胺基)羰基]-2-哌嗪-羧酸乙酯(1.28g，2.57mmol)生成0.84g(69％)呈米色粉末状的1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(甲基苯胺基)羰基]-2-基]-2-哌嗪羧酸。电喷雾质谱472.2(M+H)+步骤4按实施例215的步骤4所述的相同的方法，用1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(甲基苯胺基)羰基]-2-基)-2-哌嗪羧酸(0.74g，1.57mmol)制得0.45g(59％)米色粉末状的4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1，3-二羧酸3-羟基酰胺1-(甲基-苯基-酰胺)。电喷雾质谱487.1(M+H)+实施例2214-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-3-羟基-N-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-哌嗪二甲酰胺步骤1在二氯甲烷(21ml)中的对氨基苯甲醚(0.5g，4.06mmol)溶液中加入吡啶(0.36ml，4.46mmol)，然后再加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.9g，4.46mmol)。搅拌此反应物72小时，用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，得到1.2g(100％)呈固体的所需的氨基甲酸酯。
在氯仿(41ml)中的该氨基甲酸酯(0.5g，1.75mmol)溶液中加入三乙胺(0.32ml，2.2mmol)然后再加入三甲基甲硅烷基氯(0.24ml，1.9mmol)。搅拌此反应物5小时，然后加入实施例220步骤1的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(0.6g，1.6mmol)。搅拌此反应物过夜，用氯仿稀释，用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，在硅胶上通过柱层析纯化，以二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱，得到0.44g(48％)金色汁液状的1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-甲氧基苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸乙酯。电喷雾质谱516.2(M+H)+步骤2按实施例215的步骤3所述的相同方法，用1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-甲氧基苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸乙酯(0.40g，0.78mmol)制得0.066g(17％)1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-甲氧基苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸。电喷雾质谱488.1(M+H)+步骤3按实施例215的步骤4所述的相同方法，用1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-甲氧基苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸(0.067g，0.14mmol)制得0.033g(50％)呈褐色粉末状的4-{[4-(2-丁炔氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-N-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-哌嗪-二甲酰胺。电喷雾质谱503.6(M+H)+实施例2224-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(4-氟苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺步骤1按实施例221步骤1所述的相同方法，用4-氟苯胺(0.60g，5.4mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯制得1.29g(87％)呈黄色粉末状的所需氨基甲酸酯。电喷雾质谱276.1(M-H)-同样如实施例221的步骤1所述的方法，将此氨基甲酸酯(1.15g，4.16mmol)与2-哌嗪羧酸乙酯反应，制得0.451g(37％)金色油状的所需脲4-[(4-氟苯胺基)羰基-2-哌嗪羧酸乙酯。电喷雾质谱296.3(M+H)+步骤2按实施例215步骤2所述的相同方法，用4-[(4-氟苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸乙酯(0.41g，1.4mmol)和4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯制得0.49g(70％)呈白色粉末状的1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-氟苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸乙酯。电喷雾质谱504.4(M+H)+步骤3按实施例215步骤3所述的相同方法，用1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-氟苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸乙酯(0.45g，0.91mmol)制得0.026g(61％)1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-氟苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸。电喷雾质谱476.4(M+H)+步骤4按实施例215步骤4的相同方法，用1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(4-氟苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸(0.24g，0.50mmol)制得0.080g(32％)呈黄色粉末状的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(4-氟苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺。电喷雾质谱491.4(M+H)+实施例2234-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(3，5-二氯苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺步骤1在氯仿(11ml)中的2-哌嗪羧酸乙酯(0.9g，5.7mmol)溶液中加入异氰酸-3，5-二氯苯酯(1.05g，5.7mmol)。搅拌该反应物过夜，其后有沉淀形成。浓缩反应物，在硅胶上层析固体，以乙酸乙酯洗脱，得到0.53g(27％)呈灰白色固体的4-[(3，5-二氯苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸乙酯。电喷雾质谱346.1(M+H)+步骤2以实施例215步骤2所述的相同方法，用4-[(3，5-二氯苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸乙酯(0.49g，1.42mmol)和4-丁-2-炔氧基苯磺酰氯制得0.73g(92％)所需的磺酰胺。电喷雾质谱554.1(M+H)+步骤3按实施例215步骤3的相同方法，用该磺酰胺(0.64g，1.14mmol)制得0.54g(90％)1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(3，5-二氯苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸。电喷雾质谱527.9(M+H)+步骤4按实施例215步骤4的相同方法，用1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(3，5-二氯苯胺基)羰基]-2-哌嗪羧酸(0.46g，0.88mmol)制得0.150g(31％)白色粉末状的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-1-(3，5-二氯苯基)-N-3-羟基-1，3-哌嗪二甲酰胺。电喷雾质谱540.8(M+H)+实施例2244-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺步骤1在10ml二氯甲烷中的0.170g(0.466mmol)1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯溶液(冷却至0℃)中加入0.2ml三乙胺、0.05g DMAP和0.3ml(0.93mmol)乙酰氯。搅拌13小时后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用饱和重碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到0.13g(68％)褐色油状的4-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯。电喷雾质谱409.3(M+H)+步骤2按实施例54的流程，用0.151g(0.369mmol)4-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯制得0.107g(76％)褐色油状的羧酸，4-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸。电喷雾质谱381.3(M+H)+步骤4按实施例25的流程，用0.1157g(0.304mmol)4-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸，然后进行快速层析，以二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到0.082g(68％)呈褐色固体的4-乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱396.3(M+H)+实施例2251-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-丙酰基-哌嗪-2-羧酸羟胺按实施例224的流程，其步骤1用丙酰氯，制得呈灰色固体的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-丙酰基-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱410.3(M+H)+实施例2261-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺按实施例224的流程，其步骤1用噻吩-2-羰基氯，制得呈灰色固体的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱464.3(M+H)+实施例2271-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲磺酰基-哌嗪-2-羧酸羟胺按实施例224的流程，其步骤1用甲磺酰氯制得呈白色粉末状的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-甲磺酰基-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱432.1(M+H)+实施例2284-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸甲酯按实施例224的流程，其步骤1用氯甲酸甲酯，制得呈灰色粉末状的4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸甲酯。电喷雾质谱412.2(M+H)+实施例229{2-[4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在溶解于3ml DMF中的0.14g(0.8mmol)N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸溶液中加入0.13g(0.963mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，然后再加入0.203g(1.06mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)。室温搅拌此混合物1小时，然后逐滴加入3ml DMF中的0.191g(0.522mmol)1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)哌嗪-2-羧酸乙酯。搅拌此反应物14小时后，用乙酸乙酯稀释此溶液，用水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到0.26g(95％)清澈油状的磺酰胺，4-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基}-1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2-哌嗪-羧酸乙酯。电喷雾质谱524.2(M+H)+水解该羧酸，然后将其转化成相应的异羟肟酸(如实施例224)，得到灰色粉末状的{2-[4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱511.1(M+H)+实施例2304-氨基乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺在4.0ml二氯甲烷中的0.157g(0.31mmol)实施例229产物{2-[4-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-3-羟基氨基甲酰基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的溶液中，加入1.0ml三氟乙酸。室温搅拌此溶液1小时，然后减压至干。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和重碳酸钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，制得0.121g(95％)呈黄色固体的4-氨基乙酰基-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱411.1(M+H)+实施例2311-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-2-哌嗪羧酰胺按实施例229的流程，用2，2，5-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-羧酸，制得呈白色固体的1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-2-哌嗪羧酰胺。电喷雾质谱510.2(M+H)+实施例2321-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酰基]-2-哌嗪羧酰胺在5mlTHF中的实施例231产物的溶液中加入0.5ml 1.0M氯化氢的醚溶液。室温搅拌此溶液20小时，真空浓缩，得到0.054g(99％)呈白色固体的二醇，1-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酰基]-2-哌嗪羧酰胺。电喷雾质谱470.2(M+H)+实施例2334-(4-溴-苄基)-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺在10ml DMF中的0.30g(0.820mmol)1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(实施例220的步骤1)的溶液中加入0.339g(2.459mmol)碳酸钾，然后再加入0.205g(0.820mmol)对溴苄基溴。室温搅拌此反应物15小时，然后用醚和水稀释。用水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，制得0.438g无色油状的4-(4-溴-苄基)-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯。电喷雾质谱534.9，536.8(M+H)+按实施例11的流程将该羧酸水解，然后转化成相应的异羟肟酸(如实施例9所述)，制得褐色泡沫状4-(4-溴-苄基)-1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱521.98，523.91(M+H)+实施例2341-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-羧酸羟胺按实施例233的流程，用盐酸3-氯甲基吡啶烷基化1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯，制得呈白色固体的1-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-2-羧酸羟胺。电喷雾质谱445.1(M+H)+
实施例235(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟胺步骤1将甲醇(5m1)中的D-青霉胺(0.5g，3.35mmol)的溶液冷却至0℃，加入磨碎的氢氧化钠(0.28g，6.87mmol)得清澈溶液。加入2-溴乙醇(0.26ml，3.71mmol)，在0℃搅拌此反应物1小时，然后在室温搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂，将油状残留物溶解在3ml水和6mlDMF中，室温中与碳酸钠(0.82g，7.2mmol)和4-丁炔氧基-苯磺酰氯(0.78g，3.18mmol)搅拌过夜。蒸发掉溶剂后，用乙酸乙酯和水稀释残留物。用浓HCl将水层酸化至pH～3，用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.2g油状(2S)-2-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸。收率89.6％。电喷雾质谱400.1(M-H)-步骤2在二甲基乙酰胺(8ml)中的(2S)-2-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸(1.2g，2.99mmol)溶液中加入碳酸钾(3.3g，23.9mmol)、氯化苄基三乙铵(0.20g，0.90mmol)和2-溴-2-甲基-丙烷(5.5ml，47.9mmol)。50℃加热此混合物过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到1.10g油状的(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基})-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯。收率～80.9％。电喷雾质谱458.2(M+H)+步骤3在(2S)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基})-3-[(2-羟基乙基)硫]-3-甲基丁酸叔丁酯(0.59g，1.29mmol)和三苯基膦(0.51g，1.94mmol)的THF(15ml)溶液中缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(0.31ml，1.94mmol)。室温搅拌此混合物过夜。蒸发掉溶剂后，用乙酸乙酯稀释残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化残留物，以己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.36g(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸叔丁酯。收率64.3％。电喷雾质谱440.1(M+H)+步骤4在二氯甲烷(7ml)中的4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸叔丁酯(0.31g，0.71mmol)溶液中三氟乙酸(3ml)，室温搅拌此混合物1小时，然后蒸发掉溶剂，加入甲苯。除去甲苯和过量的三氟乙酸，得到0.25g(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸，其无需纯化可用于下一步骤。收率92.6％，m.p.129-131℃。电喷雾质谱381.8(M-H)-步骤5在二氯甲烷(5ml)和DMF(0.1ml，1.31mmol)中的4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸(6a)(0.25g，0.65mmol)的0℃溶液中逐滴加入草酰氯(0.65ml，CH2Cl2配制的2M溶液，1.31mmol)。0℃搅拌此反应混合物10分钟，室温搅拌2小时，然后冷却至0℃。一次性加入三乙胺(0.34ml，2.61mmol)和羟胺(0.24ml，水配制的50％羟胺溶液，3.92mmol)的THF(1ml)溶液。室温搅拌此反应物过夜。除去溶剂后，用乙酸乙酯和水稀释油状残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.18g固体，用醚研磨该固体，得到0.14g呈白色固体的(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟胺。收率55％，m.p.185-186℃。电喷雾质谱399.1(M+H)+实施例2369-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-硫杂-9-氮杂螺[4，5]-癸烷-10-甲酰胺按实施例235的流程，用α-氨基-1-巯基-环戊烷乙酸(Reich等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.4(9)1167(1994))，制得所需的9-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-硫杂-9-氮杂螺[4，5]-癸烷-10-甲酰胺。m.p.206-208℃。电喷雾质谱425(M+H)+实施例2379-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4-氮杂螺[5.5]-十一癸烷-5-甲酰胺按实施例235的流程，用α-氨基-1-巯基-环己烷乙酸(Reich等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.4(9)1167(1994))，制得所需的9-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4-氮杂螺[5.5]-十一烷-5-甲酰胺。