杂环酰胺化合物及其作为mmp－13抑制剂的用途的制作方法

专利名称：杂环酰胺化合物及其作为mmp－13抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环酰胺衍生物，其具有优异的基质金属蛋白酶抑制活性，并且可以用作预防或治疗骨关节炎、类风湿性关节炎等的药物。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMP)是一种在组织重塑中起关键生理作用的肽链内切酶，其中它的蛋白酶活性受到严格的控制。然而，在患病状态，这种控制被破坏，而这种破坏引起细胞外基质的过度降解，这反过来又与很多疾病的病因密切相关，这些疾病包括关节疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎等，骨疾病如骨质疏松等，牙周病，肿瘤的侵入和转移，角膜溃疡形成等(ExpertOpinion on Therapeutic Patents，vol.12，pp.665-705(2002))。
目前，已知MMP包括至少26种不同的酶，这些酶依据基本结构和底物特异性的变化分为5组胶原酶组(MMP-1，8，13，18)，明胶酶组(MMP-2，9)，基质溶素组(MMP-3，10，11)，膜MMP组(MMP-14，15，16，17)，及其它组(MMP-7，12)。其中，已经报道了属于胶原酶组的MMP-13几乎总是在软骨和骨组织中表达，并且在关节疾病等中显示出产量增加。
而且，由于MMP-13与其它胶原酶相比显示出强有力的胶原降解活性，所以认为其与骨和关节疾病极度相关。
迄今为止，已经报道过很多MMP抑制剂(例如，Chemical Reviews，vol.99，pp.2735-2776(1999)；Current Medicinal Chemistry，vol.8，pp.425-474(2001))，而且大量的报导文件已经证实了具有MMP-13抑制活性的化合物。这些化合物根据其内容主要分为(i)异羟肟酸衍生物(例如，Journal ofMedicinal Chemistry，vol.46，pp.236 1-2375(2003)；Journal of MedicinalChemistry，vol.46，pp.2376-2396(2003)，WO2004/811，WO2003/91247，WO2003/55851)，(ii)羧酸衍生物(例如，Bioorganic & Medicinal Chemistry，vol.10，pp.3529-3534(2002)，WO2003/35610)，(iii)硫醇衍生物(例如，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，vol.9，pp.1757-1760(1999)，WO2003/91242)，及(iv)其它(例如，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.11，pp.969-972(2001)，WO2003/91252，WO2004/14909)。
同时，作为具有杂环酰胺骨架的化合物，日本化学会公报(Bulletin of TheChemical Society of Japan，1990，pp.72-83)描述了下式所示的化合物 另外，WO2003/91224给出了下式所示的化合物 式中R1为氢原子或烷基；环Q为亚环己基或亚苯基；A1和A2相同或相异且各自为单键或亚烷基；E为-NHCO-或-CON(R2)-其中R2为氢原子或烷基；A3为A31-A32-A33，A31和A33相同或相异且各自为单键，或者位于可取代位置的相同或相异的1或2个饱和或不饱和的脂肪烃基，其在一个碳原子具有两个支链时可与该碳原子一起形成二价的环烷基，A32为单键，氧原子，硫原子或-N(R32)-其中R32为氢原子或烷基；R3为任选被取代的具有1～8个碳原子的无环脂肪烃基，任选被取代的具有3～10个碳原子的单环至三环的环状脂肪烃基，任选被取代的具有6～12个碳原子的单环或双环芳烃基，或者任选被取代的单环至三环的杂环基；当E为-CON(R2)-时，该-N(R2)-和-A3-R3可以形成环状氨基；及R4和R5相同或相异且各自为氢原子，烷基，烷氧基，或卤素。

发明内容
需要开发新的化合物，该化合物与常规的MMP抑制剂等相比，具有优异的作用效果、耐久性、安全性、经口吸收性、选择性等，并且可以用作预防或治疗关节疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎等)，骨质疏松，牙周病，角膜溃疡及其它与MMP有关的疾病。
本发明人进行了深入的研究并首次成功创造出下式所示的新化合物或其盐[下文中简称为化合物[I]] 式中环A为任选被取代的含氮杂环，环B为任选被取代的单环碳环或任选被取代的单环杂环，Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，_为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，X为任选被取代的具有1～6个原子的间隔基，环C为(1)任选被取代的碳环或(2)除下式所示的环之外的任选被取代的杂环 (X’为S，O，SO或CH2)，且环B和环C中至少有一个具有取代基，条件是排除N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺和6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺，并且发现，该化合物[I]作为MMP抑制剂具有优异的性能并且是高度令人满意的药剂，这些导致本发明人完成本发明。
因此，本发明涉及(1)下式所示的化合物或其盐
式中环A为任选被取代的含氮杂环，环B为任选被取代的单环碳环或任选被取代的单环杂环，Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，_为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，X为任选被取代的具有1～6个原子的间隔基，环C为(1)任选被取代的碳环或(2)除下式所示的环之外的任选被取代的杂环 (X’为S，O，SO或CH2)，且环B和环C中至少有一个具有取代基，条件是排除N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺和6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺，(2)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中当下式所示部分结构 X为任选被取代的具有1、3或4个碳原子的间隔基，(3)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中环A为
式中R1为氢原子或任选被取代的烃基，(4)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中环A为 (5)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中环B为任选被取代的5-或6-员单环杂环，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(6)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中环B为任选被取代的苯环，(7)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构 式中R1为氢原子或任选被取代的烃基，(8)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构
(9)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构 (10)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中所述环B的取代基选自(1)C1-6烷基，(2)被任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基所取代的C1-6烷基，(3)被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基所取代的C1-6烷基，(4)被任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基，(5)被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基，(6)任选被羧基取代的C6-14芳氧基，(7)任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，(8)任选被羧基取代的C6-14芳基，(9)任选被任选被羧基取代的C7-16芳烷基所取代的氨甲酰基，(10)任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基，及(11)卤原子，(11)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构
式中Ra和Rb各自为(1)C1-6烷基，(2)被任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基所取代的C1-6烷基，(3)被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基所取代的C1-6烷基，(4)被任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基，(5)被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基，(6)任选被羧基取代的C6-14芳氧基，(7)任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，(8)任选被羧基取代的C6-14芳基，(9)任选被任选被羧基取代的C7-16芳烷基所取代的氨甲酰基，或者(10)任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基，(12)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中X为任选被取代的式-(CH2)n-X1-(CH2)m-所示的基团，式中X1为O，NR3(R3为氢原子或任选被取代的低级烷基)，SO2或CH2，n和m各自为0～3的整数，且n+m＜6，(13)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中X为任选被取代的亚甲基，(14)上述项(1)中所述的化合物或其盐，其中环C为任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，(15)4-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸，4-[({[2-({[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸，4-[({[2-({[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸，4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸，或者它们的盐，(16)前述项(1)的化合物或其盐的前药，(17)一种药剂，其包含前述项(1)的化合物或其盐或其前药，(18)前述项(17)的药剂，其为预防或治疗骨关节炎或类风湿性关节炎的药剂，(19)一种制备前述项(1)的化合物或其盐的方法，该方法包括[1]使下式所示的化合物或其盐
式中L为离去基团，其它符号如项(1)中所定义，与下式所示的化合物或其盐反应 式中每个符号如项(1)中所定义，或者[2]使下式所示的化合物或其盐 式中L2为离去基团，其它符号如项(1)中所定义，与式R-H所示的化合物或其盐反应，式中R为环B的取代基，(20)一种基质金属蛋白酶抑制剂，其包含下式所示的化合物或其盐或其前药 式中Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，环A’为任选被取代的含氮杂环，环B’和环C’各自为任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，_为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，及Y为化学键或任选被取代的具有1～6个原子的间隔基，(21)前述项(20)的抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶为基质金属蛋白酶-13(MMP-13)，(22)一种抑制基质金属蛋白酶的方法，该方法包括将有效量的下式所示的化合物或其盐或其前药给药于哺乳动物
式中Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，环A’为任选被取代的含氮杂环，环B’和环C’为任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，_为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，及Y为化学键或任选被取代的具有1～6个原子的间隔基，以及(23)下式所示化合物或其盐或其前药在制备基质金属蛋白酶抑制剂中的应用 式中Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，环A’为任选被取代的含氮杂环，环B’和环C’为任选被取代的碳环或任选被取代的杂环， 为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，及Y为化学键或任选被取代的具有1～6个原子的间隔基，等等。
而且，当式[I]所示的化合物及其盐产生互变异构体时，本发明包括该任何互变异构体，而且式[I]所示的化合物及其盐可以是溶剂化物、水合物、非溶剂化物和非水合物中的任何形式。
具体实施例方式
下面具体地说明本发明。
(1)“环A(环A’)”环A(环A’)为任选被取代的含氮杂环，及Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基，其将在下面的(3)中说明)。
作为Z与_的组合，可以提及(1)Z为N且_为双键，及(2)Z为NR1且_为单键，优选Z为NR1且_为单键。
作为环A所示的“含氮杂环”，例如，可以提及4-至9-员、优选5-至9-员、更优选5-或6-员的含氮杂环，其除碳原子和一个氮原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子、硫原子等的杂原子(如，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，哌啶，哌嗪，三嗪，四氢吡啶，二氢吡啶，四氢吡嗪，二氢吡啶，四氢嘧啶，四氢哒嗪，二氢嘧啶，吡咯啉，咪唑啉，吡唑啉，六氢嘧啶，六氢哒嗪，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噁嗪，四氢噁嗪等)，优选6-员含氮非芳香性杂环，其除碳原子之外还包含1或2氮原子等。其中，最优选二氢嘧啶环。
作为环A’所示的“含氮杂环”，例如，可以提及4-至9-员、优选5-至9-员、更优选5-或6-员的含氮杂环，其除碳原子和一个氮原子之外，还包含1～3个选自氮原子、氧原子、硫原子等的杂原子(如，吡啶，嘧啶，哒嗪，吡咯，吡唑，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，哌啶，哌嗪，三嗪，四氢吡啶，二氢吡啶，四氢吡嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，吡咯啉，咪唑啉，吡唑啉，六氢嘧啶，六氢哒嗪，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，噁唑啉，噁唑烷，噻嗪，噁嗪，吗啉，噻唑啉，异噁唑啉，噻唑烷，异噻唑烷，噁唑啉，异噁唑烷等)，优选6-员的含氮芳香性杂环，其除碳原子之外还包含1或2个氮原子(如吡啶、吡嗪、嘧啶等)，及6-员的含氮非芳香性杂环，其除碳原子之外，还包含1或2个氮原子(如二氢吡啶、二氢吡嗪、二氢嘧啶等)等。其中，最优选二氢嘧啶环。
作为环A(环A’)所示“任选被取代的含氮杂环”可具有的取代基，例如，可以使用(i)卤原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)硝基，(v)甲酰基，(vi)任选被取代的氨基(如氨基、环状氨基等，其任选被下列基团所取代下面(vii)将要提及的任选被取代的烷基，下面(viii)中将要提及的任选被取代的芳基，下面(ix)中将要提及的任选被取代的烷氧基，下面(xii)中将要提及的任选被取代的羰基，下面(xvi)中将要提及的任选被取代的磺酰基，下面(xvii)中将要提及的任选被取代的5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，下面(xviii)中将要提及的任选被取代的5-至8-员芳香性杂环基，其碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，甲酰基等，具体地，任选被C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基氨基，甲酰基氨基，任选被C6-14芳氧基取代的C1-6烷基-羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，或者被任选被取代的烷基一或二-取代的氨基(尤其是一或二-C1-6烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等(特别是一或二-C1-4烷基氨基)，嘧啶基甲基氨基)，环状氨基(如5-至8-员环状氨基，其除氮原子之外任选包含1～3个选自氧原子、硫原子等的杂原子(如吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代等)，烷氧基-羰基氨基(例如C1-6烷氧基羰基氨基如乙氧基羰基氨基等，等)，芳基-羰基氨基(例如C6-14芳基-羰基氨基如苯甲酰基氨基等，等)，C1-6烷氧基-羰基-羰基氨基，C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基-羰基氨基，5-至8-员非芳香性杂环-羰基氨基，该非芳香性杂环除碳原子还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子)，(vii)任选被取代的烷基(如烷基、环烷基等，其任选被下列基团所取代卤原子，氨基，烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，羟基，任选被取代的芳基，烷氧基，任选被取代的芳烷氧基，烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基羰基氨基，烷基羰氧基，杂环基，杂环-羰基氨基，任选被取代的脲基，硝基，氰基，C1-6烷基-羰基，烷硫基，任选被取代的芳基氨基羰基，任选被取代的芳基羰基氨基，任选被取代的芳氧基，芳基羰氧基，N-烷基-N-芳烷基氨基，芳烷基硫基，叠氮基等)，更具体地(a)具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，环烷基(例如C3-8环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，等)，(b)卤代的C1-6烷基或卤代的C3-8环烷基(如氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基等)，(c)各自被氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如氨基甲基，2-氨基乙基等)，(d)各自被一或二-C1-6烷基氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基等)，(e)各自被羧基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如羧基甲基，羧基乙基等)，(f)各自被C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基乙基，叔丁氧基羰基甲基等)，(g)各自被羟基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如羟基甲基，羟基乙基等)，(h)各自被C6-14芳基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，所述芳基可以具有卤原子，氰基，羟基，硝基，羧基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基等(如苯甲基等)，
