专利名称：合成取代的α－氨基茚满衍生物的新方法
技术领域：
本发明涉及制备旋光取代的α-氨基茚满衍生物的新方法，该衍生物宜于作为制备活性药物的合成中间体。
根据现有技术文献WO98/27055，为了获得旋光α-氨基茚满取代化合物，以四步法从旋光未取代的α-氨基茚制备旋光取代的α-氨基茚满衍生物。这种方法包括弗瑞德-克来福特反应和Bayer-Villiger反应。然而，表现出一些诸如低收率和安全问题之类的限制。
根据这篇文献，还以旋光拆开法从外消旋取代的α-氨基茚满化合物制备旋光取代的α-氨基茚满衍生物。这种方法的限制是低收率。
本发明描述一种用于生产以下通式(I)旋光取代的α-氨基茚化合物的新方法 其中，m是等于0、1、2或3的整数，优选m为0，R1是氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团、烷酰基、芳酰基，优选R1是具有1-20个碳原子的烷基基团，更优选R1是具有1-4个碳原子的烷基基团，特别是甲基；该方法包括-为了获得式(II)的酰胺衍生物
在氢气和旋光催化剂、优选旋光不对称加氢催化剂存在下，式(III)烯酰胺衍生物的不对称加氢反应 其中m和R1定义如上，R2为氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团，优选R2为具有1-20个碳原子的烷基基团；更优选具有1-4个碳原子的烷基基团，特别是甲基，；-为获得式(I)的旋光取代的α-(2，3-二氢化)茚基酰胺衍生物，前步骤中所得式(II)酰胺衍生物的水解反应。
式(I)衍生物可以是(R)构型或(S)构型。同样地，式(I)衍生物可以是(R)构型或(S)构型。
本申请中，术语烷基是指具有1-20个碳原子的直链或支链烷基基团(例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，非必须地被低级烷基基团或官能团取代。
术语芳基是指具有6-20个碳原子的芳基基团(例如但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基)，非必须地被低级烷基基团或官能团取代；或者具有6-20个碳原子的稠芳基或杂芳基(例如但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲哚基、咔唑基、异恶唑基、异噻唑基)。
术语烷芳基是指具有6-20个碳原子的烷芳基基团(例如但不限于苯甲基、苯乙基、萘甲基)，非必须地被低级烷基基团或官能团取代。
术语烷酰基优选指-COR1，其中R1是如上定义的烷基基团(例如但不限于乙酰基、丙酰基或新戊酰基)。
术语芳酰基优选指-COR1，其中R1是如上定义的芳基基团(例如但不限于苯甲酰基或苯乙酰基)。
术语低级烷基是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基基团(例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
术语官能团是指卤素、-OH、-OR3、-CN、-COOR3、-COR3、-CONR3R4、-OCOR3、-NH2、-NHR3、-NR3R4、-NHCOR3和-N(COR3)2、-NO2、-SH、-SR3，其中R3和R4独立地为先前定义的低级烷基、烷芳基或芳基基团。术语卤素是指如氯、溴、氟或碘的原子。
式(III)的烯酰胺衍生物的不对称加氢中所用旋光催化剂由式(VIIA)或式(VIIB)的手性膦过渡金属络合物代表M(X)j(Z)i(L*)(Y)n(VIIA)或[M(X)(L*)]2(X)3S(VIIB)其中M是选自钌(Ru)、铑(Rh)和铱(Ir)的过渡金属，M优选钌或铑。
X是选自氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I)的卤素原子，X优选氯或溴。
Z是具有6-20个碳原子的芳基基团，或者选自烯烃、二烯和氰基的环状或非环的不饱和有机基团，优选二烯，最优选环辛二烯(COD)。
L*是手性配体，选自手性二膦衍生物、手性阿托异构二膦衍生物(chiral atropoisomeric diphosphine derivative)、手性单齿磷脒衍生物、手性双磷杂环戊烷衍生物(chiral biphospholane derivative)、手性亚铁烷衍生物(chiral ferrotane derivative)和手性三茂铁基膦衍生物，Y是诸如ClO4-、BF4-、PF6-、SbF6-之类的阴离子，优选BF4-。
