Aurora激酶的氮杂吲哚抑制剂的制作方法

专利名称：Aurora激酶的氮杂吲哚抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及氮杂吲哚化合物、其组合物和药物，以及使用它们的治疗方法。这些氮杂吲哚抑制Aurora激酶。
蛋白激酶通过转移ATP-Mg2+的γ-磷酸来催化蛋白中的羟基氨基酸侧链的磷酸化，形成丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的单-磷酸酯。研究表明，蛋白激酶是许多细胞功能的关键调节者，所述的细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动性和细胞分裂。也已指出若干致癌基因编码蛋白激酶，表明激酶在肿瘤生成中可能起一定的作用。
基于它们磷酸化的氨基酸残基，酶的蛋白激酶家族通常分为两种主要的亚家族蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。在大量病状如类风湿性关节炎、银屑病、感染性休克、骨丢失、许多癌症以及其它增殖性疾病中，已经涉及到或怀疑与异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性有关。酪氨酸激酶在细胞调节中同样起着非常重要的作用。这些激酶包括若干分子如生长因子和激素的受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生的生长因子受体。研究表明，许多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，它们的受体区域位于细胞外并且它们的激酶区域在细胞内。因此，两种激酶亚家族及其它们的信号转导途径是药物设计的重要靶标。
自从1997年发现了丝氨酸/苏氨酸激酶的哺乳动物Aurora家族，丝氨酸/苏氨酸激酶的哺乳动物Aurora家族与肿瘤发生密切相关。已知的三个哺乳动物家族成员Aurora-A(“2”)、B(“1”)和C(“3”)是高度同源的蛋白，其是造成染色体分离、有丝分裂纺锤体功能和胞质分裂的原因。Aurora表达在静止细胞中是低的或检测不到，在周期细胞的G2期和有丝分裂期表达和活性达到峰值。在哺乳动物细胞中，Aurora A和B激酶的推荐底物包括组蛋白H3、CENP-A、肌球蛋白II调节轻链、蛋白质磷酸酶1、TPX2、INCENP、p53和存活素，它们中许多是细胞分裂所需。
已报道了Aurora激酶在大量人肿瘤中过表达。已检测出在结肠直肠癌、卵巢癌和胰腺癌和在浸润性导管乳腺癌中Aurora-A表达提高。也已报道在肾肿瘤、子宫颈肿瘤、成神经细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺肿瘤和前列腺肿瘤细胞系中有高水平的Aurora-A。在人膀胱癌中观察到Aurora-A的扩增/过表达，并且Aurora-A的扩增与非整倍性和攻击性临床行为有关。而且，Aurora-A基因座(locus)(20q13)的扩增与患有淋巴节阴性(node-negative)乳腺癌的患者的较差的预后有关。此外，报道了等位基因变体(在氨基酸位置31为异亮氨酸)为低渗透率肿瘤-敏感性基因，并显示出比苯丙氨酸-31变体更高的转化能力，并且其与重病和(肿瘤)转移性疾病的风险增加有关。类似于Aurora A，Aurora-B也高度表达于多种人肿瘤细胞系包括白血病细胞中。Aurora-B的水平作为在原发性结肠直肠癌中的Duke’s阶段的函数增加。Aurora-C(其通常仅在生殖细胞中被发现)也在大部分的原发性结肠直肠癌和各种肿瘤细胞系包括宫颈腺癌和乳腺癌细胞中过表达。
已表明Aurora激酶活性的抑制剂在体外阻断有丝分裂，引起细胞周期缺陷和最终的细胞死亡。因此，在体内，Aurora激酶抑制剂应当可减缓肿瘤生长，并引起退化。例如，Hauf等人描述了一种Aurora B抑制剂(Hesperadin)，该抑制剂会产生染色体分离的缺陷和胞质分裂的阻断，因此导致多倍性[Hauf，S等人，JCB　161(2)，281-294(2003)]。Ditchfield等人已描述一种等效的Aurora A和B的抑制剂(ZM447439)，其可引起染色体排列、染色体分离和胞质分裂的缺陷[Ditchfield，C.等人，JCB 161(2)，267-280(2003)]。而且，该作者表明增殖细胞(但不是细胞周期阻滞细胞)对抑制剂敏感。最近报道了有效的Aurora A和B抑制剂在小鼠和大鼠异种移植物模型中的效果[Harrington，E.A.等人，Nature Medicine 10(3)，262-267，(2004)]。这些结果证实了抑制Aurora激酶可提供治疗增殖性疾病如癌症的治疗窗(参见Nature，Cancer Reviews，Vol.4，p927-936，Dec.2004，由N.Keen和S Taylor所写的综述)。
考虑到现有技术的教导，需要发现激酶活性的抑制剂，特别是抑制Aurora激酶活性的化合物。
发明概述 第一方面，本发明为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐
其中
代表5-元杂芳环部分； A为>C＝Y或>S(O)x，其中Y为O、S或N-R1；其中x为1或2； R1独立地为H、C1-C3-烷基或环丙基； R2为H、C1-C6烷基、卤素-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基、羟基、-(CH2)y-Ar-(R7)z或NR8R9，条件是当A为S(O)x时，R2不为H；其中y为0、1或2；和z为不大于在Ar上可取代的位置的数目的非负整数； Ar为苯基或杂芳基； R3独立地为H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10；其中w为1或2； R4独立地为C1-C6-烷基、卤素、卤素-C1-C6-烷基或Ar-(R7)z； R5独立地为C1-C6-烷基、卤素、卤素-C1-C6-烷基、Ar-(R7)z、-(CH2)aNR13R14、-Ar-(CH2)aNR13R14、-A′-NR1-(CH2)b-A″、-CH2CH2C(O)-A″′或-Ar′-(C(O)(CH2)aNR13R14)c； 其中A′为C(O)或CH2；A″为H、NR13R14、C1-C6-烷硫基(thioalkyl)、C1-C6-烷氧基、-SO2CH3或-OH；A″′为-OH、C1-C6-烷氧基或-NR13R14；以及Ar′为5-或6-元杂环烷基环； 其中a独立地为0、1或2；b为1、2或3，条件是当b为1时，A″为H；和c为0或1； R6和每个R7每个独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、COOH、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、OH、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳基或苯基； R8为H或C1-C6-烷基； R9为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)y-Ar-(R7)z；或R8和R9与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或OH； R10为杂环烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12； R11为H或C1-C3-烷基； R12为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C3-烷基或羟基-C1-C3-烷基；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羟基； R13为H、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基； R14为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基或SO2CH3；或R13和R14与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基或OH；和 R15和R16每个独立地为H、C1-C6-烷基或卤素，或R15和R16与和它们相连的碳原子一起形成环丙基、C＝O、C＝S或C＝NR1； m为0或1； n、o和q每个独立地为0、1或2；和 p为0、1、2、3或4。
在另一方面，本发明为组合物，其包括式(I)所代表的化合物，或其盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物。
在另一方面，本发明为治疗细胞增殖疾病的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者式I所代表的化合物或其盐。
在另一方面，本发明为一种方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者有效量的包括(a)式(I)所代表的化合物，或其盐，以及(b)至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及化合物N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及组合物，其包括N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐；和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者有效量的包括N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐；和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物的步骤。
在另一方面，m为0。
在另一方面，n为0；p为0、1或2，并且每个R6独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、OH、卤素-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
在另一方面，p为0和
为
或
在另一方面，q为0或1，和R3为C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10，其中w为1或2，R10为杂环烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12，其中R11为H或C1-C3-烷基；R12为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C3-烷基或羟基-C1-C3-烷基；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羟基；和
为

或
在另一方面，
为
在另一方面，R1为H，R2为C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、苯基、噻吩基甲基、C3-C6-环烷基、卤代苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、苄基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、N-甲基吡咯基或NR8R9，其中R8为H或C1-C6烷基和R9为C1-C6烷基、C3-C6-环烷基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、联苯基、苄基、吡咯基、吡啶基、噻唑基或噻吩基，或R8和R9与和它们相连的氮原子一起形成吗啉代、硫吗啉代、硫吗啉基-1，1-二氧化物、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哌啶基； R3为C1-C6烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟异丙基、甲氧基苄基、羟乙基、羟基丙基、乙酸、乙酰胺、吗啉基氧代乙基(morpholinyloxoethyl)、甲氧基苯乙酰胺、羟乙基乙酰胺或二羟基丙基； R4为C1-C6-烷基、卤素或二甲基氨基甲基苯基；n为0或1；和 R5为乙酰苯胺基(acetanilido)、二甲基氨基甲基苯基、甲基氨基甲基苯基、吗啉代甲基苯基、吡咯烷基甲基苯基、乙基(2-羟乙基)氨基甲基苯基、2-羟乙基-1-哌嗪基甲基苯基、羟基甲基苯基、4-甲基-1-哌嗪基嘧啶基、吗啉代乙基氨基甲基、羟乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基羰基四氢吡啶基、四氢吡啶基、吗啉代吡啶基、吗啉代羰基四氢吡啶基、甲基磺酰基乙基氨基甲基、4-甲基哌嗪基丙基氨基甲基、-CH2CH2C(O)-A″′，其中A″′为C1-C2-烷氧基、OH或4-甲基哌嗪基；或R5为-C(O)NH(CH2)rNR13R14，其中R13和R14与和它们相连的氮原子一起形成N-吗啉代、N-硫吗啉代、哌嗪基、4-甲基哌嗪基或-SCH3；其中r为2或3。
在另一方面，本发明为选自下列的化合物 N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲； N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲； N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲； N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲； N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-[4-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲； N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲； N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲； N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲； N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲； N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲； N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-(4-{4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲； N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；和 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲； 或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一类抑制Aurora激酶活性的氮杂吲哚类化合物。这些化合物用于治疗与不合适的Aurora激酶家族活性相关的疾病，例如实体瘤肿瘤(solid tumor cancer)包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、黑素瘤和胰腺癌，以及血液癌症(hematological cancer)包括白血病和B-细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)。因此，在另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，所述癌症包括任意或所有上述癌症，所述方法包括给药于需要该治疗的患者式I化合物，包括文中特别列举的那些化合物，及其药学上可接受的盐。
发明详述 第一方面，本发明为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐
其中
代表5-元杂芳环部分； A为>C＝Y或>S(O)x，其中Y为O、S或N-R1；其中x为1或2； R1独立地为H、C1-C3-烷基或环丙基； R2为H、C1-C6烷基、卤素-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基、羟基、-(CH2)y-Ar-(R7)z或NR8R9，条件是当A为S(O)x时，R2不为H；其中y为0、1或2；和z为不大于在Ar上可取代的位置的数目的非负整数； Ar为苯基或杂芳基； R3独立地为H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10；其中w为1或2； R4独立地为C1-C6-烷基、卤素、卤素-C1-C6-烷基或Ar-(R7)z； R5独立地为C1-C6-烷基、卤素、卤素-C1-C6-烷基、Ar-(R7)z、-(CH2)aNR13R14、-Ar-(CH2)aNR13R14、-A′-NR1-(CH2)b-A″、-CH2CH2C(O)-A″′或-Ar′-(C(O)(CH2)aNR13R14)c； 其中A′为C(O)或CH2；A″为H、NR13R14、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、-SO2CH3或-OH；A″′为-OH、C1-C6-烷氧基或-NR13R14和Ar′为5-或6-元杂环烷基环； 其中a独立地为0、1或2；b为1、2或3，条件是当b为1时，A″为H；和c为0或1； R6和每个R7每个独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、COOH、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、OH、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳基、或苯基； R8为H或C1-C6-烷基； R9为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)y-Ar-(R7)z；或R8和R9与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或OH； R10为杂环烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12； R11为H或C1-C3-烷基； R12为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C3-烷基或羟基-C1-C3-烷基；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羟基； R13为H、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基； R14为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基或SO2CH3；或R13和R14与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基或OH；和 R15和R16每个独立地为H、C1-C6-烷基或卤素，或R15和R16与和它们相连的碳原子一起形成环丙基、C＝O、C＝S或C＝NR1； m为0或1； n、o和q每个独立地为0、1或2；和 p为0、1、2、3或4。
定义 如文中所用的5-元杂芳环部分指的是包括至少一个选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳环。5-元杂芳环部分的实例包括下列


和
Ar可为苯基或杂芳基。术语“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的芳香基团。合适的杂芳基的实例包括吡啶基、氧化吡啶基(oxidopyridinyl)、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基和苯并噻二唑基。Ar基团可被多达可取代的位置的数目的取代基所取代。例如，如果Ar为苯基，可能存在多达5个取代基(z＝0-5)；如果Ar为噻吩基或呋喃基，可能存在多达3个取代基(z＝0-3)；和如果Ar为噁唑基或噻唑基，可能存在多达2个取代基(z＝0-2)。
“C1-C6-烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的单价基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、和正己基及其异构体。
“C1-C6-链烯基”是指含有2-6个碳原子和一个不饱和度的直链或支链的单价基团。实例包括乙烯基和烯丙基。
合适的C1-C6-烷基羰基的实例包括CH3C(O)-(乙酰基)和CH3CH2C(O)-(乙基羰基)；C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基的实例包括CH3C(O)CH2-、CH3CH2C(O)CH2-和CH3CH2C(O)CH2CH2-；C1-C6-烷基氨基的实例包括CH3NH-(甲基氨基)和CH3CH2NH-(乙基氨基)；二-C1-C6-烷基氨基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基；氨基-C1-C6-烷基的实例包括-CH2NH2(氨基甲基)和-CH2CH2NH2(氨基乙基)；C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基的实例包括甲基氨基甲基(CH3NHCH2-)、乙基氨基甲基(CH3CH2NHCH2-)和乙基氨基乙基(CH3CH2NHCH2CH2-)；二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基的实例包括二甲基氨基甲基((CH3)2NCH2-)和二甲基氨基乙基((CH3)2NCH2CH2-)。
代表性的卤素基团包括氟、氯和溴基团。卤代-C1-C6-烷基(包括卤代-C1-C3-烷基)的实例包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和1，1，1，3，3，3-六氟异丙基；C1-C6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基的实例包括甲氧基甲基(即CH3OCH2-)和甲氧基乙基(即CH3OCH2CH2-)。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的非芳香的5-或6-元环。实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代(thiomorpholino)、四氢呋喃基、1，3-二氧杂戊环-2-基、四氢吡啶基和四氢吡喃基。基团R8和R9(以及基团R11和R12以及R13和R14)可与它们相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环烷基环，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉代、硫吗啉基-1，1-二氧化物和硫吗啉代。
如文中所用的药学上可接受的是指那些化合物、物质、组合物和剂型，其在健康医学判断的范围内，适合与人体和动物体组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性或其它问题或并发症，具有相称的合理受益/风险比。本领域的一般技术人员应当理解可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和提纯期间在原位(in situ)制备，或通过使提纯后的以其游离酸或游离碱形式存在的化合物单独地与合适的碱或酸分别反应进行制备。
在某些实施方案中，式(I)化合物可以含有酸性官能团，并因此可通过用合适的碱处理来形成药学上可接受的碱加成盐。这种碱的实例包括a)钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和b)伯、仲和叔胺包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺和羟基烷基胺如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物可以含有碱性官能团，并因此可通过用合适的酸处理来形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸类和药学上可接受的有机酸类。代表性的药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、对甲苯磺酸、油酸和月桂酸。
在此所使用的术语＂式(I)化合物＂是指根据式(I)的一个或多个化合物。式(I)化合物可以以固体或液体的形式存在。在固态中，式(I)化合物可以以晶体或非晶体的形式存在，或以它们的混合物的形式存在。本领域熟练技术人员将会理解，对于以晶体形式存在的本发明的化合物，可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶期间溶剂分子混入到晶格中。溶剂合物可以包括非水溶剂例如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包括水，其作为混入到晶格中的溶剂。其中水是混入到晶格中的溶剂的溶剂合物被典型地称为＂水合物＂。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂合物。
方案 本发明的化合物可以通过多种方法制备，这些方法中的一些图解在下面方案(1-11)中。本领域一般技术人员应当理解可改变下面方案中的个别步骤以得到各个式(1)化合物。本领域一般技术人员应当理解制备式(1)化合物所需步骤的具体顺序取决于所要合成的具体化合物、起始化合物、取代部分的相对不稳定性以及反应的可行性。
氮杂吲哚基杂芳基可通过proto(未取代的杂芳基化合物)、杂芳基配偶体(partner)的卤化物或杂芳基配偶体的硼酸/杂芳基配偶体的酯与合适官能化的7-氮杂吲哚的各种碳-碳或碳-杂原子交叉偶联反应来制备。这种中间体的实例如4-溴-7-氮杂吲哚，其制备描述在文献(WO200382289，WO03/000690A1)中。正如文献中所述，此溴代氮杂吲哚可通过与合适的硼酸或硼酸酯(如RB(OR`)2，其中R为被取代的杂芳基和R`为H或C1-C6-烷基)的钯催化的Suzuki交叉偶联反应经4-溴-2-碘-7-氮杂吲哚(2；WO03/000690A1)进一步官能化(方案1)。用于溴代氮杂吲哚或氮杂吲哚硼酸的官能化的杂芳基偶联配偶体的实例包括呋喃、噁唑、噻唑、吡咯、吡唑、噻吩、苯基和咪唑的卤化物、硼酸或硼酸酯。
方案1中的溴代氮杂吲哚如化合物2和它的前体可通过Suzuki交叉偶联反应与合适的芳基卤化物、芳基硼酸或芳基硼酸酯，使用例如钯(O)催化剂(典型地为四(三苯基膦)合钯(O))在含有碱(例如，碳酸钾水溶液)的合适的溶剂(例如，1，4-二噁烷)中，在高温(例如～100℃)下进行偶合。该反应也可使用氮杂吲哚基硼酸和芳基卤化物来完成。许多芳基卤化物和芳基硼酸/硼酸酯可市售获得。一些其它的芳基卤化物和芳基硼酸/硼酸酯记载在文献中，或本领域一般技术人员可使用常规的合成方法或文献步骤进行制备。
在下面的方案中，R基团都如上所定义。
方案1
试剂和条件a)Pd(PPh3)4，DMF，NaHCO3(水溶液)，100℃；b)i)NIS，ii)RB(OR`)2，Pd(PPh3)4，NaHCO3，DMF，100℃ c)i)mCPBA，EtOAc；ii)(MeSO2)2O，Me4NI，DME，DMF；d)i)Pd(PPh3)4，NaHCO3或K2CO3，DMF，100℃ ii)6N NaOH(水溶液)，MeOH，70℃；e)Pd(dppf)Cl2，联硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)，KOAc，二噁烷，90℃ 如式(1)所代表的氮杂吲哚基吡唑可由例如吡唑溴化物(10)或吡唑硼酸酯(13)制备。如方案2中所示，取代的苯乙酮可通过用二甲基甲酰胺的二烷基缩醛处理来转化为式7的化合物，随后与肼在乙醇水溶液中反应以制备吡唑8。使用N-溴琥珀酰亚胺的溴化反应可得到化合物(9)，其可与烷基化试剂如R3X(其中X为离去基团，举例说明但不限于卤素、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基或甲磺酸基)反应，得到式10或11的烷基化的吡唑。此反应可在碱如叔丁醇钾、碳酸钾或氢化钠存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺存在下，在惰性气氛下进行。
取决于烷基化试剂的性质和反应条件，式10化合物可以纯的区域异构体(regioisomer)或两种可能的区域异构体的混合物的形式分离出来(其中R3基团在吡唑环的任一个N原子上)。若获得了区域异构体的混合物(10和11)，这些异构体可在此阶段或在合成方案中的任何随后的阶段通过物理方法(如结晶或色谱法)分离。各个吡唑(10和11)可i)与氮杂吲哚硼酸反应形成四环如15，其可根据方案3中所示的步骤转化为式(1)化合物，或ii)在碱(如醋酸钾)存在下，在二噁烷中，在高温(典型地为～90℃)下，与钯(O)催化剂(如双(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)，进行硼烷基化反应形成硼酸酯如13。然后式13的化合物可与溴代氮杂吲哚如6进行Suzuki偶联形成式15的四环，其可根据方案3转化为式(1)化合物。
方案2
试剂和条件a)DMF，80℃；b)肼，EtOH，70℃；c)NBS，DMF，室温；d)R3X，NaH，DMF，室温；e)KOAc，PdCl2(PPh3)2，1，4-二噁烷，100℃；f)Pd(PPh3)4，2M K2CO31，4-二噁烷(11)，100℃。
或者，区域异构体10可通过将官能化的苯乙酮用肼R3NHNH2(其可市售购得或可使用本领域常规的方法进行合成)处理生成式12的腙来选择性的制备。然后可使该腙(12)与二甲基甲酰胺的二烷基缩醛反应以生成式10化合物，其中R3与吡唑环的β-N原子相连(方案2)。
如方案3中所示，可将4-硝基苯基衍生物如15根据它们特定的化学性质还原为苯胺如16。其可包括但不限于15的还原(例如，在盐酸水溶液中通过元素锡，或在溶剂如甲醇中在氢气气氛下通过钯/碳来进行还原)。取决于亲电试剂R1X和AX(其中X为离去基团，例如但不限于卤素、三氟甲磺酸基(trifluoromethanesulfonate)、甲磺酸基(mesylate)、甲苯磺酸基(tosylate))的性质，可将生成的苯胺16进一步官能化以得到式1化合物。
该生成的式1化合物可包括如苯胺类、酰胺类、脲类、胍类、砜类、磺酰胺类(sulfonamides)、硫酰胺类(sulfamides)和氨基甲酸酯类。酰胺的形成可通过将式16或17化合物用酰化试剂处理来完成，所述酰化试剂包括酰氯、酸酐和用偶联剂如HBTU活化的羧酸。脲形成可如通过下列方法完成i)在惰性溶剂中，用异氰酸酯处理式16或17化合物，或ii)在惰性溶剂中，用光气或等价物处理式16或17化合物，随后用感兴趣的胺培养，或iii)在惰性溶剂中，将感兴趣的胺用光气或等价物处理，随后用式16或17化合物培养。
方案3
其中A选自H，C(S)R2，C(O)R2，C(N)R2，C(O)OR2，S(O)R2，S(O)2R2 其中X为离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基、甲苯磺酸基 试剂和条件a)Zn，AcOH，室温；b)R1X，Et3N，THF，室温；c)AX，Et3N，THF，室温。
如方案4中所示，式1的可变的5-取代的氮杂吲哚可由4-氯-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(18)(按照Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319中所述的制备)在惰性溶剂如四氢呋喃中，通过选择烷基化试剂R4来制备。用例如碘甲烷捕获18的邻位-阴离子来生成式19化合物，其中18的邻位-阴离子是通过在-78℃用仲丁基锂的四氢呋喃溶液处理生成的。式21化合物可同样地按照文献(Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319)中所述的进行制备。由氯到碘的卤素交换(例如由19到20或由21到22)可例如通过在含有碘源(如碘化钠)的惰性溶剂(如乙腈)中，将氯代-氮杂吲哚(如19或22)和乙酰氯加热来完成。20和22与硼酸烷基酯如13的Suzuki偶联可通过使用方案2中所述的条件来完成，得到式23的化合物。这种四环(23)可通过使用方案3中所述的步骤转化为式(1)化合物。
方案4
试剂和条件a)仲-BuLi，THF，-78℃，然后MeI；b)NaI，AcCl，MeCN，微波(μwave)，150℃，15min；c)Pd(PPh3)4，NaHCO3水溶液，DMF，100℃. 或者，如方案5中所示可使用更高度官能化的偶联配偶体，在更靠后的阶段形成氮杂吲哚基吡唑。如下方案5中所示任选取代的氮杂吲哚基吡唑可通过首先将R1和A部分安置在合适的杂芳基上来进行制备。式10化合物可如方案3中所示在多种条件下由硝基苯基衍生物还原为苯胺。取决于所要得到的R1，可将生成的苯胺在安置A部分(例如，酰基、磺酰基、氨磺酰基、氨基甲酰基或胍)之前，使用烷基化试剂如碘甲烷进行烷基化(或不进行烷基化)，得到中间体如24。使用R3X使24进行烷基化，并在碱(如碳酸钾水溶液)和合适的溶剂(如1，4-二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺)存在下，在高温(典型地为100℃)下，使用钯催化剂(典型地为四(三苯基膦)合钯(O))，使生成的化合物25与官能化的氮杂吲哚硼酸如14进行Suzuki交叉偶联反应，得到式1化合物。
方案5
试剂和条件a)i.Sn，6N HCl，EtOH，70℃；ii.R1X，吡啶，室温；iii AX，CH2Cl2，吡啶；b)KOtBu，DMF，R3X，0℃-室温；c)Pd(PPh3)4，饱和的NaHCO3水溶液，DMF，100℃.d)6N NaOH(水溶液)，MeOH，70℃。
如方案6中所示的异构体氮杂吲哚基噻吩可由市售可得的二卤代噻吩26a和26b制备得到。氮杂吲哚硼酸酯14与式26a化合物的更活化的碳-卤素键在高度稀释下进行选择性的Suzuki偶联，得到中间体27，其可进一步与保护的4-氨基苯基硼酸偶联，得到28，可将其脱保护以形成苯胺29。该脱保护反应可在酸性条件下，例如与三氟乙酸或盐酸水溶液加热，在溶剂如二噁烷中完成。若需要，该苯胺29可使用烷基化试剂R1X(如碘甲烷)进行烷基化，随后用AX(其中X代表离去基团如卤素、三氟甲磺酸基、甲磺酸基或甲苯磺酸基)处理，得到式1化合物。
噻吩基核的异构体可通过以任一顺序的二卤代芳基26a或26b和氮杂吲哚硼酸酯(14)以及和苯基硼酸酯(N-Boc-4-氨基苯基硼酸)之间进行的两个连续的Suzuki偶联反应来很容易地获得。