m.p.117-119℃。电喷雾质谱480(M+H)+实施例2384-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二乙基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺按实施例235的流程，用3-乙基-3-硫正缬氨酸(Reich等人，Bioorg.Med.Chem.Lett4(9)1167(1994))，制得所需的4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二乙基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺。m.p.212-214℃。电喷雾质谱427.1(M+H)+实施例2394-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-硫代吗啉-3-羧酰胺按实施例234的步骤1和2，用D-半胱氨酸，制得所需的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-{3-[(2-羟基乙基)硫]丙酸叔丁酯。电喷雾质谱430.2(M+H)+在二氯甲烷(3ml)中的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-{3-[(2-羟基乙基)硫]丙酸叔丁酯(0.5g，1.16mmol)和四溴化碳(0.38g，1.16mmol)的溶液中逐滴加入三苯基膦的二氯甲烷溶液(1ml)。0℃搅拌此反应混合物10分钟，然后在室温中搅拌过夜。蒸发掉溶剂后，在硅胶上通过柱层析纯化分离油状残留物，以己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到0.33g S-(2-溴乙基)-N-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}半胱氨酸叔丁酯。收率～57.8％。电喷雾质谱492.1；494.1(M+H)+在溶解于DMF中的S-(2-溴乙基)-N-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}半胱氨酸叔丁酯(0.31g，0.63mmol)(冰浴中冷却)的溶液中加入3当量碳酸钾，室温搅拌此反应物1小时。除去溶剂后，用乙酸乙酯和水提取残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.25g油状4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-硫代吗啉-3-羧酸叔丁酯。收率～100％。电喷雾质谱412.3(M+H)+按实施例235的步骤4和5，将4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-硫代吗啉-3-羧酸叔丁酯转化成4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-硫代吗啉-3-羧酰胺。m.p.150-154℃。电喷雾质谱371.2(M+H)+实施例2404-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-3-吗啉甲酰胺步骤1在5ml二氯甲烷中的盐酸D-丝氨酸甲酯(0.62g，4mmol)的0°溶液中加入三乙胺(1.67ml，12mmol)，然后再加入4-(2-丁炔氧基)-苯磺酰氯(0.98g，4mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。室温搅拌此反应物过夜，然后将反应物倾倒入水中。用2N柠檬酸、水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.16g2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯。收率～89.2％，m.p.72-74℃。电喷雾质谱328.2(M+H)+步骤2在2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.33g，1mmol)和三苯基膦(0.32g，1.2mmol)的THF溶液(10ml)中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.19ml，1.2mmol)。室温搅拌此混合物过夜。除去溶剂后，用醚提取残留物。用1N NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过柱层析纯化残留物，以己烷乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.18g 1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2-氮丙啶羧酸甲酯。收率～58.0％。电喷雾质谱310.2(M+H)+步骤3在2-溴乙醇(1.26ml，17.8mmol)中的1-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2-氮丙啶羧酸甲酯(0.55g，1.78mmol)的0°溶液中滴加醚合三氟化硼(0.18ml)。0℃搅拌此混合物30分钟，在室温搅拌此混合物6小时。用乙酸乙酯稀释此反应物。用1N NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过柱层析纯化残留物，以己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到0.2g 3-(2-溴-乙氧基)-2-(4-[2-丁炔氧基]-苯-磺酰基-氨基)丙酸甲酯。收率26％，m.p.45-46℃。电喷雾质谱434.1，436.1(M+H)+步骤4在溶解于DMF(2ml)中的3-(2-溴-乙氧基)-2-(4-[2-丁炔氧基]-苯-磺酰基-氨基)丙酸甲酯(0.15g，0.35mmol)溶液(在冰浴中冷却)中加入碳酸钾(0.16g，1.15mmol)，室温搅拌此反应物1小时。除去溶剂后，用乙酸乙酯和水提取残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.09g油状的4-([4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-吗啉-3-羧酸甲酯。收率～73.8％。电喷雾质谱345.2(M+H)+步骤5将在2.4ml THF∶甲醇∶水[4∶1∶1]中的4-([4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-吗啉-3-羧酸甲酯(0.1g，0.28mmol)溶液在冰浴中冷却，加入2NLiOH(0.3ml，0.59mmol)。0℃搅拌此反应物30分钟，再在室温搅拌2小时。蒸发掉溶剂后，用醚稀释残留物并过滤。将固体溶解于水中，用1N HCl中和到pH～3，用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.06g 4-([4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-吗啉-3-羧酸。收率～69.8％。m.p.40-42℃。电喷雾质谱338.1(M-H)-步骤6将在二氯甲烷(6ml)中的4-([4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-吗啉-3-羧酸(0.52g，1.53mmol)和DMF(0.24ml，3.1mmol)溶液在冰浴中冷却，逐滴加入草酰氯(1.54ml，在CH2Cl2中的2M溶液，3.1mmol)。0℃搅拌此反应混合物10分钟，然后在室温搅拌2小时，然后再冷却至0℃。一次性加入三乙胺(0.86ml，6.13mmol)的THF(4.5ml)溶液和羟胺(0.56ml，在水中的50％羟胺溶液，9mmol)。室温搅拌此反应物过夜。除去溶剂后，用乙酸乙酯和水稀释油状残留物。用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.42g 4-([4-(2-丁炔氧基-苯基)磺酰基]-N-羟基-3-吗啉羧酰胺。收率～77.8％。m.p.68-72℃。电喷雾质谱355.2(M+H)+实施例2419-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-甲酰胺步骤10℃在干THF(200ml)中的氢化钠(4.6g，60％油性悬浮液，100mmol)的搅拌悬浮液中同时逐滴加入异氰酸基乙酸乙酯(10.3g，100mmol)和1-苄基-4-哌啶酮(17.5g，100mmol)。添加完毕后，将反应混合物升温至室温，搅拌4小时。然后用饱和氯化铵溶液小心地淬灭反应混合物。用氯仿提取反应混合物，用饱和盐水溶液洗涤。用无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。粗制的褐色油状(1-苄基-4-亚哌啶基)(甲酰基氨基)乙酸乙酯足够纯，可用于下一步骤。收率28.9(96％)；电喷雾质谱303(M+H)+步骤280℃氮气下加热(1-苄基-4-亚哌啶基)(甲酰基氨基)乙酸乙酯(3.0g，10.0mmol)、2-巯基乙醇(2.7g，35mmol)和甲醇钠(1g)的混合物8小时。然后将此反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭。用氯仿提取，用盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化油状残留物，以5％甲醇∶氯仿洗脱，制得黄色油状的{1-苄基-4-[(2-羟基乙基)硫]-4-哌啶基}(甲酰基氨基)乙酸乙酯。收率2.8(73％)；电喷雾质谱381(M+H)+步骤3将{1-苄基-4-[(2-羟基乙基)硫]-4-哌啶基}(甲酰基氨基)乙酸乙酯(2.8g，7.3mmol)溶解在50ml乙醇和5N盐酸(4ml)中，并回流2小时。然后将此反应混合物浓缩至干，制得褐色油状的氨基{1-苄基-4-[(2-羟基乙基)硫]-4-哌啶基}乙酸乙酯，其无需纯化可用于下一步骤。收率3.0g(定量)；电喷雾质谱353(M+H)+步骤40℃，在二氯甲烷(200ml)中的氨基{1-苄基-4-[(2-羟基乙基)硫]-4-哌啶基}乙酸乙酯(2.1g，5mmol)和4-丁-2-炔氧基苯磺酰氯(1.24g，5.1mmol)的搅拌溶液中缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(3.0g，23.6mmol)。添加完毕后，室温搅拌此反应混合物4小时，用水淬灭。用水洗涤反应混合物，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化，用80％乙酸乙酯∶己烷洗脱，制得褐色油状的{1-苄基-4-[(2-羟基乙基)硫]-4-哌啶基}({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸乙酯。收率1.0g(85％)；电喷雾质谱561(M+H)+步骤5室温在干THF中搅拌{1-苄基-4-[(2-羟基乙基)硫]-4-哌啶基}({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙酸乙酯(5.0g，8.9mmol)和三丁基膦(4.04g，20mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶(5.04g，20mmol)的混合物6小时。用水淬灭此反应混合物，用氯仿提取，用水洗涤。无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化产物，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，制得浅黄色油状的9-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-羧酸乙酯。收率4.2g(87.5％)；电喷雾质谱543(M+H)+步骤6在THF∶甲醇(1∶1，100ml)中回流9-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-羧酸乙酯(4.0g，7.38mmol)和5N氢氧化钠(20ml)的混合物8小时。浓缩此反应混合物，用浓盐酸小心地中和残留物。用氯仿提取分得的粘性物质，用水洗涤一次，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。此褐色海绵状固体9-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-5-羧酸无需纯化可用于下一步骤。收率3.5g(93％)；m.p.123-128℃；电喷雾质谱515(M+H)+步骤7在二氯甲烷(200ml)/DMF(5ml)中的9-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-5-羧酸(3.0g，5.8mmol)的搅拌悬浮液中，于0℃缓慢加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(5.0g，39.6mmol)。添加完毕后，室温搅拌此反应混合物1小时。在分液瓶中，将盐酸羟胺(6.9g，100mmol)溶解在DMF/乙腈(1∶1，100ml)中，加入三乙胺(20g，200mmol)。室温搅拌1小时，用二氯甲烷(50ml)稀释。将形成的酰氯浓缩至干，然后溶解于二氯甲烷中。将该羟胺溶液冷却至0℃，将酰氯加到此羟胺中。室温搅拌此反应混合物6小时，并浓缩至干。用氯仿提取，用水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化产物，以5％甲醇∶氯仿洗脱。将游离碱溶解在氯化氢甲醇溶液中制备盐酸盐，得黄色海绵状固体的盐酸9-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-甲酰胺；收率1.8g(58％)；m.p.151-153℃；电喷雾质谱530(M+H)+；H1NMR(DMSO)δ1.8(s，3H)，1.9(m，2H)，2.3-2.6(m，4H)，2.7-2.85(m，3H)，3.0-3.1(m，1H)，3.5(s，2H)，3.8-4.2(m，2H)，4.7(s，1H)，4.8(s，2H)，7.0(d，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.8(d，2H)，10.6(s，1H)，11.1(s，1H)实施例2429-甲基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-甲酰胺按实施例241的流程，制备9-甲基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-甲酰胺。以异氰酸基乙酸乙酯和1-甲基-4-哌啶酮为起始物，分离出呈白色固体的9-甲基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-硫杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-甲酰胺。m.p.195-198℃；电喷雾质谱454(M+H)+。H1NMR(DMSO)δ1.8(s，3H)，1.9(m，2H)，2.3-2.6(m，4H)，2.7-2.85(m，3H)，3.0-3.1(m，1H)，3.5(s，2H)，3.8-4.2(m，2H)，4.7(s，1H)，4.8(s，2H)，7.0(d，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.8(d，2H)，10.6(s，1H)，11.1(s，1H)实施例243N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1-23℃，氮气气氛中，在150ml THF中的8.0ml(51mmol)2-(3-丁炔氧基)四氢-2H-吡喃的溶液中逐滴加入33ml(53mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液，将温度维持在-23℃。0℃搅拌此溶液2小时，然后再冷却至-23℃，分几次加入2.4g(76.5mmol)聚甲醛。-23℃搅拌此混合物1小时，然后升温至室温，搅拌18小时。将此混合物倾倒入大量过量的冰水中，用醚提取。用盐水洗涤有机层，直至中性，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物进行Kugelrohr蒸馏制得7.26g(77％)无色液态5-(四氢-2H-吡喃-2基氧)-2-戊炔-1-醇。EI质谱185.1(M+H)+步骤2室温在50ml DMF中的5.15ml(59.8mmol)1，2-二溴乙烷的搅拌溶液中加入100ml DMF中的10g(50mmol)盐酸D-青霉胺甲酯和22.5ml(150.45mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯溶液，为时45分钟。搅拌此反应物2.5小时，然后倾倒入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，制得8.24g(87％)浅黄色油状的(3S)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉-羧酸甲酯。电喷雾质谱190.1(M+H)+步骤3室温，在5ml氯仿中的0.5g(2.6mmol)4-羟基苯磺酰氯(J.Org.Chem.1973，38，1047)的溶液中加入0.706ml(2.86mmol)N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。搅拌此反应混合物1小时，一次性加入1ml氯仿中的0.41g(2.16mmol)(3S)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉-羧酸甲酯溶液，然后再加入0.48ml(4.37mmol)N-甲基吗啉。搅拌此反应混合物18小时，加入10ml甲醇，加热回流此反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水、5％HCl和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用醚∶己烷(1∶2)研磨残留物，制得0.62g(83％)呈浅黄色固体的4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯。电喷雾质谱344.4(M-H)步骤4在15ml THF中的3.31g(9.6mmol)4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯和2.12g(11.5mmol)5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)2-戊炔-1-醇溶液中加入3.0g(11.5mmol)三苯基膦，然后再逐滴加入1.8ml(11.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌此溶液18小时。用乙酸乙酯稀释此反应物，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，制得3.03g(62％)无色油状的2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱534.4(M+Na)+步骤5加热回流0.418g(0.817mmol)2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯、4.0ml(4.08mmol)1N NaOH、4.0ml甲醇和4.0ml THF的溶液5小时。浓缩反应物，用水稀释残留物，酸化至pH 5，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，制得0.342g(84％)无色油状的2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱496.5(M-H)-步骤6在2.5mlDMF中的0.28g(0.56mmol)2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸和0.091g(0.675mmol)1-羟基苯并三唑溶液中加入0.151g(0.788mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，室温搅拌1小时。然后加入0.173ml(2.8mmol)50％羟胺水溶液，搅拌此反应物18小时。用乙酸乙酯稀释此混合物，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析此残留物，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱。用醚研磨产物，制得0.024g(8％)呈白色固体的N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱513.4(M+H)+实施例244N-羟基-4-({4-[(5-羟基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺在3ml二氯甲烷和1ml DMF中的0.33g(0.663mmol)2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸(实施例243的步骤5)和0.108g(0.796mmol)1-羟基苯并三唑溶液中加入0.169g(0.88mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，室温搅拌此反应物1小时。然后加入0.203ml(3.31mmol)50％羟胺水溶液，搅拌此反应物18小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在10ml甲醇中，加入0.028g(0.11mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓，加热回流此反应物18小时。真空浓缩反应物，硅胶层析残留物，以2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，制得0.59g(21％)呈白色固体的N-羟基-4-({4-[(5-羟基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱429.1(M+H)+实施例2455-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-3-戊炔基氨基甲酸叔丁酯步骤1加热回流在50ml甲醇中的2.61g(5.1mmol)2，2-二甲基-4-[(4-{[5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-戊炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯和0.32g(1.275mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓的混合物18小时。真空浓缩反应物，在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，制得2.2g(100％)无色油状的4-({4-[(5-羟基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱428.1(M+H)+步骤2氮气下，在40ml干THF中的2.123g(8.093mmol)三苯基膦和0.373ml(4.61mmol)吡啶溶液中加入1.73g(4.406mmol)4-({4-[(5-羟基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。