S是二烷基铵，优选二甲铵。
j是等于0或1的整数。
i是等于0、1、2或4的整数。
n是等于1或2的整数。
过渡金属优选指钌或铑。
烷基基团是苯，非必须地被烷基取代。
烯烃选自π-烯丙基和1，3，5，7-环辛四烯；二烯选自1，3-丁二烯，2，5-降冰片二烯，1，5-环辛二烯(COD)和环戊二烯。
手性二膦选自BICP、DuPHOS、MiniPHOS、BDPMI、TangPHOS、P-PHOS，Tol-P-PHOS，Xyl-P-PHOS和BPE。
手性阿托异构二膦选自BINAP、TolBINAP、MeOBIPHEP、BINAPO、SYNPHOS以及非必须地被烷基或芳基邻位取代的BINAPO。
手性单齿磷脒选自Monophos和Ethylmonophos。
手性双磷杂环戊烷(phospholano)选自Tangphos、Duphos、Me-Duphos、Me-BPE、Et-BPE、Binaphane和Malphos。
手性三茂铁基膦为JOSIPHOS。
手性配体优选手性阿托异构二膦或手性双磷杂环戊烷(phospholano)，最优选BINAP、MeOBIPHEP、Tangphos、Me-BPE、Et-BPE或Binaphane。
以上列出的公知缩写具有以下含义
关于手性二膦衍生物BICP(R，R)-2，2’-双-二苯基磷杂烷基-双环戊基和其它异构体。
MiniPHOS1，3-二苯基-[1，3]双磷杂环戊烷(phospholano)和其它异构体。
BDPMI2-咪唑啉酮(2-Imidazolidinone)、4，5-双[(二苯基膦基)甲基]-1，3-二甲基-、(4S，5S)-和其它异构体。
TangPHOS1，1’-双(1，1-二甲基乙基)-2，2’-双磷杂环戊烷(phosphanyl)、(1S，1’S，2R，2’R)和其它异构体。
P-PHOS4，4’-双[(二苯基膦基)]-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3S)；或4，4’-双[(二苯基膦基)]-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3R)；Tol-P-PHOS4，4’-双(二-(4-甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3S)；或4，4’-双(二-(4-甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3R)；Xyl-P-PHOS4，4’-双(二-(3，5-二甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3S)；或4，4’-双(二-(3，5-二甲基苯基)-膦基)-2，2’，6，6’-四甲氧基-3，3’-二吡啶，(3R)；BPE1，2-双(取代磷杂环戊烷(phospholano))乙烷和其它异构体。
Me-BPE1，2-(2，5-二甲基磷杂环戊烷(phospholano))乙烷和其它异构体。
关于阿托异构手性二膦衍生物BINAP(R)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基，或(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基；TolBINAP(R)-2，2’-双(二-对甲苯基膦基)-1，1’-二萘基，或(S)-2，2’-双(二-对甲苯基膦基)-1，1’-二萘基；MeOBIPHEP(R)-2，2’-双-二苯基磷杂烷基-6，6’-二甲氧基-二苯基，或(S)-2，2’-双-二苯基磷杂烷基-6，6’-二甲氧基-二苯基；BINAPO(R)-[1，1’-二萘]-2，2’-二基双(二苯基亚膦酸酯)或(S)-[1，1’-二萘]-2，2’-二基双(二苯基亚膦酸酯)；SYNPHOS-(R)-[2，3，2’，3’-四氢-5，5’-二(1，4-苯并二噁英)-6，6’-二基]双(二苯基磷烷)，或-(S)-[2，3，2’，3’-四氢-5，5’-二(1，4-苯并二噁英)-6，6’-二基]双(二苯基磷烷)。