(i)各自被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如甲氧基甲基，甲氧基乙基等)，(j)各自被C7-16芳烷氧基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，所述芳氧基可具有卤原子，氰基，羟基，硝基，羧基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基等(如苄氧基甲基等)，(k)各自被C1-6烷基-羰基氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如，乙酰基氨基甲基，乙酰基氨基乙基等)，(l)各自被C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如甲基磺酰基氨基甲基等)，(m)各自被C1-6烷氧基-羰基氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如乙氧基羰基氨基乙基，叔丁氧基羰基氨基乙基等)，(n)各自被C1-6烷氧基-羰基-羰基氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如甲氧基羰基羰基氨基甲基等)，(o)各自被C1-6烷基-羰氧基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如乙酰氧基甲基等)，(p)各自被杂环基(如3-至12-员、优选5-或6-员的芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，如呋喃基，噻吩基，吡咯基等；5-至8-员的非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如2-呋喃基甲基等)，(q)各自被杂环基(如3-至12-员、优选5-或6-员的芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，如呋喃基，噻吩基，吡咯基等；5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)-羰基氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，(r)C1-6烷基或C3-8环烷基，其各自被下列基团所取代(1)任选卤代的C1-6烷基，(2)任选卤代的C3-8环烷基，(3)任选被任选取代的C6-14芳基(如在下面(viii)中将要提及的任选被取代的C6-14芳基)所取代的脲基，(s)被硝基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如硝基甲基，2-硝基乙基等)，(t)被氰基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如氰基甲基，2-氰基乙基等)，(u)被C1-6烷基-羰基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如乙酰基甲基等)，
(v)被C1-6烷基硫基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如甲基硫基等)，(w)被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如苯基氨基羰基甲基等)，(x)被任选被羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如苯甲酰基氨基甲基等)，(y)被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如苯氧基甲基等)，(z)被任选被羟基-C1-6烷基取代的C6-14芳基-羰氧基所取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如苯甲酰氧基甲基等)，(aa)被N-C1-6烷基-N-C7-14芳烷基氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如N-苄基-N-甲基氨基甲基等)，(bb)被C7-16芳烷基硫基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如苄硫基甲基等)，(ee)被叠氮基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基(如叠氮基甲基等)，等等，(viii)任选被取代的C6-14芳基(如任选被下列基团取代的C6-14芳基卤原子，氰基，羟基，硝基，羧基，C1-6烷氧基，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选卤代的C1-6烷基如甲基、乙基、三氟甲基等，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基-羰基氨基，氨甲酰基，C1-6烷基氨甲酰基，C6-14芳基，C1-3亚烷二氧基，C1-6烷基-脲基等，等)，(ix)任选被取代的C1-6烷氧基(如任选被下列基团取代的C1-6烷氧基卤原子；羟基；氰基；硝基；羧基；甲酰基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；氨基；一或二-C1-6烷基氨基；C1-6烷氧基-羰基氨基；氨甲酰基；C1-6烷基氨甲酰基；C6-14芳基；C3-7环烷基；C7-16芳烷氧基；5-至8-员芳香性杂环基，其除了碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其可以被C1-6烷氧基或C1-6烷基所取代；5-至8-员非芳香性杂环基，其除了碳原子之外还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子，其可以具有羧基或羰基；及C6-14芳基羰基等)，(x)取代的氧基(例如，任选被取代的芳烷氧基(如C7-16芳烷氧基，其任选被选自下列的取代基所取代卤原子，氰基，羟基，硝基，羧基，任选具有羧基的C1-6烷基，任选具有羧基的C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基-羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基羰基，氨甲酰基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，C1-3亚烷基二氧基，及C6-14芳基，等)，任选被取代的芳氧基(如C6-14芳氧基，其任选具有选自下列的取代基卤原子；氰基；羟基；硝基；羧基；任选具有羧基的C1-6烷基；任选具有羧基的C1-6烷氧基；甲酰基；C1-6烷基-羰基；氨基；一或二-C1-6烷基氨基；C1-6烷氧基羰基；氨甲酰基；5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其具有羟基或C1-6烷氧基；氨基-磺酰基氨基，其任选具有C1-6烷氧基羰基；及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等的杂原子，如苯氧基、萘氧基等，等)，氨基羰氧基，一或二-烷基氨基-羰氧基(例如一或二-C1-6烷基氨基-羰氧基，如甲基氨基羰氧基、乙基氨基羰氧基、二甲基氨基羰氧基、二乙基氨基-羰氧基等，等)，甲酰氧基，烷基羰氧基(例如C1-6烷基-羰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等，等)，一或-二-C1-6烷基氨基-硫代羰基氧基，杂环-氧基(该杂环基为例如3-至12-员、优选5-或6-员的芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，如呋喃基、噻吩基、吡咯基等，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，(xi)羧基，(xii)任选被取代的羰基(例如，烷氧基-羰基(如C1-6烷氧基-羰基，譬如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基等，等)，芳烷氧基-羰基(例如，C7-16芳烷氧基-羰基，如苄氧基羰基等，等)，芳氧基-羰基(例如，C6-14芳氧基-羰基，如苯氧基羰基等，等)，任选被C6-14芳氧基取代的烷基羰基(例如，C1-6烷基-羰基，如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等，等)，环烷基羰基(例如，C3-8环烷基-羰基，如环戊基羰基，环己基羰基等，等)，芳基-羰基(例如，C6-14芳基-羰基，如苯甲酰基等，等)，芳烷基-羰基(例如，C7-16芳烷基-羰基，如苄基羰基等，等)，C1-6烷氧基-羰基-羰基，C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基-羰基，5-或6-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子-羰基，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子-羰基，C1-6烷氧基-5-或6-员芳香性杂环，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子-羰基，C1-6烷氧基-5-至8-员非芳香性杂环，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子-羰基)，(xiii)任选被取代的氨甲酰基(例如，氨甲酰基，硫代氨甲酰基，一或二-烷基-氨甲酰基(例如，一或二-C1-6烷基-氨甲酰基如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，丙基氨甲酰基，丁基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，二丁基氨甲酰基等)，任选被羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的一或二-芳烷基-氨甲酰基(例如，一或二-C7-16芳烷基-氨甲酰基，如苄基氨甲酰基等)等)，(xiv)硫基(thio group)，(xv)具有取代基的硫基(例如，任选卤代的C1-6烷基硫基，C7-16芳烷基硫基，5-至8-员芳香性杂环-硫基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，一或二-C1-6烷基羰基-硫基)，(xvi)任选被取代的磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等，等)，环烷基磺酰基(例如，C3-8环烷基磺酰基，如环戊基磺酰基，环己基磺酰基等，等)，芳基磺酰基(例如，C6-14芳基磺酰基，如苯基磺酰基，萘基磺酰基等，等)，芳烷基磺酰基(例如，C7-15芳烷基磺酰基，如苄基磺酰基等，等))，(xvii)任选被取代的(例如，任选被选自下列的取代基取代卤原子，氰基，羟基，硝基，羧基，C1-6烷氧基，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选卤代的C1-6烷基如甲基、乙基、三氟甲基等，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基-羰基氨基，氨甲酰基，C1-6烷基氨甲酰基，C6-14芳基，C1-3亚烷二氧基，任选被卤原子取代的C6-14芳氧基等，等)5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(包括5-至8-员的环状氨基，其除氮原子之外任选包含1～3个选自硫原子、氧原子等的杂原子，例如，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基等)，(xviii)任选被取代的(例如，任选被选自下列的取代基取代卤原子，氰基，羟基，硝基，羧基，C1-6烷氧基，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选卤代的C1-6烷基如甲基、乙基、三氟甲基等，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基-羰基氨基，氨甲酰基，C1-6烷基氨甲酰基，C6-14芳基，C1-3亚烷二氧基，任选被卤原子取代的C6-14芳氧基等，等)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)，(xix)任选被取代的(例如，任选被选自下列的取代基取代(1)任选卤代的C1-6烷基，(2)任选卤代的C3-8环烷基，及(3)任选被取代的C6-14芳基(例如任选被前述(viii)的任选被取代的C6-14芳基所取代)脲基，(xx)氧代基等。
作为环A(环A’)所示“任选被取代的含氮杂环”可具有的优选取代基，例如，可以提及(i)卤原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)硝基，(v)任选被取代的氨基(一或二-C1-6烷基氨基，任选被C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基氨基，任选被C6-14芳氧基取代的C1-6烷基-羰基氨基，及C1-6烷基磺酰基氨基等)，(vi)任选被取代的烷基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基卤原子，C1-6烷氧基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，等)，(vii)任选被取代的C6-14芳基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C6-14芳基卤原子，C1-6烷氧基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，等)，(viii)任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基卤原子，羟基，C3-7环烷基，C7-16芳烷氧基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，5-至8-员非芳香性杂环基，其除了碳原子之外还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子，其可以具有羧基，以及C6-14芳基羰基，等)，(ix)任选被取代的芳烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基卤原子，氰基，羧基，任选具有羧基的C1-6烷基，任选具有羧基的C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷氧基羰基，氨甲酰基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，(x)硫基，(xi)任选卤代的C1-6烷基硫基，(xii)C7-16芳烷基硫基，(xiii)5-至8-员芳香性杂环-硫基，所述芳香性杂环除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(xiv)一或二-C1-6烷基羰基-硫基(xv)C1-6烷基磺酰基，(xvi)氨甲酰基，(xvii)一或二-C1-6烷基氨基-硫代羰基氧基，(xviii)5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，(xix)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，等等。
环A(环A’)任选具有的更优选的取代基的实例包括，卤原子，任选被取代的C1-6烷基(例如任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基卤原子，C1-6烷氧基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，任选卤代的C1-6烷氧基，一或二-C1-6烷基氨基，任选卤代的C1-6烷基硫基，硝基，氰基等。
其中，特别优选1～3个选自卤原子，任选卤代的C1-6烷基，及任选卤代的C1-6烷氧基等的取代基。
环A(环A’)的取代基可以位于该环上任何可取代的位置，当存在两个或多个取代基时，该取代基可以相同或相异，其数目可以为约0～4。优选取代基的数目为0～3个。
当环A具有氮原子时，其可以形成季铵盐，例如，可以与阴离子如卤素离子(如Cl-、Br-、I-等)，硫酸根离子，氢氧根离子等成盐。
(2)“环B(环B’)”环B为任选被取代的单环碳环或任选被取代的单环杂环，环B’为任选被取代的碳环或任选被取代的杂环。
作为环B所示的“单环碳环(包含碳原子的单环烃)”，例如，可以提及3-至10-员、优选5-至9-员的单环烃，特别优选5-或6-员的单环烃等，具体地使用，例如，苯，C3-10环烷烃(例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷等)，C4-10环烯烃(例如，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环庚二烯，环辛烯等)等。其中，作为环B的实例优选6-员单环碳环，如苯、环己烷等，特别优选苯环。
作为环B’所示的“碳环(包含碳原子的环状烃)”的实例，可以提及3-至14-员的环烃等，具体地可以使用，例如，C6-14芳环，C3-10环烷烃(例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷等)，C4-10环烯烃(例如，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环庚二烯，环辛烯等)等。
特别地，除了前述的单环碳环以外，还可以使用茚，萘，蒽，芴，菲，及其衍生物(例如其(部分)水合物等)等。
作为环B所示的“单环杂环”的实例，可以提及3-至9-员的单环杂环，其除了碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子、氧原子等的杂原子，优选5-至9-员的单环杂环，更优选5-或6-员的单环杂环，特别优选5-或6-员的单环芳香性杂环。具体地，可以提及例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，哌啶，哌嗪，三嗪，四氢吡啶，二氢吡啶，四氢吡嗪，四氢嘧啶，四氢哒嗪，吡咯啉(二氢吡咯)，吡唑啉(二氢吡唑)，六氢嘧啶，六氢哒嗪，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，噁唑啉，噁唑烷，吗啉，噻唑啉(二氢噻唑)，异噻唑烷(二氢异噻唑)，异噁唑啉(二氢异噁唑)，噻唑烷(四氢噻唑)，异噻唑烷(四氢异噻唑)，异噁唑烷(四氢异噁唑)，呋喃，噻吩，吡喃，二噁烷，二氢吡喃，二氢噻吩，二氢呋喃，四氢噻吩，四氢呋喃，四氢吡喃等。
作为优选单环杂环的实例，可以提及(i)6-员的单环含氮杂环，其除了碳原子之外还包含1或2个氮原子(如吡啶、吡嗪环等)或者(ii)5-员的单环含硫杂环，其除了碳原子之外还包含一个硫原子(例如噻吩环等)等，优选噻吩环。
作为环B’所示的“杂环”，例如，可以使用除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子、氧原子等杂原子的3-至12-员杂环，具体地，除了前述的单环杂环之外还可以使用芳香性稠合杂环等。
作为芳香性稠合杂环基的实例，可以提及8-至12-员芳香性稠合杂环如苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，苯并咪唑，苯并噁唑，香豆素，喹啉，异喹啉，喹喔啉，喹唑啉，酞嗪，萘啶，吖啶，噻蒽，吩噁嗪，吩噻嗪，嘌呤，黄嘌呤，夹氧杂蒽，喋啶等(优选其中前述5-或6-员单环芳香性杂环与苯环稠合的杂环，或者其中两个相同或相异的前述5-或6-员单环芳香性杂环相互稠合的杂环)等。
作为环B所示的“单环碳环”和“单环杂环”，以及环B’所示的“碳环”和“杂环”任选具有的取代基，可以提及与前述环A(环A’)任选具有的取代基类似的那些取代基。
作为环B(环B’)所示“碳环或杂环”可具有的优选的取代基，可以提及(i)卤原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)硝基，(v)任选被取代的氨基(例如，(a)一或二-C1-6烷基氨基，(b)任选被C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基氨基，(c)任选被C6-14芳氧基取代的C1-6烷基-羰基氨基，(d)C1-6烷基磺酰基氨基，及(e)C7-16芳烷基-羰基氨基等)，(vi)任选被取代的烷基(例如，任选被下列基团取代的C1-6烷基(a)卤原子，(b)C1-6烷氧基，(c)选自5-至8-员非芳香性杂环基的取代基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(d)任选被羧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-氨基羰基、氰基、卤素或羧基-C1-6烷基取代的C7-16芳烷氧基，(e)任选被羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的C6-14芳基氨基羰基，(f)任选被羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的C6-14芳基-羰基氨基，(g)任选被羧基取代的C6-14芳氧基，(h)任选被羟基-C1-6烷基取代的C6-14芳基-羰氧基，(i)N-C1-6烷基-N-C7-16芳烷基氨基，(j)N-C1-6烷基-羰基-N-C7-16芳烷基-氨基，(k)C7-16芳烷基硫基，(l)叠氮基，(m)氰基，(n)C1-6烷氧基-羰基，(o)羟基等)，(vii)任选被取代的C6-14芳基(例如，任选被下列基团取代的C6-14芳基卤原子，C1-6烷氧基，选自除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环基的取代基，羧基等)，