在水浴中冷却该溶液，加入1.34g(4.046mmol)四溴化碳，搅拌此混合物3小时。过滤生成的悬浮液，滤液真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯∶己烷(1∶8)洗脱，制得1.726g(87％)浅黄色油状的4-({4-[(5-溴-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱492.0(M+H)+步骤3室温搅拌在15ml DMF中的1.74g(3.55mmol)4-({4-[(5-溴-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯和0.277g(4.26mmol)叠氮化钠溶液1 8小时。用醚稀释反应物，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，制得1.6g(100％)浅褐色油状4-({4-[(5-叠氮基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱453.2(M+H)+步骤4室温在7ml醚和1ml THF中的0.453g(1.0mmol)4-({4-[(5-叠氮基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯溶液中逐滴加入0.275ml(1.1mmol)三丁基膦。搅拌此反应物1小时，然后冷却至-50℃(乙腈/干冰浴)。加入在3.5ml醚中的0.24g(1.1mmol)焦碳酸二叔丁酯溶液，-50℃搅拌2小时。然后加入3.5ml饱和的NaHCO3溶液，让反应物升温至室温。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯∶己烷(1∶6)洗脱，制得0.21g(40％)无色油状的4-{[4-({5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-戊炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱527.2(M+H)+步骤5按实施例243的步骤5的流程，用0.2g(0.38mmol)4-{[4-({5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-戊炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯制得0.159g(82％)无色油状的4-{[4-({5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-戊炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱513.2(M+H)+步骤6按实施例243步骤6的流程，用0.155g(0.3mmol)4-{[4-({5-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-戊炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸制得0.058g(37％)奶油色固体的5-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-3-戊炔基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱528.1(M+H)+实施例2464-({4-[(5-氨基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺搅拌0.071g(0.135mmol)实施例245的5-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-3-戊炔基氨基甲酸叔丁酯、1ml三氟乙酸和3ml二氯甲烷的溶液1.5小时。真空浓缩此溶液，用醚研磨残留物，制得0.058g(79％)浅橙色固体的4-({4-[(5-氨基-2-戊炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱428.3(M+H)+实施例2474-[(4-{[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1在40ml DMF中的1.4g(34.0mmol)60％氢化钠矿物油的悬浮液中加入3.44g(40mmol)2-丁炔-1，4-二醇，室温搅拌此反应物3小时。然后加入4.04ml(34.0mmol)溴化苄，搅拌此反应物18小时。用水淬灭反应物，用醚提取。用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析残留物，乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，制得2.013g(34％)无色油状的所需产物4-(苄氧基)-2-丁炔-1-醇。CI质谱159.1(M-水+H)+和2.47g(27％)无色油状的1-({[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}甲基)苯。EI质谱266.1(M)+步骤2按实施例243步骤4的流程，通过0.345g(1.0mmol)4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯和0.211g(1.2mmol)4-(苄氧基)-2-丁炔-1-醇的Mitsunobu偶联，制得0.211g(42％)浅黄色油状的4-[(4-{[4-(苄氧基)2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱504.2(M+H)+步骤3按实施例243步骤5的流程，用0.2g(0.397mmol)4-[(4-{[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯制得0.135g(65％)呈白色固体的4-[(4-{[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱490.1(M+H)+步骤4按实施例243步骤6的流程，用0.12g(0.245mmol)4-[(4-{[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸制得0.03g(25％)呈米色固体的4-[(4-{[4-(苄氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱505.2(M+H)+
实施例248N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺步骤10℃在60ml二氯甲烷中的1.86ml(0.02mol)4-戊炔-1-醇和4.56ml(0.05mol)3，4-二氢-2H-吡喃的溶液中加入0.038g(0.2mmol)对甲苯磺酸-水合物。室温搅拌此反应物2.5小时，然后用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物进行Kugelrohr蒸馏，制得3.4g(100％)无色液态的4-戊炔-1-醇的THP-醚。按实施例243步骤1的流程，用3.24g(19.26mmol)该醚制得3.51g(92％)浅黄色油状的6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔-1-醇。CI质谱199.2(M+H)+步骤2按实施例243步骤4的流程，通过3.4g(9.842mmol)4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯和2.34g(11.81mmol)6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔-1-醇的Mistunobu偶联，制得3.33g(64％)无色油状的2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱526.3(M+H)+步骤3按实施例243步骤5的流程，用0.21g(0.4mmol)2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯制得0.163g(80％)浅黄色油状的2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱510.2(M-H)-步骤4按实施例243步骤6的流程，用0.231g(0.45mmol)2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸制得0.082g(35％)呈米色固体的N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱527.3(M+H)+实施例249N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺按实施例245步骤1的流程，用0.078g(0.15mmol)N-羟基-2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺制得0.048g(74％)呈米色固体的N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱443.2(M+H)+实施例2506-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-4-己炔基氨基甲酸叔丁酯按实施例245步骤1-4的流程，由2，2-二甲基-4-[(4-{[6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-己炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯(实施例248)制得无色油状的4-{[4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-己炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱541.3(M+H)+加热回流在30ml乙酸乙酯中的0.764g(1.41mmol)4-{[4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-己炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯和3.77g(28.2mmol)碘化锂溶液1 8小时。将此反应物酸化，用水、Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用0.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，制得0.417g(56％)呈白色固体的4-{[4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-己炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱527.2(M+H)+按实施例243步骤6的流程，用0.4g(0.76mmol)4-{[4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-己炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸制得0.162g(39％)呈奶油色固体的6-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-4-己炔基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱541.9(M+H)+实施例251(3S)-4-({4-[(6-氨基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺将氯化氢气体鼓气入6ml二氯甲烷和2ml甲醇中的0.104g(0.192mmol)6-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-4-己炔基氨基甲酸叔丁酯的溶液5分钟，将反应瓶塞住，静置1小时，然后真空浓缩。用醚研磨残留物，得到0.092g(100％)呈奶油色固体的(3S)-4-({4-[(6-氨基-2-己炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱442.1(M+H)+实施例2527-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基氨基甲酸叔丁酯按实施例248步骤1和2的流程，以5-己炔-1-醇为起始物，制得浅黄色油状的2，2-二甲基-4-[(4-{[7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱562.1(M+Na)+按实施例245步骤1的流程，将2，2-二甲基-4-[(4-{[7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯转化成无色油状的4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱456.1(M+H)+按实施例245步骤2-4的流程，将4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯转化成相应的无色油状的BOC保护的氨基甲酸酯，(3S)-4-{[4-({7-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-庚炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱555.1(M+H)+按实施例250的流程，用碘化锂将(3S)-4-{[4-({7-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-庚炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯转化成类似的羧酸，得到呈白色固体的(3S)-4-{[4-({7-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-庚炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱541.2(M+H)+按实施例243步骤6的流程，将0.315g(0.582mmol)(3S)-4-{[4-({7-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-庚炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸转化成0.113g(36％)相应的呈白色固体的异羟肟酸，7-[(4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基)-5-庚炔基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱556.1(M+H)+实施例253(3S)-4-({4-[(7-氨基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺按实施例251的流程，用0.106g(0.19mmol)7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}-磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基氨基甲酸叔丁酯制得0.091g(98％)呈奶油色固体的(3S)-4-({4-[(7-氨基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱456.2(M+H)+实施例254(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]苯基}磺酰基)-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1按实施例248步骤2的流程，通过0.345g(1.0mmol)4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯和0.159g(1.2mmol)3-苯基-2-丙炔-1-醇的Misunobu偶联，制得0.254g(55％)呈浅黄色固体的(3S)-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]苯基}磺酰基)-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱460.1(M+H)+步骤2按实施例250的流程，通过碘化锂介导的酯裂解使0.282g(0.61mmol)(3S)-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]苯基}磺酰基)-3-硫代吗啉羧酸甲酯，制得0.215g(79％)呈白色固体的(3S)-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]苯基}磺酰基)3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱446.0(M+H)+步骤3按实施例9的流程，用0.195g(0.438mmol)(3S)-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]苯基}磺酰基)-3-硫代吗啉羧酸制得0.159g(79％)呈灰白色固体的(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-({4-[(3-苯基-2-丙炔基)氧]苯基}磺酰基)-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱460.9(M+H)+实施例255(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1(S)-氧化物实施例256(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1(R)-氧化物在180ml二氯甲烷和36ml甲醇中的2.40g(6.03mmol)实施例235产物(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺的0℃溶液中加入0.885g(5.126mmol)间氯过苯甲酸固体(分四次)。30分钟后，加完所有的间-氯过苯甲酸，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和重碳酸钠溶液洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以氯仿/甲醇的(100∶1)到(10∶1)梯度洗脱，制得1.48g高Rf值的亚砜非对映体和0.22g低Rf值的亚砜非对映体，都是白色固体，分别任意定为(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1(S)-氧化物和(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1(R)-氧化物。电喷雾质谱415.3(M+H)+实施例257(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1，1-二氧化物在5ml氯仿中的0.200g(0.503mmol)实施例235产物(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸羟基酰胺的0°悬浮液中加入0.32ml(1.508mmol)32％过乙酸溶液。反应物变均匀，让其升温至室温，搅拌3小时。加入0.3ml 32％过乙酸，室温搅拌此反应物过夜，真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，用水和饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上层析残留物，用氯仿/甲醇(100∶1)洗脱，制得0.138g呈褐色固体的(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺1，1-二氧化物。电喷雾质谱431.3(M+H)+实施例258(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1在300ml二氯乙烷和2.0mlDMF中的14.92g(0.10mmol)D-青霉胺的0°悬浮液中加入22.4mlDBU，然后再加入19.0ml三甲基甲硅烷基氯。移去冰浴，搅拌反应物3小时，然后加入29.9ml DBU。室温搅拌此反应物过夜，然后加入10ml甲醇，搅拌反应物1小时。过滤出白色沉淀，用10ml甲醇洗涤，真空干燥得到16g呈白色固体的(3S)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。
步骤2在365ml二噁烷中的32g(0.18mol)上述羧酸的0°悬浮液中加入36.6ml浓硫酸，为时10分钟，然后再加入225ml异丁烯。让反应物升温至室温，装干冰/丙酮冷凝器搅拌15小时。然后将反应物倾倒入1L 2M重碳酸钠溶液和400ml乙酸乙酯的混合物中。硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，制得22g呈白色固体的(3S)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。电喷雾质谱232.3(M+H)+步骤3在200ml氯仿中的20.0g(0.104mol)4-羟基苯磺酰氯的悬浮液中加入28.25ml(0.114mol)双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，室温搅拌反应物1小时，所有固体均溶解。在该混合物中加入20.0g(0.087mol)(3S)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯，然后再加入19.2ml 4-甲基吗啉，室温搅拌此反应物过夜。在反应物中加入400ml甲醇后，在室温搅拌此混合物过夜，然后真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，用水和5％HCl溶液洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用醚/己烷(1∶2)洗涤得到的白色固体，并真空干燥得到28.4g(85％)呈白色固体的(3S)-4-[(4-羟基苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。电喷雾质谱386.5(M-H)-步骤4按实施例248步骤2的流程，通过0.30g(0.775mmol)(3S)-4-[(4-羟基苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯和0.054ml(0.93mmol)炔丙醇的Mitsunobu偶联，制得0.313g呈白色固体的(3S)-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。电喷雾质谱426.4(M+H)+步骤5将氯化氢气体鼓气入在10ml二氯甲烷中的0.271g(0.638mmol)(3S)-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯溶液中10分钟。然后终止反应，在室温中静置过夜。蒸发掉溶剂，制得0.221g呈白色固体的(3S)-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱368.2(M-H)-步骤6按实施例9的流程，用0.196g(0.531mmol)(3S)-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉羧酸制得0.192g呈白色固体的异羟肟酸(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-丙炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱385.1(M+H)+实施例259(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-戊炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺按实施例258的流程，其步骤4用2-戊炔-1-醇制得呈白色固体的(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2-戊炔氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱413.2(M+H)+实施例260(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1按实施例248步骤2的流程，通过2.5g(6.46mmol)(3S)-4-[(4-羟基苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯与0.667g(7.752mmol)2-丁炔-1，4-二醇的Mitsunobu偶联，制得1.42g无色油状的(3S)-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。