关于手性单齿磷脒衍生物MonophosN，N’-二甲基-二萘并[2，1-d:1’，2’-f][1，3，2]二氧杂phosphepin-4-胺，(2aR)；或N，N’-二甲基-二萘并[2，1-d:1’，2’-f][1，3，2]二氧杂phosphepin-4-胺，(11bS)；关于手性双磷杂环戊烷(phosphanyl)衍生物Me-Duphos1，2-双-((2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊烷)苯，或1，2-双-((2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷)苯；Duphos双(取代磷杂环戊烷)苯；关于手性三茂铁基膦衍生物JOSIPHOS(R)-1-[(S)-(2-二苯基膦基)-三茂铁基]乙基二环己基膦，或(S)-1-[(R)-(2-二苯基膦基)-三茂铁基]乙基二环己基膦根据本发明的优选实施方式，式(VII)的旋光催化剂为Ru(COD)(MeOBIPHEP)BF4-，Ru(COD)(BINAP)BF4-或Rh(COD)(Me-BPE)BF4-。催化剂可以原位制备或是预成型的络合物。
不对称加氢期间所用溶剂选自醚，例如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃和二乙醚；芳烃，例如苯和甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。根据本发明的优选实施方式，所用溶剂为醇，优选甲醇。
不对称加氢期间所用式(III)烯酰胺衍生物与式(VII)旋光催化剂的摩尔比为100/1～10000/1，优选100/1～1000/l，更优选200/1～1000/1，特别是500/1～1000/1。
不对称加氢期间所用氢压为0.5～20巴，优选0.5～10巴，更优选1～8巴，特别是4～8巴。
不对称加氢期间所用温度范围为-20℃～100℃，优选20～100℃，更优选20℃～60℃，特别是40℃～60℃，进行10分钟～三天范围内的时间期间，优选10分钟～三天，更优选1小时～1天，特别是4小时～1天，。
不对称加氢结束时所得式(II)酰胺衍生物的水解反应步骤根据文献中所述，在有机酸或无机酸存在下在适宜的溶剂中进行，得到式(1)α-氨基茚满衍生物，无机酸例如盐酸、硫酸或氢溴酸，优选硫酸，溶剂优选醇，更优选甲醇。
根据本发明的优选实施方式，式(III)烯酰胺衍生物由以下两个步骤制备-为了获得式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物 其中R1、m和R2如上定义，在式(VI)的有机酸酐存在下R2OC-O-COR’2(VI)其中R2和R’2相同或不同，为氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团，优选R2和R’2是具有1-20个碳原子的烷基基团，更优选甲基，式(V)α-羟亚氨基-1，2-二氢化茚衍生物的酰化反应 -为获得式(III)烯酰胺衍生物，在以上定义的式(VI)有机酸酐以及基于过渡金属的多相催化剂存在下，所述过渡金属选自Pt、Pd、Ir、Rh和Ni，之前步骤中所得式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物的氢解-酰化反应。
式(VI)有机酸酐与酰化反应期间所用式(V)α-羟亚氨基-1，2-二氢化茚衍生物的摩尔比为1∶1～5∶1，更优选1.5∶1～2∶1。
酰化反应在0～80℃、优选20℃～40℃的温度范围下进行1～8小时、优选2～4小时范围内的时期。
式(IV)的衍生物的氢解-酰化反应期间所用的多相催化剂选自PtO2、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)2/C、Ir/C、Rh/C和雷内Ni。
优选的多相催化剂为Ir/C。
氢解-酰化反应期间所用多相催化剂的有效量对于1摩尔式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物为0.1％～30％的量。