本领域一般技术人员应当理解此方法可扩展至由31a和31b生成的氮杂吲哚基呋喃以及由32a或32b生成的氮杂吲哚基吡咯(其可通过在惰性溶剂如DMF中，依次用氢化钠处理，随后用R3X处理来烷基化)。必需的芳基化合物都可市售获得或可使用文献中的方法制备(方案6)。
方案6
试剂和条件a)Pd(PPh3)4，2M K2CO3，1，4-二噁烷，90℃；b)N-Boc-4-氨基苯基硼酸硼酸，Pd(PPh3)4，Ba(OH)2，1，4-二噁烷，DME，H2O，80℃；c)i.4M HCl，二噁烷，ii.NaHCO3，CH2Cl2，室温；d)i.R1X，TEA，THF；ii.AX，其中X为离去基团如卤素。
氮杂吲哚基噻唑和氮杂吲哚基噁唑可分别使用硫代乙酰胺(33，其中X＝S)或乙酰胺(33，其中X＝O)类似地制备。如方案7中所示，使用硫代乙酰胺或乙酰胺的乙醇溶液分别处理α-溴酮34，在一种情况下得到噻唑35(其中X＝S)，或在另一种情况下得到噁唑35(其中X＝O)。该噻唑或噁唑可使用溴在合适的溶剂如氯仿中进行溴化。该溴化的杂环36可与氮杂吲哚基硼酸酯如14进行Suzuki偶联反应。使用与方案3中所述的中间体15类似的化学方法，可将此加成物转化为式1化合物的噻唑和噁唑类似物。本领域一般技术人员应当理解取决于R3以及起始物α-溴酮34的选择，可很容易地获得所述的噻唑和噁唑的异构体。
方案7
试剂和条件a)EtOH；b)Br2，CH2Cl2；c)Pd(PPh3)4，2M K2CO3(水溶液)，1，4-二噁烷，100℃；d)Zn，AcOH，EtOH，70℃；e)R1X，TEA，THF；f)AX，TEA，THF；g)MeOH，NaOH，70℃. 这些类似物的中心苯基部分可按照方案8中所述的进行同系化(homologated)。此方法可用于制备其中m＝1的式1化合物。使用类似于方案2中所述的化学方法，并由官能化的4-乙酰基苄腈开始，将式44化合物例如使用盐酸水溶液在高温下进行腈水解作用，可得到式(1)所代表的酰胺，使用本领域已知的常规的化学方法，可进一步将该部分修饰为硫代酰胺(使用文献中已知的Burgess试剂处理)和苄胺(使用氢化铝锂还原)。类似地，还原化合物44的腈可得到式1所代表的任选取代的胺以及羟基胺。
方案8
试剂和条件a)DMF，80℃；b)肼，EtOH，70℃；c)NBS，DMF，室温；d)NaH，R3X，DMF，室温；e)Pd(PPh3)4，NaHCO3(水溶液)，DMF，100℃；f)腈水解作用(HCl，H2O)或腈还原作用(PtO2.H2O，EtOH，H2)，随后若需要，R1X，Et3N，THF和/或AX，Et3N，THF 在一种情形下，其中式(1)化合物的芳基核为咪唑，方案9概述了市售可得的咪唑通过硝化作用(Heterocycles，1988，27，371-376)转化为45，随后在高温(典型地为150℃)下，在式6化合物上进行碱介导的置换反应(使用例如碳酸铯)，得到文献(Chem，Comm.2004 7，778-779)中所述的四环46。此中间体可通过方案2和3中所述的方法转化为式1化合物。
方案9
试剂和条件a)HNO3，H2SO4；b)Cs2CO3，DMSO，150℃；c)Zn，HOAc，EtOH，室温；d)6N NaOH，MeOH；e)R1X，TEA，THF；f)AX，TEA，THF 描述在方案10中的另外的氮杂吲哚基咪唑异构体可根据下面的顺序进行制备二羰基化合物48可如文献(J.Med.Chem.2005，48(7)2509-2517)中所述由4-硝基-苯甲醛和4-甲酰基-7-氮杂吲哚(US2005154014)的反应制备得到；由化合物48向咪唑基四环49的转化可通过将二羰基用醛如R3CHO，在酸催化剂(优选为三氟乙酸铵)存在下处理来完成；使用烷基化试剂(R3X)将生成的咪唑49烷基化，得到区域异构体的混合物，其可通过物理方法或结晶技术分离。该中间体可使用方案3和4中所述的方法转化为式1化合物。
方案10
试剂和条件a)i)NaCN，H2O/EtOH；ii)HNO3，H2O；b)CF3COONH4；c)NaH，R3X，DMF；d)Zn，AcOH，EtOH；e)6N NaOH(aq)，MeOH，70℃；f)R1X，Et3N，THF；g)AX，Et3N，THF 根据文献中所述的方法，另外的吡唑异构体的制备示例于方案11中。如文献(J.Het.Chem.1996，331(6)，1707-1710)中所述，使用二甲基甲酰胺的二烷基缩醛或等价的化学个体处理官能化的酮，形成式51的化合物。在乙醇中，在高温(优选为～70℃)下，使用市售可得的取代的肼处理51，得到取代的吡唑52(J.Het.Chem.1982，19(6)，1355-1361)。按照文献(Acta ChemicaScandanavia 1992，46(10)，972-980和J.Org.Chem.2001，66(25)8654-8656)中所述的方法，氧化为N-氧化物53，随后溴化为54，并经钯金属在氢气气氛下将硝基部分和N-氧化物还原以得到苯胺55。按照方案5中的化学方法，可将示例于方案11中的苯胺转化为式1化合物。
方案11
试剂和条件a)DMF，80℃；b)EtOH，70℃；c)间-CPBA，CH2Cl2；d)Br2，K2CO3，CHCl3；e)Pd(OH)2/C，MeOH，H2；f)R1X，TEA，THF；g)AX，TEA，THF；h)Pd(dppf)Cl2，2M K2CO3，二噁烷，100℃；i)6N NaOH，MeOH，70℃ 使用方法 本发明化合物可用于治疗细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病或炎性疾病。可通过本发明化合物治疗的疾病状态包括但不限于癌症、自身免疫性疾病、真菌性疾病、关节炎、移植物排斥、炎性肠病、医疗过程后所引起的增殖，所述医疗过程包括但不限于外科和血管成形术。应当理解在一些情况下细胞可能并不处于增殖过度或增殖低下的状态(异常状态)，但仍需要治疗。因此，在某些实施方案中，本发明包括应用于感染有或即将感染有这些疾病或状态的细胞或个体。
增殖性疾病/癌症 本发明化合物抑制Aurora激酶。本发明利用了如下的发现Aurora激酶在完成有丝分裂所必需的多个必要功能中起作用，并且Aurora的激酶活性的抑制常常导致细胞周期停止和/或异常的细胞分裂，两者都可引发细胞死亡。因此，通过抑制Aurora激酶可阻断细胞增殖。
发现本发明化合物可在多种应用中使用。正如本领域一般技术人员所理解的多种途径可改变有丝分裂；也就是说，可通过增加或降低组分在有丝分裂途径中的活性来影响有丝分裂。与之不同的说法，有丝分裂可通过打乱平衡来中断，或者通过抑制或激活某些组分来中断。类似的途径可用于改变减数分裂。
特别地，文中所提供的本发明化合物可用于治疗癌症，所述癌症包括实体瘤，如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、颈癌、睾丸癌以及其它癌症。更具体地，可使用本发明化合物治疗的癌症包括但不限于心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支气管癌(扁平细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)，肺泡细胞(细支气管肺泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；肠胃食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌症、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤(tubularadenoma)、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道肾(腺癌、维姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏肝脏肿瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)(osteochronfroma(osteocartilaginous exostoses))、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)，脑脊膜(脑(脊)膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、恶性胶质瘤、间胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜成神经细胞瘤、先天性肿瘤)，脊髓(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常(pre-tumor cervical dsplasia))、卵巢(卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)，粒状-泡膜细胞肿瘤(granulose-thecal celltumors)，塞-莱二氏细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤(firosarcoma)、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌(clear cell carcinoma)、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤))，输卵管(癌)；血液学血液(髓细胞性白血病(myeloidleukemia)(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎记发育异常性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维肉瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺神经母细胞瘤。因此，文中所提供的术语“癌细胞＂包括受上述确定的病症之一折磨的细胞。
因此，将本发明化合物给予细胞。文中的术语＂给药＂是指将治疗有效剂量的本发明化合物给予细胞培养或患者中的细胞。文中的术语＂治疗有效剂量＂是指对给药的对象可产生效果的剂量。确切的剂量将取决于治疗的目的，并可由本领域一般技术人员使用已知的技术来确定。正如本领域已知的，全身性给药与局部给药的调节、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药次数、药物相互作用和病症的严重程度可能是必需的，并且可由本领域一般技术人员通过常规的试验来确定。文中的术语＂细胞＂是指其中有丝分裂或减数分裂可被改变的任何细胞。本发明中所指的＂患者＂既包括人也包括其他动物，特别是哺乳动物以及其他生物体。因此，该方法适于人的治疗和兽医应用。在某些实施方案中，患者为哺乳动物，特别是人。
如文中所述，本发明化合物可以生理学上可接受的载体给药于患者。取决于给药方式，可以各种方式配制该化合物。
当用于治疗增殖性疾病时，可将本发明化合物单独给药或与其他治疗即放射治疗或其他治疗剂组合，所述其他治疗剂如似乎作用于微管形成的紫杉烷类药物，或者喜树碱类的拓扑异构酶I抑制剂。当这样使用时，可在给药本发明化合物之前、同时(以分离的剂型或混合剂型(combined dosage)形式)或之后给药其它治疗剂。
组合物 在给药于患者之前，可将本发明的化合物配制成药物组合物。因此，在另一方面，本发明涉及包含本发明化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以成批形式制备和包装，其中可以提取安全和有效量的本发明化合物，然后例如以粉剂或糖浆的形式给予患者。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型的形式制备和包装，其中每个物理上分开的单元含有安全和有效量的本发明化合物。
在此所使用的＂药学上可接受的赋形剂＂是指药学上可接受的物质、组合物或赋形剂，它们用于产生药物组合物的形状或一致性。当混入时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其它组分相容，这样当给予患者时将避免显著降低本发明化合物的效力以及避免导致药物组合物不是药学上可接受的。此外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度，以使得它是药学上可接受的。
典型地，将本发明化合物和药学上可接受的一种或多种赋形剂配制成一种剂型，该剂型适合通过所需的给药途径给药于所述的患者。例如，剂型包括适合于(1)口服给药例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药例如无菌溶液、悬浮液和重构(reconstitution)的粉剂；(3)经皮给药例如经皮贴片；(4)直肠给药例如栓剂；(5)吸入给药例如气雾剂和溶液；以及(6)局部给药例如乳剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶剂的那些剂型。
合适的药学上可接受的赋形剂将随所选择的具体剂型而改变。此外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂，以便它们在组合物中可起特定的作用。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，这些赋型剂能够促进生成均匀的剂型。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，这些赋型剂能够促进生成稳定的剂型。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，一旦给予患者，它们能够促进本发明的一个或多个化合物从一种器官或身体的一部分携带或输送到另一器官或身体的另一部分。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，它们能够增强患者的顺应性。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列类型的赋形剂稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、hemectants(一种保湿油)、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域熟练技术人员将会理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起不止一种作用，并且根据制剂中赋形剂量的多少以及制剂中存在的其它组分，可以起可供选择的作用。
本领域熟练技术人员能够选择合适的药学上可接受的赋形剂以合适的量用于本发明中。此外，本领域熟练技术人员可以从许多描述药学上可接受的赋形剂的地方获得资源并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing ComDany)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，(Lippincott Williams &Wilkins)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American PharmaceuticalAssociation and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域熟练技术人员已知的工艺和方法进行制备。在本领域中使用的一些通用方法描述在Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Company)中。
口服固体剂型如片剂典型地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，其可例如有助于提供良好的加工处理和挤压特性，或者可提供另外的对于片剂来说所希望的物理特性。这种药学上可接受的赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、聚合物、蜡或其他溶解度调节剂。
肠胃外给药的剂型通常包括液体，特别是静脉内液体，即简单化合物如糖、氨基酸或电解质的无菌溶液，其可通过循环系统容易地被运送并被吸收。典型地，这种液体使用注射用水USP制备。通常静脉内(IV)使用的液体公开在Remington，The Science and Practice of Pharmacy[如前所提供的全文引用]中，并且包括 ·醇，例如5％乙醇(例如在葡萄糖和水(＂D/W＂)中，或在D/W的生理盐水溶液(＂NSS＂)中，包括在5％葡萄糖和水(＂D5/W＂)中，或在D5/W的NSS中)； ·合成氨基酸如美乐欣(Aminosyn)，氨基酸溶液(FreAmine)，Travasol，例如分别为3.5或7；8.5；3.5、5.5或8.5％； ·氯化铵，例如2.14％； ·右旋糖酐40，在NSS中，例如10％，或者在D5/W中，例如10％； ·右旋糖酐70，在NSS中，例如6％，或者在D5/W中，例如6％； ·葡萄糖(葡萄糖，D5/W)，例如2.5-50％； ·葡萄糖和氯化钠，例如5-20％葡萄糖和0.22-0.9％NaCl； ·乳酸林格(氏)液(Hartmann′s)，例如NaCl 0.6％，KCl 0.03％，CaCl20.02％； ·乳酸盐，0.3％； ·甘露醇，例如5％，其任选与葡萄糖混合，例如10％或者NaCl，例如15或20％； ·多电解质溶液，其含有电解质、葡萄糖、果糖、转化糖Ringer′s的多种的组合，例如NaCl 0.86％，KCl 0.03％，CaCl2 0.033％； ·碳酸氢钠，例如5％； ·氯化钠，例如0.45，0.9，3或5％； ·乳酸钠，例如1/6M；和 ·无菌注射用水 这种IV液体的pH可改变，并如本领域已知的通常为3.5至8。
应当理解当将本发明的化合物与通常通过吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的其他治疗剂组合给药时，该生成的药物组合物可通过相同的途径给药。
可将本发明化合物方便地以例如0.001-500mg/kg体重的量给药。当然精确的剂量将取决于患者的年龄和病症，以及所选的特定的给药途径。
按照下列试验测试本发明化合物的体外活性。
Aurora A激酶活性试验 在底物磷酸化试验中，测试本发明化合物对Aurora A蛋白激酶的抑制活性。该试验检测小分子有机化合物抑制肽底物的丝氨酸磷酸化的能力，并在LEADseeker(Amersham Bioscience，Piscataway，NJ)闪烁亲近测定法(SPA)形式中进行。
该底物磷酸化试验使用表达于杆状病毒/Sf9体系中的重组体人全长Aurora A激酶。N-末端的His-Thr-亲和标记物与Aurora A的氨基酸2至403的氨基末端融合。在表达的最后4小时期间，加入5nM冈田酸(通过试验确定提高了Aurora A的酶活性)。通过金属-螯合亲和色谱法将该酶纯化为大约70％纯度。
该方法测量分离的(isolated)酶将γ-磷酸(phosphate)从ATP催化转移至生物素化的合成肽(Biotin-氨基己基-RARRRLSFFFFAKKK-酰胺)的丝氨酸残基上的能力。底物磷酸化通过下列方法检测试验在384-孔低体积的白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-One，Longwood，FL)中进行。将1nM Aurora A酶加入到含有0.1μl测试化合物的100％DMSO溶液的孔中，并孵育30分钟，随后加入反应混合物，得到10μl的最终试验体积，其中含有6mM氯化镁，1.5μM ATP，1μM肽底物，40nM结合有蛋白TPX2肽(1-43)的微管，0.03μCi[γ-P33]ATP/孔，5mM DTT，25mM KCl，0.15mg/ml BSA和0.01％吐温-20的50mMHEPES溶液，pH7.2。将该反应在室温下进行120分钟，并通过加入10μl的LEADseeker SPA珠(bead)溶液来终止，所述LEADseeker SPA珠溶液中含有PBS(不含Mg2+和Ca2+的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水)，50mM EDTA，0.03mg的链霉抗生物素蛋白偶联的聚苯乙烯成像珠(imaging beads)(AmershamBioscience)。密封该板，并将珠培养过夜。将该板在Viewlux(Wallac，Turku，Finland)板读数器中读数。
对于剂量响应曲线，将数据归一化并使用式100*(1-(U-C2)/(C1-C2))表达为％抑制，其中U为未知的值，C1为高信号(0％抑制)的平均值，和C2为低信号(100％抑制)对照孔的平均值。使用下列公式进行曲线拟合y＝A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))，其中A为最小响应，B为最大响应，C为log10(XC50)，并且D为斜率。每个化合物的结果以pIC50值记录(-上述公式中的C)。
Aurora B激酶活性试验 在底物磷酸化试验中，测试本发明化合物对Aurora B蛋白激酶的抑制活性。该试验检测小分子有机化合物抑制肽底物的丝氨酸磷酸化的能力，并在LEADseeker(Amersham Bioscience，Piscataway，NJ)闪烁亲近测定法(SPA)形式中进行。
该底物磷酸化试验使用表达于杆状病毒/Sf9体系中的重组体人全长Aurora B激酶。表达后，培养物使用50nM冈田酸孵育1小时，随后纯化。N-末端的His-亲和标记物与Aurora B的氨基酸1至344的氨基末端融合。在30℃下将5μM Aurora B在50mM Tris-HCl pH 7.5，0.1mM EGTA，0.1％2-巯基乙醇，0.1mM钒酸钠，10mM乙酸镁，含有0.1mg/ml GST-INCENP[826-919]的0.1mM ATP中活化30分钟。活化后，然后将酶透析到(dialysed)酶存储缓冲液中，并在-70℃下保存。
该方法测量分离的(isolated)酶将γ-磷酸(phosphate)从ATP催化转移至生物素化的合成肽(Biotin-氨基己基-RARRRLSFFFFAKKK-酰胺)的丝氨酸残基上的能力。底物磷酸化通过下列方法检测试验在384-孔低体积的白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-One，Longwood，FL)中进行。将5nM Aurora B酶加入到含有0.1μl测试化合物的100％ DMSO溶液的孔中，并孵育30分钟，随后加入反应混合物，得到10μl的最终试验体积，其中含有6mM氯化镁，3mM氯化锰，1.25μM ATP，1.25μM肽底物，0.025μCi[γ-P33]ATP/孔，5mM DTT，0.15mg/ml BSA，0.01％吐温-20的50mM HEPES溶液，pH7.5和0.1μl的测试化合物的100％DMSO溶液。将该反应在室温下进行120分钟，并通过加入10μl的LEADseeker SPA珠(bead)溶液来终止，所述LEADseeker SPA珠溶液中含有PBS(不含Mg2+和Ca2+的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水)，50mMEDTA，0.03mg的链霉抗生物素蛋白偶联的聚苯乙烯成像珠(imagingbeads)(Amersham Bioscience)。密封该板，并将珠培养过夜。将该板在Viewlux(Wallac，Turku，Finland)板读数器中读数。
对于剂量响应曲线，将数据归一化并使用式100*(1-(U-C2)/(C1-C2))表达为％抑制，其中U为未知的值，C1为高信号(0％抑制)的平均值，和C2为低信号(100％抑制)对照孔的平均值。使用下列公式进行曲线拟合y＝A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))，其中A为最小响应，B为最大响应，C为log10(XC50)，并且D为斜率。每个化合物的结果以pIC50值记录(-上述公式中的C)。
细胞增殖试验 使用细胞增殖试验研究化合物抑制人肿瘤或正常细胞增殖的能力。简要的说，将细胞以确保每种细胞种类在整个试验过程中能对数增长的合适的密度接种到96孔板中，并贴壁过夜。将化合物以大约10mM溶于100％DMSO中，并在100％DMSO中制备两倍连续稀释液，跨度20个浓度点。将化合物稀释500-倍到细胞培养基中，并在细胞上培养三至六天。按照厂商的说明，使用Promega′s CellTiter-Glo试剂确定细胞成活力。相对于单独使用DMSO处理的细胞计算生长增殖百分率，并通过四参数拟合模型，使用Xlfit(IDBS，Inc.)来确定IC50值。
通常的纯化和分析方法 制备性HPLC在YMC ODS-A C18(75 x 30mm，5μm)上，使用含有0.1％三氟乙酸的水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，或者在YMC ODS-A C18(250 x30mm，15μm)上，使用水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，或者在XBridge Prep C18(19 x 150mm，5μm)上，使用含有0.1％氢氧化铵的水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)进行。检测214或254nm。通过Gilson反相HPLC纯化的实施例化合物或中间体是这些柱的用途。
LC-MS分析是在Perkin Elmer Sciex 100常压电离(APCI)质谱上进行的。LC-MS中的保留时间称为tR(时间以分钟记录)。
使用Bruker DPX400MHz谱仪参照四甲基硅烷记录1H NMR谱。化学位移以百万分之一(ppm，δ单位)表示。偶合常数是以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了表观的多重性，并以如下表示s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
AnalogixTM色谱是指使用由Analogix Corporation(IntelliFlash 280)销售的仪器和预先填充有PuriSil的PuriFlash(RS或SF)柱进行纯化。由Merck获得涂覆有硅胶60F254的TLC(薄层色谱法)板。
实施例 下面的实施例只是用于解释说明的目的，并不用于限制本发明的范围。如文中所用的符号以及这些方法、图解和实施例中所用的常规都是与同期的科学文献例如the Journal of the American Chemical Society或the Journal ofBiological Chemistry中所用的相一致。所有的温度以℃表示。所有的化合物使用MDL ISISTM/Draw 2.5 SP 1命名方案命名。除非另外指出，所有的起始物可由商业的供应厂商获得并不需进一步纯化即可使用。特别地，下面的缩写可用于实施例和说明书全文中 g(克)；mg(毫克)； L(升)；mL(毫升)； μL(微升)； psi(磅/平方英寸)； M((体积)摩尔)；mM((体积)毫摩尔)； Hz(赫兹)； MHz(兆赫)； mmol(毫摩尔)； mol(摩尔)； min(分钟)；h(小时)； mp(熔点)； TLC(薄层色谱法)； HPLC(高压液相色谱法)； atm(大气压)； tR(保留时间)； RP(反相)； MeOH(甲醇)； i-PrOH(异丙醇)； TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)； THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲亚砜)； AcOEt(EtOAc)(乙酸乙酯)； DCM(CH2Cl2)(二氯甲烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)； CH3CN(乙腈) HOAc(乙酸)； mCPBA(间-氯过苯甲酸)； BOC(叔丁氧基羰基)；Ac(乙酰基)； DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； ICl(一氯化碘) ATP(三磷酸腺苷)； BSA(牛血清白蛋白) HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)； HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)； DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛)。
通过上述试验测定下列化合物对Aurora A或Aurora B或两者都具有小于10μM的IC50。下表说明了在试验部分中出现的每个化合物的结构和名称。



















实施例1 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 将4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(2.2mmol)的吡啶(4mL)溶液用异氰酸苯基酯(2.4mmol)处理，并在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(80-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色粉末状的标题产物(50％)。ESMS[M+H]+423.2。
实施例2 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(1-甲基乙基)脲的制备 将4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.19mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用吡啶(0.39mmol)和异氰酸异丙酯(0.39mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18h，并倒入到水(1mL)中，随后用乙酸乙酯萃取(3 x 3mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到白色粉末状的标题产物(45％)。ESMS[M+H]+389.2。
实施例3 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-4-吗啉甲酰胺的制备 将4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.19mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用三乙胺(0.39mmol)和4-吗啉甲酰氯(0.39mmol)处理。将反应混合物于50℃搅拌18h，并倒入到水(1mL)中，随后用乙酸乙酯萃取(3 x 3mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到黄色粉末状的标题产物(50％)。ESMS[M+H]+417.4。
实施例4a N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制备 将4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.26mmol)的吡啶(1mL)溶液用1-吡咯烷甲酰氯(0.29mmol)处理。将该反应在室温下搅拌18小时，并然后浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到白色粉末状的标题产物(52％)。ESMS[M+H]+401.2。
实施例4b N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例4a中所述的步骤，使用二甲基氨基甲酰氯，得到标题产物。ESMS[M+H]+375.0。
实施例4c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备 按照实施例4a中所述的步骤，使用1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，得到标题产物。ESMS[M+H]+411.2。
实施例4d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-(甲氧基)乙酰胺的制备 按照实施例4a中所述的步骤，使用(甲氧基)乙酰氯，得到标题产物。ESMS[M+H]+376.2。
实施例4e N-环丙基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例4a中所述的步骤，使用环丙烷甲酰氯，得到标题产物。ESMS[M+H]+387.2。
实施例5a N-3-联苯基基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 将4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.23mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液用三乙胺(0.23mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.23mmol)处理。将该反应在室温下搅拌1h，并然后用3-联苯基胺(5当量)处理。在室温下搅拌18h后，将反应物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。将合并的有机层用1N氢氧化钠(3 x 1mL)、盐水(1 x 1mL)洗，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到白色粉末状的标题产物(45％)。ESMS[M+H]+499.2。
实施例5b N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-2-吡啶基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用2-吡啶胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+424.2。
实施例5c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-3-吡啶基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用3-吡啶胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+424.2。
实施例5d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用3-吡咯烷醇，得到标题产物。ESMS[M+H]+417.2。