步骤2将该醇(0.300g，0.662mmol)溶解于3ml乙酸酐和0.3ml吡啶中。室温搅拌此反应物过夜，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，制得0.279g(85％)无色油状的(3S)-4-[(4-{[4-(乙酰氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。电喷雾质谱498.1(M+H)+步骤3将氯化氢气体鼓气入在10ml二氯甲烷中的0.25g(0.503mmol)(3S)-4-[(4-{[4-(乙酰氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯的溶液中10分钟。然后终止反应，在室温中静置过夜。蒸发掉溶剂，得到0.192g无色油状的(3S)-4-[(4-{[4-(乙酰氧基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱440.1(M-H)-步骤4按实施例9的流程，用0.150g(0.340mmol)(3S)-4-[(4-{[4-(乙酰基氧)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸制得0.127g呈白色固体的(3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱415.2(M+H)+实施例261乙酸4-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基酯按实施例25的流程，用0.196g(0.444mmol)实施例260步骤3的(3S)-4-[(4-{[4-(乙酰基氧)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，制得0.086g呈褐色非晶态固体的乙酸4-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基酯。电喷雾质谱457.1(M+H)+
实施例262(3S)-N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2，4-己二炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺按实施例260的流程，其步骤1中用2，4-己二炔-1，6-二醇，制得呈褐色固体的(3S)-N-羟基-4-({4-[(6-羟基-2，4-己二炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱439.1(M+H)+实施例263(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2，4-戊二炔基氧)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺按实施例258步骤4的流程，用步骤4中的2，4-戊二炔-1-醇(EP 478，195)制得呈白色固体的(3S)-N-羟基-2，2-二甲基-4-{[4-(2，4-戊二炔基氧)苯基]磺酰基}-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱408.9(M+H)+实施例264(3S)-4-({4-[(4-氟-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺在75ml二氯甲烷中的0.300g(0.659mmol)实施例260步骤1的(3S)-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯的0°溶液中加入0.17ml(二乙基氨基)硫三氟化物，室温搅拌此反应物过夜。用盐水淬灭反应，分出有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到褐色油状的炔丙基氟。电喷雾质谱457.8(M+H)+按实施例260的步骤3和4，将叔丁酯水解成羧酸，然后转化成浅褐色固体的异羟肟酸，(3S)-4-({4-[(4-氟-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱417.3(M+H)+实施例2654-({4-[(4-氨基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1按实施例248步骤2的流程，通过0.10g(0.288mmol)(3S)-4-[(4-羟基苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯和0.031g(0.363mmol)2-丁炔-1，4-二醇的Mitsunobu偶联，制得0.078g无色油状的(3S)-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。
步骤2在50ml二氯甲烷中的1.59g(3.85mmol)(3S)-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯的溶液中加入1.34ml(9.63mmol)三乙胺，然后再加入0.36ml(4.62mmol)甲磺酰氯。室温搅拌此反应物3小时，然后用醚稀释。用5％HCl溶液和水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物无需纯化直接用于下一步骤。
步骤3在12ml DMF中的上述甲磺酸酯(1.06g，2.16mmol)的溶液中加入0.168g(2.59mmol)叠氮化钠。室温搅拌此反应物12小时，然后用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，制得0.823g叠氮化物，(3S)-4-({4-[(4-叠氮基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。
步骤4在13ml醚和3.5ml THF中的0.811g(1.852mmol)该叠氮化物的溶液中加入0.692ml(2.777mmol)三丁基膦，搅拌此反应物4小时。然后将反应物冷却至-40℃，逐滴加入在9ml醚中的0.647g(2.962mmol)焦碳酸二叔丁酯溶液。-40℃搅拌此反应物1小时，然后加入饱和重碳酸钠溶液(10ml)，让反应物升温至室温，搅拌过夜。用水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，制得0.301gNH-氨基甲酸甲酯，4-{[4-({4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-丁炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。
步骤5按实施例11的流程，用0.300g(0.586mmol)NH-氨基甲酸甲酯制得0.149gNH-氨基甲酸酯羧酸，4-{[4-({4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-丁炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，然后按实施例25的流程将其转化成0.057g异羟肟酸。将氯化氢气体鼓气入NH-氨基甲酸酯异羟肟酸的二氯甲烷溶液中，制得0.057g盐酸4-({4-[(4-氨基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱414.4(M+H)+实施例2664-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉}磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基氨基甲酸叔丁酯按实施例25的流程，用0.106g(0.213mmol)4-{[4-({4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-丁炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸制得0.052g呈白色固体的4-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱514.1(M+H)+实施例2674-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基(甲基)氨基甲酸叔丁酯步骤1在21ml THF和0.41ml吡啶中的2.714g(0.01mol)三苯基膦溶液中加入2.137g(5.174mmol)(3S)-4-({4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯(实施例265的步骤1)，然后再加入1.716g(5.174mmol)四溴化碳。室温搅拌此反应物4小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，制得1.523g(62％)炔丙基溴。
步骤2在5mlTHF中的0.50g(1.050mmol)炔丙基溴的溶液中加入5.25ml(0.010mmol)2.0M甲胺溶液(THF配制)，然后再加入0.020g碘化四丁铵。室温搅拌此反应物4小时，然后用醚稀释。用水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上层析残留物，先用乙酸乙酯洗脱，然后再用氯仿/甲醇(9∶1)洗脱，得到0.365g(82％)无色油状的2，2-二甲基-4-[(4-{[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱427.3(M+H)+步骤3在5ml THF中的0.331g(0.777mmol)2，2-二甲基-4-[(4-{[4-(甲基氨基)-2-丁炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸甲酯溶液中加入9mg 4-二甲基氨基吡啶，然后再加入0.186g(0.855mmol)焦碳酸二叔丁酯。搅拌此反应物4小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)到(1∶3)洗脱，制得0.344g浅黄色油状的4-{[4-({4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-丁炔基}氧)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱527.6(M+H)+步骤4按实施例11和25的流程，将0.312g(0.593mmol)4-{[4-({4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-丁炔基}氧)-苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯转化成0.049g呈白色固体的异羟肟酸，4-[4-({3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基-4-硫代吗啉}磺酰基)苯氧基]-2-丁炔基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱528.1(M+H)+实施例268乙酸7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基酯步骤1按实施例248步骤1的流程，以5-己炔-1-醇为起始物，制得6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-庚炔-1-醇。
按实施例243步骤4的流程，通过0.775g(2.0mmol)(3S)-4-[(4-羟基苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯(实施例258的步骤3)和0.510g(2.4mmol)6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-庚炔-1-醇的Mitsunobu偶联，制得0.975g(84％)无色油状的(3S)-2，2-二甲基-4-[(4-{[7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。电喷雾质谱604.2(M+Na)+步骤2按实施例245步骤1的流程，裂解0.659g(1.13mmol)(3S)-2，2-二甲基-4-[(4-{[7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯的四氢吡喃醚，得到0.472g(84％)无色油状的(3S)-4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。电喷雾质谱498.3(M+H)+步骤3室温搅拌0.452g(0.908mmol)(3S)-4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯、2.6ml(27mmol)乙酸酐和0.22ml(2.7mmol)吡啶的混合物6小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯∶己烷(1∶5)洗脱，得到0.476g(97％)无色油状的(3S)-4-[(4-{[7-(乙酰氧基)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯。电喷雾质谱540.0(M+H)+步骤4按实施例251的流程，对0.456g(0.845mmol)(3S)-4-[(4-{[7-(乙酰氧基)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸叔丁酯进行碘化锂介导的酯裂解，得到0.409g(100％)无色油状的(3S)-4-[(4-{[7-(乙酰氧基)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱446.0(M+H)+步骤5按实施例9的流程，用0.192g(0.398mmol)(3S)-4-[(4-{[7-(乙酰氧基)-2-庚炔基]氧}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，生成0.125g(63％)呈白色固体的乙酸7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基酯。电喷雾质谱499.0(M+H)+实施例269(3S)-N-羟基-4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺室温搅拌0.152g(0.305mmol)乙酸7-[4-({(3S)-3-[(羟基氨基)羰基]-2，2-二甲基硫代吗啉基}磺酰基)苯氧基]-5-庚炔基酯、3ml氢氧化铵水溶液和3ml甲醇的混合物18小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.09g(65％)呈白色固体的(3S)-N-羟基-4-({4-[(7-羟基-2-庚炔基)氧]苯基}磺酰基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱457.0(M+H)+实施例270(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1在2ml DMF中的0.445g(2.4mmol)75％1-溴-2-丙醇的搅拌溶液中加入在4.0ml DMF中的0.4g(2.0mmol)盐酸D-青霉胺和0.6ml(4.0mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十-碳-7-烯溶液，为时15分钟。搅拌此反应物3小时，然后加入0.489g(2.0mmol)4-丁-2-炔氧基苯磺酰氯和0.3.ml(2.0mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。搅拌此反应物18小时，用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯∶己烷(1∶5)洗脱，制得0.248g(29％)无色油状的醇酸磺酰胺。电喷雾质谱430.0(M+H)+步骤2在1.6ml THF中的0.07g(0.163mmol)上述醇酸磺酰胺溶液中加入0.051g(0.195mmol)三苯基膦，然后再加入0.031ml(0.195mmol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌此反应物18小时，用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用制备TLC层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱3次，得到0.027g(39％)无色油状的(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯[电喷雾质谱412.2(M+H)+]和0.021g(31％)无色油状的(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉-羧酸甲酯[电喷雾质谱412.2(M+H)+]
步骤3按实施例250的流程，对0.384g(0.933mmol)(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯进行碘化锂介导的酯裂解，得到0.365g(96％)呈白色固体的(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉-羧酸。电喷雾质谱397.9(M+H)+步骤4按实施例9的流程，用0.330g(0.829mmol)(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉-羧酸生成0.23g(67％)呈白色固体的(3S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱413.0(M+H)+实施例271(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1按实施例250的流程，对0.335g(0.814mmol)(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯进行碘化锂介导的酯裂解，生成0.305g(94％)呈白色固体的(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱398.0(M+H)+步骤2按实施例9的流程，用0.28g(0.707mmol)(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉羧酸生成0.16g(55％)呈白色固体的(3S，5R)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，5-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱413.2(M+H)+实施例272(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤10℃在25ml二氯甲烷中的1.47g(4.53mmol)二盐酸3，3’-二硫双[D-缬氨酸]二甲酯溶液中加入2.5ml(18.1mmol)三乙胺，然后再分批加入2.77g(11.3mmol)4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯。室温搅拌此反应物22小时，然后减压至干。在该残留物中加入乙酸乙酯，然后用1M HCl、水和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压至干，在硅胶上层析，用乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1.97g(59％)白色粉末状的二磺酰胺，3，3’-二硫双[N-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]-D-缬氨酸]二甲酯。电喷雾质谱741.0(M+H)+
步骤2在冷却至0℃的3.474g(4.70mmol)3，3’-二硫双[N-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]-D-缬氨酸]二甲酯、6.5g(46.95mmol)碳酸钾和30mlDMF的混合物中逐滴加入4.06ml(46.95mmol)烯丙基溴。室温搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释混合物，然后用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并减压至干。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到2.97g(77％)白色泡沫状3，3’-二硫双[N-烯丙基-N-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]-D-缬氨酸]二甲酯。电喷雾质谱821.0(M+H)+步骤3在10mlTHF中的0.7124g(0.869mmol)3，3’-二硫双[N-烯丙基-N-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]-D-缬氨酸]二甲酯的溶液中加入0.2ml水和3.26ml(13.04mmol)三丁基膦。加热回流此混合物20小时，真空浓缩，溶于乙酸乙酯，以1M柠檬酸和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。在硅胶上层析残留物，以乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.36g(50％)硫醇，(2S)-2-(烯丙基{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-甲基-3-硫丁酸甲酯的黄色油状物。电喷雾质谱412.2(M+H)+。