氢解-酰化反应以0.5～20巴的氢压范围，在-20～150℃、优选20～120℃的温度范围下进行10分钟～三天、优选1～24小时范围内的时间。
式(VI)有机酸酐与氢解-酰化反应期间所用式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物的摩尔比为1∶1～5∶1，更优选1.5∶1～2∶1。
式(V)衍生物的酰化反应与式(IV)衍生物的氢解-酰化反应分别在疏质子非碱性溶剂中进行，该溶剂选自醚，如四氢呋喃(THF)和二乙醚；有机酸烷基酯，如乙酸乙酯；芳烃，如甲苯；以及卤代烃，如二氯甲烷。优选的疏质子非碱性溶剂为醚，更优选THF。
酰化反应以及氢解-酰化反应期间所用式(VI)的有机酸酐选自二烷基酸酐、二芳基酸酐和烷芳基酸酐，优选乙酸酐。优选的有机酸酐为乙酸酐。
式(V)的(α-羟亚氨基-茚)或式(IV)的(N-(O-酰亚氨基)-茚)的衍生物可以以顺式-、反式或二者的混合形式使用。
在优选的实施方式中，前述两个步骤(式(V)衍生物的酰化反应和式(IV)衍生物的氢解-酰化反应)在一步中进行(也称为“单罐”法)。
由此，从式(V)的衍生物直接得到式(III)的衍生物，无需特地分离式(IV)的衍生物。
本发明还致力于式(III)的烯酰胺衍生物 其中，m是等于0、1、2或3的整数，R1是氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团、烷酰基、芳酰基，优选R1是具有1-20个碳原子的烷基基团，更优选R1是具有1-4个碳原子的烷基基团，R2为氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团，优选R2为具有1-20个碳原子的烷基基团。
本发明还致力于用作制备活性药物的合成中间体的式(I)旋光取代的α-(2，3-二氢化)茚基酰胺衍生物 其中m是等于0、1、2或3的整数，m是等于0、1、2或3的整数，R1是氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团、烷酰基、芳酰基，优选R1是具有1-20个碳原子的烷基基团，更优选R1是具有1-4个碳原子的烷基基团。
图1图解本发明用于合成取代的α-氨基茚满衍生物的新方法的不同步骤。该方法的第一步涉及在式(VI)有机酸酐存在下及适宜的溶剂中式(V)衍生物的相应肟官能基的酰化，得到式(IV)衍生物。
该方法的第二步涉及在基于过渡金属的多相催化剂和式(VI)的有机酸酐存在下以及在适宜的溶剂中式(IV)中间体的氢解-酰化，得到式(III)衍生物。
该方法的第三步涉及在氢和式(VII)的旋光催化剂存在下以及适宜的溶剂中式(III)衍生物的不对称加氢反应，得到式(II)的旋光α-(2，3-二氢化)茚基酰胺衍生物。
该方法的第四步是式(II)衍生物的水解反应，得到式(I)的α-氨基-茚满衍生物。
从以下实施例中的实验细节将更好地理解本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1乙酰化反应式(IV)的茚-1-酮-(O-乙酰基肟)，甲氧基-6的制备(其中R1＝R2＝CH3，m＝0)。
将式(V)的6-甲氧基-茚-1-酮-肟(其中R1＝CH3，m＝0)(30g，0.169mol)部分溶解在室温的180ml THF中。在20℃下以15分钟向此溶液添加式(VI)的乙酸酐(47.9ml，0.508mol)，其中R2＝R’2＝CH3。将反应混合物在20-30℃之间搅拌2小时，然后浓缩。得到能够固化的无色液态。将残渣溶解在二氯甲烷(60ml)中。用水(60ml)洗涤有机层两次。分别将有机层与水性层分离，经MgSO4干燥，滤出并浓缩得到56g白色固体产品(式(IV)的茚-1-酮(O-乙酰基肟)，甲氧基-6)。将该产品部分溶解在MTBE中(叔丁基甲基醚)(60ml)，加热到55℃。再缓慢添加MTBE(195ml)以完全溶解该产品。将该溶液在回流温度下加热5分钟。将该溶液冷却至室温(20℃)并滤出固体。将该固体在真空下干燥。
得到28.8g白色固体(式(IV)的茚-1-酮(O-乙酰基肟)，甲氧基-6)。收率为77％。
实施例2式(III)的N-(2，3-二氢-6-甲氧基-1H-茚满-1基)乙酰胺的制备，其中R1＝R2＝CH3，m＝0。
这个实施例举例说明从式(V)(其中R1＝CH3，m＝0)的肟衍生物的“单罐”法.