实施例5e N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-1，3-噻唑-2-基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用1，3-噻唑-2-胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+430.2。
实施例5f N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-2-噻吩基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用2-噻吩基胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+429.2。
实施例5g N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-4-吡啶基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-吡啶胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+424.2。
实施例5h N-(2-氰基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用2-氨基苄腈，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+448.2。
实施例5i N-(3-氰基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用3-氨基苄腈，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+448.2。
实施例5j N-(2-氨基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用(2-氨基苯基)胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+438.2。
实施例5k N-(3-氨基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用(3-氨基苯基)胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+438.2。
实施例5l N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用(2-三氟甲基)苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+491.2。
实施例5m N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用(3-三氟甲基)苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+491.2。
实施例5n N-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用2-[(二甲基氨基)甲基]苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+480.2。
实施例5o N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用3-[(二甲基氨基)甲基]苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+480.2。
实施例5p N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用3-氟苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+441.2。
实施例5q N-(4-氰基苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-氨基苄腈，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+448.2。
实施例5r N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-(三氟甲基)苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+491.2。
实施例5s N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(2-甲基苯基)脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用2-甲基苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+437.2。
实施例5t N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用3-甲基苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+437.2。
实施例5u N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(4-氟苯基)脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-氟苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+441.2。
实施例5v N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(4-氯苯基)脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-氯苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+457.2。
实施例5w N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(2-氟苯基)脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用2-氟苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+441.2。
实施例5x N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-甲基-N-苯基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用N-甲基苯胺，并在50℃下搅拌，得到标题产物。ESMS[M+H]+437.2。
实施例6 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N-甲基-N′-苯基脲的制备 将{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲胺(0.16mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液用三乙胺(0.17mmol)和异氰酸苯酯(0.17mmol)处理。在室温下搅拌18h后，将反应物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。将合并的有机层用水(2 x 1mL)、盐水(1 x 1mL)洗，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到白色粉末状的标题产物(42％)。ESMS[M+H]+437.2。
实施例7a N-乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+393.4。
实施例7b N-{4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+480.2。
实施例8 N′-{4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和2M二甲胺的四氢呋喃溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+393.4。
实施例9a N-乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+389.2。
实施例9b N-{4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+437.4。
实施例10 N′-{4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和2M二甲胺的四氢呋喃溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+389.4。
实施例11 N-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制备 将4-{4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.362mmol)用4N氯化氢的1，4-二噁烷(2mL)溶液处理。将悬浮液剧烈搅拌2h，然后减压浓缩。通过反相HPLC纯化该残余物，得到黄色固体的标题化合物(42％)。ESMS[M+H]+504.4。
实施例12a {4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯的制备 向4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.18mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.18mmol)。3.5h后，将反应混合物用甲醇终止，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到淡黄色粉末状的标题产物(40％)。ESMS[M+H]+362.2。
实施例12b {4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸乙酯的制备 按照实施例12a中所述的步骤，使用氯甲酸乙酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+376.2。
实施例12c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[4-(甲氧基)苯基]脲的制备 按照实施例12a中所述的步骤，使用4-甲氧基-苯基异氰酸酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+453.2。
实施例12d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-甲基脲的制备 按照实施例12a中所述的步骤，使用异氰酸甲酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+361.2。
实施例12e N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-[3-(甲氧基)苯基]脲的制备 按照实施例12a中所述的步骤，使用3-甲氧基-苯基异氰酸酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+453.2。
实施例13 N-{4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用粗品4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸苯酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+515.4。
实施例14 N-苯基-N′-{4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 向4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.13mmol)和三乙胺(0.20mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入异氰酸苯酯(0.13mmol)。14h后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过Gilson反相HPLC纯化，得到标题化合物。ESMS[M+H]+395.2。
实施例15a N-(2-羟乙基)-2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制备 向[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.13mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.156mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入乙醇胺(0.195mmol)。将反应混合物再搅拌3h，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到回收的起始物和白色固体的标题化合物(9％)。ESMS[M+H]+496.4。
实施例15b N-{4-[1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例15a中所述的步骤，使用吗啉，得到标题化合物。ESMS[M+H]+522.4。
实施例16a N-[3-(甲氧基)苯基]-2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制备 在室温下，向[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.166mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.249mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.249mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3.2mL)的溶液中加入间甲氧基苯胺(0.415mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗。将有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(26％)。ESMS[M+H]+558.4。
实施例16b N-乙基-2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制备 按照实施例15a中所述的步骤，使用乙胺，得到标题产物(40％)。ESMS[M+H]+480.2。
实施例17 2-[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺的制备 向冷却的(0℃)[3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.166mmol)的无水四氢呋喃(3.3mL)溶液中加入三乙胺(0.25mmol)和氯甲酸乙酯(0.18mmol)。在0℃下，30分钟后，加入氢氧化铵(50μL)，并将反应在室温下搅拌1h。真空浓缩，随后经Gilson反相HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(13％)。ESMS[M+H]+452.4。
实施例18 N-苯基-N′-{4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 将N-{4-[4-溴-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲(0.147mmol)、1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.162mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(0.44mL)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.007mmol)的混合物在封闭管中在100℃下搅拌18小时。将该溶液冷却至室温，通过Celite过滤，并真空浓缩。将残余物溶于甲醇(5mL)和6.0N氢氧化钠水溶液(1mL)中，并于70℃下搅拌6h。将反应混合物真空浓缩，溶于水(10mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到白色固体的标题化合物(11％)。ESMS[M+H]+479.4。
实施例19 N-苯基-N′-{4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 将N-{4-[4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲(0.059mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.059mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.003mmol)、饱和的碳酸氢钠水溶液(0.177mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在封闭管中在100℃下搅拌4h，并冷却至室温。通过Celite填料过滤，真空浓缩，并经Gilson反相HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(35％)。ESMS[M+H]+477.2。
实施例20 N-{4-[1-(2-羟乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例19中所述的步骤，使用N-{4-[4-溴-1-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+439.4。
实施例21 N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例19中所述的步骤，使用N-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+423.2。
实施例22 N-{4-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例19中所述的步骤，使用N-{4-[4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+451.4。
实施例23 N-{4-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照中间体31中所述的步骤，用4-[1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+451.2。
实施例24 N-苯基-N′-{4-[1-(2-丙烯-1-基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照中间体31中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题产物。ESMS[M+H]+435.4。
实施例25 N-{4-[1-(3-羟基丙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例19中所述的步骤，使用3-[3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-丙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+453.2。
实施例26 N-{4-[1-(2，3-二羟基丙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 向N-苯基-N′-{4-[1-(2-丙烯-1-基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲(0.18mmol)在51丙酮水(1.2mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.276mmol)，随后加入2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(93.5mg)。将反应混合物在室温下搅拌18h。该反应用饱和的硫酸钠水溶液(1mL)终止，通过Celite填料(pad)过滤(用乙酸乙酯冲洗)，并真空浓缩。将残余物通过Gilson反相HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(14％)。ESMS[M+H]+469.2。
实施例27a N-苯基-N′-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+411.2。
实施例27b N-乙基-N′-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+363.2。
实施例28 N，N-二甲基-N′-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}脲的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺和2M二甲胺的四氢呋喃溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+363.2。
实施例29 N-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-N’-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-N’-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+426.2。
实施例30 N-乙基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+378.2。
实施例31 N，N-二甲基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+378.2。
实施例32 N-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+410.0。
实施例33 N-乙基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-乙基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+362.2。
实施例34 N，N-二甲基-N′-{4-[2-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+362.2。
实施例35 N-{4-[4-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用{4-[4-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+457.2。
实施例36 N-{4-[4-(6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+556.4。
实施例37 4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+579.6。
实施例38 4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+592.4。
实施例39 4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+540.4。
实施例40 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+565.4。
实施例41 N-(4-{4-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-(4-{4-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+523.4。
实施例42 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+558.4。
实施例43 N-[4-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-(4-{4-[2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+480.4。
实施例44 N-{4-[1-乙基-4-(2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+496.4。
实施例45 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-(4-{1-乙基-4-[2-({[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+592.4。
实施例46a N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和噻吩-2-乙酰氯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+428.4。
实施例46b N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}环己烷甲酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和环己烷甲酰氯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+414.4。
实施例46c N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}环戊烷甲酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和环戊烷甲酰氯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+400.4。
实施例46d N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-苯乙酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和苯乙酰氯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+422.2。
实施例46e N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}苯甲酰胺的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和苯甲酰氯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+408.2。
实施例46f N-(3-氯苯基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和3-氯苯基异氰酸酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+457.2。
实施例46g N-环己基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸环己酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+429.2。
实施例46h N-环戊基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例47a中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸环戊酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+415.2。
实施例46i N-乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+375.2。
实施例46j N-(1，1-二甲基乙基)-N′-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸叔丁酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+403.2。
实施例46k N-{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-(苯基甲基)脲的制备 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺和异氰酸苄酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+437.2。
实施例47 N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 向搅拌的4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入对-硝基苯基氯甲酸酯(1.1mmol)。在室温下搅拌1h后，加入2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(14mmol)。将该反应在室温下再搅拌1h，然后真空浓缩。将剩余的残余物用氢氧化钠水溶液研磨，过滤，用冷水洗，并真空干燥。通过Gilson反相HPLC纯化，得到灰白色固体的标题化合物(46％)。ESMS(M+H)+508.4。
实施例48 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 向搅拌的4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.34mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入异氰酸苯酯(0.41mmol)和两滴Et3N。将该反应在室温下搅拌1h，并在真空下浓缩至干。将剩余的固体用(11)乙醚石油醚研磨，过滤，并真空干燥。通过Gilson反相HPLC纯化，得到灰白色固体的标题化合物(44％)。ESMS(M+H)+556.4。
实施例49 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用异氰酸乙酯，并在室温下搅拌2天，得到标题产物。ESMS[M+H]+508.4。
实施例50 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+550.4。
实施例51 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+598.6。
实施例52 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS(M+H)+550.6。
实施例53 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 向搅拌的4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.30mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入6.0N氢氧化钠水溶液(0.66mmol)。将该反应在70℃下搅拌8h，并冷却至室温。将该混浊的悬浮液用冷水(25mL)稀释，过滤，用冷水冲洗，并真空干燥，得到白色固体的标题产物(66％)。ESMS(M+H)+556.4。
实施例54 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+556.4。
实施例55 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例53中所述的步骤，使用4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+508.4。
实施例56 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+508.4。
实施例57 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+556.4。
实施例58 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS(M+H)+508.4。
实施例59 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+550.4。
实施例60 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+598.4。
实施例61 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS(M+H)+550.4。
实施例62 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS(M+H)+523.4。
实施例63 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-羧基-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 向搅拌的4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)。将该反应在室温下搅拌18h，用1N盐酸水溶液(1mL)中和，并真空浓缩。将剩余的残余物用冷水研磨，过滤，用水洗，并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(85％)。ESMS(M+H)+495.4。