步骤4在20ml环己烷中的0.4262g(1.037mmol)(2S)-2-(烯丙基{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-甲基-3-硫丁酸甲酯溶液中加入50mg过氧苯甲酰。加热回流此溶液3小时。冷却至室温后，真空浓缩，在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.222g(52％)清澈油状的、60∶40混合物的C-6硫代吗啉非对映体，(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱412.2(M+H)+步骤5在2ml THF和2ml甲醇中的0.1079g(0.2625mmol)(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯溶液中加入1.31ml(1.31mmol)1M氢氧化钠。加热回流此溶液6小时。冷却至室温后，加入1NHCl将pH调节至3-4。用总量为150ml的氯仿提取该混合物3次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.096g(92％)白色粉末状的羧酸，(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱396.2(M-H)-步骤6按实施例25的流程，用0.25g(0.63mmol)(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉羧酸制得0.114g(44％)白色粉末状的异羟肟酸，(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2，6-三甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱413.1(M+H)+
实施例273{(2R，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}甲基氨基甲酸叔丁酯步骤10℃在300ml二氯甲烷中的8.164g(9.96mmol)3，3’-二硫双[N-烯丙基-N-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]-D-缬氨酸]二甲酯(实施例272)的溶液中逐滴加入25ml二氯甲烷配制的0.51ml(9.9mmol)溴溶液(暗处)。搅拌此溶液过夜，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上快速层析残留物，用乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到7.03g(72％)白色泡沫状(3S)-6-(溴甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯的2∶1的非对映体。电喷雾质谱490.0&492.0(M+H)+步骤2在200ml DMSO中的16.45g(0.0336mmol)(3S)-6-(溴甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯溶液中加入21.87g(0.336mol)叠氮化钠。60℃加热此混合物4.5小时，冷却至室温，用1L水稀释，再用1L醚提取2次。硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸干，在硅胶上层析，用乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到13.35g(88％)白色泡沫状(3S)-6-(叠氮基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯的2∶1的非对映异构体混合物。电喷雾质谱453.1(M+H)+步骤3在200ml醚中的13.168g(0.0291mmol)(3S)-6-(叠氮基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯溶液中逐滴加入8.0ml(0.03201mol)三丁基膦，为时0.5小时。搅拌此溶液过夜，冷却至-50℃，然后用30ml醚配制的6.99g(0.032mol)焦碳酸二叔丁酯溶液处理，逐滴加入共0.5小时。1.5小时后，加入50ml饱和重碳酸钠水溶液，移去冷却浴。用300ml乙酸乙酯提取此混合物2次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到9.91g(65％)2∶1混合的氨基甲酸酯。通过仔细的反复梯度快速层析可以分开该非对映体，用己烷/乙酸乙酯(20∶1)-(3∶1)洗脱。首先洗脱出极性较低的非对映体(3S，6R)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯，电喷雾质谱527.2(M+H)+，紧接着是(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯，电喷雾质谱527.1(M+H)+
步骤4在50ml乙酸乙酯配制的3.24g(6.16mmol)(3S，6R)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯溶液中加入11g(82.2mmol)碘化锂。加热回流此混合物14小时，冷却至室温，加入10ml水。用1M HCl将水层酸化至pH3-4，用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到2.45g(78％)白色泡沫状的所需羧酸，(3S，6R)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱513.3(M+H)+步骤5按实施例25的流程，用2.42g(4.73mmol)(3S，6R)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱后，制得0.796g(32％)白色泡沫状的异羟肟酸，{(2R，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}甲基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱528.3(M+H)+实施例274{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}甲基氨基甲酸叔丁酯步骤1按实施例273步骤4的流程，通过对0.83g(1.58mmol)(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯(实施例273的步骤3)进行碘化锂介导的酯裂解，制得0.641g(79％)白色泡沫状的羧酸，(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱513.2(M+H)+步骤2按实施例25的流程，用0.639g(1.25mmol)(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱后，制得0.359g(54％)白色泡沫状的异羟肟酸，{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}甲基氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱528.3(M+H)+
实施例275盐酸(3S，6R)-反式-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺将氯化氢气体鼓气入在30ml二氯甲烷中的0.796g(1.51mmol){(2R，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基-硫代吗啉基}甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例273)的溶液(冷却至0℃)中3分钟。将烧瓶密封，室温搅拌1小时。真空浓缩此混合物，得到0.674g(96％)呈褐色固体的盐酸(3S，6R)-反式-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱428.3(M+H)+实施例276盐酸(3S，6S)-顺式-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺按实施例275的流程，用0.41g(0.778mmol)实施例274的产物，制得0.34g(94％)呈褐色固体的盐酸(3S，6S)-顺式-6-(氨基甲基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱428.1(M+H)+实施例277{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸叔丁酯步骤1在200ml DMF中的21.1g(0.0285mol)3，3’-二硫双[N-[[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基]-D-缬氨酸]二甲酯(实施例272的步骤1)的溶液中，加入11.8g(0.0855mol)碳酸钾，然后再逐滴加入30mlDMF配制的18.9g(0.0855mol)(E)-4-溴-2-丁烯酸叔丁酯。搅拌此混合物过夜，用1L水稀释，用总量为1L的醚提取2次。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到22.87g(79％)褐色油状的(5E，9S，14S，17E)-8，15-双{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，10，10，13，13-六甲基-4-氧代-3-氧杂-11，12-二硫杂-8，15-二氮杂十八碳-5，17-二烯-9，14，18-三羧酸18叔丁酯9，14-二甲酯。电喷雾质谱1021.0(M+H)+步骤2在300ml THF中的22.87g(0.02241mol)(5E，9S，14S，17E)-8，15-双{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2，10，10，13，13-六甲基-4-氧代-3-氧杂-11，12-二硫杂-8，15-二氮杂十八碳-5，17-二烯-9，14，18-三羧酸18叔丁酯9，14-二甲酯溶液中加入30ml水和90ml(0.2241mol)三丁基膦。加热回流此混合物过夜，冷却至室温，真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用1M柠檬酸、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到17.63g(77％)褐色油状的(3S，6S)-6-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱512.2(M+H)+步骤3在30ml乙酸乙酯中的2.273g(4.45mmol)(3S，6S)-6-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯的溶液中加入2.98g(22.2mmol)碘化锂。加热回流此混合物20小时，然后冷却至室温。加入水(100ml)，用1M HCl将水层酸化至pH 3-4。用200ml乙酸乙酯提取混合物2次。用水、饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤合并的有机层，然后再用盐水洗涤。加入硫酸钠干燥有机层，然后过滤，真空浓缩，在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到1.535g(69％)黄色粉末状的一元酸，(3S，6S)-6-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，电喷雾质谱496.1(M-H)-，和0.2g(11％)黄色粉末状的二元酸，(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(羧基甲基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉-羧酸。电喷雾质谱440(M-H)-步骤4按实施例25的流程，用0.201g(0.404mmol)(3S，6S)-6-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱后，得到0.074g(36％)白色粉末状的异羟肟酸，{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸叔丁酯。电喷雾质谱513.1(M+H)+实施例278{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸在2ml二氯甲烷配制的0.056g(0.1092mmol){(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基乙酸叔丁酯(实施例277)的溶液中加入2ml三氟乙酸。2小时后，真空浓缩该溶液，得到0.052g(96％)浅色粉末状的羧酸，{(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-6，6-二甲基硫代吗啉基}乙酸。电喷雾质谱457.1(M+H)+实施例279(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺按实施例25的流程，用0.6967g(1.58mmol)实施例277的二羧酸，(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(羧基甲基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱后，制得0.093g(12％)浅色粉末状的二异羟肟酸，(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-6-[2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱471.9(M+H)+实施例280(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1按实施例278的流程，用2.33g(4.55mmol)(3S，6S)-6-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯(实施例277的步骤2)，制得1.92g(93％)呈白色固体的羧酸，[(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-(甲氧基-羰基)-6，6-二甲基硫代吗啉基]乙酸。电喷雾质谱454.1(M-H)-步骤2在15ml DMF中的1.21g(2.66mmol)[(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-(甲氧基-羰基)-6，6-二甲基硫代吗啉]乙酸的溶液中加入0.884g(6.64mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，然后再加入1.53g(7.98mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)。室温搅拌此混合物1小时，然后加入3ml 28％氢氧化铵溶液。搅拌此反应物过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用5％HCl溶液、水和饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，然后硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.83g(69％)黄色油状酰胺，(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱455.1(M+H)+步骤3按实施例273步骤4的流程，对0.825g(1.82mmol)(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯进行碘化锂介导的酯裂解，制得0.65g(81％)粘稠油状的羧酸，(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸。电喷雾质谱441.1(M+H)+步骤4按实施例25的流程，用0.077g(0.175mmol)(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸，在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱后，制得0.043g(54％)浅色粉末状的异羟肟酸，(3S，6S)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱455.1(M+H)+实施例281(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1在15ml二氯甲烷中的1.535g(3.09mmol)(3S，6S)-6-[2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸(实施例277)的溶液中，顺序加入0.43ml(3.09mmol)三乙胺，0.905g(3.55mmol)双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯、0.493g(3.09mmol)O-苄基羟胺，然后再加入1.29ml(9.27mmol)三乙胺。搅拌过夜后，真空浓缩混合物，让其在乙酸乙酯和饱和重碳酸钠水溶液间分配。连续用水和盐水洗涤有机层。加入硫酸钠干燥有机层，然后过滤，真空浓缩，在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到1.5g(81％)呈白色固体的((2S，5S)-5-{[(苄氧基)氨基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二甲基-硫代吗啉)乙酸叔丁酯。电喷雾质谱603.1(M+H)+步骤2按实施例278的流程，用0.3237g(0.538mmol)((2S，5S)-5-{[(苄氧基)氨基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二甲基-硫代吗啉)乙酸叔丁酯，制得0.294g(100％)呈白色固体的羧酸，((2S，5S)-5-{[(苄氧基)氨基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)乙酸。电喷雾质谱547.0(M+H)+步骤3在溶解于15ml DMF的0.283g(0.518mmol)((2S，5S)-5-{[(苄氧基)氨基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)乙酸溶液中，加入0.083g(0.662mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，然后再加入0.132g(0.689mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)。室温搅拌此混合物1小时，然后加入THF配制的3ml 3M二甲胺溶液。搅拌此反应物过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用5％HCl溶液、水和饱和重碳酸钠溶液洗涤有机层，然后硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.14g(47％)清澈油状的(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱574.1(M+H)+步骤4在0.8ml三氟乙酸中的0.064g(0.1116mmol)(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺溶液(在0℃冷却)中，加入0.335ml(0.335mmol)1.0M三(三氟乙酸)硼溶液。搅拌此溶液2小时，真空浓缩，在硅胶上层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到0.051g(94％)褐色粉末状的异羟肟酸，(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱484.1(M+H)+实施例282(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1在溶解于5ml DMF中的0.179g(0.327mmol)实施例281步骤2的产物((2S，5S)-5-{[(苄氧基)氨基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)乙酸溶液中，加入0.096ml(0.69mmol)三乙胺、50mg DMAP、0.031ml(0.36mmol)吗啉和0.078ml(0.36mmol)二苯基磷酰叠氮。搅拌该溶液12小时后，溶液在乙酸乙酯和水间分配。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上层析纯化残留物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，制得0.1586g(79％)呈浅色固体的(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱616.4(M+H)+步骤2按实施例281步骤4的流程，用0.1431g(0.233mmol)(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺，制得0.1014g(83％)呈褐色固体的异羟肟酸，(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱523.8(M-H)-