将25g(0.141mol)式(V)(其中R1＝CH3，m＝0)的6-甲氧基-茚-1-酮-肟溶解在190ml THF中。
将该混合物在室温下搅拌，直到该产物完全溶解。然后滴加40ml式(VI)的乙酸酐，其中R2＝R’2＝CH3。将该反应混合物在20-30℃之间的温度下搅拌2小时。向此反应混合物添加2.5g Ir-碳(5％)催化剂。加氢在7.4巴的氢压、70-80℃下进行2小时15分钟。滤出催化剂Ir/C后，将滤液在减压下浓缩至干燥。将残渣溶解在400ml甲苯中并在减压下浓缩至干燥。将残渣溶解在75ml甲苯中，将混合物在20℃的温度下搅拌15分钟。将该混合物过滤。将固体在40-45℃的温度下减压干燥。
以84％的收率得到化合物N-(2，3-二氢-6-甲氧基-1H-茚-1基)乙酰胺。化学纯度为98.4％。
实施例3式(II)(其中R1＝R2＝CH3和m＝0)的N-(6-甲氧基-茚满-1基)乙酰胺(R)的制备不对称加氢期间式(III)烯酰胺衍生物与催化剂(VII)的摩尔比为500/1。
将3g(0.0148mol)式(III)(其中R1＝CH3并且m＝0)的N-(6-甲氧基-3H-茚-1基)乙酰胺溶解在30ml甲醇中，添加24mg(2.95×10-5mol)式(VII)的(R)-Ru(OAc)2(MeOBIPHEP)。将该反应混合物用氮气冲洗(5次)并加热到40℃。以8巴的氢压在40℃的温度下进行加氢27小时。将反应混合物浓缩，直至完全除去甲醇。
向残渣中添加50ml甲苯并浓缩至干燥。用10ml和5ml的甲苯重复该操作。将固体真空干燥。
收率为89％，对映体过量(e.e.)为84.5％。然后使产物在15ml甲苯中重结晶。收率为80％，对映体过量(e.e.)为＞98％。
实施例4式(II)(其中R1＝CH3和m＝0)的N-(6-甲氧基-茚满-1基)乙酰胺(R)的制备以与实施例3中相同的方式进行反应，除了不对称加氢期间式(III)的烯酰胺衍生物与催化剂(VII)的摩尔比为100/1并且加氢在30℃下进行之外。收率为95％，对映体过量(e.e.)为86.6％。然后使产物在甲苯中重结晶。收率为77％，对映体过量(e.e.)为98.2％。
实施例5式(I)的6-甲氧基-茚满-1-基胺(R)的制备(其中R1＝CH3并且m＝0。)将1.5g式(II)的N-(6-甲氧基-茚满-1基)乙酰胺(R)(其中R1＝CH3并且m＝0)溶解在甲醇(13ml)中。向产物的这种甲醇溶液中添加36％的盐酸溶液(2.2ml)。将该混合物在90℃下加热8小时。
该混合物冷却至25℃之后，再次添加盐酸溶液(1.1ml)，将该混合物在90℃下加热7小时。该混合物冷却至25℃之后，用盐酸溶液(0.5ml)重复同样的操作，将该混合物在90℃下加热6小时。将该混合物浓缩除去甲醇。向残渣中添加水(6.5ml)，将混合物浓缩直至完全除去甲醇。将混合物加热到60℃并添加水(7ml)以完全溶解产物。向该溶液中添加甲苯(8ml)。在除去有机层后，在二甲苯(5ml)存在下、于22℃的温度下用苏打30％将水性层碱化至pH为12-13。分离水性层并用二甲苯(8ml)再萃取3次。将所有的有机层混合并浓缩至干燥。以65％的收率得到产物。
按照实施例3的程序采用不同配体和条件进行不对称加氢反应。
将每个实施例的结果汇总在下表中
权利要求
1.一种用于制备式(I)旋光取代的α-(2，3-二氢化)茚基酰胺衍生物的方法 其中，m是等于0、1、2或3的整数，R1是氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团、烷酰基、芳酰基；该方法包括-为了获得式(II)的酰胺衍生物 在氢气和旋光催化剂存在下，式(III)的烯酰胺衍生物的不对称加氢反应 其中m和R1定义如上，R2为氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团；-为获得式(I)的旋光取代的α-(2，3-二氢化)茚基酰胺衍生物，前步骤中所得式(II)酰胺衍生物的水解反应。