(viii)任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(a)卤原子，(b)羟基，(c)C3-7环烷基，(d)C7-16芳烷氧基，(e)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(f)5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子并且可以具有羧基或碳基，及(g)C6-14芳基羰基等)，(ix)任选被取代的芳烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基卤原子，氰基，羧基，任选具有羧基的C1-6烷基，任选具有羧基的C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷氧基羰基，氨甲酰基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，(x)任选被取代的芳氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基(a)卤原子，(b)氰基，(c)羧基，(d)任选具有羧基的C1-6烷基，(e)任选具有羧基的C1-6烷氧基，(f)氨基，(g)C1-6烷氧基羰基，(h)氨甲酰基，(i)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子并且可以具有羟基或C1-6烷氧基，(j)任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及(k)5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，(xi)硫基，(xii)任选卤代的C1-6烷基硫基，(xiii)C7-16芳烷基硫基，(xiv)5-至8-员芳香性杂环-硫基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(xv)一或二-C1-6烷基羰基-硫基，(xvi)C1-6烷基磺酰基，(xvii)氨甲酰基，(xviii)一或二-C1-6烷基氨基-硫代羰基氧基，(xix)5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，(xx)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子等的杂原子，(xxi)任选被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C7-16芳烷基-氨甲酰基，(xxii)氧代基等。
环B任选具有的更优选的取代基的实例包括卤原子，任选被取代的C1-6烷基(例如，任选被下列基团取代的C1-6烷基卤原子，C1-6烷氧基，选自5-至8-员非芳香性杂环基的取代基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基，任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基，任选被羧基取代的C6-14芳氧基等)，任选卤代的C1-6烷氧基，一或二-C1-6烷基氨基，任选卤代的C1-6烷基硫基，硝基，氰基，任选被取代的芳烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基卤原子，氰基，羧基，任选具有羧基的C1-6烷基，任选具有羧基的C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷氧基羰基，氨甲酰基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，任选被取代的芳氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基卤原子，氰基，羧基，任选具有羧基的C1-6烷基，任选具有羧基的C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷氧基羰基，氨甲酰基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，任选被羧基取代的C6-14芳基，任选被C7-16芳烷基(其任选被羧基所取代)取代的氨甲酰基，以及任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基等。
其中，优选1～3个选自下列的取代基卤原子，任选卤代的C1-6烷基，被任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基所取代的C1-6烷基，被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基所取代的C1-6烷基，被任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基，被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，任选被取代的芳烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基卤原子，氰基，羧基，任选具有羧基的C1-6烷基，任选具有羧基的C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷氧基羰基，氨甲酰基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，任选被取代的芳氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基卤原子，氰基，羧基，任选具有羧基的C1-6烷基，任选具有羧基的C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷氧基羰基，氨甲酰基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等)，任选被羧基取代的C6-14芳基，任选被任选被羧基取代的C7-16芳烷基取代的氨甲酰基，及任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基等。
特别优选1～3个选自下列的取代基(1)C1-6烷基，(2)被任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基所取代的C1-6烷基，(3)被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基所取代的C1-6烷基，(4)被任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基，(5)被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基，(6)任选被羧基取代的C6-14芳氧基，(7)任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，(8)任选被羧基取代的C6-14芳基，(9)被任选被羧基取代的C7-16芳烷基所取代的氨甲酰基，(10)被任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基，及(11)卤原子等。
环B的取代基可以存在于环上的任何可取代的位置，而且当存在两个或多个取代基时，这些取代基可以相同或相异，其数目可以为约0～4。优选取代基的数目为约0～3。
当环B具有氮原子时，其可以形成季铵盐，例如，可以与诸如卤素离子(如Cl-、Br-、I-等)，硫酸根离子，氢氧根离子等阴离子形成盐。
(3)R1，R2R1和R2各自为氢原子或任选被取代的烃基。
作为R1或R2所示“任选被取代的烃基”的“烃基”，例如，可以提及烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基等。优选烷基，环烷基或芳基；特别优选烷基。
作为“烷基”，可以使用具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如，具有1～4个碳原子的直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。
作为“链烯基”，例如，可以使用具有2～6个碳原子的链烯基如乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基等，优选使用具有2～4个碳原子的链烯基如乙烯基，丙烯基，异丙烯基等。
作为“炔基”，例如，可以使用具有2～6个碳原子的炔基如乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基等，优选使用，例如，具有2～4个碳原子的炔基如乙炔基，丙炔基等。
作为“环烷基”，例如，可以使用C3-8环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等，优选使用，例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
作为“芳基”，例如，可以使用具有6～14个碳原子的芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基等，优选使用，例如，具有6～10个碳原子的芳基如苯基，萘基等。
作为R1或R2所示“烃基”任选具有的取代基，可以具体地提及(i)卤原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)前述任选被取代的氨基(与前述环A所示“任选被取代的含氮杂环”任选具有的“任选被取代的氨基”相同)，(v)前述任选被取代的烷基(与“任选被取代的含氮杂环”任选具有的“任选被取代的烷基”相同)，(vi)前述任选被取代的芳烷氧基(与“任选被取代的含氮杂环”任选具有的“任选被取代的芳烷氧基”相同)，(vii)前述任选被取代的C6-14芳基(与前述环A所示“任选被取代的含氮杂环”任选具有的“任选被取代的C6-14芳基”相同)，(viii)前述任选被取代的C1-6烷氧基(与前述环A所示“任选被取代的含氮杂环”任选具有的“任选被取代的C1-6烷氧基”相同)，(ix)硫基，(x)C1-6烷基硫基，(xi)C7-16芳烷基硫基，(xii)5-至8-员芳香性杂环-硫基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(xiii)C1-6烷基磺酰基，(xiv)氨甲酰基，
(xv)一或二-C1-6烷基氨基-硫代羰基氧基，(xvi)前述一或二-C1-6烷基氨基甲酰基-硫基，(xvii)硝基，(xviii)羧基，(xix)C1-6烷氧基-羰基，及(xx)C1-6烷基-羰基等。
作为R1和R2，各自优选为氢原子或任选被取代的低级烷基。
作为“任选被取代的低级烷基”，例如，可以使用C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)等，其任选被前述“任选被取代的烷基”的取代基所取代。
作为R1和R2，特别优选氢原子。
作为与前述环A和环B相关的下式所示的部分结构 或者与前述环A’和环B’相关的下式所示的部分结构 可以使用其中前述环A、环B与Z的前述优选实施方案组合起来的部分结构，或者其中前述环A’、环B’与Z的前述优选实施方案组合起来的部分结构。特别优选


更具体地，优选

其中，优选 式中R1为氢原子或任选被取代的烃基，特别优选 另外， 也是优选的实施方案。
作为特别优选的实施方案，可以提及
式中Ra和Rb各自为(1)C1-6烷基，(2)被任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基所取代的C1-6烷基，(3)被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基所取代的C1-6烷基，(4)被任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基，(5)被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基，(6)任选被羧基取代的C6-14芳氧基，(7)任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，(8)任选被羧基取代的C6-14芳基，(9)被任选被羧基取代的C7-16芳烷基所取代的氨甲酰基，或者(10)任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基。
(4)“X”和“Y”X为任选被取代的具有1～6个原子的间隔基，Y为化学键或任选被取代的具有1～6个原子的间隔基。
当式[I]中下式所示的部分结构 X为任选被取代的具有1、3或4个碳原子的间隔基。
作为X或Y中所包含的元素，除碳原子之外，可以提及选自氮原子、硫原子、氧原子等的杂原子。作为化学键的类型，除了单键之外，还可以提及双键和叁键。
作为X和Y所示“任选被取代的具有1～6个原子的间隔基”的“具有1～6个原子的间隔基”的具体实例，可以提及脂肪烃基所示的-(CRX1RX2-)w-(对于“X”或“Y”而言，式中RX1和RX2相同或相异且各自为氢原子或者相同或相异的取代基，及w为1～6的整数)，除碳原子之外还包含选自氮原子、硫原子和氧原子的任何结合形式如-NRX1-，-S-，-O-，-NRX1CO-，-CONRX1-，-CRX1RX2S-，-SCRX1RX2-，-OCRX1RX2-，-CRX1RX2O-，-NRX1NRX2-，-CRX1RX2CRX3RX4-，-NRX1SO2-，-SO2NRX1-，-CRX1CO-，-COCRX1-，-NRX1CRX2CRX3NRX4-，-CRX1-CO-NRX2-NRX3-，-NRX1CRX2CRX3NRX4-，-NRX1NRX2CSNRX3-，-NRX1NRX2CONRX3-，-RX1C＝CRX2-，-N＝N-，-CRX1＝N-，-N＝CRX1-，-NRX1-N＝CRX2-，-NRX1-NRX2-CO-CRX3＝CRX4-，-N＝NCOCRX1RX2-，-N＝NCSCRX1RX2-，-N＝NCOCRX1RX2-，-N＝NCONRX1-，-N＝NCSNRX1-等，或者它们的任意组合(式中RX3和RX4如前述RX1和RX2的定义一样)。
作为Rx1-Rx4所示的“取代基”，可以提及与前述R1等所示“任选被取代的烃基”的“取代基”类似的那些取代基，以及氧代基，硫代基等。
作为X或Y所示“任选被取代的具有1～6个原子的间隔基”的“取代基”，例如，可以提及那些与前述R1等所示“任选被取代的烃基”的“取代基”类似的取代基，以及氧代基，硫代基等。当存在取代基时，该取代基优选为1或2个选自下列的取代基(1)卤原子，(2)C1-6烷基或C1-6烷氧基，其任选被1或2个选自i)卤原子、ii)C1-6烷氧基、iii)硝基、iv)氰基、v)羟基、vi)氨基、vii)一或二-C1-6烷基氨基、viii)羧基、ix)C1-6烷氧基-羰基和x)C1-6烷基-羰基的取代基所取代，(3)硝基，(4)氰基，(5)羟基，(6)氨基，(7)一或二-C1-6烷基氨基，(8)羧基，(9)C1-6烷氧基-羰基，及(10)C1-6烷基-羰基等，或者氧代基或硫代基。
在前述的这些X或Y中，例如，优选任选被取代的前述式-(CH2)n-X1-(CH2)m-[X1为O、NR3(R3为氢原子或任选被取代的低级烷基)、SO2或CH2，n和m各自为0～3的整数，n+m＜6]所示的间隔基，或者任选被取代的C1-6亚烷基。其中，特别优选任选被取代的C1-6亚烷基(特别是亚甲基)，及未取代的C1-6亚烷基(特别是亚甲基)。
(5)“环C(环C’)”环C为(1)任选被取代的碳环或者(2)任选被取代的杂环，但是下式所示的环除外 (X’为S、O、SO或CH2)，及环C’为任选被取代的碳环或杂环。
作为环C或环C’所示的“碳环”，可以使用那些与前述作为环B’所示“碳环”而例举的相类似的碳环。其中，优选6-员碳环如苯环、环己烯环等，特别优选苯环等。
作为环C所示的“杂环”，例如，可以使用3-至12-员的杂环，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、硫原子、氧原子等的杂原子(具体地为作为环B’而例举的单环杂环、芳香性稠合杂环)；特别是3-至9-员、优选5-至9-员、更优选5-或6-员的杂环，其除碳原子之外还包含1～3个氮原子，并且为除下式所示之外的环 (X’为S、O、SO或CH2)。具体地，可以提及吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，哌啶，哌嗪，三嗪，四氢吡啶，二氢吡啶，四氢吡嗪，四氢嘧啶，四氢哒嗪，二氢吡咯，二氢咪唑，二氢吡唑，六氢嘧啶，六氢哒嗪，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，噁唑啉，噁唑烷，噻嗪，噁嗪，吗啉，二氢噻唑，二氢异噻唑，二氢噁唑，二氢异噁唑，四氢噻唑，四氢异噻唑，四氢噁唑，四氢异噁唑，呋喃，噻吩，吡喃，二噁烷，二氢吡喃，二氢噻吩，二氢呋喃，四氢噻吩，四氢呋喃，四氢吡喃，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，苯并咪唑，苯并噁唑，香豆素，喹啉，异喹啉，喹喔啉，喹唑啉，酞嗪，萘啶，吖啶，噻蒽，吩噁嗪，吩噻嗪，嘌呤，黄嘌呤，夹氧杂蒽，喋啶等。
作为环C’所示的“杂环”，可以使用那些与前述环B所示“杂环”相类似的杂环。
在上述那些环C或环C’中，例如，可以提及(i)6-员的含氮杂环，其除碳原子之外还包含1或2个氮原子(如吡啶、吡嗪环等)，或者(ii)5-员的芳香性含硫杂环，其除了碳原子之外还包含一个硫原子(如噻吩环等)等，特别优选吡啶环。
作为环C(环C’)可具有的取代基，可以使用那些与前述环A(环A’)任选具有的取代基相类似的取代基。其中，优选(i)卤原子，(ii)氰基，(iii)甲酰基，