实施例283盐酸(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1按实施例282步骤1的流程，用0.234g(0.428mmol)实施例281步骤2的产物，((2S，5S)-5-{[(苄氧基)氨基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二甲基硫代吗啉)乙酸和0.052ml(0.47mmol)1-甲基哌嗪，经硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱后，制得0.23g(86.1％)呈白色固体的(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱629.1(M+H)+步骤2在3ml三氟乙酸配制的0.2g(0.3185mmol)(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺的溶液(在0℃冷却)中，加入0.96ml(0.96mmol)的1.0M三(三氟乙酸)硼溶液。搅拌此溶液2小时，真空浓缩，然后在硅胶上层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到游离碱，然后将其溶解在3ml甲醇中。在0℃冷却的该溶液中用HCl气体鼓气2分钟。真空浓缩该溶液，制得褐色粉末状的0.12g(66％)盐酸(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱539.0(M+H)+实施例284(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺步骤1按实施例282步骤1的流程，用0.234g(0.428mmol)((2S，5S)-5-{[(苄氧基)氨基]羰基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二甲基硫代吗啉基)乙酸和0.052ml(0.47mmol)N，N-二甲基乙二胺，在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱后，制得0.129g(49％)呈白色固体的(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱617.0(M+H)+步骤2按实施例283步骤2的流程，用0.111g(0.18mmol)(3S，6S)-N-(苄氧基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺，制得0.051g(50％)褐色粉末状的所需的盐酸盐，盐酸(3S，6S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-6-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-N-羟基-2，2-二甲基-3-硫代吗啉甲酰胺。电喷雾质谱527.0(M+H)+实施例285(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯在10ml叔丁醇配制的0.6138g(1.35mmol)实施例280步骤1产物[(2S，5S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-(甲氧基羰基)-6，6-二甲基硫代吗啉]乙酸的溶液中加入0.188ml(1.35mmol)三乙胺和0.291ml(1.35mmol)二苯基磷酰叠氮。加热回流此溶液12小时，冷却至室温，真空浓缩，在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.414g(58％)氨基甲酸酯，(3S，6S)-6-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3-硫代吗啉羧酸甲酯。电喷雾质谱527.1(M+H)+实施例286(4S)-3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺步骤1室温在含有4.9ml(35.5mmol)三乙胺的30ml二噁烷∶水(2∶1)配制的4.3g(32.3mmol)5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酸(J.Med.Chem.1989，32(2)，466-472)的溶液中，加入7.9g(32.3mmol)4-丁炔氧基苯磺酰氯。25℃搅拌此混合物18小时。用乙酸乙酯稀释此混合物，用1N盐酸水溶液(3X)洗涤。无水硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，得到的泡沫在硅胶上层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈白色固体的(4S)-3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酸。电喷雾质谱368.1(M-H)-步骤20℃在二氯甲烷配制的草酰氯(4.5ml，二氯甲烷配制的2M溶液)的溶液中加入DMF(0.69ml)。15分钟后，加入DMF配制的(4S)-3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酸(1.58g，4.5mmol)溶液，室温搅拌此反应混合物1小时。
在分液瓶中，9.4ml三乙胺加到97ml四氢呋喃和24ml水中的3.13g盐酸羟胺的0℃混合物中。在0℃搅拌此混合物15分钟后，一次性加入酰氯溶液，让该溶液升温至室温，搅拌18小时。然后将乙酸乙酯和重碳酸钠水溶液加到反应烧瓶中。用重碳酸钠水溶液洗涤有机相，无水碳酸钾干燥。真空浓缩，用醚/二氯甲烷研磨，得到白色粉末状的(4S)-3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(1.2g)。电喷雾质谱385.3(M+H)+实施例2874-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸叔丁酯步骤1用三乙胺(0.63ml，4.5mmol)处理二噁烷(5ml)和水(2.5ml)中的4-氨基-1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶羧酸(1.0g，4.09mmol)，然后加入0.8ml 5N氢氧化钠水溶液和4-(2-丁炔氧基)苯基磺酰氯(1.0g，4.09mmol)。40小时后，加入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液。用1N盐酸水溶液(2X)洗涤有机相，用盐水洗涤一次，然后无水硫酸镁干燥，得到的油状物(0.98g)，然后在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇洗脱，制得白色粉末状的1-(叔-丁氧基羰基)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-哌啶羧酸(0.36g)。电喷雾质谱453.1(M+H)+步骤20℃在二氯甲烷(1ml)中的草酰氯(0.70ml，二氯甲烷配制的2M溶液)的溶液中加入二甲基甲酰胺(0.11ml)。15分钟后，加入二甲基甲酰胺配制的1-(叔-丁氧基羰基)-4-({[4-(2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-哌啶羧酸(0.315g，0.70mmol)溶液，室温搅拌此混合物1小时。
在分液瓶中，在15ml四氢呋喃和3.7ml水中的0.486g盐酸羟胺的0℃混合物中加入1.46ml三乙胺。0℃搅拌此混合物15分钟，在其中一次性加入酰氯溶液，让此溶液升温至室温，搅拌18小时。然后将乙酸乙酯和重碳酸钠水溶液加到反应烧瓶中。用重碳酸钠水溶液(3X)洗涤有机层，无水碳酸钾干燥。真空浓缩得到硬泡沫状的4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(0.142g)。电喷雾质谱468.2(M+H)+实施例2884-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺在二噁烷(1ml)中的4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(羟基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(0.114g)(实施例287)的溶液中加入二噁烷(2ml)配制的4N盐酸。4小时后，真空浓缩反应混合物。用二氯甲烷和二乙醚研磨，得到呈灰白色粉末状的4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺。电喷雾质谱368.2(M+H)+实施例2891-苯甲酰基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺步骤1在二噁烷(225ml)中的1，4-二氮杂-5-羧酸叔丁酯(WO98/08823)(4.5g，22.5mmol)溶液中加入水(200ml)和1N氢氧化钠水溶液(22.5ml)。然后加入焦碳酸二叔丁酯(4.91g，22.5mmol)。18小时后，加入三乙胺(9.4ml，67mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.274g，2.25mmol)和4-(2-丁炔氧基)苯基磺酰氯(6.61g，27mmol)。搅拌过夜后，加入1N盐酸水溶液(100ml)，用二氯甲烷提取混合物。无水碳酸钾干燥合并的有机提取物，真空浓缩。在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到黄色玻璃状物(4.52g)。在硅胶上层析该物质，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到玻璃状的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-1，5-二羧酸二叔丁酯(0.83g)。电喷雾质谱509.3(M+H)+步骤225℃用30ml二噁烷中的2N盐酸处理4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-1，5-二羧酸二叔丁酯(0.83g，1.63mmol)2小时，真空浓缩后，定量收获4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸叔丁酯。电喷雾质谱409.3(M+H)+步骤325℃用三乙胺(0.28ml，2.02mmol)处理二氯甲烷(10ml)中的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸叔丁酯(0.425g，0.96mmol)，然后再用苯甲酰氯(0.12ml，1.06mmol)和二甲基氨基吡啶(10mg)处理。18小时后，自水层得到1-苯甲酰-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸叔丁酯。1HNMR(dmso-d6，300MHz)1.24(s，9H，t-bu)，1.82(s，3H，CH3)，2.0-4.0(m，8H，CH2)，4.65(s，1H，CH)，4.85(s，2H，CH2)，7.0-7.9(m，9H，ArH)。用二氯甲烷(10ml)中的三氟乙酸(4ml)处理6小时，在真空浓缩、硅胶层析(用二氯甲烷/甲醇洗脱)后，得到泡沫状的1-苯甲酰-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸(0.328g)。
步骤40℃在二氯甲烷(1ml)中的草酰氯(0.72ml，二氯甲烷配制的2M溶液)的溶液中加入二甲基甲酰胺(0.11ml)。15分钟后，加入在二甲基甲酰胺中的1-苯甲酰-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸(0.328g，0.718mmol)，室温搅拌此混合物1小时。
在分液瓶中，在15.4ml四氢呋喃和3.8ml水中的0.50g盐酸羟胺的0℃混合物中加入1.5ml三乙胺。0℃搅拌此混合物15分钟，在其中一次性加入酰氯溶液，让此溶液升温至室温，搅拌18小时。然后将乙酸乙酯和重碳酸钠水溶液加到反应烧瓶中。用重碳酸钠水溶液(3X)洗涤有机相，无水碳酸钾干燥。真空浓缩得到厚胶状物(0.35g)，将其在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到灰白色泡沫(0.22g)，用二乙醚研磨后得到呈灰白色粉末状的1-苯甲酰-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺(0.173g)。电喷雾质谱472.3(M+H)+实施例2901-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺步骤1实施例289步骤2产物4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-羧酸叔丁酯(0.37g，0.84mmol)的10ml甲醇溶液中，加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)、溴化苄(0.11ml，0.92mmol)和催化量的碘化四丁铵。18小时后，加入5％重碳酸钠水溶液，用二氯甲烷(4X)提取该混合物。无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，真空浓缩，得到油(0.51g)。在硅胶上层析得到清澈无色油状的1-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸叔丁酯(0.34g)。
步骤20℃在二氯甲烷(2ml)中的1-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸叔丁酯(0.34g，0.68mmol)溶液中加入三氟乙酸(1.23ml)。2.5小时后，让反应混合物升温至25℃，然后加入1ml三氟乙酸。18小时后，真空浓缩该反应混合物，得到呈白色粉末状的1-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸。电喷雾质谱443.4(M+H)+步骤3用实施例289步骤4所述的类似方法，将1-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸(0.68mmol)转化成呈白色固体的1-苄基-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺(0.169g)。电喷雾质谱458.2(M+H)+
实施例2914-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-1，4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯步骤1以实施例290步骤2所述的类似方法，将2.86g(5.78mmol)4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-1，5-二羧酸二叔丁酯(实施例289步骤1)转化成4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸，在硅胶上层析纯化后，得到黄色固体。电喷雾质谱353.1(M+H)+步骤2在二噁烷(30ml)和水(30ml)中的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸(2.9mmol)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(9ml)。加入焦碳酸二叔丁酯(0.63g，2.9mmol)。18小时后，加入1N盐酸水溶液(15ml)，用二氯甲烷(3X)提取该混合物。无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，得到褐色泡沫状4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸-1-羧酸叔丁酯(1.24g)。
步骤30℃在二甲基甲酰胺(8ml)中的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂-5-羧酸-1-羧酸叔丁酯(0.74g，1.6mmol)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.39g，2.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.56g，2.9mmol)。45分钟后，加入50％羟胺水溶液(0.26ml)。2小时后，用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用乙酸乙酯(3X)提取水相。用焦碳酸钠水溶液(3X)和水(4X)洗涤合并的有机层。无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩得到4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-1，4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.62g)。电喷雾质谱468.1(M+H)+实施例2924-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺在实施例291的产物4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-5-[(羟基氨基)羰基]-1，4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.32g，0.68mmol)中加入二噁烷(9ml)中的4N盐酸。10分钟后，真空浓缩此反应混合物。用乙酸乙酯研磨残留物，得到灰白色粉末状的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺(0.27g)。电喷雾质谱368.2(M+H)+实施例293
4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-甲基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺将三乙胺(0.08ml)加到甲醇(6ml)中的实施例292产物4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺(0.10g)的悬浮液中，将得到的溶液冷却至0℃。加入碘代甲烷(0.025ml)。30分钟后，让反应混合物升温至25℃。20分钟后，加入碘代甲烷(0.02ml)，然后再加入三乙胺(0.015ml)。18小时后，用二氯甲烷和水稀释反应混合物。用二氯甲烷(3X)洗涤水相。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，并真空浓缩。将得到的物质与上一批反应得到的物质(相同规模)混合，在硅胶上层析，得到4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1-甲基-1，4-二氮杂-5-甲酰胺(0.067g)。电喷雾质谱382.2(M+H)+实施例2944-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-5-甲酰胺步骤1在D，L-高半胱氨酸(6.69g，49.4mmol)中加入2N氢氧化钾(32ml)水溶液，将此溶液冷却至0℃。然后逐滴加入乙醇(56ml)中的2-溴乙醇(4.2ml，59.3mmol)，将反应混合物升温至25℃。18小时后，将反应混合物酸化至pH 5，浓缩得到白色浆状的2-(氨基)-4-[(2-羟基乙基)硫]丁酸(WO 9808823)。然后在其中加入水(110ml)和二噁烷(110ml)和三乙胺(20.7ml，148mmol)，然后在该溶液中加入4-(2-丁炔氧基)苯基磺酰氯(14.2g，54.3mmol)。20小时后，用1N盐酸水溶液将该反应混合物酸化至pH1，用二氯甲烷提取(3X)。无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，真空浓缩，得到油状(20.8g)2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(2-羟基乙基)硫]丁酸。电喷雾质谱385.8(M-H)-步骤2在醚和甲醇中的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(2-羟基乙基)硫]丁酸(20.8g)溶液中逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(25ml，在己烷中的2.0M溶液)。真空浓缩该反应混合物，将得到的油在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色油状的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(2-羟基乙基)硫]丁酸甲酯(6.68g)。电喷雾质谱401.9(M+H)+步骤3在四氢呋喃(100ml)中的2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-4-[(2-羟基乙基)硫]丁酸甲酯(5.5g，13.7mmol)溶液中加入三苯基膦(4.3g，16.4mmol)。然后逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(2.4ml，15.1mmol)。2小时后，真空浓缩反应混合物，将得到的油在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到呈白色固体的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-5-羧酸甲酯(4.04g)；m.p.95-98℃。电喷雾质谱384.0(M+H)+步骤4在4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-5-羧酸甲酯(0.27g，0.7mmol)中加入5N氢氧化钠水溶液(7ml)和甲醇(7ml)。加热回流此反应混合物5分钟。冷却至25℃后，用1N盐酸水溶液将此反应混合物酸化至pH1。用二氯甲烷(3X)提取该混合物，无水硫酸钠干燥合并的有机提取物。真空浓缩得到白色粉末状的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-5-羧酸(0.26g)。电喷雾质谱370.0(M+H)+步骤50℃用1-羟基苯并三唑(0.15g，1.1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.21g，1.1mmol)处理在二甲基甲酰胺(3.5ml)中的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-硫氮杂-5-羧酸(0.23g，0.62mmol)溶液。45分钟后，逐滴加入50％羟胺水溶液(0.2ml)，让此反应混合物升温至25℃。72小时后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯(3X)洗涤水相。无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，真空浓缩得到硬白色泡沫状的4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-1，4-硫氮杂-5-甲酰胺(0.20g)。电喷雾质谱385(M+H)+实施例328(2R)-5-(乙酰基氨基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺步骤A(2R)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺将D-Orn(Boc)(4.0g，17.2mmol)溶解于二噁烷(20ml)和水(20ml)中，并加入4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯(4.0g，16.4mmol)和三乙胺(4.4ml，31.6mmol)。室温搅拌此混合物18小时。蒸发掉溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。将此粗制的产物直接用于步骤B。
步骤B将磺酰基化的氨基酸偶联于羟胺树脂将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(20.0g，1.1meq/g)置于250ml固相合成管(Chem Glass)中，并悬浮于DMF(100ml)中。加入D-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-叔-丁氧基羰基氨基戊酸(9g，1.0当量)、HOBt(16.2g，6.0当量)和DIC(12.5ml，4.0当量)。室温在轨道式振荡器中振荡该反应物16小时。将该反应物过滤，并用DMF(3×50ml)、DCM(3×50ml)、MeOH(2×50ml)和DCM(2×50ml)洗涤。室温真空干燥该树脂。