实施例64 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-{2-[N’(N-甲基哌嗪基)羰基]-1-乙基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 向4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-羧基-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(0.13mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.14mmol)。将该反应在室温下搅拌18h，并蒸发至干。通过反相Gilson HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(25％)。ESMS(M+H)+577.4。
实施例65 N-乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+534.4。
实施例66 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+534.4。
实施例67 N-[4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-吗啉基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲的制备 按照中间体124以及然后实施例1中所述的步骤，使用4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-吗啉基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+617.4。
实施例68 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-吗啉基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-(1-乙基-4-{2-[1-(4-吗啉基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+569.6。
实施例69 N-[4-(4-{2-[1-(N，N-二甲基氨乙酰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲的制备 向N-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲(0.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入EDC(0.39mmol)、HOBt(0.39mmol)、三乙胺(1.38mmol)，随后加入N，N二甲基甘氨酸(0.39mmol)。将该反应在室温下搅拌16h。将该反应倒入到乙酸乙酯中，并用饱和的碳酸氢钠(2 x 10mL)洗。将有机层蒸发，并通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到标题产物。ESMS[M+H]+589.4。
实施例70 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47和实施例11中所述的步骤，使用4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+456.4。
实施例71a N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 将[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺(0.104mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用三乙胺(0.3mmol)、DMAP(0.01mmol)和特戊酰氯(0.15mmol)处理。将该反应在室温下搅拌3h，并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用水洗(2 x 5mL)。将有机层浓缩，并将残余物通过Gilson反相HPLC纯化，得到白色粉末状的标题产物(82％)。ESMS[M+H]+563.2。
实施例71b N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-甲基丙酰胺的制备 按照实施例71a中所述的步骤，使用二甲基乙酰氯，得到标题产物。ESMS[M+H]+549.2。
实施例72 N1-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺的制备 将[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺(0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液用二异丙基乙基胺(0.4mmol)，并然后用五氟苯基-N，N-二甲基甘氨酸酯(glycinate)(0.104mmol)处理。将该反应搅拌18h，并直接在Gilson反相HPLC上纯化，得到黄色固体的标题产物(57％)。ESMS[M+H]+564.2。
实施例73a N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的制备 将[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺(0.204mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液用三乙胺(0.8mmol)和氯甲酸异丙烯基酯(0.3mmol)处理。将该反应搅拌3h，然后加入吡咯烷(2mmol)，并将该反应在50℃下加热18h。将该反应真空浓缩，并再溶于二氯甲烷(20mL)中，并用水洗(2 x 10mL)。蒸发二氯甲烷，得到粗产物，将其使用Gilson反相HPLC纯化，得到标题产物(37％)。ESMS[M+H]+576.2。
实施例73b N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺的制备 按照实施例73a中所述的步骤，使用哌啶，得到标题产物(33％)。ESMS[M+H]+590.2。
实施例73c N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-吗啉甲酰胺的制备 按照实施例73a中所述的步骤，使用吗啉，得到标题产物(33％)。ESMS[M+H]+592.2。
实施例73d N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺的制备 按照实施例73a中所述的步骤，使用1-甲基哌嗪，得到标题产物(34％)。ESMS[M+H]+605.2。
实施例73e N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-硫吗啉甲酰胺的制备 按照实施例73a中所述的步骤，使用硫吗啉，得到标题产物(32％)。ESMS[M+H]+608.2。
实施例74a N-(4-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲磺酰胺的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-{4-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+544.4。
实施例74b N-(3-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲磺酰胺的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-{3-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+544.4。
实施例74c N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-[3-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+536.4。
实施例74d N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+536.4。
实施例74e N′-[4-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-(4-{4-[2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+494.4。
实施例74f N′-[4-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-(4-{4-[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+494.4。
实施例74g N′-[4-(1-乙基-4-{2-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+537.4。
实施例75 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氨基苯基)-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+566.4。
实施例76 4-[3-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+534.4。
实施例77 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体100以及然后中间体21中所述的步骤，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和N’-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+494.6。
实施例78 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体100以及然后中间体21中所述的步骤，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和N’-{4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+522.6。
实施例79 N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用吡咯烷和[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+520.2。
实施例80 N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照实施例5a中所述的步骤，使用吡咯烷和[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+547.4。
实施例81 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-4-硫吗啉甲酰胺1，1-二氧化物的制备 向冷却至5℃的4-(1-乙基-4-{2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺(0.25mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入三乙胺(4mmol)和氯甲酸异丙烯基酯(0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入硫吗啉1，1-二氧化物(2.5mmol)，并将该反应在50℃下加热三天。将粗反应产物通过反相色谱法纯化，得到标题产物(30％)。ESMS[M+H]+640.0。
实施例82 N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用[4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到灰白色固体的标题化合物(166mg，66％)。ESMS[M+H]+582.7。
实施例83 N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用[4-(1-乙基-4-{2-[3-(]-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+534.5。
实施例84 N-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-甲基丙酰胺 按照实施例95中所述的制备，使用4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+533.0。
实施例85 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例11中所述的步骤，使用N′-(4-{4-[2-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的乙醇溶液，于100℃，得到标题化合物。ESMS[M+H]+507.4。
实施例86 N′-(4-{4-[2-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-(4-{4-[2-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+549.4。
实施例87 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 按照中间体101中所述的步骤，使用N′-(4-{4-[2-(4-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+520.4。
实施例88 N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体101中所述的步骤，使用N′-(4-{4-[2-(4-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和2-(乙基氨基)乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+538.4。
实施例89 N，N-二乙基-N′-{4-[1-乙基-4-(2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+536.4。
实施例90 N，N-二甲基-N′-[4-(4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 按照中间体101中所述的步骤，使用N′-(4-{4-[2-(4-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+506.4。
实施例91 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+520.6。
实施例92 N′-{4-[1-乙基-4-(2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N′-{4-[1-乙基-4-(1-(苯基磺酰基)-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+548.4。
实施例93 N-{4-[4-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲的制备 按照实施例48中所述的步骤，使用[(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-甲基苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+570.4。
实施例94 N′-(4-{4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用{2-[3-(4-氨基苯基)-4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，并然后通过使用50％TFA的CH2Cl2溶液(20mL)处理30分钟来进行Boc脱保护。浓缩并通过Gilson HPLC纯化该残余物，得到黄色固体的标题化合物(49％)。ESMS[M+H]+537.4。
实施例95 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2-甲基丙酰胺的制备 向4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺(280mg，0.61mmol)在干燥CH2Cl2(6mL)中的混浊的橙色混合物中加入TEA(253μL，1.82mmol)、DMAP(4mg，0.03mmol)和2-甲基丙酰氯(77μL，0.73mmol)。将该反应在室温下搅拌15min，用水终止，并用CH2Cl2和盐水稀释。将水层用CH2Cl2，随后用1％MeOH的CH2Cl2溶液萃取，干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过Gilson反相HPLC(MeCN/H2O，含有0.1％TFA)纯化。将该干净的级分用NaHCO3水溶液中和，用三份CH2Cl2随后用1％MeOH的CH2Cl2溶液萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到139mg(43％)黄色固体的标题产物。ESMS[M+H]+533.4。
实施例96 N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲 向4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺(350mg，0.76mmol)在干燥THF(8mL)中的混浊混合物中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(168mg，0.83mmol)。将生成的浆状物在室温下搅拌45min，并加入二乙基胺(0.32mL，3.03mmol)。1小时后，将该反应减压浓缩，并用1N NaOH和EtOAc稀释。将水层用三份EtOAc随后用5％MeOH的EtOAc溶液萃取，并将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过Gilson反相HPLC(MeCN/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到159mg(32％)的双-TFA盐形式的标题产物(黄色固体)。ESMS[M+H]+562.4。
实施例97 N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用[4-(1-乙基-4-{2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+580.6。
实施例98 N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用[4-(1-乙基-4-{2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+580.6。
实施例99 N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2-甲基丙酰胺的制备 按照实施例95中所述的步骤，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+606.6。
实施例100 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+481.4。
实施例101 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 按照实施例95中所述的步骤，使用三甲基乙酰氯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+547.4。
实施例102 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照实施例47中所述的步骤，使用2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇和2M二甲胺的THF溶液，得到标题化合物。ESMS(M+H)+552.4。
实施例103 N，N-二乙基-N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇和二乙基胺，得到标题化合物。ESMS(M+H)+580.4。
实施例104 N-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS(M+H)+578.4。
实施例105 N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 在0℃下，向搅拌的N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(2-羟乙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲(210mg，0.42mMol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Et3N(120μL，0.86mmol)和甲磺酰氯(40μL，0.52mmol)。搅拌3h后，加入吡咯烷(2mL，24mmol)。将该反应温热至室温，搅拌18h，并在真空下蒸发至干。通过Gilson HPLC纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(25％)。ESMS[M+H]+548.4。
实施例106 N-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+560.4。
实施例107 N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照实施例47中所述的步骤，使用2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+566.4。
实施例108 N-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+605.6。
实施例109 N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+607.6。
实施例110 N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+579.6。
实施例111 N，N-二乙基-N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲 按照实施例96中所述的步骤，使用2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇和N，N-二乙基胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+594.6。
实施例112 N，N-二乙基-N′-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+635.6。
实施例113 N′-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用二甲胺和2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇，得到标题化合物。ESMS{M+H]+607.7。
实施例114 N，N-二乙基-N′-[4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+＝576.4。
实施例115 N-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照中间体21中所述的步骤，使用N-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺，并搅拌30分钟，得到标题化合物。ESMS[M+H]+564.3。
实施例116 N，N-二乙基-N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)脲 按照实施例96中所述的步骤，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇和二乙基胺，得到标题化合物。ESMS(M+H)+551.4。
实施例117 N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+566.4。
实施例118 N，N-二甲基-N′-[4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲 按照实施例47中所述的步骤，使用4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+＝548.4。
实施例119 2-甲基-N-[4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]丙酰胺 按照实施例95中所述的步骤，使用4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺，得到标题化合物。[M+H]+＝547.4。
实施例120 N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-1-吡咯烷甲酰胺的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+633.7。
实施例121 N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(2-羟乙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用2-(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)乙醇，得到标题化合物。[M+H]+495.4。
实施例122 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体102以及然后按照实施例47中所述的步骤，使用3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+479.0。
实施例123 N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照中间体101中所述的步骤，使用N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲和2M二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+494.0。
实施例124 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲的制备 按照实施例96中所述的步骤，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+550.4。
实施例125 N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲 按照实施例96中所述的步骤，使用[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。MS[M+H]+522.3。
实施例126 N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 向{2-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.05g，1.65mmol)中加入25％TFA的CH2Cl2溶液(25mL)。将该反应在室温下搅拌1h，并在真空下蒸发至干。用(11)Et2O/石油醚研磨，过滤，并真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(1.39g，95％)。ESMS[M+H]+537.3。
实施例127 N′-(4-{4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用[2-(3-(4-氨基苯基)-4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+510.3。
实施例128 N-{2-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-甲基乙酰胺的制备 在搅拌下于室温，向N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲3TFA(300mg，0.34mMol)的MeOH(10mL)溶液中加入1N NaOH水溶液和Ac2O(40μL，0.42mMol)。搅拌30分钟后，将该反应用水稀释，用1N NaOH水溶液(0.4mL)碱化，用(9:1)CHCl3/iPrOH萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下蒸发至干。用(1:1)Et2O和石油醚研磨，过滤并真空干燥，得到灰白色固体的标题化合物(177mg，90％)。ESMS[M+H]+579.7。
实施例129 N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 在搅拌下于室温，向N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲.3TFA(300mg，0.34mMol)的MeOH(10mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(1.1mL，1.1mMol)，37wt.％CH2O的水溶液(50μL，0.67mMol)和20％Pd(OH)2/C(Pearlman’s催化剂)(～10mg)。系上H2气球，并将该反应在室温下搅拌3天。将该反应在真空下蒸发至干，溶于(91)CHCl3/iPrOH(15mL)中，并用过量的甲基靛红酸酐聚苯乙烯树脂(～500mg，>1.8mMol/g)处理。在室温下搅拌4h后，将该反应过滤，用(91)CHCl3/iPrOH冲洗，并将滤液在真空下浓缩至干。通过Gilson HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(56.6mg，30％)。ESMS[M+H]+551.6。
实施例130 N′-(4-{4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+460.2。
实施例131 N，N-二甲基-N’-(4-{1-(1-甲基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用4-{1-(1-甲基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯胺，得到标题化合物ESMS[M+H]+466.2。
实施例132 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 向4-(5-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.0883mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，并将生成的溶液在室温下搅拌4小时。浓缩并通过反相HPLC纯化，得到黄色固体的标题化合物(43％)。ESMS[M+H]+523.2。
实施例133 N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲的制备 按照实施例47中所述的步骤，使用[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+537.2。
实施例134 N’-{4-[1-[2-二甲基氨基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的制备 按照中间体102中所述的步骤，使用N，N-二甲基-2-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺，并然后按照实施例47中所述的步骤，得到标题化合物。ESMS[M+H]+418.2。
实施例135 N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲的另外的制备方法 实施例47的化合物也可按照如下进行制备 a).{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇
在大的压力瓶中(～1L)加入4-溴-2-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，来自CiVenti的纯度为90％的一批，19.4mMol)、3-(羟基甲基)苯硼酸(3.3g，21.7mMol)、二噁烷(200mL)、饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和Pd(PPh3)4(1.0g，0.86mMol)。向该反应中通入N2，盖上盖子并于110℃搅拌18h。冷却至室温后，将该反应真空浓缩，溶于EtOAc中，用H2O、盐水洗，干燥(Mg2SO4)，过滤并在真空下蒸发至干。
将上述反应使用4-溴-2-碘-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15g，来自CiVenti的纯度为90％的一批，29.1mMol)和3-(羟基甲基)苯硼酸(第一次4.0g，26.3mMol；然后第二次3.7g，24.3mMol)重复两次以上。在两次反应中使用二噁烷(300mL)、饱和的NaHCO3(75mL)水溶液和Pd(PPh3)4(1.0g，0.86mMol)。在每个反应中双偶联的副产物的量分别由26％降至15％和13％(由LCMS确定)。将所有的三个反应的产物(由总共40g的4-溴-2-碘-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶所生成的，来自CiVenti的纯度为90％的一批＝36g，77.7mMol)合并，并通过快速硅胶色谱法(10至15％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到白色固体的标题化合物(22.77g，66％)。MS(ES)m/e443.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝5.3Hz，1H)，7.59(明显的(app.)t，J＝7.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，6.75(s，1H)，5.35(t，J＝5.8Hz，1H)，4.62(d，J＝5.8Hz，2H)。