(vi)任选被取代的氨基(例如，任选被选自下列的取代基取代的氨基任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，C1-6烷基-羰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基-羰基(如乙氧基羰基等)，C1-6烷氧基-羰基-羰基，C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基-羰基，及5-至8-员除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的非芳香性杂环-羰基；被烷基一或二-取代的氨基(例如，一或二-C1-6烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等(特别是一或二-C1-4烷基氨基)；甲酰基氨基，嘧啶基甲基氨基等)，环状氨基(例如，除氮原子外任选包含1～3个选自氧原子、硫原子等杂原子的5-至8-员环状氨基(如吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代等)等)，芳基-羰基氨基(例如，C6-14芳基-羰基氨基如苯甲酰基氨基等，等)，烷基磺酰基氨基(例如，C1-6烷基磺酰基氨基如甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基等，等)，(v)任选被取代的烷基(例如，任选被下列基团取代的烷基或环烷基卤原子，氨基，烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，羟基，芳基，烷氧基，芳烷氧基，烷基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，烷基羰氧基，杂环基，烷基磺酰基氨基，脲基，烷基脲基，及杂环-羰基氨基等，等)，更具体地为(a)具有1～6个碳原子的直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，或者环烷基(例如，C3-8环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，等)，(b)卤代的C1-6烷基或C3-8环烷基(例如，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基等)，(c)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被氨基取代(例如，氨基甲基，2-氨基乙基等)，(d)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被一或二-C1-6烷基氨基取代(例如，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基等)，(e)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被羧基取代(例如，羧基甲基，羧基乙基等)，(f)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C1-6烷氧基-羰基取代(例如，甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基乙基，叔丁氧基羰基甲基等)，(g)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被羟基取代(例如，羟基甲基，羟基乙基等)，(h)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C6-14芳基取代(例如，苄基等)，(i)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C1-6烷氧基取代，(j)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基甲基等)，(k)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C1-6烷基-羰基氨基取代(例如，乙酰基氨基甲基，乙酰基氨基乙基等)，(l)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C1-6烷氧基-羰基氨基取代(例如，乙氧基羰基氨基乙基，叔丁氧基羰基氨基乙基等)，(m)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C1-6烷基-羰氧基取代(例如，乙酰氧基甲基等)，(n)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被杂环基(例如，包含1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-或6-员芳香性杂环基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基等)取代(例如，2-呋喃基甲基等)，(o)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C1-6烷基磺酰基氨基取代，(p)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被脲基取代，(q)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被C1-6烷基-脲基取代，(r)C1-6烷基或C3-8环烷基，各自被杂环基(例如，3-至12-员、优选5-或6-员的芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，如呋喃基、噻吩基、吡咯基等，5-至8-员的非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)-羰基氨基等取代，(vi)任选被取代的芳基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C6-14芳基卤原子，任选具有C1-6烷氧基-羰基的氨基，C1-6烷氧基，羧基，任选卤代的C1-6烷基如甲基、乙基、三氟甲基等，及C1-6烷基-脲基)，(vii)任选被C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基，(viii)任选被取代的烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基卤原子，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-羰基，羧基，5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子并任选被C1-6烷基取代，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，以及任选具有C1-6烷基的氨甲酰基等)，(ix)芳氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基卤原子和C1-6烷氧基等)，芳烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基卤原子，C1-6烷氧基，C1-3亚烷基二氧基，及C6-14芳基等)，5-至8-员的非芳香性杂环-氧基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，甲酰氧基，氨基羰氧基，一或二-烷基氨基-羰氧基(例如，一或二-C1-6烷基氨基-羰氧基如甲基氨基羰氧基，乙基氨基羰氧基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基-羰氧基等，等)，烷基羰氧基(例如，C1-6烷基-羰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基等，等)，它们各自任选被取代，(x)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其任选被任选被卤原子取代的C6-14芳氧基所取代(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)，(xi)任选被取代的5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子(其任选被选自例如下列的取代基所取代卤原子，氰基，羟基，硝基，羧基，C1-6烷氧基，5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，任选卤代的C1-6烷基如甲基、乙基、三氟甲基等，甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基-羰基氨基，氨甲酰基，C1-6烷基氨甲酰基，C6-14芳基，C1-3亚烷二氧基，任选被卤原子取代的C6-14芳氧基等，等)(例如，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基等)，(xii)任选被取代的硫基(例如，任选卤代的烷基硫基(例如，任选被诸如氟、氯等卤原子取代的C1-6烷基硫基，如甲基硫基，二氟甲基硫基，三氟甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基等(特别是C1-4烷基硫基)等))，(xiii)羧基，(xiv)任选被取代的羰基(例如，烷氧基-羰基(例如C1-6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基等，等)，芳烷氧基-羰基(例如C7-16芳烷氧基-羰基，如苄氧基羰基等，等)，芳氧基-羰基(例如C6-14芳氧基-羰基，如苯氧基羰基等，等)，烷基羰基(例如C1-6烷基-羰基，如甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等，等)，环烷基羰基(例如C3-8环烷基-羰基，如环戊基羰基，环己基羰基等，等)，芳基-羰基(例如C6-14芳基-羰基，如苯甲酰基等，等)，(xv)任选被取代的氨甲酰基(例如，硫代氨甲酰基，一或二-烷基-氨甲酰基(例如一或二-C1-6烷基-氨甲酰基，如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，丙基氨甲酰基，丁基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，二丁基氨甲酰基等，等))，(xvi)任选被取代的磺酰基(例如，烷基磺酰基(例如C1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等，等)，环烷基磺酰基(例如C3-8环烷基磺酰基，如环戊基磺酰基，环己基磺酰基等，等)，芳基磺酰基(例如C6-14芳基磺酰基，如苯基磺酰基，萘基磺酰基等，等)，芳烷基磺酰基(例如C7-15芳烷基磺酰基，如苄基磺酰基等，等))，(xvii)C1-6烷基-脲基(例如，甲基脲基)，(xviii)硝基等。
而且，优选(i)卤原子，(ii)氰基，(iii)任选被取代的氨基(例如，任选被选自下列的取代基取代的氨基任选具有C1-6烷氧基的C1-6烷基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基-羰基-羰基，C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基-羰基，及除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员的非芳香性杂环-羰基；一或二-C1-6烷基氨基)，(iv)任选被取代的烷基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基卤原子，氨基，C1-6烷基-羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环-羰基氨基，C1-6烷氧基-羰基-羰基氨基，除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环，及C1-6烷基-脲基)，(v)任选被取代的芳基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C6-14芳基卤原子，任选具有C1-6烷氧基-羰基的氨基，C1-6烷氧基，羧基，及C1-6烷基-脲基)，
(vi)任选被C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基，(vii)任选被取代的烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基卤原子，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-羰基，羧基，5-至8-员芳香性杂环基(其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子并且任选被C1-6烷基所取代)，除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环基，及任选具有C1-6烷基的氨甲酰基等)，(viii)任选被取代的芳氧基(例如，任选被选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳氧基等)，(ix)任选被取代的芳烷氧基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基卤原子，C1-6烷氧基，C1-3亚烷基二氧基，及C6-14芳基等)，(x)5-至8-员非芳香性杂环氧基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(xi)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被任选被卤原子取代的C6-14芳氧基所取代，(xii)5-至8-员非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(xiii)C1-6烷氧基-羰基，(xiv)任选卤代的烷硫基，(xv)硝基等。
作为环C(环C’)可具有的取代基的实例，优选卤原子，任选被取代的烷基(例如，任选被选自下列的取代基取代的C1-6烷基卤原子，氨基，C1-6烷基-羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环-羰基氨基，C1-6烷氧基-羰基-羰基氨基，除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环，及C1-6烷基-脲基)，任选卤代的C1-6烷氧基，一或二-C1-6烷基氨基，任选卤代的C1-6烷基硫基，硝基，氰基等。
其中，具体地，更优选1～3个选自卤原子、任选卤代的C1-6烷基和任选卤代的C1-6烷氧基等的取代基。
环C或环C’的取代基可以位于环的任何可取代位置，而且当存在两个或多个取代基时，这些取代基可以相同或相异，其数目可以为约0～4。优选取代基的数目为约0～3。
当环C或环C’具有氮原子时，其可以形成季铵盐，例如，可以与诸如卤素离子(例如Cl-、Br-、I-等)，硫酸根离子，氢氧根离子等阴离子成盐。
作为式[I]或[I’]所示的化合物，优选使用其中上述各符号的优选实施方案任意组合的化合物。其中，(1-1)下式所示的化合物 式中R4，R5，R6和R7各自为(i)氢原子，(ii)卤原子，(iii)氰基，(iv)羟基，(v)氨基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)任选被C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基，(b)任选被C6-14芳氧基取代的C1-6烷基-羰基，及(c)C1-6烷基磺酰基，(vi)C1-6烷基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)C1-6烷氧基，(c)除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环基，及(d)任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，(vii)C6-14芳基，(viii)C1-6烷氧基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)羟基，(c)C3-7环烷基，(d)C7-16芳烷氧基，(e)除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员芳香性杂环基，(f)除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子且任选具有羧基的5-至8-员非芳香性杂环，及(g)C6-14芳基羰基，(ix)C7-16芳烷氧基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)氰基，(c)羧基，(d)任选具有羧基的C1-6烷基，(e)任选具有羧基的C1-6烷氧基，(f)氨基，(g)C1-6烷氧基羰基，(h)氨甲酰基，(i)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(j)任选具有C1-6烷氧基羰基的氨基-磺酰基氨基，及(k)除碳原子之外任选包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环基，(x)除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环，(xi)硫基，(xii)C1-6烷基硫基，(xiii)C7-16芳烷基硫基，(xiv)5-至8-员芳香性杂环-硫基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(xv)C1-6烷基磺酰基，(xvi)氨甲酰基，(xvii)一或二-C1-6烷基氨基-硫代羰基氧基，(xviii)一或二-C1-6烷基氨基甲酰基-硫基，(xix)硝基，或者(xx)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子，环C’为C6-14芳基环或者包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员杂环基，其任选被选自下列的取代基所取代(i)卤原子，(ii)氰基，(iii)氨基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)任选具有C1-6烷氧基的C1-6烷基，(b)C1-6烷基-羰基，(c)C1-6烷基磺酰基，(d)C1-6烷氧基-羰基，(e)C1-6烷氧基-羰基-羰基，(f)C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基-羰基，及(g)除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环-羰基，(iv)C1-6烷基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)C1-6烷基-羰基氨基，(c)C1-6烷基磺酰基氨基，(d)除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环-羰基氨基，(e)C1-6烷氧基-羰基-羰基氨基，(f)除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员芳香性杂环-羰基氨基，及(g)除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环，(v)C6-14芳基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)任选具有C1-6烷氧基-羰基的氨基，(c)C1-6烷氧基，及(d)羧基，(vi)任选被C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基，(vii)C1-6烷氧基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷氧基-羰基，(d)羧基，(e)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，且任选被C1-6烷基所取代，(f)除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环，及(g)任选具有C1-6烷基的氨基甲酰基，(viii)C6-14芳氧基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，及(b)C1-6烷氧基，(ix)C6-14芳氧基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)任选具有C1-6烷氧基-羰基的氨基，(c)C1-6烷氧基，及(d)羧基，(x)C7-16芳烷氧基，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-3亚烷基二氧基，及(d)C6-14芳基，(xi)5-至8-员非芳香性杂环氧基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子，(xii)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，并任选被任选具有卤原子的C6-14芳氧基所取代，(xiii)5-至8-员非芳香性杂环，其除碳原子之外还具有1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子，(xiv)C1-6烷氧基-羰基，及(xv)C1-6烷基脲基，条件是，当R3、R4、R5和R6为氢原子时，环C’为芳环或者包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的杂环，其具有前述的取代基，或者(1-2)下面各式所示的化合物
式中R8，R9，R10和R11各自为(i)氢原子，(ii)C1-6烷基，其任选被下列基团所取代任选具有羧基的C7-16芳烷氧基，任选具有羧基的C6-14芳基氨基羰基，或者任选具有羧基的C6-14芳基-羰基氨基，(iii)任选具有羧基的C6-14芳基，(iv)任选被任选具有羧基的C7-16芳烷基所取代的氨甲酰基，或者(v)任选被C7-16芳烷基羰基取代的氨基，以及C”环为(i)C6-14芳基环，其任选被选自下列的取代基所取代(a)卤原子，(b)C1-6烷氧基，其任选具有除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环或者卤原子，(c)任选具有卤原子或C1-6烷基硫基的C1-6烷基，或者(ii)5-至8-员芳香性杂环基，其除碳原子之外任选包含1～3个选自氮原子和氧原子的杂原子，且任选被C1-6烷氧基所取代，所述C1-6烷氧基任选具有除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-员非芳香性杂环，而且，(2)优选使用实施例1～415等的化合物。
(6)互变异构现象此外，式[I]所示的化合物及其盐产生互变异构体，但是任何互变异构体均包括在本发明中，而且，式[I]所示的化合物及其盐可以是溶剂化物、水合物、非溶剂化物和非水合物中的任何一种。
(7)从通过前述组合产生的具有各种结构的化合物中，排除N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺和6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺。
此外，本发明还提供式[I]所示的化合物或其盐的制备方法。
式[I]所示的化合物或其盐及其初始化合物，可以通过本身已知的方法，例如下面合成方案中所示的方法等进行制备。在下文中，“室温”一般是指0～30℃，且合成方案中所述的化学结构式中的各个符号的含义定义如上，除非另有规定。各式中的化合物包括成盐的实施方案，作为这种盐的实例，可以提及与化合物[I]等的盐类似的那些盐。