步骤C除去Boc基团将步骤B的干燥的树脂置于250ml固相合成管中，加入2，6-二甲基吡啶(在DCM中的1.5M溶液，50ml)，然后再加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilyltriflate)(在DCM中的1.0M溶液，50ml)。振荡该反应物30分钟，然后过滤，用DCM(2×50ml)洗涤树脂。加入2，6-二甲基吡啶(在DCM中的1.5M溶液，50ml)，然后再加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(在DCM中的1.0M溶液，50ml)，再振荡此反应物30分钟，然后过滤，用DCM(2×50ml)、DMF(3×50ml)、DCM(3×50ml)、MeOH(2×50ml)和DCM(2×50ml)洗涤树脂。室温真空干燥树脂。
步骤D将鸟氨酸侧链酰化将步骤C的树脂分到24个25ml SPE空柱(Jones Chromatography USA，Inc.Part#120-1024-H)中，悬浮在DMF(4ml)中。在第-个管中加入乙酸(76μl，2.0当量)。加入HOBt(541mg，6.0当量)和DIC(417μl，4.0当量)。室温在轨道式振荡器上振荡反应物16小时。过滤反应物，用DMF(3×20ml)、DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤。
步骤E从树脂解离下产物将步骤D制备的树脂悬浮在DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。室温振荡此反应物1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。混合滤液和洗液，用Savant SpeedVac浓缩至干。加入MeOH(1ml)，浓缩混合物。
在实施例62B所述的条件下进行反相HPLC纯化该粗制产物。
按实施例328所述的流程，在步骤D中用D-Orn(Boc)或D-Lys(Boc)和以下的酸合成下表2所述的异羟肟酸化合物乙酸、5-苯并咪唑羧酸、苯甲酸、4-溴苯甲酸、丁酸、3-氯噻吩-2-羧酸、4-氯苯甲酸、环己烷羧酸、3，4-二氯苯乙酸、2，5-二甲基-3-糠酸、3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸、氢化肉桂酸、异烟酸、烟酸、邻-茴香酸、对-茴香酸、对-硝基苯乙酸、苯乙酸、3-喹啉羧酸、3-噻吩羧酸、反-肉桂酸和油酸。
表2
5LC条件Hewlett Packard 1100；YMC ODS-A 4.6mm×50mm 5μ柱，23℃；注射10μl；溶剂A0.05％TFA/水；溶剂B0.05％TFA/乙腈；梯度时间098％A；0.5分钟98％A；4.5分钟5％A，5分钟5％A。流速2.5ml/分钟；在220和254nmDAD检测。
实施例368N-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-2-甲酰胺步骤A(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-叔-丁氧基羰基-氨基戊酸O-叔-丁基羟胺将按实施例328步骤A所述制备的(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-叔-丁氧基羰基氨基戊酸(10g，22.7mmol)溶解于DCM(100ml)中，顺序加入HOBt(3.7g，27.4mmol)、盐酸O-叔-丁基羟胺(4.2g，33.4mmol)、三乙胺(9.4ml，67mmol)和EDC(5g，32.2mmol)。室温搅拌此反应物16小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。
步骤B(2R)-2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-5-氨基戊酸O-叔-丁基羟基酰胺将步骤A的残留物溶解于2，6-二甲基吡啶(在DCM中的1.5M溶液，33ml，50mmol)，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(在DCM中的1.0M溶液，33ml，33mmol)。搅拌此反应物2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和重碳酸钠水溶液洗涤。MgSO4干燥有机相，并浓缩。
步骤CN-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(O-叔-丁基-羟基氨基)-5-氧代戊基]噻吩-2-甲酰胺将步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中。加入三乙胺(104μl，0.75mmol)、DMAP(0.3mg，0.025mmol)和噻吩-2-羰基氯(55mg，0.37mmol)。用轨道式振荡器振荡此反应物16小时，然后浓缩至干。
步骤DN-[(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基]-噻吩-2-甲酰胺将步骤C的残留物溶解于DCM(1ml)中，加入TFA(1ml)。40℃振荡该溶液5小时，然后浓缩。将残留物溶解于MeOH中，在如下条件进行反相HPLC纯化得到实施例368的标题化合物(8.5mg)。电喷雾质谱466(M+H)+；HPLC保留时间53.06分钟。流速22.5ml/分钟。
实施例369(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-羟基戊酰胺步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入三乙胺(69μl，0.5mmol)和异氰酸乙酯(22μl，0.27mmol)。将该反应物在轨道式振荡器上振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例369的标题化合物(7.2mg)。电喷雾质谱427(M+H)+，HPLC保留时间52.26分钟。
实施例370(2R)-5-[(苯胺基羰基)氨基]-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入三乙胺(69μl，0.5mmol)和异氰酸苯酯(2230μl，0.27mmol)。将该反应物在轨道式振荡器上振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例370的标题化合物(21.3mg)。电喷雾质谱475(M+H)+，HPLC保留时间52.7分钟。
实施例371(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸辛酯步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入二异丙基乙胺(87μl，0.5mmol)和氯甲酸辛酯(54μl，0.27mmol)。将该反应物在轨道式振荡器上振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例371的标题化合物(5.2mg)。电喷雾质谱512(M+H)+，HPLC保留时间52.52分钟。
实施例372(4R)-4-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-(羟基氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸4-甲氧基苯酯步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入二异丙基乙胺(87μl，0.5mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(41μl，0.27mmol)。将该反应物在轨道式振荡器上振荡1 6小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例372的标题化合物(14.7mg)。电喷雾质谱506(M+H)+，HPLC保留时间52.82分钟。
实施例373(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-5-{[(二乙基氨基)羰基]氨基}-N-羟基戊酰胺步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入三乙胺(69μl，0.5mmol)和二乙基氨基甲酰氯(35μl，0.27mmol)。该反应物在轨道式振荡器上振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例373的标题化合物(19.7mg)。电喷雾质谱455(M+H)+，HPLC保留时间52.52分钟。
实施例374(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(甲基苯胺基)羰基]氨基}戊酰胺步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入三乙胺(69μl，0.5mmol)和甲基苯基氨基甲酰氯(46mg，0.27mmol)。该反应物在轨道式振荡器上振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例374的标题化合物(28mg)。电喷雾质谱489(M+H)+，HPLC保留时间52.73分钟。
实施例375(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}戊酰胺步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入二异丙基乙胺(87μl，0.5mmol)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(50mg，0.27mmol)。该反应物在轨道式振荡器上振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例375的标题化合物(9.5mg)。电喷雾质谱500(M+H)+，HPLC保留时间52.28分钟。
实施例376(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]戊酰胺步骤A将实施例368步骤B的残留物(102mg，0.25mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入三乙胺(87μl，0.5mmol)、DMAP(0.3mg，0.025mmol)和氯乙酰氯(30μl，0.27mmol)。该反应物在轨道式振荡器上振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B将步骤A的残留物溶解于DCM(2ml)中，加入吗啉(87μl，1.0mmol)。室温振荡反应物16小时，然后浓缩至干。
步骤C用实施例368步骤D的流程，制得实施例376的标题化合物(23.1mg)。电喷雾质谱483(M+H)+，HPLC保留时间51.92分钟。
实施例377(2R)-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基-5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}戊酰胺步骤A将实施例376步骤A的残留物溶解于DCM(2ml)中，加入N-甲基哌嗪(110μl，1.0mmol)。室温振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例377的标题化合物(16.8mg)。电喷雾质谱496(M+H)+，HPLC保留时间51.89分钟。
实施例378(2R)-5-{[2-(苄基氨基)乙酰基]氨基}-2-({[4-(丁-2-炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基戊酰胺步骤A将实施例376步骤A的残留物溶解于DCM(2ml)中，加入苄胺(110μl，1.0mmol)。室温振荡16小时，然后浓缩至干。
步骤B用实施例368步骤D的流程，制得实施例378的标题化合物(20.2mg)。电喷雾质谱503(M+H)+，HPLC保留时间53.64分钟。
实施例379(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺步骤1实施例243步骤3产物4-(4-羟基-苯磺酰基)-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯(2.00g，5.746mmol)和2-丁炔-1-醇(0.52ml，6.916mmol)按实施例243步骤4的流程进行Mitsunobu偶联，得到1.68g呈白色固体的(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯。
步骤2在100ml二氯甲烷和16ml甲醇中的1.68g(4.23mmol)(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯的0℃溶液中，分四等分加入0.730g固体间-氯过苯甲酸。30分钟后，加完所有的间-氯过苯甲酸，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和重碳酸钠溶液洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)到乙酸乙酯的梯度洗脱，制得1.50g 3∶1混合的亚砜非对映体，(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯-1-氧化物，其可用于下一步骤。
步骤3加热回流20ml乙酸酐中的1.50g(3.632mmol)(3S)-4-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-硫代吗啉-3-羧酸甲酯-1-氧化物的溶液4小时，然后真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.985g无色油状的(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯。电喷雾质谱396.1(M+H)+步骤4按实施例250的流程，对0.227g(0.575mmol)(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯进行碘化锂(0.770g，5.75mmol)介导的酯裂解，制得0.205g呈白色固体的(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸。电喷雾质谱382.0(M+H)+步骤5按实施例9的流程，将0.200g(0.525mmol)(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸转化成0.173g呈白色固体的相应的异羟肟酸，(3S)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺。电喷雾质谱396.9(M+H)+药理学将本发明的典型化合物作为酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂进行评估。以下列出了用于证实此生物学特性所用的标准药理测试流程及得到的结果。
测定MMP-1、MMP-9和MMP-13抑制的测试程序这些标准药理测试程序是基于基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)切割硫肽(thiopeptide)底物如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt，导致释放出能与DTNB(5，5′-二硫双(2-硝基-苯甲酸)产生颜色反应的底物产物。用颜色增加的速率衡量酶的活性。用溶于100％DMSO的20mM硫肽底物的新配制储备液，将DTNB溶解在100％DMSO中作为100mM储备液，室温储存在暗处。使用前用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mM CaCl2)将底物和DTNB一起稀释至1mM。用缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，5mM CaCl2，0.02％Brij)将酶原液稀释至所需的最终浓度。按缓冲液、酶、载体(赋形剂)或抑制剂、和DTNB/底物的顺序将这些物质加到96孔板中(终反应体积为200μl)，在405nm用分光光度平板读数仪监测颜色的增加5分钟，绘制随时间颜色增加的线性图。
或者，使用荧光肽底物。在该测试程序中，肽底物含有荧光基团和淬灭基团。一旦MMP切割底物，在荧光平板读数仪上定量测定产生的荧光。在HCBC试验缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中用人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13进行该试验。将底物溶解在甲醇中，以1mM等份冷冻储存。该试验中，用HCBC缓冲液将底物和酶稀释至所需的浓度。将化合物加到含酶的96孔板中，加入底物开始反应。读取(340mn激发，444nm发射)反应10分钟，绘制随时间荧光增加的线性图。
对硫肽或荧光肽测试程序而言，计算直线的斜率，其代表反应速率。证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量—反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
测定TACE抑制的试验程序用96孔黑色微量滴定板，各孔加入由10μl TACE(终浓度为1μg/ml)、70μlpH7.4含有10％甘油(终浓度为10mM)的Tris缓冲液、和10μl以DMSO配制的测试化合物溶液(终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，室温保温10分钟。各孔中加入荧光肽底物(终浓度为100μM)以引发反应，然后在摇床上振荡5秒。
读取反应10分钟(340nm激发，420nm发射)，绘制荧光随时间增加的线性图。计算该线的斜率，其代表反应速率。
证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量—反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
可溶性蛋白质的人单核THP-1细胞分化试验(THP-1可溶性蛋白质试验)促分裂原刺激THP-1细胞引起细胞分化成巨噬细胞样细胞，除其他蛋白质外同时分泌肿瘤坏死因子(TNF-α)和TNF受体(TNF-R，p75/80和TNF-Rp55/60)以及白细胞介素-8(IL-8)。另外，在此期间未受刺激的THP-1细胞分泌出p75/80和p55/60受体。称为TNF-a转化酶或TACE的酶介导了膜结合的TNF-α的释放，可能也介导TNF-R p75/80和TNF-R p55/60的释放但不介导IL-8释放。可用该试验来证明抑制性或刺激性化合物对此TACE酶的作用和该化合物的细胞毒性结果。
THP-1细胞(由ATCC获得)是一种人单核细胞系，获自一个一岁的患急性单核细胞白血病男童的外周血液。它们可以在培养基中生长，且受促分裂原刺激后能分化成巨噬细胞样细胞。
在该试验中，由先前生长并以5×106ml/瓶冷冻保藏的ATCC原液中采集THP-1细胞。将一管接种到T25瓶中，其中含有16ml补充有Glutamax(Gibco)的RPMI-1640培养基(含10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和5×10-5M 2-巯基-乙醇(THP-1培养基))。在用于试验前，将各管细胞培养约2星期，然后仅使用4-6周来筛选化合物。在星期一和星期四传代细胞至浓度1×105/ml。
为了进行试验，37℃在5％CO2中，将THP-1细胞以1.091×106个细胞/ml(1.1ml/孔)在24孔平板中，与每孔含有的50ml 24mg/ml的脂多糖(LPS)(Calbiochem Lot#B13189)原液共培养，共24小时。同时将50ml/孔的药物、载体或THP-1培养基置于适当的孔中，终体积为1.2ml/孔。将标准化合物和测试化合物溶解在浓度为36mM的DMSO中，并从此浓度用THP-1培养基稀释至适当的浓度，在培养开始时加到诸孔中，使终浓度为100mM、30mM、10mM、3mM、1mM、300nM和100nM。将与DMSO接触的细胞限制在0.1％终浓度。试验中包括阳性对照孔，其中有促分裂原但无药物。还包括载体对照孔，除加入终浓度为0.083％的DMSO外都与阳性对照孔相同。试验中还包括阴性对照孔，细胞中加入了载体但不加促分裂原或药物。可通过用50ml/孔的THP-1培养基代替LPS评估化合物对受体的基础(无刺激的)分泌的作用。将平板置于设置为5％CO2和37℃的培养箱中。培养4小时后，取出组织培养物上清液(TCS)300ml/孔用于TNF-a ELISA。培养24小时后，取出700ml/孔TCS，用于TNF-R p75/80、TNF-R p55/60和IL-8的ELISA分析。
另外在24小时时，收集各处理组的细胞，将细胞重悬浮于500μl/孔的THP-1培养基中并转移到FACS管中。加入2ml/管0.5mg/ml二碘化丙锭原液(PI)(Boerhinger Mannheim cat.#1348639)。将这些样品在Becton Dickinson FaxCaliberFLOW细胞记数仪上跑样，以高红外波长(FL3)测定各细胞摄取的染料量。只有膜受损的细胞(死或濒死)才吸收PI。通过计数未被PI染色的细胞数除以样品中细胞的总量来计算活细胞百分比。将药物处理组的活力计算值与载体处理的促分裂原刺激组(“载体阳性对照”)的活力计算值相比较，确定“相对于对照的变化百分比”。这个“相对于对照的变化百分比”是表明药物毒性的一种指标。
采用从R&D Systems购得的ELISAs测得THP-1细胞培养物的TCS中可溶性TNF-a、TNF-R p75/80和TNF-R p55/60和IL-8的量，是通过用试剂盒标准品所产生的标准曲线外推。用FLOW细胞记数仪测定摄取或排斥PI的细胞数量，并用可购得的Cytologic软件绘制直方图直观化各处理组(包括所有对照)的数据。
THP-1细胞培养物的反应强度的生物学变异性要求根据每种药物浓度下“载体阳性对照”的变化百分比为基础对这些试验进行比较。按以下公式计算各化合物浓度时各可溶性蛋白质相当于“载体阳性对照”的变化百分比 对于刺激条件下可溶性蛋白质(TNF-a、p75/80、p55/60、IL-8)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示。对于非刺激条件下可溶性蛋白质(p75/80和p55/60受体)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果用以下公式表示成相当于“载体阳性对照”的变化百分比 用定制的软件(使用JUMP统计软件包)，由非线性的回归分析计算出各化合物的IC50值。
对于细胞活力研究，测定了合并的重复孔的活力(PI排斥)，以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示结果。将计算出的化合物处理组的活力值与计算出的“载体阳性对照”的活力值相比较，以确定以下的“相当于对照的变化百分比”。该“相当于对照的变化百分比”的值是药物细胞毒性的一种指标。
参考文献Bjornberg，F.，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gullberg，U“将p55和p75肿瘤坏死因子(TNF)受体加工成可溶性受体形式的机制”，Lymphokine Cytokine Res.13203-211，1994。