2.根据权利要求1的方法，其中式(III)的烯酰胺衍生物的不对称加氢中所用旋光催化剂由式(VIIA)的手性膦过渡金属络合物代表M(X)j(Z)i(L*)(Y)n(VIIA)其中M是选自钌(Ru)、铑(Rh)和铱(Ir)的过渡金属，X是选自氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I)的卤素原子，Z是具有6-20个碳原子的芳基基团，或者选自烯烃、二烯和氰基的环状或非环的不饱和有机基团，L*是手性配体，选自手性二膦衍生物、手性阿托异构二膦衍生物、手性单齿磷脒衍生物、手性双磷杂环戊烷衍生物、手性亚铁烷衍生物和手性三茂铁基膦衍生物，Y是诸如ClO4-、BF4-、PF6-、SbF6-之类的阴离子，j是等于0或1的整数，i是等于0、1、2或4的整数，n是等于1或2的整数。
3.根据权利要求1的方法，其中式(III)的烯酰胺衍生物的不对称加氢中所用旋光催化剂由式(VIIB)的手性膦过渡金属络合物代表[M(X)(L*)]2(X)3S(VIIB)其中M是选自钌(Ru)、铑(Rh)和铱(Ir)的过渡金属，X是选自氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I)的卤素原子，L*是手性配体，选自手性二膦衍生物、手性阿托异构二膦衍生物、手性单齿磷脒衍生物、手性双磷杂环戊烷衍生物、手性亚铁烷衍生物和手性三茂铁基膦衍生物，S是伯胺，j是等于0或1的整数，i是等于0、1、2或4的整数，n是等于1或2的整数。
4.根据权利要求2的方法，其中烯烃选自π-烯丙基和1，3，5，7-环辛四烯；二烯选自1，3-丁二烯，2，5-降冰片二烯，1，5-环辛二烯(COD)和环戊二烯。
5.根据权利要求2的方法，其中芳基是非必须地被烷基取代的苯。
6.根据权利要求2或3任一项的方法，其中手性二膦选自BICP、DuPHOS、MiniPHOS、BDPMI、TangPHOS、P-PHOS，Tol-P-PHOS，Xyl-P-PHOS和BPE。
7.根据权利要求2或3任一项的方法，其中手性阿托异构二膦选自BINAP、TolBINAP、MeOBIPHEP、BINAPO、SYNPHOS以及非必须地被烷基或芳基邻位取代的BINAPO。
8.根据权利要求2或3任一项的方法，其中手性单齿磷脒选自Monophos和Ethylmonophos。
9.根据权利要求2或3任一项的方法，其中手性双磷杂环戊烷选自Tangphos、Duphos、Me-Duphos、Me-BPE、Et-BPE、Binaphane和Malphos。
10.根据权利要求2或3任一项的方法，其中手性三茂铁基膦为JOSIPHOS。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中旋光催化剂为Ru(COD)(MeOBIPHEP)BF4-，Ru(COD)(BINAP)BF4-或Rh(COD)(Me-BPE)BF4-。
12.根据权利要求1-11任一项的方法，其中不对称加氢期间所用溶剂选自醚、芳烃、卤代烃和醇，优选醇。
13.根据权利要求12的方法，其中醚选自四氢呋喃(THF)、四氢吡喃和二乙醚；芳烃选自苯和甲苯；卤代烃为二氯甲烷；醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其中不对称加氢期间所用式(III)烯酰胺衍生物与式(VII催化剂的摩尔比为100/1～10000/1，优选100/1～1000/1，更优选200/1～1000/1。