得自于各步骤中的化合物，可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。它们也可以通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
反应合成方案如下所示。当式中的化合物可从商业上得到时，可直接使用商购的产品。
式中L为离去基团，其它符号的定义同上。
(步骤1)将化合物[II]用化合物[III]酰胺化，得到化合物[I]。
这里，作为式[II]化合物中的L所示的离去基团，例如，可以提及烷氧基(C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基等)，任选被取代的芳烷氧基(任选被硝基取代的C7-16芳烷氧基，如苄基、对硝基苄氧基等)，羟基，卤原子(例如，氯、溴、碘等)，取代的磺酰氧基(例如，C1-6烷基磺酰氧基或任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)，酰氧基(C1-6烷酰氧基或C6-14芳基羰氧基如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)，被杂环或芳基取代的氧基(琥珀酰亚胺，苯并三唑，喹啉，4-硝基苯基等)等。在该反应中，式[III]所示的化合物或其盐的用量为1～10mol，优选为1～5mol，按1mol的式[II]所示化合物或其盐计。
在该反应中，作为反应溶剂的实例，可以单独使用醇类如甲醇、乙醇等，醚类如二噁烷、四氢呋喃等，芳烃如苯、甲苯、二甲苯等，酯类如乙酸乙酯等，卤代烃如氯仿、二氯甲烷等，腈类如乙腈等，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亚砜类如二甲亚砜等，等等，也可以使用其两种或多种的混合溶剂。
而且，在该反应中，该反应可有利地通过加碱来进行。作为这种碱的实例，可以使用无机碱(碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等，碱金属氨化物如氨基化钠等，醇盐如甲醇钠、乙醇钠等，等)，有机碱(脂肪胺如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺等，芳胺如吡啶等，等)，等等。尽管碱的用量取决于所用化合物和溶剂的种类以及其它反应条件，但是其通常为0.1～10mol，优选为0.2～5mol，按1mol式[II]所示的化合物或其盐计。该反应通常在-50℃至200℃，优选-20℃至150℃的温度范围进行，同时反应时间随化合物的种类、反应温度等而变化，其为约1～96小时，优选为1～48小时。
式[II]所示的化合物或其盐可容易地根据已知的方法或与之类似的方法制备。例如，4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-羧酸乙酯是已知的化合物，参见J.Org.Chem.Vol.27，pp.4672-4674(1962)。
当环A为嘧啶环时，该化合物可根据下面的合成方案中所述的方法得到。
式中Q1和Q2各自为烷氧基、羟基或氨基，Q3为氧原子或氮原子，其它符号的定义同上。
作为Q1或Q2所示的烷氧基，使用C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基等等。
(步骤2)当Q1为NH2时，目标化合物可根据已知的方法由化合物[IV]和化合物[V]制备。这里，式[V]所示的化合物或其盐可以1～10mol，优选1～5mol的量使用，按1mol式[IV]所示的化合物或其盐计，作为溶剂，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的溶剂。
式中各符号的定义如上。
(步骤3)其中Q1为烷氧基的化合物可通过已知的方法由化合物[IV]和化合物[Va]制备。这里，式[Va]所示化合物或其盐的用量可以为1～10mol，优选1～5mol，按1mol的式[IV]所示化合物或其盐计。作为溶剂，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的溶剂。
此外，在该反应中，该反应可以有利地通过加酸来进行。作为这种酸的实例，可以提及无机酸(盐酸、溴酸、硫酸等)，有机酸(脂肪族羧酸如乙酸、三氟乙酸等，等)等。尽管酸的用量随着所用化合物和溶剂的种类以及其它反应条件而变化，但是其通常为0.1～50mol，优选为0.5-10mol，按1mol的式[IV]所示化合物或其盐计。该反应通常在-50℃至200℃，优选-20℃至150℃的温度范围进行，同时反应时间随化合物的种类、反应温度等而变化，其为约1～96小时，优选为1～48小时。

式中各符号的定义如上。
(步骤4和步骤5)目标化合物可通过酰化化合物[IV]的氨基，并在酸或碱存在下环化所得化合物[VI]来制备。作为由化合物[IV]至化合物[VI]的酰化反应溶剂，可以使用与前述步骤中示例的溶剂相类似的溶剂。
而且，在该反应中，该反应可以通过加碱而有利地进行。作为这种碱，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的碱。尽管碱的用量取决于所用化合物和溶剂的种类以及其它反应条件，但是其通常为0.1～10mol，优选为0.2～5mol，按1mol式[IV]所示的化合物或其盐计。该反应通常在-50℃至200℃，优选-20℃至150℃的温度范围进行，同时反应时间随化合物的种类、反应温度等而变化，其为约1～96小时，优选为1～48小时。
作为由化合物[VI]至化合物[IIa]的环化反应的溶剂，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的溶剂。
而且，在该反应中，该反应可以有利地通过加酸来进行。作为这种酸，可以使用与前述步骤3中所示例的相类的酸。尽管酸的用量随着所用化合物和溶剂的种类以及其它反应条件而变化，但是其一般为0.1～50mol，优选为0.5～10mol，按1mol式[VI]所示的化合物或其盐计。该反应通常在-50℃至200℃，优选-20℃至150℃的温度范围进行，同时反应时间随化合物的种类、反应温度等而变化，其为约1～96小时，优选为1～48小时。
式中各符号的定义如上。
(步骤6和步骤7)当L1为OH时，将化合物[IV]环化得到噁嗪环化合物[VII]，并将化合物[VII]用氨或铵盐处理得到化合物[IIa]。作为由化合物[IV]至化合物[VII]的噁嗪环化反应的溶剂，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的溶剂。
此外，在该反应中，该反应可以通过加碱而有利地进行。作为这种碱，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的碱。尽管碱的用量取决于所用化合物和溶剂的种类以及其它反应条件，但是其通常为0.1～10mol，优选为0.2～5mol，按1mol式[IV]所示的化合物或其盐计。该反应通常在-50℃至200℃，优选-20℃至150℃的温度范围进行，同时反应时间随化合物的种类、反应温度等而变化，其为约1～96小时，优选为1～48小时。
作为由化合物[VII]得到缩合嘧啶化合物[IIa]的反应的溶剂，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的溶剂。
而且，在该反应中，该反应可以通过加碱而有利地进行。作为这种碱，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的碱。
在化合物[I]的制备中，当环B具有离去基团L2时，该化合物也可以通过亲核取代反应来制备。
式中L2为离去基团，R为环B任选具有的取代基，其它符号的定义同上。
(步骤8)作为离去基团L2，可以提及卤原子(氟、氯、溴、碘等)，烷氧基(C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基等)，酰基(C1-6烷酰基或C6-14芳基羰基如乙酰基、苯甲酰基等)等。作为亲核试剂，可以提及胺、醇盐和碳亲核试剂。
在该反应中，式[VIII]所示的化合物或其盐可以1～10mol，优选1～5mol的量使用，按1mol式[Ib]所示的化合物或其盐计。作为反应溶剂，可以使用与前述步骤中示例的溶剂相类似的溶剂。
此外，在该反应中，该反应可以通过加碱而有利地进行。作为这种碱，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的碱。尽管碱的用量取决于所用化合物和溶剂的种类以及其它反应条件，但是其通常为0.1～10mol，优选为0.2～5mol，按1mol式[VIII]所示的化合物或其盐计。该反应通常在-50℃至200℃，优选-20℃至150℃的温度范围进行，同时反应时间随化合物的种类、反应温度等而变化，其为约1～96小时，优选为1～48小时。
当环A为吡啶时，该化合物可根据下面的合成方案中所述的方法得到。
式中R12，R13，R14相同或相异，且各自为C1-3烷基，其它符号的定义同上。
(步骤9)稠合的吡啶环化合物[IIa]可由化合物[IX]和化合物[X]制备。
在该反应中，式[X]所示的化合物或其盐可以1～10mol，优选1～5mol的量使用，按1mol式[IX]所示的化合物或其盐计。作为反应溶剂，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的溶剂。
而且，在该反应中，该反应可以通过加碱而有利地进行。作为这种碱，可以使用与上述步骤1中所示例的类似的碱。尽管碱的用量取决于所用化合物和溶剂的种类以及其它反应条件，但是其通常为0.1～10mol，优选为0.2～5mol，按1mol式[IX]所示的化合物或其盐计。该反应通常在-50℃至200℃，优选-20℃至150℃的温度范围进行，同时反应时间随化合物的种类、反应温度等而变化，其为约1～96小时，优选为1～48小时。
在上述各反应中，当初始化合物具有氨基、羧基或羟基取代基时，这些基团可以用肽化学等中常用的保护基进行保护。这种情况下，如果需要，可以在反应之后除去该保护基，以得到目标化合物。这种保护基可通过已知的方法引入和除去，例如Wiley-Interscience出版的Theodara W.Greene，Peter G.M.Wuts编辑的Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.(1999)中所述的方法或者与之相类似的方法。
前述反应可根据需要进一步与一个或多个已知的水解反应、去保护反应、酰化反应、烷基化反应、氧化反应、环化反应、碳链延长反应和取代基交换反应组合，由此也可以制备化合物[I]。
化合物[I]可以通过诸如相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、液体转换、结晶重结晶、色谱等已知的方法进行分离和纯化。
当化合物(I)以游离形式得到时，其可以通过已知的方法或与之相类似的方法转化成目标盐，而当其以盐的形式得到时，其可以通过已知的方法或与之相类似的方法转化成游离形式或者不同的目标盐。
作为化合物[I]的盐的实例，可以提及金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为优选的金属盐的实例，可以提及碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等，铝盐等。作为与有机碱的盐的优选实例，可以提及与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二环己胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的优选实例，可以提及与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选实例，可以提及与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐。作为与酸性氨基酸的盐的优选实例，可以提及与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。其中，优选药学上可接受的盐。例如，当化合物中具有酸性官能团时，可以提及无机盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等，铵盐等；当化合物中具有碱性官能团时，可以提及与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，及与有机酸如乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
本发明的化合物[I]可以前药形式使用，该前药是指在体内的生理条件下通过与酶、胃酸等反应而转化成化合物(I)的化合物。因而，该化合物通过酶促氧化、还原、水解等反应，或者通过胃酸等的水解反应转化成化合物(I)。
作为化合物(I)的前药，可以提及通过化合物(I)的氨基的酰化、烷基化或磷酰化而得到的化合物(例如通过化合物(I)的氨基的二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等而得到的化合物)；通过化合物(I)中的羟基经受酰化、烷基化、磷酰化和硼酰化而得到的化合物(例如通过化合物(I)的羟基的乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等而得到的化合物)；通过化合物(I)的羧基的酯化或酰胺化而得到的化合物(例如通过化合物(I)的羧基的乙基-酯化、苯基-酯化、羧基甲基-酯化、二甲基氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰氧基乙基-酯化、酞基-酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-酯化、环己氧基羰基乙基-酯化和甲基酰胺化等而得到的化合物)等。
这些化合物可通过已知的方法由化合物(I)制备。
另外，化合物(I)的前药可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，见Hirokawa Publishing Co.出版的Pharmaceutical Research and Development，Vol.7(Drug Design)，pp.163-198(1990)。
本发明的化合物[I]或其盐或其前药(下文中简称为化合物[I])具有优异的MMP抑制活性，特别是MMP-13抑制活性。
而且，本发明的化合物[I]表现出低毒性并且是安全的。
因而，本发明的具有优异MMP抑制作用、特别是MMP-13抑制作用的化合物[I]可用作预防或治疗哺乳动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)中所有与MMP有关的疾病的药物，例如关节疾病(如骨关节炎、类风湿性关节炎(关节风湿病)等)，骨质疏松，癌(例如肿瘤等如原发性肿瘤、转移性肿瘤或继发性肿瘤，例如乳癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肺癌、结直肠癌(结肠癌、直肠癌、肛门癌)、食道癌、十二指肠癌、头颈癌(舌癌、咽癌、喉癌)、脑肿瘤、许特尔氏细胞瘤、肺非小细胞癌、肺小细胞癌、肝癌、肾癌、胆道癌、子宫癌(子宫内膜癌、子宫颈癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性淋黑素瘤、甲状腺癌、骨瘤、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、小儿实性肿瘤、Kaposi氏肉瘤、AIDS导致的Kaposi氏肉瘤、上颌窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宫肌瘤、成骨细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、癌性间皮瘤、白血病等，等)，牙周病，角膜溃疡，慢性溃疡，病理性骨吸收(Paget氏疾病等)，肾炎，血管生成，动脉瘤，动脉硬化，肺气肿，慢性阻塞性肺病(COPD)，肝硬化，自身免疫性疾病(Crohn氏疾病、Sjogren氏疾病等)，癌的侵入或转移等，或者用作避孕药，特别是用作预防或治疗骨关节炎或类风湿性关节炎的药物。
包含本发明的化合物[I]的药物制剂可以呈粉末、颗粒、片剂、胶囊等任何固体剂型，以及糖浆、乳剂、注射剂等任何液体剂型。
本发明的药物制剂可以根据要制备的剂型通过诸如混合、捏制、造粒、压片、包衣、灭菌、乳化等任何常规方法制备。对于这些药物制剂的制备，例如，可以参照日本药典中有关药物制剂总则的各项条款。另外，本发明的药物制剂可以配制成含活性成分和可生物可降解的聚合物的缓释制剂。该缓释制剂可以根据JP-A-9-263545中所述的方法制备。
在本发明的药物制剂中，化合物[I]的含量随着制剂形式而变化，但是通常为制剂总重量的约0.01～100％重量，优选为约0.1～50％重量，更优选为0.5～20％重量。
当本发明的化合物[I]用作上述药物制剂时，其可以根据常规方法单独使用，也可以与适宜可药用载体的混合物的形式使用，所述载体的实例包括赋形剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)，粘结剂(如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素、海藻酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等)，崩解剂(如羧甲基纤维素钙、滑石等)，稀释剂(如注射用水、生理盐水等)，并且在需要时，可以与添加剂(如稳定剂、防腐剂、着色剂、芳香剂、溶解助剂、乳化剂、缓冲剂、等渗剂等)等的混合物的形式使用。该化合物可以配制成固体剂型如粉末、细粒、颗粒、片剂、胶囊等，或者配制成液体剂型如注射剂等，并且可以经口或不经肠给药。此外，化合物[I]可以局部给药的剂型给药，也可以直接给药于患有关节病的患病部位。对于后一种情形，优选注射剂。化合物[I]也可以局部给药的非经肠剂型给药(如肌肉、皮下、器官内和原位(邻近关节)给药途径的注射剂型，诸如植入物、颗粒、粉末的固体剂型，诸如悬浮液、软膏的液体剂型等)。
例如，实用注射剂型可如此得到将化合物[I]与分散剂(例如Tween 80、HCO-60等表面活性剂，羧甲基纤维素，海藻酸钠，诸如透明质酸、多山醇酯等多糖，等)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，等)，等渗剂(例如氯化纳，甘露醇，山梨糖醇，葡萄糖，等)，缓冲剂(例如碳酸钙，等)，pH调节剂(例如磷酸钠，磷酸钾，等)等混合成悬浮液。而且，由此得到的剂型可以制成实用的剂型，办法是将其用植物油如芝麻油或玉米油分散，或者用植物油与磷脂如卵磷脂的混合物进行分散，或者用中链的甘油三酸酯(如Miglyol 812等)如油悬浮液那样进行分散。
具体地，当该剂型以局部给药的方式直接给药于关节病患者的关节腔时，该剂型可以通过将化合物[I]分散于作为分散介质的注射用透明质酸制剂(如Kaken Pharmaceutical Co.，Ltd.的制品；Arts)中来制备。用于分散介质中的透明质酸可以是其无毒盐，其实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等，或者碱土金属盐如镁盐、钙盐等，特别优选钠盐。透明质酸或其无毒盐的分子量为约200000至约5000000(利用粘度法测量的)，优选为约500000至约3000000，更优选为约700000至2500000。
该分散液中透明质酸或透明质酸钠的最终浓度适宜地小于1％(W/V)，以便粘度易于进行各种处理和给药等，优选为约0.02至小于1％，更优选为约0.1至1％(W/V)。
分散介质可通过已知的方法包含pH调节剂，局部麻醉剂，抗生素，增溶剂，等渗剂，抗吸附剂，粘多糖，多糖等。优选的实例包括甘露醇，山梨糖醇，食盐，甘氨酸，乙酸铵，或者可给药于体液中又无实质性药理活性的水性蛋白。粘多糖包括透明质酸，软骨素，硫酸软骨素A，硫酸软骨素C，硫酸皮肤素，肝素，硫酸乙酰肝素，硫酸角质素等。多糖包括酸性多糖如arginic acid。
上述水性蛋白可以是溶于水、生理盐水或缓冲剂的任何水性蛋白，其实例包括人血清白蛋白，人血清球蛋白，胶原，明胶等。pH调节剂的实例包括甘氨酸，乙酸铵，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠等。局部麻醉剂的实例包括三氯叔丁醇，盐酸利多卡因等。抗生素的实例包括庆大霉素等。增溶剂的实例包括甘油，聚乙二醇400等。等渗剂的实例包括甘露醇，山梨糖醇，氯化纳等。抗吸附剂的实例包括聚氧乙烯山梨坦单油酸酯等。
此外，当分散介质包含水性蛋白时，该水性蛋白在单剂量制剂中的含量优选为0.05～50mg，更优选为0.5～20mg，特别优选为0.75～10mg。该制剂可以包含磷酸或其盐(如磷酸钠、磷酸钾等)。
当注射用制剂包含磷酸或其盐时，磷酸钠或磷酸钾在该注射制剂中的浓度为约0.1mM至500mM，优选为约1mM至100mM。
制剂的灭菌可以如此进行在无菌条件下实施整个制备过程，利用γ-射线进行灭菌，添加防腐剂，等等，对此没有具体的限制。