b).{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇
在大的压力瓶中(～1L)加入{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇(22.75g，51.3mMol)、1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(21.0g，纯度为～85％的一批，52.0mMol，中间体5)、二噁烷(400mL)、饱和的NaHCO3水溶液(120mL)和Pd(PPh3)4(1.5g，1.3mMol)。将该反应用N2冲洗，盖上盖子，并于110℃下搅拌16h。冷却至室温后，将该反应真空浓缩，溶于EtOAc中，用H2O、盐水洗，干燥(Mg2SO4)，过滤，并在真空下蒸发至干。通过快速硅胶色谱法(20至30％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到黄色固体的标题化合物(26.90g，90％)。MS(ES)m/e 580.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

8.34(s，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，8.15(明显的d，2H)，7.89(d，J＝7.3Hz，2H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(明显的t，J＝7.8Hz，2H)，7.54(明显的d，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.06(d，J＝5.1Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.31(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.3Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)。
c).(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇
向{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇(26.90g，46.4mMol)的MeOH(400mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(Pearlman’s催化剂)(～3.0g)。系上两个H2气球，并将反应在室温下搅拌18h(反应混合物的LCMS显示存在31％的所需的苯胺(M+H)+＝550.3，50％的羟基胺中间体(M+H)+＝566.2和20％的起始物和亚硝基中间体(M+H)+＝580.4和564.1)。加入另外的3.0g的Pearlman’s催化剂，并将该反应在H2下再搅拌30h。(LCMS显示该反应已经完成，残留有<3％的部分还原的中间体。随后将反应在50psiH2下，在Parr反应器中，在室温下过夜，显示该反应完成)。将该反应通过

填料过滤，用MeOH冲洗，并真空浓缩。将剩余的残余物溶于MeOH(300mL)中，并用6NNaOH水溶液(25mL，150mMol)处理。将该反应搅拌，并在70℃下加热8h，冷却至室温，并在真空下浓缩接近干燥。将该浆料用冷水研磨，过滤，用冷水洗，并真空干燥。通过硅胶快速色谱法纯化(5至15％MeOH/CHCl3)(产物在柱上慢慢溶解)，得到黄色固体的标题化合物(16.19g，85％)。MS(ES)m/e 410.4(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)

12.11(d，J＝1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝5.1Hz，1H)，6.49(d，J＝8.6Hz，2H)，5.27(t，J＝5.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)。
d)N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲
向剧烈搅拌的(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇(16.13g，39.4mMol)的THF(400mL)溶液中加入NMM(4.5mL，40.9mMol)，随后加入对-硝基苯基氯甲酸酯(7.9g，39.2mMol)。(该反应迅速变成澄清的悬浮液。)在室温下搅拌1h后，加入2.0M二甲胺的THF溶液(200mL，400mMol)。将该反应在室温下再搅拌1h，然后在真空下浓缩至干。将剩余的残余物用1N NaOH水溶液(100mL)在冰水(200mL)中的冷的溶液研磨，过滤，用冷水(100mL)洗，并真空干燥。通过硅胶快速色谱法(2至10％MeOH/CHCl3)纯化，得到黄色固体的标题产物(16.67g，通过LCMS测定纯度为85％，其中含有～15％起始物苯胺，75％)MS(ES)m/e481.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

12.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H)，5.26(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，2.91(s，6H)，1.51(t，J＝7.3Hz，3H)。
e)N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲
向搅拌的N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲(16.67g，纯度为85％，29.5mMol)的CHCl3(700mL)溶液中加入活化的MnO2(33g，380mMol)。将该反应搅拌并回流(70℃油浴)6h，冷却至室温，通过Celite

填料过滤，用CHCl3冲洗，并在真空下蒸发至干。通过硅胶快速色谱法(5至15％MeOH的(11)EtOAc/CHCl3溶液)纯化，得到黄色固体的标题产物(11.45g，81％)(通过HPLC测定纯度>95％)。MS(ES)m/e479.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

2.33(d，J＝1.3Hz，1H)，10.07(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝5.1Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(s，6H)，1.52(t，J＝7.3Hz，3H)。
f)N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲
向N′-(4-{1-乙基-4-[2-(3-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲(11.45g，23.9mMol)中加入2M二甲胺的THF溶液(24mL，48mMol)。将该浆料用THF(150mL)冲洗，并用NaBH(OAc)3(8.6g，40.6mMol)处理。(观察到缓慢地放出气体，该反应摸起来有点温。)将该反应在室温下搅拌1h(开始为粘稠的悬浮液，然后慢慢变成均相的澄清的悬浮液)，并在真空下浓缩至干。将残留的残余物用1N Na2CO3水溶液(200mL)和1NNaOH水溶液(25mL)碱化，用CHCl3(300mL)萃取，用盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下蒸发至干。用(11)Et2O/石油醚研磨，过滤，并真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(11.20g，92％)(通过HPLC测定纯度>95％)MS(ES)m/e 508.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

12.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(dd，1H)，6.79(d，J＝5.1Hz，1H)，6.76(d，J＝2.0Hz，1H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.18(s，6H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例化合物的制备中所使用的中间体可按照如下或主要按照如下所示的方法进行制备 中间体1 5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 将1-(4-硝基苯基)乙酮(605.5mmol)和双(甲氧基)甲胺(726mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。将该反应真空浓缩，将残余物溶于乙醇(1000mL)中，并用肼一水合物(1816mmol)处理。在将该反应在70℃下搅拌2h后，将其冷却至室温，并倒入到冰-水(2000mL)中。产物从该溶液中沉淀出来，将其过滤，用水洗(4 x 500mL)，并干燥，得到黄色粉末状的标题产物(98％)。ESMS[M+H]+190.2。
中间体2 4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 将5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(595mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)溶液用N-溴琥珀酰亚胺(654mmol)处理。将该反应在室温下搅拌30min，并倒入到冰-水(1000mL)中。产物从溶液中沉淀出来，将其过滤，用水洗(4 x 500mL)并干燥，得到灰白色粉末状的标题产物(90％)。ESMS[M+H]+269.2。
中间体3 4-溴-1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 将在0℃下的4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(485mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)溶液慢慢地用氢化钠(485mmol)并然后用碘乙烷(582mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并然后倒入到冰-水(1000mL)中。产物从溶液中沉淀出来，并过滤收集，用水洗(4 x 500mL)并干燥，得到淡褐色粉末状的标题产物(94％)。ESMS[M+H]+297.2。
中间体4 1-乙基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体3中所述的步骤，得到淡褐色粉末状的标题产物(6％)。ESMS[M+H]+438.2。
中间体5 1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑 将4-溴-1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(27mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(dioxaborolane)(30mmol)、醋酸钾(81mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(1.08mmol)的1，4-二噁烷(30mL)溶液在封闭管中在100℃下搅拌3h。将反应物冷却至室温后，将其用乙酸乙酯(200mL)稀释，通过硅胶填料(plug)过滤并浓缩，通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到灰白色粉末状的标题产物(42％)。ESMS[M+H]+344.2。
中间体6 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(7.5mmol)、4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(文献Org.Lett.5(26)，5023-5024，2003)(6.3mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.25mmol)在11的1，4-二噁烷(12mL)2M碳酸钾(12mL)溶液中的溶液在封闭管中在100℃下搅拌18h。在冷却至室温后，产物从溶液中沉淀出来，将其过滤并干燥，得到淡黄色粉末状的标题产物(80％)。ESMS[M+H]+334.2。
中间体7 4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 将4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(59mmol)的冰醋酸(25mL)溶液用锌粉(41mmol)处理，并在室温下搅拌1h。然后将该反应过滤，并真空浓缩。将生成的残余物悬浮于11的乙酸乙酯(10mL)和饱和的碳酸氢钠(10mL)的溶液中，并搅拌30分钟。分离有机层，过滤，用盐水(1 x 5mL)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(80-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色粉末状的标题产物(85％)。ESMS[M+H]+304.2。
中间体8 4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲酰胺 将4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(0.49mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液用三乙胺(1.20mmol)和4-硝基苯基甲酸酯(0.54mmol)处理。在室温下搅拌18h后，将反应物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。将合并的有机层用1N氢氧化钠(3 x 1mL)、盐水(1 x 1mL)洗，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到白色粉末状的标题产物(50％)。ESMS[M+H]+332.2。
中间体9 {4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲胺 将{4-[1-乙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲酰胺(0.17mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢地用95％的氢化铝锂(0.51mmol)处理。在50℃下搅拌18h后，将反应物倒入到水(1mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3 x 1mL)。将合并的有机层用饱和的硫酸钠溶液(2 x 1mL)、盐水(1 x 1mL)洗，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将生成的黄色固体不需进一步纯化直接用于下一步反应。ESMS[M+H]+318.2。
中间体10 1-乙酰基-5-氟-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向微波管形瓶中装入4-氯-5-氟-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.06mmol，按照Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319中所述的制备)、碘化钠(4.90mmol)、乙酰氯(6.43mmol)和干燥的乙腈(8mL)。将反应管密封，并在微波反应器中于150℃下加热15分钟。在冷却至室温后，将生成的沉淀通过过滤收集，并用最少量的冷的乙腈洗。高真空下干燥，得到黄色粉末状的标题化合物，将其不需进一步纯化而使用。ESMS[M+H]+305.2。
中间体11 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将1-乙酰基-5-氟-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.822mmol)、1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.15mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.041mmol)、碳酸氢钠(2.47mmol)、水(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物在封闭管中在100℃下加热16h。将反应混合物用水(5mL)终止，并用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色固体的标题化合物(80％)。ESMS[M+H]+352.2。
中间体12 4-[1-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 向4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.655mmol)的乙醇(3.5mL)悬浮液中加入锡(0)粉末(3.28mmol)和6N盐酸水溶液(3.5mL)，并将混合物于70℃加热1h。将反应混合物冷却至室温，通过Celite填料过滤。将滤液用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用1N氢氧化钠(5mL)洗。将水层用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)，并将合并的萃取物经硫酸钠干燥，通过Celite填料过滤，并减压浓缩，得到黄色固体的标题化合物，将其不需进一步纯化而直接使用。ESMS[M+H]+322。
中间体13 4-氯-5-甲基-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 用～5min的时间，向冷却至-78℃的4-氯-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.24mmol，按照Tetrahedron Lett.2004，45，2317-2319中所述的制备)的干燥四氢呋喃(22mL)溶液中滴加1.4M的仲-BuLi的己烷(7.12mmol)溶液。30min后，加入碘甲烷(10.5mmol)。45min后，将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(25mL)终止，并用乙酸乙酯(25mL)稀释。将萃取物经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(100％己烷)纯化，得到白色固体的标题产物(86％)。ESMS[M+H]+323.2。
中间体14 1-乙酰基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体10中所述的步骤，使用4-氯-5-甲基-1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+301.2。
中间体15 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体11中所述的步骤，使用1-乙酰基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+348.2。
中间体16 4-[1-乙基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 按照中间体12中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.559mmol)，得到标题化合物。ESMS[M+H]+318。
中间体17 4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯. 按照中间体99中所述的步骤，使用4-溴-2-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+518.2。
中间体18 4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体11中所述的步骤，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸酯和1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+655.4。
中间体19 4-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 将4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.46mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液用氮气吹扫，并加入氢氧化钯(II)/碳(30mg的20wt.％钯)。将该反应用氢气吹扫，并在1atm氢气下剧烈搅拌。16h后，将该反应用氮气吹扫，并通过Celite填料过滤(用乙酸乙酯冲洗)。将滤液减压浓缩，得到黄色泡沫状的标题化合物，将其不需进一步纯化而使用。ESMS[M+H]+625.6。
中间体20 4-[4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯. 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+744.4。
中间体21 4-{4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 向4-[4-[1-乙基-3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.38mmol)的甲醇(3.8mL)溶液中加入6N氢氧化钠(1.14mmol)。将反应混合物回流5h，冷却至室温并减压浓缩。将固体残余物悬浮于水中，剧烈搅拌并过滤收集，得到橙色固体的标题化合物，将其不需进一步纯化而使用(95％)。或者，将该固体残余物通过Gilson反相HPLC纯化，得到标题化合物。ESMS[M+H]+604.4。
中间体22 4-溴-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体3中所述的步骤，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑和对-甲氧基苄基氯，得到标题产物。ESMS[M+H]+388.2。
中间体23 1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑 按照中间体5中所述的步骤，使用4-溴-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+435.4。
中间体24 4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+426.2。
中间体25 4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 按照中间体7中所述的步骤，使用4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+396.2。
中间体26 4-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将4-[1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.22mmol)的三氟乙酸(0.75mL)溶液在74℃下加热1.5h。将反应混合物用水(4mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并浓缩。通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到黄色固体的标题产物(64％)。ESMS[M+H]+306.4。
中间体27 4-[4-(1H-吡咯并[2、3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺 按照中间体12中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+276.2。
中间体28 [4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体3中所述的步骤，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑和溴代乙酸二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+382.0。
中间体29 [3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体5中所述的步骤，使用[4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+430.2。
中间体30 [3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸 按照中间体6中所述的步骤，使用[3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+364。
中间体31 [3-(4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸 将[3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(31.0mmol)、元素锡粉末(5.30mmol)、6.0N盐酸水溶液(5.3mL)和绝对乙醇(5.3mL)的非均匀混合物在70℃下搅拌1h。将该溶液通过Celite过滤，并真空浓缩。将生成的苯胺溶于无水吡啶(10mL)中，并滴加异氰酸苯酯(11.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。真空浓缩后，通过Gilson反相HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(93％)。ESMS[M+H]+453.2。
中间体32 1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在封闭管中将4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.48mmol；WO03/000690A1)、醋酸钾(34.43mmol)、联硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(13.77mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.46mmol)，随后将无水1，4-二噁烷(115mL)混合。将反应混合物在100℃下搅拌45分钟，然后冷却至室温。在用乙酸乙酯(50mL)稀释后，并通过Celite填料过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(Analogix，20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体的标题产物(92％)。ESMS[M+H]+384.0。
中间体33 N-[4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲 按照中间体31中所述的步骤，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+357.0。
中间体34 N-{4-[4-溴-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 向冷却至0℃的N-[4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲(0.28mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中滴加1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃(1.12mmol)溶液。将反应混合物在低温下再搅拌15分钟，随后滴加四氢呋喃溴化物(0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，随后用饱和的氯化铵水溶液(1mL)终止。将反应混合物用水(3mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并真空浓缩。经Gilson反相HPLC纯化，得到标题化合物(53％)。ESMS[M+H]+441.4。
中间体35 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体32中所述的步骤，使用4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M-(CH3)2CC(CH3)2+2H]+302.2；HNMR(400MHz，d6-DMSO)11.63(s，1H)，8.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.27(d，1H)，6.66(d，1H)，1.32(s，12H)。
中间体36 N-{4-[4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 按照中间体34中所述的步骤，使用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+439.2。
中间体37 N-{4-[4-溴-1-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 按照中间体34中所述的步骤，使用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，得到标题产物。ESMS[M+H]+515.4。
中间体38 N-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-N′-苯基脲 按照中间体31中所述的步骤，使用4-溴-1-乙基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+385.3，387.2。
中间体39 1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体1中所述的步骤，使用叔丁基肼盐酸盐，得到主要异构体的标题化合物(80％)。ESMS(M-C(CH3)3+2H)190.0；HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.32(d，2H)，7.7(d，2H)，7.48(d，1H)，6.25(d，1H)，1.42(s，9H)。
中间体40 1-(1，1-二甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体1中所述的步骤，使用叔丁基肼盐酸盐，得到主要异构体的标题化合物。ESMS(M-C(CH3)3+2H)190.0；HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.20(d，2H)，7.86(d，2H)，7.7(d，1H)，6.55(d，1H)，1.25(s，9H)。
中间体41 4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体2中所述的步骤，使用1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M-C(CH3)3+2H]+268.0，270.0；HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.35(d，2H)，8.2(s，1H)，8.15(d，2H)，1.4(s，9H)。
中间体42 N-{4-[4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲 按照中间体31中所述的步骤，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+415.4。
中间体43 4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体2中所述的步骤，使用1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M-C(CH3)3+2H]+268.0，270.0，HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.38(d，2H)，7.7(m，3H)，1.4(s，9H)。
中间体44 1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑 按照中间体5中所述的步骤，使用4-溴-1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M-C(CH3)3+H]+315.2.HNMR(400MHz，d6-DMSO)

8.28(d，2H)，7.65(m，3H)，1.42(s，9H)，1.05(s，12H)。
中间体45 4-[1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用1-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑代替1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+362.2。
中间体46 4-溴-3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑 按照中间体3中所述的步骤，使用烯丙基溴，得到标题化合物。ESMS[M+H]+308.2。