Gatanaga，T.，Hwang.C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F.，Yamamoto，R.，和Granger，G.“体外PMA和LPS刺激的人单核THP-1细胞对TNF mRNA合成、膜表达和释放的调节”，Cellular Immun.1381-10，1991。
Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.“人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)的建立和特性分析”，Int.J.Cancer.261711-176，1980。
下表1-15列出了上述体外基质金属蛋白酶抑制、TACE抑制和THP标准药理测试方法的结果。
表2 实施例#R1R2MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb17 H Me 1895309 99 6.8 3323 H CH2-3-Pyridyl 115640 20 7.2 63124H (CH2)2N[(CH2)2]2O 1788211 54 13 24107MeMe 330 68 28 4.5 8333 MeCH2-3-Pyridyl 239 65 26 5.0 80135MeCH2CCCH2N[(CH2)2]2NMe 921 142 66 21 769 iPr Me 40 11 4.57.4 94108iPr Et 92 119 67 33 76109iPr CH2CCH 210 233 53 55 85110iPr Pr 196 477 15366 47111iPr (CH2)3Ph 308 1423303481 35112iPr CH2-c-Pr189 397 14257 50113iPr CH2CH(CH3)2299 918 309107 0123iPr (CH2)2N[(CH2)2]2O 244 528 89 102 35118iPr (CH2)3NEt2121 86 45 154 77119iPr (CH2)3N[(CH2)2]2O 129 94 46 124 61120iPr (CH2)3N[(CH2)2]2NMe111 211 161149 61121iPr (CH2)4NEt2120 256 114177 65122iPr (CH2)4N[(CH2)2]2NMe 86 135 50 126 69114iPr CH2-3-吡啶基 236193 94 93 75125iPr CH2CCCH2N[(CH2)2]2NMe 505 846 151108 72126iPr CH2CCCH2NEt2212 149 36 73 93127iPr CH2CCCH2NHMe 187 53 37 104 83137-(CH2)5-CH2-3-Pyridyl482 79 48 191 0115C6H11Me94 14 66 31 89116C6H11CH2-3-Pyridyl218336 53 204 75117C6H11CH2PhO(CH2)2N[(CH2)2]2NH 74 76 33 274 86130C6H10-4-OH Me15930 15 23 92136-(CH2)5-Me68237531629 574 0128C5H10-4-NEt2Me2368 184 212376 51213(CH2)3SPh-a-Cl Me453-- 9.0210 87a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％表3
实施例# R2R3MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb154 CH2SCH3Me47 19 5.4 3.3 90149 C(Me)2SCH3Me17 13 4.6 29 88150 C(Me)2SEt Me25 20 9.3 51 86151 C(Me)2SPr Me24 31 14 31 82156 CH2SCH2Ph Me70 11 4.5 4.8 75157 CH2SCH2Ph CH2-3-吡啶基 111 32 3.8 98 79153 C(Me)2SCH2Ph Me13 5.5 2.0 160 46155 CH2SCH2-3-PyridylMe61 14 4.8 5.9 93152 C(Me)2SCH2-3-PyridylMe8.7 3.7 1.7 74 85140 C(Me)2S(CH2)2-N[(CH2)2]2O Me45 103 9.2 86 80141 C(Me)2S(CH2)2-N[(CH2)2]2NMe Me17 8.3 7.6 101 86142 C(Me)2S(CH2)2-NEt2Me72 10 14 131 89144 C(Me)2S(CH2)2-1-咪唑基Me16 26 5.9 60 89145 C(Me)2S(CH2)2-脯氨酸 Me18 7.1 2.5 109 83143 C(Me)2S(CH2)3-NC4H8Me72 9.5 16 219 86146 C(Me)2S(CH2)3-N[(CH2)2]2O Me13 5.3 3.6 132 84147 C(Me)2S(CH2)3-N[(CH2)2]2NMeMe21 5.3 5.3 157 89148 C(Me)2S(CH2)3-NEt2Me25 4.8 5.2 88 87a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％表4 实施例# X Y R1R2R3MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb17 O CH CH2CCCH3H Me 1895 30999 6.8 33133 NH CH CH2CCH H Me -10,000 1511 751 120 8134 S CH CH2CCCH3H Me 4948 11184 38 14131 O N CH2CCCH3H Me -10,000 402428 29 18132 O -- CH2CCPh-4-Cl H Me ＞10,000 2373 1121 1100 27a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表5 实施例#MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb41 121 24107.093a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％表6 实施例#R1R2MMP-1aMMP-13aMMP-13aTACEaTHPb211H Me 496 43 20 8.0-176OHH -10,000 898 10340 89178OMe Me 482 43 14 23 91177OCH2CCH H ＜10,000310 57 4.864180O(CH2)2NHBOCMe 599 34 9.326589199O(CH2)2NHBOCH -10,000 862 13942 84201O(CH2)2NHAc H -10,000 569 73 9.477181O(CH2)2NH2Me 645 26 24 16 92200O(CH2)2NH2H -10,000 518 17615 78191O(CH2)2N(Me)BOC Me 115437 60 64 90192O(CH2)2NHMe Me 927 11 27 26 95203O(CH2)2N(Me)BOC H ＞10,000859 12649 73204O(CH2)2NHMe H -10,000 349 14618 73182O(CH2)2NMe2Me 487 22 15 16 92207O(CH2)2NMe2H ＞10,000-- 11253 51208O(CH2)2-4-噻唑基-5-Me H ＞10,000-- 23069 74212Cl Me 798 -- 36 62 86a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表7 实施例#R1R2MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb179O(CH2)2N[(CH2)2]2O Me546 2911 5297206O(CH2)2N[(CH2)2]2O H ＞10,000--1473370185O(CH2)2N[(CH2)2]2NBOC Me839 5327 1989185O(CH2)2N[(CH2)2]2NH Me568 3221 3193183O(CH2)2NC4H8Me497 5542 4093205O(CH2)2NC4H8H -10,000 --1462466188O(CH2)3NH2Me469 48 41 2594187O(CH2)3NHBOCMe910 4613 199 91184O(CH2)2NC(＝O)C3H5Me434 5511 3594189O-3-β-吡咯烷BOC Me2437297 120231 92190O-3-β-吡咯烷NHMe527 3729 3294194O(CH2)3NHAc Me592 --15 6194197O(CH2)3NHSO2CH3Me569 --24 2594196O(CH2)3NHCO2CH2Ph Me25％@1 --31 109 87193O(CH2)3NHCO2Et Me-1000 --29.36191198O(CH2)3NHCONHPh Me834 --11 6292195O(CH2)3NHCO2nBu Me＞1000 --28 122 90202O(CH2)2N[(CH2)2]2NBOCH ＞10,000--345113 45209O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OMe H -10,000 --1323975210O(CH2)2O(CH2)2OMe H ＞10,000--27817--a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表8 实施例#RMMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb214H676 14 7.6 23 7156 Me 3344 667 158 41 32233CH2Ph-4-Br 2833 69 55184 33234CH2-3-Py3197 108 4928 25224Ac 357 88 2213 81225COEt 1002 727 230 17 76230COCH2NH28497 1225 410 127 27229COCH2NHBOC 1009 322 8564 85226CO-2-噻吩基 498 251 119 12 86228COOCH3201 71 9.2 9.0 8158 BOC 456 24 1721 79215CON[(CH2)2]2O695 60 3935 51216CONEt21752 221 9728 59218CON(iPr)23291 822 213 49 56217CONC4H81248 209 8328 73227SO2CH39651 6.4 7.3 81220CON(Me)Ph1640 561 6220 60231COCH[(CH2O)2CH(CH3)2] 2448 1115 355 59 73232COCH(CH2OH)21677 785 269 44 72221CONHPh-4-OMe 1511 576 182 69 58222CONHPh-4-F 941 173 7530 61219CO2CH2Ph 176 45 10-- 87223CONHPh-3，5-Cl 1717 642 153 83 42a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表9 实施例 X RtR2MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb240O CH2CCCH3H162 170 264.5 80239S CH2CCCH3H148 21 122.9 84258S CH2CCHMe 0.6 -- 0.8 1991235.38 S CH2CCCH3Me 6.6 12 3.0 8.4 94256S＝OCH2CCCH3Me 43 145 482592255S＝OCH2CCCH3Me 46 29 8.7 2495257SO2CH2CCCH3Me 24 64 232491259S CH2CCCH2CH3Me 5.9 -- 5.0 289240 S CH2CC(CH2)3CH3Me 29 7.8 6.6 2382236S CH2CCCH3-(CH2)4- 24 -- 114394237S CH2CCCH3-(CH2)5- 62 -- 12212 90241S CH2CCCH3-(CH2)2NBn(CH2)2- 3.1 -- 0.5 786 94238S CH2CCCH3Et38 -- 6.8 228 73242S CH2CCCH3-(CH2)2NMe(CH2)2--- -- --869 73a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表10 实施例#R1MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb254CH2CCPh 13--11173 77263CH2CCCCH 5.7 --1142 68264CH2CCCH2F 11--2.5 35 9461 CH2CCCH2OH 24701340 89260CH2CCCH2OH 33--8.1 20 95261CH2CCCH2OAc 103 --1.1 45 92247CH2CCCH2OCH2Ph 53108 2.5 160 57265CH2CCCH2NH2978.7 7.5 67 40266CH2CCCH2NHBOC 26314.0 74 79267CH2CCCH2N(Me)BOC364 1265 37112 15244CH2CC(CH2)2OH 35721462 57246CH2CC(CH2)2NH21052 4127138 4245CH2CC(CH2)2NHBOC 300 2384 6.6 112 37243CH2CC(CH2)2OTHP194 178 4.1 87 52248CH2CC(CH2)3OTHP98487.3 92 21249CH2CC(CH2)3OH 159 377 8640 51251CH2CC(CH2)3NH2226 288.7 28 22250CH2CC(CH2)3NHBOC 42160 1.7 153 27262CH2CCCCCH2OH9.9 --1439 81252CH2CC(CH2)4NHBOC 87--4.3 199 70253CH2CC(CH2)4NH292--7.3 40 37268CH2CC(CH2)4OAc 29--2.9 78 76269CH2CC(CH2)4OH 101 --1753 77a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表11 实施例#R1R2MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb272Me(cls) H7.3 166 8.7 24 92273β-CH2NHBOCH1661 9.2 87 90274α-CH2NHBOCH24107 16 59 84275β-CH2NH2H3022 16 12882276α-CH2NH2H2164 24 57 94277α-CH2CO2Bu H7.8 -- 7.6 23469278α-CH2CO2HH17-- 6.7 20 89280α-CH2CONH2H35-- 29 42 91281α-CH2CON(CH3)2H50-- 23 13076282α-CH2CON[(CH2)2]2O H25-- 20 95 91279α-CH2CONHOHH21-- 4.5 46 87271Hα-Me47 -- 88 45 82270Hβ-Me32 -- 61 86 62379C--- C316-- 271 16 85283α-CH2CON[(CH2)2]2NMe H28 -- 23 14390284α-CH2CONH(CH2)2NMe2H31 -- 76 12588a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％表12 实施例#R1MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb49 Ph362 7565 1732a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表13 实施例#X MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb290NCH2Ph 287257.58345292NH 274--33 2483293NMe 238--21 2382291NBOC92 --5.47475289NCOPh 113124.01093294S -- ---- 1387a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％表14 实施例#XnR MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEaTHPb286S0Me30361794 852 2073173S2Me20 --16111 80174S2H 408 --362080175SO22H 1027--502883a)IC50(nM)b)在3μM的抑制％
表15TACE的体外抑制
基于上述标准药理测试流程得到的结果，本发明的化合物表明是酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-a转化酶(TACE)的抑制剂，并因此可用于治疗病症如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、伤口愈合异常、牙周病、移植物排斥、胰岛素抗性、骨骼病和HIV感染等疾病。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制基质金属蛋白酶介导的病理变化如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块形成、动脉粥样硬化斑破溃所致的冠脉血栓形成的复原、再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎性疾病、肌肤老化、新血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、蛋白尿、动脉瘤病、创伤性关节损伤后的退化性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜早破、炎症性肠病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早熟的视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、斯耶格伦综合征、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/血管再生和角膜移植物排斥。
本发明的化合物可单独给予或与药用载体一起给予需要其的患者。药用载体可以是固体或液体。
可采用的固体载体包括一种或多种物质，这些载体也可作为增香剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或药片崩解剂或包封材料。在粉状制剂中，载体是分散得很细的固体，可与分散得很细的活性组分相混合。在片剂中，活性组分与适当比例的具有必需的助压特性的载体相混合，被压制成所需的形状和尺寸。粉末制剂和片剂较佳地含有多至99％的活性组分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液态载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。可将本发明的活性组分溶解于或悬浮于药学上可接受的液态载体如水、有机溶剂、这两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液态载体可含有其他合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的用于口服和肠胃外给药的液态载体的例子包括水(尤其是含有上述添加剂如纤维素衍生物，较佳地是羧甲基纤维素钠盐的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如甘油)和它们的衍生物，和油(如分级椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油状的酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液态载体可用于肠胃外给药的无菌液体形式的组合物中。
可将无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物用于例如肌内、腹腔内或皮下注射。也可静脉内注射给予无菌溶液。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
可以常规栓剂的形式直肠给予本发明的化合物。对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明的化合物配制成水溶液或部分水溶液，然后以气雾剂形式使用。本发明的化合物还可以透皮给予，采用含有活性化合物和对该活性化合物为惰性、对皮肤无毒的载体的透皮贴片，通过皮肤让该药剂全身吸收送递入血流。载体可以采取多种形式如霜剂、软膏、糊剂、凝胶和封闭的装置。霜剂和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水类型的半固体乳剂。也可用由分散在石油或亲水性石油中的含该活性组分的吸收性粉末构成的糊。可用各种封闭装置将该活性组分释放到血流中，如覆盖含有该活性组分的有或无载体的储器、或含有该活性组分的基质的半透膜。其他封闭装置是本领域已知的。
必须由主治医生主观确定用于治疗患MMP或TACE依赖性病症的具体患者的剂量。所涉及的各种变数包括功能紊乱的严重程度、和患者的体重、年龄和反应模式。通常从低于该化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。随后逐渐增加剂量直到在此情况下达到最佳效果。可由给药的医生依据经验及治疗的个体和标准的用药原则，确定口服、肠胃外、鼻内或支气管内给药的精确剂量。
较佳地，此药用组合物为单位剂型如片剂或胶囊。在该剂型中，将此组合物再分成含有适当量该活性组分的单位剂量；单位剂型可以是包装的组合物如包装的粉末、小瓶、安瓿、预先填充的针筒或含有液体的小袋。单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者也可是适当数量的包装形式的这些组合物。
权利要求
1.一种式II的化合物， 条件是R6不是氢，R4和R5各是氢或1-6个碳原子的烷基、-CN、或-CCH；R6是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、或5-8个碳原子的杂环烷基。
2.一种式III的化合物， 条件是当J是氟、溴、氯、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基时，R6不是氢，R4和R5各是氢或1-6个碳原子的烷基、-CN、或-CCH；R6是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、或5-8个碳原子的杂环烷基。
全文摘要
本文公开了式(B)的化合物，可用于治疗受TNF－α介导的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。
文档编号C07D207/26GK1550496SQ20041003242
公开日2004年12月1日 申请日期2000年1月27日 优先权日1999年1月27日
发明者J·I·莱文, J·M·陈, D·C·科尔, J I 莱文, 科尔, 陈 申请人:惠氏控股有限公司