本发明的预防和治疗剂可与其它药剂组合使用。例如，当化合物[I]用作关节疾病的治疗剂时，其可以与下列药剂组合使用(i)环加氧酶抑制剂(Cox-I或Cox-II抑制剂)，(ii)缓解疾病的抗类风湿药和免疫抑制剂，(iii)生物制剂，(iv)止痛和抗炎药剂，(v)骨病治疗剂，(vi)p38MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂的抑制剂，或者(vii)c-JUN N-末端激酶(JNK)抑制剂。而且，当化合物[I]用作抗癌剂时，其可以与(viii)其它抗癌药剂组合使用。
(i)环加氧酶抑制剂(Cox-I或Cox-II抑制剂)的实例包括水杨酸衍生物如塞来考昔、罗非考昔、阿斯匹林等，双氯芬酸，吲哚美辛，洛索洛芬等。
(ii)缓解疾病的抗类风湿药和免疫抑制剂的实例包括甲氨蝶呤，来氟米特，普乐可复，柳氮磺胺吡啶，D-青霉胺，口服金属药剂，T-细胞分化控制剂等。
(iii)生物制剂的实例包括单克隆抗体(如抗-TNF-α抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-6抗体、抗-ICAM-I抗体、抗-CD4抗体等)，可溶性受体(例如，可溶性TNF-α受体等)，蛋白质配体(IL-1受体拮抗剂等)等。
(iv)止痛和抗炎药剂的实例包括中枢活性止痛剂(如吗啡、可待因、喷他佐辛等)，类固醇(如泼尼松龙、氢化可的松、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等)，抗炎酶(如菠萝蛋白酶、溶菌酶、proctase等)等。
(v)骨病(如骨折、骨再折、骨质疏松、软骨化、Paget氏疾病、痉挛性脊髓炎、慢性类风湿性关节炎、膝关节炎缓解中的关节组织损坏及与之相类似的疾病等)治疗剂的实例包括钙制剂(如碳酸钙等)，降钙素制剂，维生素D制剂(如α-骨化二醇等)，性激素(如雌激素、雌二醇等)，前列腺素A1，二膦酸，依普黄酮，氟化合物(如氟化钠等)，维生素K2，成骨蛋白(BMP)，成纤维细胞生长因子(FGF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF-β)，胰岛素样生长激素-1和-2(IGF-1和-2)，甲状旁腺素(PTH)等。
(vi)p38MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂包括下述出版物中所述的化合物，例如，WO98/57966，WO98/56377，WO98/25619，WO98/07425，WO98/06715，US5739143，WO97/35855，WO97/33883，WO97/32583，WO97/25048，WO97/25046，WO96/10143，WO96/21654，WO95/07922，WO00/09525，WO99/17776，WO99/01131，WO98/28292，WO97/25047，WO97/25045，US5658903，WO96/21452，WO99/18942，US5756499，US5864036，US6046208，US5716955，US5811549，US5670527，US5969184，WO00/31072，WO00/31063，WO00/20402，WO00/18738，WO00/17175，WO00/12497，WO00/12074，WO00/07991，WO00/07980，WO00/02561，US6096711，WO99/64400，WO99/61440，WO99/59959，WO99/58523，WO99/58502，WO99/57101，WO99/32111，WO99/32110，WO99/26657，WO99/20624，WO99/18942，WO99/15164，WO99/00357，WO98/52940，WO98/52937，WO98/52558，WO98/06715，WO97/22256，WO96/21452，WO00/43366，WO00/42003，WO00/42002，WO00/41698，WO00/41505，WO00/40243，WO00/34303，WO00/25791，WO00/17204，WO00/10563，US6080546，WO99/61426，WO99/32463，WO99/32121，WO99/17776，WO98/28292，WO98/27098，WO98/25619，WO98/20868，WO97/35855，WO97/32583，WO97/25048，WO97/25047，WO97/25046，WO97/25045，US5658903，WO96/40143，WO96/21654，WO00/55153，WO00/55120，WO00/26209，US6046208，US5756499，US5864036，JP-A-2000-86657，WO99/59960，WO99/21859，WO99/03837，WO99/01449，WO99/01136，WO99/01130，US5905089，WO98/57966，WO98/52941，WO98/47899，WO98/07425，WO97/33883，WO00/42213，WO99/58128，WO00/04025，WO00/40235，WO00/31106，WO97/46228，WO00/59904，WO00/42003，WO00/42002，WO00/41698，WO00/10563，WO00/64894，WO99/61426，WO99/32463，US6002008，WO98/43960，WO98/27098，WO97/35856，WO97/35855，WO96/22985，及JP-A-61-145167。
(vii)JNK抑制剂包括例如下述出版物中所述的化合物WO00/35906，WO00/35909，WO00/35921，WO00/64872，WO00/75118，及WO02/62792。
(viii)抗癌剂的实例包括6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)fumagillol，博来霉素，甲氨蝶呤，放线菌素D，丝裂霉素C，柔红霉素，阿霉素，neocartinostatin，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，四氢呋喃-5-氟尿嘧啶，溶链菌，蘑菇多糖，左旋咪唑，苯丁抑制素，氨甲酰氰丙啶，glytilitin，盐酸阿霉素，acrarubicin hydrochloride，盐酸博莱霉素，hepromycin sulfate，硫酸长春新碱，硫酸长春碱，盐酸伊立替康，环磷酰胺，美法仑，白消安，塞替派，盐酸甲基苄肼，顺铂，硫唑嘌呤，巯基嘌呤，替加氟，卡莫氟，阿糖胞苷，甲基睾酮，丙酸睾酮，庚酸睾酮，美雄烷，磷雌酚，氯地孕酮，醋酸亮丙瑞琳，醋酸布舍瑞林等。
组合使用时，对化合物[I]与组合药的给药间隔没有具体的限制。化合物[I]或其药物组合物，以及组合药或其药物组合物，可以同时或者以一定的时间间隔给药于给药对象。组合药的剂量可以根据临床使用的剂量确定，并且可以根据给药对象、给药途径、疾病类型、有机体等适当地选择。
对组合给药的方式没有具体的限制，化合物[I]和组合药可以在给药时混合。这种给药方式的实例包括(1)单个制剂给药，该单个制剂可通过同时配制化合物[I]或其药物组合物与组合药或其药物组合物而得到的；(2)以相同的给药途径同时给药两种制剂，该两种制剂可通过单独配制化合物[I]或其药物组合物及组合药或其药物组合物而得到的；(3)以相同的给药途径和一定的时间间隔给药两种制剂，该两种制剂可通过单独配制化合物[I]或其药物组合物及组合药或其药物组合物而得到的；(4)以不同的给药途径同时给药两种制剂，该两种制剂可通过单独配制化合物[I]或其药物组合物及组合药或其药物组合物而得到的；(5)以不同的给药途径和一定的时间间隔给药两种制剂，该两种制剂可通过单独配制化合物[I]或其药物组合物及组合药或其药物组合物而得到的(例如，按照化合物[I]或其药物组合物以及组合药或其药物组合物的顺序或者相反的顺序给药)，等等。
在本发明的组合给药中，化合物[I]与组合药的混合比可以根据给药对象、给药途径、疾病类型等适当地选取。
例如，在本发明的组合给药中，化合物[I]的含量可随制剂的类型而变化，但是通常为约0.01～100％重量，优选约0.1～50％重量，更优选约0.5～20％重量，相对于整个制剂而言。
在本发明的组合给药中，组合药的含量可随制剂的类型而变化，但是通常为约0.01～100％重量，优选约0.1～50％重量，更优选为约0.5～20％重量，相对于整个制剂而言。
在本发明的组合给药中，添加剂如载体的含量可随制剂的类型而变化，但是通常为约1～99.99％重量，优选约10～90％重量，相对于整个制剂而言。
当化合物[I]和组合药各自单独配制时，可以使用与上述相同的含量。
剂量可随化合物[I]或其药用盐的类型、给药途径、症状、患者年龄而变化，但是对于经口给药于患有骨关节炎的成年患者而言，例如，化合物[I]的每千克体重日剂量为约0.005～50mg，优选为约0.05～10mg，更优选为约0.2～4mg，该剂量可逐份地分1～3次给药。
当本发明的药物组合物为缓释剂型时，剂量可随化合物[I]的类型和含量，剂型，药物释放的持续时间，给药对象(诸如人、大鼠、小鼠、猫、狗、兔、牛、猪等哺乳动物)，及给药意图而变化，但是对于肠胃外给药而言，优选从制剂中的释放量为每周约0.1mg至约100mg的化合物[I]。
对于组合药而言，其剂量可以在不发生副作用的范围内设置为任意水平。组合药的日剂量可随症状程度，年龄，性别，体重，及给药对象的敏感性而变化，对于给药的时间和时间间隔、性质、配制、药物制剂的类型、活性成分的类型等可不必具体限制。然而，该药物的剂量，例如，在经口给药于哺乳动物时的剂量通常为每千克体重约0.001～2000mg，优选约0.01～500mg，更优选约0.1～100mg，该剂量通常以1～4次逐份地给药。
当以组合方式给药本发明的药剂时，化合物[I]和组合药可同时给药；可以先给药组合药，接着给药化合物[I]；也可以先给药化合物[I]，然后给药组合药。当以一定时间间隔给药时，该时间间隔可依要给药的有效组分，剂型，给药途径等而变化。例如，当先给药组合药时，化合物[I]可自组合药的给药点起1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时给药。当先给药化合物[I]时，组合药可自组合药的给药点起1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选为15分钟至1小时给药。本发明的药物组合物是低毒性的，因而可以安全地使用。具体地，下面给出的实施例的化合物经口给药时具有优异的吸收性，因而可以经口制剂的形式方便地使用。
由于本发明的化合物[I]及其盐和前药具有优异的MMP抑制作用，特别是MMP-13抑制作用，所以它们可用作预防或治疗所有与MMP相关的疾病例如关节疾病(如骨关节炎、类风湿性关节炎等)，骨质疏松，癌症，牙周病，角膜溃疡，慢性溃疡，病理性骨吸收(Paget氏疾病等)，肾炎，血管生成，动脉瘤，动脉硬化，肺气肿，慢性阻塞性肺病(COPD)，肝硬化，自身免疫性疾病(Crohn氏疾病、Sjogren氏疾病等)，癌的侵入或转移等的药物，也可以用作避孕药。
实施例下面将参照实施例和参考例，更具体地说明本发明。本发明不以任何方式受限于这些实施例，其在不脱离本发明的范围的情况下是可以改变的。
每个实施例中的柱色谱洗脱均是在TLC(薄层色谱)观测下进行的，除非另有说明。TLC是利用Merck制造的60F254作为TLC板进行的。检测采用UV检测器或者借助于具有磷钼酸或茚三酮试剂的显色反应。采用Merck制造的Silica gel 60(70～230筛目尺寸)作为柱色谱的硅胶。采用Merck制造的60F254板作为制备性TLC板。本文中所述的室温一般是指约10℃至35℃的温度。
NMR(核磁共振)谱是利用VARIAN model Gemini-200光谱仪(1H-NMR200MHz或300MHz)或者BRUKER model DPX300(1H-NMR300MHz)测量的。内标物是四甲基硅烷所有δ值均以ppm给出。下面给出本文中所使用的缩写。
DMFN，N-二甲基甲酰胺，THF四氢呋喃，EtOH乙醇，DMAN，N-二甲基乙酰胺，CDCl3氘代氯仿，DMSO-d6氘代二甲亚砜，Hz赫兹，J耦合常数，m多重峰，q四重峰，t三重峰，d二重峰，s单峰，br宽峰，dd双二重峰，dq双四重峰。
实施例1N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向通过Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述的方法得到的4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.42g，6.53mmol)于THF(25mL)中的溶液中，加入3-甲氧基苄基胺(1.19g，8.71mmol)和三乙胺(1.1mL，7.89mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用10％碳酸钾水溶液和乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤、干燥并浓缩。所得粗结晶用乙醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(1.09g，54％)。
熔点186-189℃除实施例15之外，按与实施例1相同的方式合成下面的实施例2至实施例53。
实施例2N-({6-[(4-氟苯基)氧]吡啶-3-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用1-{6-[(4-氟苯基)氧]吡啶-3-基}甲胺(通过WO2003091242 A1等中所述的方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点208-209℃
实施例34-氧代-N-{[4-(苯氧基)苯基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-苯氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点178-179℃实施例44-氧代-N-{[3-(苯氧基)苯基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-苯氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点189-190℃实施例5N-(联苯-4-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-苯基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点210-211℃实施例6N-(联苯-3-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-苯基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点175-176℃实施例7N-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-氟苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点211-214℃实施例8N-(联苯-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-苯基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点182-183℃
实施例94-氧代-N-({3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-(三氟甲氧基)苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点198-200℃实施例104-氧代-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-(三氟甲基)苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点224-225℃实施例11N-[(3-甲基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-甲基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点184-185℃实施例12N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-甲氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点234-235℃实施例13N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺(按Journal of MedicinalChemistry(1993)，36(15)，2362-2372中所述方法合成的)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点186-189℃实施例144-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29中的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点169-172℃实施例15N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺盐酸盐将得自实施例53的{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.50g，3.67mmol)在4N的氯化氢/乙酸乙酯中搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(1.25g，99％)。
熔点287-290℃实施例16N-[(2-{[3-甲基-3-(甲氧基)丁基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例47的[(2-{[3-甲基-3-(甲氧基)丁基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点166-167℃实施例17N-({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用参考例35的({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点167-168℃实施例18N-[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例45的[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点154-155℃
实施例19N-[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例79的4-(氨基甲基)-N-[3-(甲氧基)丙基]吡啶-2-胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点189-191℃实施例204-氧代-N-{[2-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例75的{[2-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点215-216℃实施例21N-[(2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例33的[(2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点196-197℃实施例22N-[(2-{[3-(乙氧基)丙基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例81的4-(氨基甲基)-N-[3-(乙氧基)丙基]吡啶-2-胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点149-150℃实施例23N-{[2-({3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}氨基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例83的4-(氨基甲基)-N-{3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}吡啶-2-胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点162-163℃实施例244-氧代-N-{[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-4-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例77的{[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点255-257℃实施例25N-({2-[(呋喃-2-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例37的({2-[(呋喃-2-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点162-163℃实施例264-氧代-N-({2-[(苯基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例49的({2-[(苯基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点179-180℃实施例27N-({2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例71的({2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点204-205℃