15.根据权利要求1-14任一项的方法，其中不对称加氢期间所用氢压为0.5～20巴，优选0.5～10巴，更优选1～8巴。
16.根据权利要求1-15任一项的方法，其中不对称加氢期间所用温度范围为-20℃～100℃，优选20～100℃，更优选20℃～60℃。
17.根据权利要求1-16任一项的方法，其中式(III)烯酰胺衍生物由以下两个步骤制备-为了获得式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物 其中R1、m和R2如上定义，在式(VI)的有机酸酐存在下R2OC-O-COR’2 (VI)其中R2和R’2相同或不同，为氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、具有6-20个碳原子的芳基基团、具有6-20个碳原子的烷芳基基团，式(V)α-羟亚氨基-1，2-二氢化茚衍生物的酰化反应 -为获得式(III)烯酰胺衍生物，在以上定义的式(VI)有机酸酐以及基于过渡金属的多相催化剂存在下，所述过渡金属选自Pt、Pd、Ir、Rh和Ni，之前步骤中所得式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物的氢解-酰化反应。
18.根据权利要求17的方法，其中式(VI)有机酸酐与酰化反应期间所用式(V)α-羟亚氨基-1，2-二氢化茚衍生物的摩尔比为1∶1～5∶1，优选1.5∶1～2∶1。
19.根据权利要求17或18的方法，其中式(IV)的衍生物的氢解-酰化反应期间所用的多相催化剂选自PtO2、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)2/C、Ir/C、Rh/C和雷内Ni，优选Ir/C。
20.根据权利要求17-19任一项的方法，其中氢解-酰化反应期间所用多相催化剂的有效量对于1摩尔式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物为0.1％～30％的量。
21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中式(VI)有机酸酐与氢解-酰化反应期间所用式(IV)的N-(O-酰亚氨基)-1，2-二氢化茚衍生物的摩尔比为1∶1～5∶1，优选1.5∶1～2∶1。
22.根据权利要求17-21任一项的方法，其中式(V)衍生物的酰化反应与式(IV)衍生物的氢解-酰化反应分别在疏质子非碱性溶剂中进行，该溶剂选自醚、有机酸烷基酯、芳烃和卤代烃。
23.根据权利要求17-22任一项的方法，其中酰化反应以及氢解-酰化反应期间所用式(VI)的有机酸酐选自二烷基酸酐、二芳基酸酐和烷芳基酸酐，优选乙酸酐。
24.根据权利要求17-23任一项的方法，其中从式(V)的衍生物直接得到式(III)的衍生物，无需特地分离式(IV)的衍生物。
全文摘要
一种用于制备式(I)旋光取代的α－(2，3－二氢化)茚基酰胺衍生物的方法，包括－为了获得式(II)的酰胺衍生物，在氢气和旋光催化剂存在下，式(III)的烯酰胺衍生物的不对称加氢反应；－为获得式(I)的旋光取代的α－(2，3－二氢化)茚基酰胺衍生物，前步骤中所得式(II)酰胺衍生物的水解反应。式(I)，式(II)和式(III)。
文档编号C07C217/54GK1910134SQ200580002663
公开日2007年2月7日 申请日期2005年2月21日 优先权日2004年2月19日
发明者布朗迪纳·贝特朗, 西尔维·布朗谢, 阿兰·比尔戈斯, 朱丽叶·马丁, 弗洛朗斯·佩兰, 索尼阿·鲁西阿塞, 伊冯·德里安 申请人:Ppg-Sipsy公司