中间体47 3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑 按照中间体5中所述的步骤，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+356.2。
中间体48 4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+346.2。
中间体49 4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用4-溴-3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑和(1-苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+486.2。
中间体50 3-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-丙醇 向冷却至0℃的0.5M的9-硼杂二环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃(6.16mL)溶液中加入4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-丙烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.06mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液。将反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌4.5h，并然后再次冷却至0℃，随后用水(1.7mL)终止。在0℃下搅拌15分钟后，滴加6N氢氧化钠水溶液(1.24mL)，随后滴加30％过氧化氢水溶液(0.865mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，用6N盐酸水溶液中和，并真空浓缩。将水(10mL)加入到残余物中，并将溶液用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，将合并的有机层经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(84％)。ESMS[M+H]+504.2。
中间体51 3-[3-(4-硝基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-丙醇 按照中间体21中所述的步骤，使用3-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-1-丙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+364.2。
中间体53 4-(3-溴-2-噻吩基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2，5-二溴噻吩，得到标题化合物。ESMS[M+H]+434.2。
中间体54 {4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 向4-(3-溴-2-噻吩基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.3mmol)在40mL的1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入4-(N-Boc-氨基)苯基硼酸(13.8mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.17mmol)、水(16mL)和氢氧化钡(21.2mmol)。将该反应于80℃下加热36h。蒸发该1，2-二甲氧基乙烷，并将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水(50mL)洗。将粗产物通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(40％)。ESMS[M+H]+392.2。
中间体55 4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯胺 按照中间体21，并然后按照实施例11中所述的步骤，使用1，1-二甲基乙基{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]苯基}，得到标题化合物。ESMS[M+H]+292.2。
中间体56 2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑 将3-溴-(4-硝基苯基)-乙酮(2.5mmol)和硫代乙酰胺(3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在65℃下加热8h。加入乙酸乙酯(40mL)，并将溶液用水(3 x 20mL)洗。将产物由醚中结晶来纯化，得到标题产物(80％)。ESMS[M+H]+221.2。
中间体57 5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑 将溴(6mmol)滴加到2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑(5mmol)的氯仿(20mL)溶液中，并将溶液回流4h。蒸发溶剂，并将产物由醚中结晶来纯化，得到标题化合物(60％)。ESMS[M+H]+300.2。
中间体58 4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑和[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+491.2。
中间体59 4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺 按照中间体7中所述的步骤，使用4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+461.2。
中间体60 N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-N’-苯基脲 按照实施例1中所述的步骤，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+581.2。
中间体61 N-乙基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]脲 按照实施例1中所述的步骤，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺和异氰酸乙酯，得到标题产物。ESMS[M+H]+532.2。
中间体62 N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]脲 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噻唑-4-基)苯胺和2M二甲胺的四氢呋喃溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+532.2。
中间体63 5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑 按照文献Synthetic Communications 2003，33(9)，1611-14；J.Org.Chem.1977，42(8)，1476；Synlett 2001，10，1563；Organic Letters 2003，5(16)，2911-14中所述的步骤，使用4-硝基苯基苯乙酮(可市购获得)，得到标题化合物。ESMS[M+H]+284。
中间体64 4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用5-溴-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑和[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+476.2。
中间体65 4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺 按照中间体7中所述的步骤，使用4-[2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑-5-基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题产物。ESMS[M+H]+445.2。
中间体66 N-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲 按照中间体31中所述的步骤，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+564.0。
中间体67 N-乙基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲. 按照中间体31中所述的步骤，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+516.2。
中间体68 N，N-二甲基-N′-[4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯基]脲 按照中间体31中所述的步骤，使用4-(2-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-基)苯胺和二甲基氨基甲酰氯，得到标题产物。ESMS[M+H]+516.2。
中间体69 4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物 在氮气下，在室温下，向4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25mmol)的乙醚(400mL)溶液中加入间-氯过苯甲酸(40mmol)。将该反应搅拌2.5h。将生成的沉淀过滤，并用冷乙醚(50mL)洗，得到灰白色固体的标题化合物(87％)。ESMS[M+H]+213.2。
中间体70 4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮气下，在50℃下，向4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(57mL)中的悬浮液中加入甲磺酰氯(67.5mmol)。在完成加入后，将该反应在75℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，并用水(60mL)终止。然后，将其冷却至5℃，并加入6N氢氧化钠溶液使pH升至7。除去冰浴，并将生成的浆料在室温下搅拌3h。过滤该沉淀，用水(50mL)洗，并在高真空下干燥，得到白色固体的标题产物(89％)。ESMS[M+H]+231.0。
中间体71 6-氯-4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体6中所述的步骤，使用4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+368.2。
中间体72 {4-[4-(6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}胺 按照中间体7中所述的步骤，使用6-氯-4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+338.4。
中间体73 [4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中间体7中所述的步骤，使用4-溴-1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+266.0。
中间体74 [(4-{4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中间体6中所述的步骤，使用6-氯-4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和N，N-二甲基氨基甲基苯基-4-硼酸频哪醇酯，得到黄色固体的标题化合物(37％)。ESMS[M+H]+467.2。
中间体75 [(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中间体12中所述的步骤，使用[(4-{4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+437.4。
中间体76 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸 按照中间体6中所述的步骤，使用乙基4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸和1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+378.2。
中间体77 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照实施例15a中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸和4-(2-氨基乙基)-吗啉，得到标题化合物。ESMS[M+H]+490.4。
中间体78 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中间体12中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+460.4。
中间体79 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 在氮气下，将4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.331mmol)、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺(0.993mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.397mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在室温下搅拌17h。将该反应真空浓缩，并通过Gilson反相HPLC纯化，得到固体的标题化合物(20％)。ESMS[M+H]+503.4。
中间体80 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中间体12中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+473.4。
中间体81 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中间体79中所述的步骤，使用2-(甲硫基)乙基胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+451.2。
中间体82 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 按照中间体12中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+421.2。
中间体83 4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(carbaldehyde) 在氮气下，在-78℃下，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.56mmol)滴加到二异丙基胺(3.56mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将该反应在-78℃下搅拌30分钟，并然后通过注射器滴加4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.97mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。将生成的反应在-78℃下搅拌2h，并然后通过注射器滴加N，N-二甲基甲酰胺(11.88mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将该反应在-78℃下搅拌2h，并然后用饱和的氯化铵水溶液(10mL)终止。将混合物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(Analogix IF280，70-100％ CH2Cl2/己烷)，得到白色固体的标题化合物(66％)。ESMS[M+H]+365.0。
中间体84 1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛 按照中间体32中所述的步骤，使用4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+330.2。
中间体85 N-(4-{4-[2-甲酰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中间体100中所述的步骤，使用N-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N′-苯基脲和1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+591.4。
中间体86 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 在氮气下，将N-(4-{4-[2-甲酰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲(0.1mmol)、4-(2-氨基乙基)-吗啉(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)在二氯甲烷(1mL)和乙酸(0.25mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将该反应用1N氢氧化钠溶液(5mL)终止，并用乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。将合并的有机层用盐水(5mL)洗，经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到粗产物的标题化合物。ESMS[M+H]+705.6。
中间体87 N-(4-{4-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中间体86中所述的步骤，使用(2-氨基乙基)二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+663.4。
中间体88 N-{[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺 按照中间体86中所述的步骤，使用2-氨基乙基甲基砜盐酸盐，并通过硅胶色谱法(Analogix IF280，25-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到固体的标题产物(34％)。ESMS[M+H]+472.2。
中间体89 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用N-{[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2-(甲基磺酰基)乙胺。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，得到标题化合物。ESMS[M+H]+698.4。
中间体90 {[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}二甲胺 按照中间体86中所述的步骤，使用二甲胺(2M的四氢呋喃溶液)，并通过硅胶色谱法(Analogix IF280，0-10％甲醇/二氯甲烷，含有10％氢氧化铵)纯化，得到固体的标题产物(46％)。ESMS[M+H]+394.0。
中间体91 N-(4-{4-[2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用{[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}二甲胺。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，得到标题化合物。ESMS[M+H]+620.6。
中间体92 2-({[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇 按照中间体86中所述的步骤，使用乙醇胺，得到固体的标题产物。ESMS[M+H]+409.2。
中间体93 N-(4-{1-乙基-4-[2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用2-({[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，得到标题化合物。ESMS[M+H]+636.4。
中间体94 N-{[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙胺 按照中间体86中所述的步骤，使用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪，并通过硅胶色谱法纯化(Analogix IF280，0-10％甲醇/二氯甲烷，含有10％氢氧化铵)，得到标题化合物。ESMS[M+H]+505.4。
中间体95 N-(4-{1-乙基-4-[2-({[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N′-苯基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用N-{[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙胺。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，得到标题化合物。ESMS[M+H]+732.4。
中间体99 4-溴-2-(3-甲酰基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在密封压力管中加入4-溴-2-碘-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.1mmol；以WO03/000690A1中公开的方法制备)、3-甲酰基苯硼酸(2.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.1mmol)。将该反应用氮气吹扫，盖上盖子并于100℃搅拌16h。冷却至室温后，将该反应真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发至干。通过快速硅胶色谱法(0-4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(77％)。ESMS[M+H]+441.2。
中间体100 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-甲酰基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在密封压力管中加入4-溴-2-(3-甲酰基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.6mmol)、3-(4-硝基苯基)-1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.7mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(4mL)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.09mmol)。将该反应用氮气吹扫，盖上盖子并于100℃搅拌8h。冷却至室温后，将该反应真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发至干。通过硅胶快速色谱法(5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体的标题化合物(81％)。ESMS[M+H]+578.3。
中间体101 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向搅拌的4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-甲酰基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入2M二甲胺的四氢呋喃(2.0mmol)溶液，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.9mmol)。将该反应在室温下搅拌4h，并在真空下浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法(0-5％(5％氢氧化铵，甲醇)/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体的标题化合物(87％)。ESMS[M+H]+607.4。
中间体102 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 用5分钟的时间，向搅拌的4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1mmol)的HOAc(20mL)溶液中分批加入锌粉(8.0mmol)。将该反应在室温下搅拌1h，通过Celite填料过滤，用乙酸冲洗，并在真空下浓缩至干。将残余物由甲醇/甲苯再次蒸发多次以除去多余的乙酸，溶于甲醇(35mL)中，并用6N氢氧化钠(1.5mL)处理。将反应混合物搅拌，并于70℃加热8h。冷却至室温后，将该反应真空浓缩，用冷水研磨，过滤，用水洗，并真空干燥，得到淡橙色固体的粗产物。ESMS[M+H]+437.2。
中间体103 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体101中所述的步骤，使用吗啉，并搅拌过周末，得到标题化合物。ESMS[M+H]+649.6。
中间体104 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+479.4。
中间体105 4-溴-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用4-乙酰氨基苯基硼酸，得到标题化合物。ESMS[M+H]+470.2。
中间体106 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体100中所述的步骤，使用4-溴-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替4-溴-2-(3-甲酰基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+607.4。
中间体107 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.8mmol)和20％氢氧化钯(II)/碳(0.1g)的搅拌溶液在室温下用氢气球氢化3天。将该反应通过Celite填料过滤，用乙酸乙酯冲洗，并真空浓缩，得到灰白色固体的标题产物(52％)。ESMS[M+H]+577.4。
中间体108 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+696.4。
中间体109 4-溴-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用3-乙酰氨基苯基硼酸，得到标题化合物。ESMS[M+H]+470.2。
中间体110 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体100中所述的步骤，使用4-溴-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+607.4。
中间体111 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体107中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题产物。ESMS[M+H]+577.4。
中间体112 4-[3-(4-N-苯基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2、3-b]吡啶 按照实施例1中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题产物。ESMS[M+H]+696.4。
中间体113 4-[3-(4-N-乙基氨基甲酰基氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照实施例48中所述的步骤，使用4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-(3-乙酰氨基苯基)-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和异氰酸乙酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+648.6。
中间体114 4-溴-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用4-[(N，N-二甲基氨基)甲基]苯基硼酸，得到标题化合物。ESMS[M+H]+470.0。
中间体115 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体100中所述的步骤，使用4-溴-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+607.6。
中间体116 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+437.4。
中间体117 4-溴-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉，得到标题化合物。ESMS[M+H]+512.2， 中间体118 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体100中所述的步骤，使用4-溴-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+649.2。
中间体119 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+479.4。
中间体120 4-溴-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在密封压力管中加入4-溴-2-碘-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.4mmol)、丙烯酸乙酯(7.6mmol)、丙腈(25mL)、二异丙基胺(8.0mmol)和二乙酸钯(II)(0.11mmol)。将该反应用氮气吹扫，盖上盖子并于100℃搅拌16h。冷却至室温后，将该反应真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发至干。通过快速硅胶色谱法(0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到白色固体的标题化合物(22％)。ESMS[M+H]+435.0。
中间体121 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体100中所述的步骤，使用4-溴-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+572.4。
中间体122 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-1-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向搅拌的4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(乙氧基羰基)-乙-1-烯]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.77mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中加入锌粉(6.1mmol)。搅拌18h后，加入另外量的锌粉(6.1mmol)，并将反应于40℃搅拌24h。冷却至室温后，将该反应通过Celite填料过滤，用乙酸冲洗，并在真空下蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，用1N碳酸钠水溶液、盐水洗，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干。按照中间体21中所述的步骤，得到标题化合物。ESMS[M+H]+404.4。
中间体123 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 向4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛(0.52mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入吡咯烷(2.08mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.08mmol)。1h后，将反应混合物用水(5mL)终止，并用乙酸乙酯(5mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(4 x 10mL)萃取，并将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷，含有5％浓氢氧化铵)纯化，得到金黄色固体的所需化合物(93％)。ESMS[M+H]+633.4。