实施例28N-[(2-{[3，4-二(甲氧基)苯基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例73的[(2-{[3，4-二(甲氧基)苯基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点190-191℃实施例294-氧代-N-({3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苯基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例85的1-{3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苯基}甲胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点161℃实施例30N-[(3-吗啉-4-基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例94的1-(3-吗啉-4-基苯基)甲胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点253-254℃实施例31N-[(3-氰基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-(氨基甲基)苄腈(根据FR 1582452等中所述的方法合成的)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点232℃实施例324-氧代-N-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例31的({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点196-197℃实施例334-氧代-N-({2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例39的({2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点176-178℃实施例34N-{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例57的{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点192-195℃实施例354-氧代-N-{[3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)苯基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例93的6-[3-(氨基甲基)苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点299-300℃实施例36N-{[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例55的{[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点148-149℃实施例37
N-({2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例59的({2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点176-177℃实施例38N-[(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例51的[(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点179-180℃实施例39N-[(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例53的[(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点212-213℃实施例404-氧代-N-({2-[(吡啶-2-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例67的({2-[(吡啶-2-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点166-171℃实施例414-氧代-N-({2-[(吡啶-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例65的({2-[(吡啶-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点186-188℃实施例424-氧代-N-({2-[(吡啶-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例63的({2-[(吡啶-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点230-231℃实施例43N-[(2-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例41的[(2-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点176-179℃实施例44N-[(2-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例43的[(2-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点198-202℃实施例45N-({2-[(联苯-4-基甲基)氧}吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例61的({2-[(联苯-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点209-211℃
实施例46N-{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例69的{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点153-157℃实施例47N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-氟-3-甲氧基苄基胺(按WO03/029224 A1中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点190-194℃实施例48N-(4-吗啉-4-基丁基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-(4-氨基丁基)吗啉(按Journal of Medicinal Chemistry(1997)，40(24)，3915-3925中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点114-117℃实施例49N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用N-(3-氨基丙基)吗啉代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点163-164℃实施例50N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-(3-甲氧基苯基)乙基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点143-148℃实施例51N-{[3-(乙氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例87的1-[3-(乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点181℃实施例525-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸甲酯该化合物是利用得自参考例91的5-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}戊酸甲酯盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点133-134℃实施例53{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯该化合物是利用N-[3-(氨基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点180-183℃下面的实施例54～66是按与实施例1相同的方式由得自参考例7的6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例546-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点177-179℃实施例556-氟-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-甲氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点192-194℃实施例566-氟-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-甲氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点187-189℃实施例576-氟-N-({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例35的({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点179-184℃实施例586-氟-N-[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例45的[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点134-135℃实施例596-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点181-183℃实施例606-氟-4-氧代-N-{{2-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例75的{[2-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点173-175℃
实施例616-氟-N-({2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例71的({2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点216-217℃实施例626-氟-4-氧代-N-({3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苯基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例85的1-{3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苯基}甲胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点169-170℃实施例636-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例31的({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点180-184℃实施例646-氟-N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺(按Journal of MedicinalChemistry(1993)，36(15)，2362-2372中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点171-173℃实施例65N-{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例69的{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点199-201℃实施例66N-{[3-(乙氧基)苯基]甲基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例87的1-[3-(乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点175-176℃下面的实施例67～82是按与实施例1中相同的方式由得自参考例8的6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例676-(甲氧基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点174-176℃实施例686-(甲氧基)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-甲氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点223-226℃实施例696-(甲氧基)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-甲氧基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点221-223℃实施例70N-({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例35的({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点226-228℃实施例716-(甲氧基)-N-[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例45的[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点161-163℃实施例726-(甲氧基)-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点200-202℃实施例736-(甲氧基)-4-氧代-N-{[2-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例75的{[2-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点214-215℃实施例74N-({2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-基}甲基)-6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例71的({2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点206-207℃实施例75
6-(甲氧基)-4-氧代-N-({3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苯基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例85的1-{3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苯基}甲胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点181℃实施例766-(甲氧基)-4-氧代-N-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例31的({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点218-220℃实施例776-(甲氧基)-4-氧代-N-({2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例39的({2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点201-202℃实施例78N-{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}-6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例69的{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点211-213℃实施例79N-{[3-(乙氧基)苯基]甲基}-6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例87的1-[3-(乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点184-185℃实施例803-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯该化合物是利用3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(按Pharmazie(1967)，22(9)，465-70等中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点224-226℃实施例814-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯该化合物是利用4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点232-234℃实施例825-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸甲酯该化合物是利用得自参考例91的5-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}戊酸甲酯盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点141-142℃下面的实施例83～85是按与实施例1相同的方式由得自参考例98的6-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例836-氯-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点203-206℃实施例84
6-氯-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点190-194℃实施例856-氯-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-氟-3-甲氧基苄基胺(按WO03/029224 A1中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点206-208℃实施例86N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-硝基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式利用得自参考例95的6-硝基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
熔点174-180℃下面的实施例87～89是按与实施例1中相同的方式由得自参考例9的6-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例876-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点175-177℃实施例886-甲基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点190-192℃