中间体124 4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺 向4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.487mmol)的冰醋酸(4mL)溶液中加入锌粉(3.41mmol)。1h后，将该反应过滤，并将残余的锌用乙酸冲洗。将滤液减压浓缩，并用1:1甲醇/甲苯共沸五次以除去残余的乙酸。将粗品苯胺溶于甲醇中，用6N NaOH(1.46mmol)处理，并加热至70℃。5h后，将反应混合物减压浓缩，并将残余物悬浮于冷水中，并剧烈搅拌。过滤收集沉淀，并在高真空下干燥至恒重，得到标题化合物。ESMS[M+H]+463.4。
中间体125 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[1-(4-吗啉基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.38mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用4N盐酸的二噁烷(1mL)溶液处理，并在室温下搅拌1h。将该反应在真空下浓缩，并用二氯甲烷蒸发一次。将生成的残余物悬浮于吡啶(5mL)中，并用4-吗啉甲酰氯(3.00mmol)处理，并搅拌48h。将该反应物收集，并通过Gilson反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(55％)。ESMS[M+H]+668.4。
中间体126 N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲 按照实施例5a中所述的步骤，使用4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯胺和2M二甲胺的四氢呋喃溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+337.2。
中间体127 N-{4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中间体99中所述的步骤，使用(4-甲基磺酰基氨基苯基)硼酸，得到标题产物。ESMS[M+H]+506.2。
中间体128 N-{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中间体99中所述的步骤，使用N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]甲磺酰胺，得到标题产物。ESMS[M+H]+506.2。
中间体129 4-溴-2-[3-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用3-(吗啉代)苯基硼酸，得到标题产物。ESMS[M+H]+498.4。
中间体130 4-溴-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用4-(吗啉代)苯基硼酸，得到标题产物。ESMS[M+H]+498.4。
中间体131 {3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺 按照中间体99中所述的步骤，使用3-(二甲基氨基)苯基硼酸，得到标题产物。ESMS[M+H]+456.2。
中间体132 {4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺 按照中间体99中所述的步骤，使用4-(二甲基氨基)苯基硼酸，得到标题产物。ESMS[M+H]+456.2。
中间体133 4-溴-2-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-吡啶基]吗啉，得到标题产物。ESMS[M+H]+499.2。
中间体134 N-{4-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中间体32中所述的步骤，使用N-{4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+684.6。
中间体135 N-{3-[4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺 按照中间体32中所述的步骤，使用N-{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+684.4。
中间体136 N′-(4-{1-乙基-4-[2-[3-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用4-溴-2-[3-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+676.4。
中间体137 N′-(4-{1-乙基-4-[2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用4-溴-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+676.4。
中间体138 N′-(4-{4-[2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+634.6。
中间体139 N′-(4-{4-[2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用{4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}二甲胺。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+634.6。
中间体140 N′-(4-{1-乙基-4-[2-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用4-溴-2-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N′-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题产物。ESMS[M+H]+677.4。
中间体141 3-(4-硝基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑 在密封压力管中加入3-(4-硝基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-溴-1H-吡唑(11.1mmol)、联硼酸二频哪醇酯(13.8mmol)、醋酸钾(35.6mmol)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.5mmol)和二噁烷(60mL)。将该反应用氮气吹扫，盖上盖子，搅拌并于100℃加热8h。冷却至室温后，将该反应在真空下蒸发至干，溶于乙酸乙酯中，过滤除去不溶物，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(75％乙酸乙酯，正己烷)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(45％)。ESMS[M+H]+359.2。
中间体142 4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体100中所述的步骤，使用4-溴-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和3-(4-硝基苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+665.2。
中间体143 4-[3-(4-氨基苯基)-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(N-吗啉基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+495.4。
中间体144 4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体101中所述的步骤，使用吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+633.6。
中间体145 4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[3-(4-硝基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(N-吡咯烷基甲基)苯基]-1-苯基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]，得到标题化合物。ESMS[M+H]+463.4。
中间体146 N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺 按照中间体32中所述的步骤，使用({4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+518.4；[M-(CH3)2CC(CH3)2+3H]436.2。
中间体147 4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体3中所述的步骤，使用碘甲烷，得到淡黄色固体的标题化合物。ESMS[M+H]+282.0。
中间体148 [4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中间体7中所述的步骤，使用4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+252.0。
中间体149 N′-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲 按照实施例5a中所述的步骤，使用[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和2M二甲胺的四氢呋喃溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+323.2。
中间体150 4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体3中所述的步骤，使用异丙基碘，得到标题化合物。ESMS[M+H]+310。
中间体151 {4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}胺 按照中间体7中所述的步骤，使用4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+280.2。
中间体152 N′-{4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照实施例5a中所述的步骤，使用{4-[4-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}胺和2M二甲胺的四氢呋喃溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+351.2。
中间体153 N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺 按照中间体100和中间体21中所述的步骤，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+453.2。
中间体154 [(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[23-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中间体7中所述的步骤，使用N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+423.4。
中间体155 N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺 按照中间体100和中间体21中所述的步骤，使用N，N-二甲基-1-{4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲胺和4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+481.4。
中间体156 [(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]二甲胺 按照中间体7中所述的步骤，使用N，N-二甲基-1-(4-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+451.4。
中间体157 1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑 按照中间体5中所述的步骤，使用4-溴-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+]+329.4。
中间体158 1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑 按照中间体5中所述的步骤，使用4-溴-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M]+357.2。
中间体159 4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中间体99中所述的步骤，使用(4-甲酰基苯基)硼酸，得到标题化合物。ESMS[M+]441.2。
中间体160 4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中间体100中所述的步骤，使用1-乙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑和4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+ 中间体161 4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中间体100中所述的步骤，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛和1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+564.2。
中间体162 4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛 按照中间体100中所述的步骤，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛和1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。ESMS[M+H]+592.4。
中间体163 2-(乙基{[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇 按照中间体101中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛和2-(乙基氨基)乙醇，得到黄色固体的标题化合物。ESMS[M+H]+651.4。
中间体164 2-[({4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)(乙基)氨基]乙醇 按照中间体102中所述的步骤，使用2-(乙基{[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+481.2。
中间体165 2-[4-({4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇 按照中间体101中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛和2-(1-哌嗪基)乙醇，得到标题化合物。ESMS(M+H)+692.4。
中间体166 2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇 按照中间体102中所述的步骤，使用2-[4-({4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇，得到标题化合物。ESMS(M+H)+522.4。
中间体167 4-{1-乙基-4-[2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯胺； 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+479.0。
中间体168 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体101中所述的步骤，使用3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+633.0。
中间体169 4-(1-乙基-4-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+463.0。
中间体170 4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体101中所述的步骤，使用4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+＝647.6。
中间体171 4-(1-(1-甲基乙基)-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯胺 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+＝477.3。
中间体172 3-溴-4-甲基苯甲醛 向搅拌的3-溴-4-甲基苄醇(4.43g，22mMol)的CHCl3(100mL)溶液中加入MnO2(15g，172mMol)。将该反应搅拌并回流(70℃油浴)18h，冷却至室温，通过

过滤，用CHCl3冲洗，并在真空下浓缩至干。通过硅胶快速色谱法(10％EtOAc，己烷)纯化，得到标题产物(3.0g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.98(s，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，2.50(s，3H)。
中间体173 4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲醛 按照中间体5中所述的步骤，使用3-溴-4-甲基苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+246.4。
中间体174 3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛 按照中间体99中所述的步骤，使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲醛和3-甲酰基-6-甲基-苯基硼酸频哪醇酯(boronatepinacolato ester)，得到标题化合物。ESMS[M+H]+455.0。
中间体175 3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛 按照中间体100中所述的步骤，使用3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+592.4。
中间体176 ({3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯基}甲基)二甲胺 按照中间体101中所述的步骤，使用3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+621.6。
中间体177 [(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-甲基苯基)甲基]二甲胺 按照中间体102中所述的步骤，使用({3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-甲基苯基}甲基)二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+451.4。
中间体178 (2-{4-溴-3-[(1E，2Z)-1-亚乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体3中所述的步骤，使用2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙基溴，得到标题化合物。ESMS[M+H]+425.2。
中间体179 {2-[3-[(1E，2Z)-1-亚乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体5中所述的步骤，使用(2-{4-溴-3-[(1E，2Z)-1-亚乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+472.2。
中间体180 {2-[4-[2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体100中所述的步骤，使用{2-[3-[(1E，2Z)-1-亚乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯和({4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+736.4。
中间体181 (2-{3-(4-氨基苯基)-4-[2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体102中所述的步骤，使用{2-[4-[2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+566.6。
中间体182 4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中间体99中所述的步骤，使用(3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸，得到标题化合物。ESMS[M+H]+459.2。
中间体183 4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中间体100中所述的步骤，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+596.2。
中间体184 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体101中所述的步骤，使用4-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+651.4。
中间体185 4-(1-乙基-4-{2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-氟-4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+481.4。
中间体186 5-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中间体99中所述的步骤，使用(4-氟-3-甲酰基苯基)硼酸，得到标题化合物。ESMS[M+H]+459.2。
中间体187 5-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛 按照中间体100中所述的步骤，使用5-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+596.2。
中间体188 4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体101中所述的步骤，使用5-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-氟苯甲醛，得到标题化合物。ESMS[M+H]+651.4。
中间体189 [4-(1-乙基-4-{2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-氟-3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+481.4。
中间体190 {3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇 按照中间体99中所述的步骤，使用[3-(羟基甲基)苯基]硼酸，得到标题化合物。ESMS[M+H]+443.2。
中间体191 {3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇 按照中间体100中所述的步骤，使用{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+580.4。
中间体192 (3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲醇 按照中间体102中所述的步骤，使用{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+410.4。
中间体193 2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]乙醇 按照中间体5中所述的步骤，使用2-(3-溴苯基)乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+249.4。
中间体194 2-{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇 按照中间体99中所述的步骤，使用2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+457.2。
中间体195 2-{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇 按照中间体100中所述的步骤，使用2-{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+594.4。
中间体196 2-(3-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)乙醇 按照中间体102中所述的步骤，使用2-{3-[4-[1-乙基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+424.2。
中间体197 {2-[4-[2-[3-(羟基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体100中所述的步骤，使用{3-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲醇和{2-[3-[(1E，2Z)-1-亚乙基-4-硝基-2，4-戊二烯-1-基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+709.2。
中间体198 [2-(3-(4-氨基苯基)-4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体102中所述的步骤，使用{2-[4-[2-[3-(羟基甲基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+539.5。
中间体199 (2-{3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-[2-(3-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 向搅拌的[2-(3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.24g，2.0mMol)的CHCl3(100mL)溶液中加入活性MnO2(2.5g，28.7mMol)。将该反应搅拌并回流(70℃油浴)8h，冷却至室温，通过Celite

填料过滤，用CHCl3冲洗，并在真空下蒸发至干。通过硅胶快速色谱法(5至10％MeOH的(11)EtOAc/CHCl3溶液)纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(0.94g，77％)。ESMS[M+H]+608.6。
中间体200 {2-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体101中所述的步骤，使用(2-{3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-[2-(3-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+637.5。
中间体201 4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛 按照中间体5中所述的步骤，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)，得到标题化合物。ESMS[M+H]488.4。
中间体202 N′-(4-{4-[2-(4-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体6并然后按照中间体21中所述的步骤，使用4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和N′-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+465.4。
中间体203 4-溴-1-(甲基磺酰基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑 按照中间体3中所述的步骤，使用甲磺酰氯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+347.8/345.8。
中间体204 N′-{4-[4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照中间体7中所述的步骤，使用4-溴-1-(甲基磺酰基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，并然后按照实施例47中所述的步骤，使用二甲胺，得到标题化合物。ESMS[M]+387.2。
中间体205 N′-(4-{4-[2-(4-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体6并然后按照中间体21中所述的步骤，使用4-[1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和N′-{4-[4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲，得到标题化合物。ESMS[M+H]+380.2。
中间体206 2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇的制备 按照中间体101并然后按照中间体102中所述的步骤，使用4-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯甲醛和2-(1-哌嗪基)乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+536.4。
中间体207 2-乙酰基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 按照中间体32中所述的步骤，使用7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(Ennova MedChem Group，Inc)，得到标题化合物。ESMS[M+H]+301.4。
中间体208 2-乙酰基-7-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 按照中间体99中所述的步骤，使用2-乙酰基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，得到标题化合物。ESMS[M+H]+510.2。
中间体209 N′-(4-{4-[2-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用2-乙酰基-7-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N’-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，并搅拌4.5小时，得到标题化合物。ESMS[M+H]+688.6。
中间体210 7-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 按照中间体3中所述的步骤，使用7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐和碘甲烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+226.0。
中间体211 2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 按照中间体32中所述的步骤，使用7-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，得到标题化合物。ESMS[M+H]+273.4。
中间体212 7-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 按照中间体99中所述的步骤，使用2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，得到标题化合物。ESMS[M+H]+482.2。
中间体213 N′-(4-{1-乙基-4-[2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用7-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。使用该粗产物并按照中间体100中所述的步骤，使用N’-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，并搅拌4.5小时，得到标题化合物。ESMS[M+H]+660.6。
中间体214 1-[2-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷 在氮气下，在室温下，通过注射器向4-溴苯乙醇(2.54mmol)和对-甲苯磺酰氯(2.74mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加三乙胺(2.74mmol)。将该反应在室温下搅拌16小时。形成白色沉淀。将1N HCl溶液(5mL)加入到悬浮液中，该反应变为澄清。分离各层，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)洗，经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到白色固体。在氮气下，向此粗产物中加入吡咯烷(1mL)，并将该反应在50℃下搅拌90分钟。将反应物冷却至室温，并真空浓缩。将生成的残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并依次用水(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(20-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物(80％)。ESMS[M+H]+254.2。
中间体215 1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]乙基}吡咯烷 按照中间体32中所述的步骤，使用1-[2-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+301.4。
中间体216 4-溴-1-(苯基磺酰基)-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体99中所述的步骤，使用1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基]乙基}吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+510.2。
中间体217 N′-{4-[1-乙基-4-(1-(苯基磺酰基)-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 按照中间体32中所述的步骤，使用4-溴-1-(苯基磺酰基)-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，并然后按照中间体100中所述的步骤，使用N’-[4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲，并搅拌4.5小时，得到标题化合物。ESMS[M+H]+688.6。
中间体218 2-[4-({4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇 按照中间体101中所述的步骤，使用4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛和2-(1-哌嗪基)乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+678.4。
中间体219 2-{4-[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}乙醇 按照中间体102中所述的步骤，使用2-[4-({4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+508.4。
中间体220 N-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺 按照实施例47中所述的步骤，使用[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]胺和吡咯烷，得到标题化合物。ESMS[M+H]+349.2。
中间体221 N-(4-{4-[2-(4-甲酰基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺 按照中间体32中所述的步骤，使用4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲醛，并然后按照中间体100中所述的步骤，使用N-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+631.4。
中间体222 N-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺 按照中间体101中所述的步骤，使用N-(4-{4-[2-(4-甲酰基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯烷甲酰胺和2-(乙基氨基)乙醇的二氯乙烷(代替二氯甲烷)溶液，得到标题化合物。ESMS[M+H]+704.6。
中间体223 2-[乙基({4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯基}甲基)氨基]乙醇 按照中间体101中所述的步骤，使用4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯甲醛和2-(乙基氨基)乙醇(18.8mmol)，得到标题化合物。ESMS[M+H]+665.4。
中间体224 2-[[(4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲基](乙基)氨基]乙醇 按照中间体102中所述的步骤，使用2-[乙基({4-[4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]苯基}甲基)氨基]乙醇，得到标题化合物。ESMS[M+H]+495.4。
中间体225 4-溴-1-(苯基磺酰基)-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将4-溴-2-碘-1-(苯基磺酰基)-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.44mmol)、3-吡啶基硼酸(0.35mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.013mmol)在41的1，4-二噁烷(4mL)饱和的碳酸钠(1mL)溶液中的溶液在100℃在封闭管中搅拌18h。真空浓缩后，将残余物在乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机层用盐水(1 x 5mL)洗，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到黄色油状的标题化合物(50％)。ESMS[M+H]+414.8。
中间体226 4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)]-1-(苯基磺酰基)-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体100中所述的步骤，使用1-异丙基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑和4-溴-1-(苯基磺酰基)-2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+565.2。
中间体227 4-{1-(1-甲基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯胺 按照中间体102中所述的步骤，使用4-[1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基苯基)]-1-(苯基磺酰基)-2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+395.1。
中间体228 N，N-二甲基-2-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺 按照中间体3中所述的步骤，使用3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(2.4mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，得到标题化合物。ESMS[M+H]+261.2。
中间体229 2-[4-溴-(3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二甲基乙胺 将N，N-二甲基-2-[3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺(1.9mmol)和溴(2.9mmol)在氯仿(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。真空浓缩后，将残余物在乙酸乙酯(5mL)和11的碳酸氢钠(5mL)硫代硫酸钠(5mL)溶液之间分配。将有机层用盐水(1 x 5mL)洗，经硫酸镁干燥并浓缩。用己烷研磨并过滤，得到标题化合物(89％)。ESMS[M+H]+339.0/341.0。
中间体230 N，N-二甲基-2-{3-(4-硝基苯基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺 按照中间体100中所述的步骤，使用1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2-[4-溴-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二甲基乙胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+517.2。
中间体231 4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 向冷却至-78℃的异丙基胺(5.5mmol)的THF(15mL)溶液中滴加正-BuLi(2.5M的己烷溶液，5.5mmol)。于-78℃下搅拌20min，滴加4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.0mmol)的THF(5.0mL)溶液。将生成的橙色溶液于-78℃下搅拌2h，随后滴加1，1-二甲基乙基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯(6.1mmol)的THF(5.0mL)溶液。于-78℃下再搅拌1.5h后，将反应混合物温热至室温，并用饱和的NH4Cl(水溶液)终止。用EtOAc(3 )萃取，用盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(120gSiO2，0-5％ EtOAc的CHCl3溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(85％)。ESMS[M+H]+536.0。
中间体232 4-羟基-4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体100中所述的步骤，使用1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑和4-[4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+659.2。
中间体233 4-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 按照中间体102中所述的步骤，使用4-羟基-4-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到标题化合物。ESMS[M+H]+489.2。
中间体234 4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 将5-溴-2-氯嘧啶(5.17mmol)和1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(11.4mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(40g硅胶，CHCl3/EtOAc)纯化，得到白色固体的标题化合物(58％)。ESMS[M+H-Boc]+245.0/243.0。
中间体235 4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 将4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(3.00mmol)、联硼酸二频哪醇酯(3.30mmol)和醋酸钾(9.00mmol)的混合物用1，4-二噁烷(10ml)稀释，并用氩气除气10分钟。加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.15mmol)，并将生成的混合物在氩气下于95℃加热过夜。冷却并用EtOAc(100ml)稀释后，将混合物经声波处理10分钟。通过二氧化硅填料(pad)过滤，并真空浓缩，得到固体残余物，将其在40g硅胶(CHCl3/EtOAc w/0.1％MeOH)上纯化。由乙醚/己烷重结晶，得到白色针状的标题产物(44％)。ESMS[M+H]+391.2。
中间体236 5-溴-2-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶 按照中间体234中所述的步骤，使用5-溴-2-氯嘧啶和N-甲基哌嗪，得到标题化合物。ESMS[M+H]+257.0/259.0。
中间体237 2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)嘧啶 按照中间体235中所述的步骤，使用5-溴-2-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+305.2。
中间体238 4-溴-1-(苯基磺酰基)-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮气下，将N，N-二异丙基胺(3.6mmol)的THF(9ml)溶液冷却至-78℃。用3分钟的时间，滴加正-BuLi(2.5M的己烷溶液，3.3mmol)溶液。搅拌30分钟后，用9分钟的时间滴加4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.1mmol)的THF(9ml)溶液。在-78℃下再搅拌2小时后，用1分钟的时间滴加氯代三甲基硅烷(3.1mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)(10ml)终止，温热至室温，并在水和EtOAc之间分配。将水相进一步用EtOAc萃取，并合并有机层，用盐水洗，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过硅胶色谱法(无梯度洗脱，CHCl3)纯化，得到白色固体的标题产物(82％)。ESMS[M+H]+410.8。
中间体239 4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 将4-溴-1-(苯基磺酰基)-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37mmol)和1-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(37mmol)在1，4-二噁烷(300ml)和饱和的NaHCO3(aq)(100ml)中的混合物用N2除气10分钟，其后加入四(三苯基膦)合钯(O)(1.85mmol)，并将生成的混合物在105℃下加热过夜。然后将该反应浓缩，用CHCl3(200ml)和EtOAc(200ml)稀释，声波处理10分钟，通过Celite 545过滤，并浓缩，得到红色油状物，将其在400g硅胶(CHCl3/EtOAcw/0.1％MeOH)上纯化，得到淡黄色泡沫状的标题产物(36％)。ESMS[M+H]+532.0。
中间体240 2-碘-4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在-10℃下，向ICl(1M的CH2Cl2溶液，43.3mmol)的乙腈(250ml)溶液中加入4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.67mmol)的乙腈(46ml)溶液，随后在-10℃下搅拌5分钟。将该反应浓缩至大约1/3的总体积，并然后用EtOAc(500ml)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3(水溶液)(100ml)、饱和的Na2S2O3(水溶液)(100ml)、盐水(100ml)洗，并经MgSO4干燥。过滤并真空浓缩，得到棕褐色的固体，将其用热的乙腈/Et2O研磨，得到淡棕褐色固体的标题产物(53％)。ESMS[M+H]+586.0。
中间体241 4-{5-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 向2-碘-4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.321mmol)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.353mmol)在1，4-二噁烷(3ml)中的溶液中加入饱和的NaHCO3(水溶液)(0.85ml)。用氩气除气10分钟后，加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.0161mmol)，并将生成的混合物在95℃下加热过夜。冷却后，将该反应浓缩，并在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状的标题化合物(定量)。ESMS[M+H]+722.2。
中间体242 4-{5-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 向氯化铵(3.00mmol)的H2O(5ml)溶液中加入铁粉(1.66mmol)，随后加入4-{5-[4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.333mmol)的甲醇(10ml)溶液。将生成的混合物于70℃加热2小时，将该热的溶液通过celite545填料过滤，并浓缩，得到黄色固体的标题产物(定量)，将其以粗产物用于下一步骤。ESMS[M+H]+692.2。
中间体243 4-(5-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 向4-{5-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-2-嘧啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.333mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入6MNaOH(水溶液)(1.5ml)。将生成的溶液于70℃加热4小时，真空浓缩，并将黄色残余物溶于氯仿中。用饱和的NH4Cl(水溶液)洗涤后，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体的标题产物(99％)，将其以粗产物用于下一步骤。ESMS[M+H]+552.2。
中间体244 4-(5-{4-[3-(4-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯 在氩气下，在0℃下，用3小时的时间向4-(5-{4-[3-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.326mmol)的吡啶(8ml)溶液中分批加入氯甲酸异丙烯基酯(1.31mmol)，同时保持反应温度为0℃。浓缩生成的溶液，通过反相色谱法纯化。将此中间体溶于THF(10ml)中，并加入二甲胺(2M的THF溶液，20ml)。于50℃加热2小时后，真空浓缩，得到黄色固体的标题产物(27％)，将其不需进一步纯化而使用。ESMS[M+H]+623.2。
中间体245 4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照中间体241中所述的步骤，使用2-碘-4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)嘧啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+636.0。
中间体246 (4-{1-甲基-4-[2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)胺 按照中间体242中所述的步骤，使用4-[1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到标题化合物。ESMS[M+H]+606.2。
中间体247 [4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]胺 按照中间体243中所述的步骤，使用(4-{1-甲基-4-[2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)胺，得到标题化合物。ESMS[M+H]+466.2。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
代表5-元杂芳环部分；
A为>C＝Y或>S(O)x，其中Y为O、S或N-R1；其中x为1或2；
R1独立地为H、C1-C3-烷基或环丙基；
R2为H、C1-C6烷基、卤素-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基、羟基、-(CH2)y-Ar-(R7)z或NR8R9，条件是当A为S(O)x时，R2不为H；其中y为0、1或2；和z为不大于在Ar上可取代的位置的数目的非负整数；
Ar为苯基或杂芳基；
R3独立地为H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10；其中w为1或2；
R4独立地为C1-C6-烷基、卤素、卤素-C1-C6-烷基或Ar-(R7)z；
R5独立地为C1-C6-烷基、卤素、卤素-C1-C6-烷基、Ar-(R7)z、-(CH2)aNR13R14、-Ar-(CH2)aNR13R14、-A′-NR1-(CH2)b-A″、-CH2CH2C(O)-A″′或-Ar′-(C(O)(CH2)aNR13R14)c；
其中A′为C(O)或CH2；A″为H、NR13R14、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、-SO2CH3或-OH；A″′为-OH、C1-C6-烷氧基或-NR13R14；以及Ar′为5-或6-元杂环烷基环；
其中a独立地为0、1或2；b为1、2或3，条件是当b为1时，A″为H；和c为0或1；
R6和每个R7每个独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、COOH、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基-羰基-C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、OH、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳基或苯基；
R8为H或C1-C6-烷基；
R9为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)y-Ar-(R7)z；或R8和R9与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或OH；
R10为杂环烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12；
R11为H或C1-C3-烷基；
R12为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C3-烷基或羟基-C1-C3-烷基；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羟基；
R13为H、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R14为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基或SO2CH3；或R13和R14与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基或OH；和
R15和R16每个独立地为H、C1-C6-烷基或卤素，或R15和R16与和它们相连的碳原子一起形成环丙基、C＝O、C＝S或C＝NR1；
m为0或1；
n、o和q每个独立地为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0；p为0、1或2，并且每个R6独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、OH、卤素-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为0和
为
或
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为0或1，和R3为C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10，其中w为1或2，R10为杂环烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12，其中R11为H或C1-C3-烷基；R12为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C3-烷基或羟基-C1-C3-烷基；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羟基；和
为
或
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-(CH2)w-R10，其中w为1或2，R10为杂环烷基、Ar-(R7)z、COOH或C(O)-NR11R12，其中R11为H或C1-C3-烷基；R12为H、C1-C6-烷基、卤素-C1-C3-烷基或羟基-C1-C3-烷基；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成任选被下列基团所取代的5-或6-元杂环烷基环C1-C6-烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C6-烷氧基或羟基；
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、苯基、噻吩基甲基、C3-C6-环烷基、卤代苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、苄基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、N-甲基吡咯基或NR8R9，其中R8为H或C1-C6烷基和R9为C1-C6烷基、C3-C6-环烷基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、联苯基、苄基、吡咯基、吡啶基、噻唑基或噻吩基，或R8和R9与和它们相连的氮原子一起形成吗啉代、硫吗啉代、硫吗啉基-1，1-二氧化物、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哌啶基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟异丙基、甲氧基苄基、羟乙基、羟基丙基、乙酸、乙酰胺、吗啉基氧代乙基、甲氧基苯乙酰胺、羟乙基乙酰胺或二羟基丙基；
R4为C1-C6-烷基、卤素或二甲基氨基甲基苯基；n为0或1；和
R5为乙酰苯胺基、二甲基氨基甲基苯基、甲基氨基甲基苯基、吗啉代甲基苯基、吡咯烷基甲基苯基、乙基(2-羟乙基)氨基甲基苯基、2-羟乙基-1-哌嗪基甲基苯基、羟基甲基苯基、4-甲基-1-哌嗪基嘧啶基、吗啉代乙基氨基甲基、羟乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基羰基四氢吡啶基、四氢吡啶基、吗啉代吡啶基、吗啉代羰基四氢吡啶基、甲基磺酰基乙基氨基甲基、4-甲基哌嗪基丙基氨基甲基、-CH2CH2C(O)-A″′，其中A″′为C1-C2-烷氧基、OH或4-甲基哌嗪基；或R5为-C(O)NH(CH2)rNR13R14，其中R13和R14与和它们相连的氮原子一起形成N-吗啉代、N-硫吗啉代、哌嗪基、4-甲基哌嗪基或-SCH3；其中r为2或3。
9.选自下列的化合物，
N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-苯基脲；
N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲；
N′-[4-(1-乙基-4-{2-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲；
N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲；
N′-(4-{1-乙基-4-[2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-[4-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基]-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲；
N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲；
N，N-二乙基-N′-[4-(1-乙基-4-{2-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲；
N′-(4-{1-乙基-4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N，N-二乙基-N′-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)脲；
N′-{4-[1-乙基-4-(2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲；
N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲；
N′-(4-{4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-(4-{4-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲；
N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲；和
N，N-二甲基-N′-[4-(1-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]脲；
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的化合物，其为N′-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐。
11.权利要求9的化合物，其为N′-(4-{4-[2-(4-{[乙基(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯基)-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐。
12.权利要求9的化合物，其为N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐。
13.权利要求9的化合物，其为N′-{4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲或其药学上可接受的盐。
14.权利要求9的化合物，其为N-{4-[4-(2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N′-乙基脲或其药学上可接受的盐。
15.权利要求9的化合物，其为N′-{4-[4-(2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}-N，N-二乙基脲或其药学上可接受的盐。
16.组合物，其包括(a)权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.治疗癌症的方法，包括给药于需要该治疗的患者权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中癌症为实体瘤肿瘤或血液癌症。
19.权利要求18的方法，其中实体瘤肿瘤为肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、黑素瘤和胰腺癌。
20.权利要求18的方法，其中血液癌症为白血病、B-细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病或慢性髓性白血病。
全文摘要
本发明涉及式(I)所代表的化合物及药学上可接受的盐。本发明的化合物抑制Aurora激酶，它们特别适于治疗大量疾病包括实体瘤肿瘤和血液癌症。
文档编号A61K31/335GK101389324SQ200680053408
公开日2009年3月18日 申请日期2006年12月19日 优先权日2005年12月23日
发明者杰里·L·亚当斯, 尼古拉斯·D·亚当斯, 杰弗里·M·阿克斯滕, 阿米塔·M·乔达里, 达什扬特·达纳克, 滨嶋俊裕, 肯尼思·A·纽兰德, 辛西娅·A·帕里什, 玛莎·A·萨庞, 多明戈斯·J·席尔瓦, 军 唐 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司