实施例89N-({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-6-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例35的({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点171-173℃下面的实施例90～91是按与实施例1中相同的方式由得自参考例10的4-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例904-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点184-186℃实施例91N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点186-187℃下面的实施例92～93是按与实施例1中相同的方式由得自参考例11的4-氧代-6-[(三氟甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例924-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-6-[(三氟甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点195-197℃实施例93N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-[(三氟甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点156-159℃下面的实施例94～95是按与实施例1中相同的方式由得自参考例12的5-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例945-(甲氧基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点188-190℃实施例955-(甲氧基)-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点189-192℃下面的实施例96～97是按与实施例1中相同的方式由得自参考例13的7-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例967-(甲氧基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点228-230℃实施例977-(甲氧基)-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点208-210℃下面的实施例98～99是按与实施例1中相同的方式由得自参考例14的8-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例988-(甲氧基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点238-239℃实施例998-(甲氧基)-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点194-196℃下面的实施例100～101是按与实施例1中相同的方式由得自参考例96的6-氨基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例1006-氨基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点223-225℃实施例1016-氨基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点250-252℃
下面的实施例102～103是按与实施例1中相同的方式由得自参考例15的4-氧代-6-[(苯基甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例102N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-[(苯基甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点179-182℃实施例1034-氧代-6-[(苯基甲基)氧]-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点204-206℃下面的实施例104～105是按与实施例1中相同的方式由得自参考例16的6-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例1046-碘-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点219-220℃实施例1056-碘-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点204-207℃实施例106～107是按与实施例1中相同的方式由得自参考例19的4-氧代-5-[(2-苯基乙基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例106N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(2-苯基乙基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点150-151℃实施例1074-氧代-5-[(2-苯基乙基)氧]-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点172-174℃实施例108～109是按与实施例1中相同的方式由得自参考例17的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例1085-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点150-152℃实施例1095-甲基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点164-165℃实施例110～112是按与实施例1中相同的方式由得自参考例18的5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例110
5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点159-161℃实施例1115-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点187-189℃实施例1125-氟-N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺(按Journal of MedicinalChemistry(1993)，36(15)，2362-2372中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点189-191℃实施例113～115是按与实施例1中相同的方式由得自参考例22的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例1135，6-二氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点189-191℃实施例1145，6-二氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点198-199℃
实施例1155，6-二氟-N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺(按Journal of MedicinalChemistry(1993)，36(15)，2362-2372中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点214-216℃实施例116～117是按与实施例1中相同的方式由得自参考例20的6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例116N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺熔点126-129℃实施例1176-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点186-189℃实施例1186-[(甲氧基)甲基]-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺标题化合物是按与实施例1中相同的方式，由得自参考例21的6-[(甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸甲酯，利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺得到的，其为白色粉末。
熔点132-134℃
实施例119～120是按与实施例1中相同的方式由得自参考例23的6-氰基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯合成的。
实施例1196-氰基-4-氧代-N-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例31的({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点218-222℃实施例1206-氰基-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-氟-3-甲氧基苄基胺(根据WO03/029224 A1中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点242-244℃实施例1212-{[6，7-二(甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}喹唑啉-4(3H)-酮向依据Journal of Medicinal Chemistry(1979)，22(1)，44-8等中所述方法得到的4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸(150mg，0.788mmol)于THF(4mL)中的悬浮液中，加入草酰氯(103μL，1.18mmol)和DMF(一滴)并将该混合物在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。将所得剩余物再次悬浮于THF(4mL)中，加入6，7-二(甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(136mg，0.946mmol)和三乙胺(241μL，1.73mmol)，并将该混合在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。剩余物用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸和饱和盐水洗涤3次并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。所得剩余物通过制备性TLC进行纯化，得到标题化合物(8.2mg，2.8％)，其为无色的固体。
熔点104-105℃
实施例1222-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]喹唑啉-4(3H)-酮按与实施例121相同的方式得到标题化合物，利用4-苯基哌啶代替6，7-二(甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
熔点151-152℃实施例1232-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4(3H)-酮按与实施例121相同的方式得到标题化合物，利用1-苯基哌嗪代替6，7-二(甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
熔点217-218℃实施例1242-{[4-(苯氧基)哌啶-1-基]羰基}喹唑啉-4(3H)-酮按与实施例121相同的方式得到标题化合物，利用4-苯氧基-哌啶代替6，7-二(甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
熔点154-155℃实施例125N-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自于实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(100mg，0.340mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(31.6μL)和三乙胺(56.8μL，0.408mmol)，并将该混合在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发溶剂并将所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(112mg，88％)，其为白色粉末。
熔点240-248℃实施例126N-[(3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式，由得自实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和异氰酸甲酯得到标题化合物。
熔点331-332℃实施例127N-{[3-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式，由得自实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和乙酰氯得到标题化合物。
熔点260-265℃实施例128氧代{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}乙酸甲酯按与实施例125相同的方式由得自实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和氯(氧代)乙酸甲酯得到标题化合物。
熔点228-229℃实施例1293-氧代-3-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}丙酸甲酯按与实施例125相同的方式由得自实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和3-氯-3-氧代丙酸甲酯得到标题化合物。
熔点211-212℃实施例130[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯按与实施例125相同的方式由得自实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和氯甲酸甲酯得到标题化合物。
熔点262-263℃
实施例131N-[(3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式由得自实施例15的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺盐酸盐和甲磺酰氯得到标题化合物。
熔点194℃实施例132N-{[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式由得自实施例15的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺盐酸盐和异氰酸甲酯得到标题化合物。
熔点228-229℃实施例133N-({3-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式由得自实施例15的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺盐酸盐和乙酰氯得到标题化合物。
熔点242-257℃实施例134氧代({[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)乙酸甲酯按与实施例125相同的方式由得自实施例15的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺盐酸盐和氯(氧代)乙酸甲酯得到标题化合物。
熔点193-194℃实施例1354-氧代-N-({3-[(四氢呋喃-3-基羰基)氨基]苯基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式由得自实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和四氢呋喃-3-甲酰氯(按ChemischeBerichte(1988)，121(3)，485-92等中所述方法合成)得到标题化合物。
熔点225℃实施例136N-({3-[(呋喃-3-基羰基)氨基]苯基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式由得自实施例227的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和呋喃-3-甲酰氯(按US 3551571中所述方法合成)得到标题化合物。
熔点249℃实施例1374-氧代-N-[(3-{[(四氢呋喃-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式由得自实施例15的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺盐酸盐和四氢呋喃-3-甲酰氯(按Chemische Berichte(1988)，121(3)，485-92等中所述方法合成)得到标题化合物。
熔点189-190℃实施例138N-[(3-{[(呋喃-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例125相同的方式由得自实施例15的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺盐酸盐和呋喃-3-甲酰氯(按US3551571中所述方法合成)得到标题化合物。
熔点227-228℃
实施例139N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-(丙酰基氨基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺0℃下，向得自实施例100的6-氨基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(120mg，370mmol)和三乙胺(60μL)于THF(15mL)中的溶液中加入丙酰氯(0.04mL)，并将该混合在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到标题化合物(83mg，59％)。
熔点222-223℃下面的实施例140～143是按与实施例139相同的方式合成的。
实施例1406-(乙酰基氨基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用乙酰氯代替丙酰氯合成的。
熔点209-210℃实施例141N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用甲基磺酰氯代替丙酰氯合成的。
熔点245-248℃实施例1426-[(甲基磺酰基)氨基]-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用得自实施例101的6-氨基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺代替6-氨基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺以及甲基磺酰氯代替丙酰氯合成的。
熔点198-201℃实施例143N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-{[(苯氧基)乙酰基]氨基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用苯氧基乙酰氯代替丙酰氯合成的。
熔点207-209℃实施例1446-羟基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺在氢气氛(1atm)下，向得自实施例102的N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-[(苯基甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(2.00g，4.81mmol)于THF(50mL)-甲醇(20mL)中的悬浮液中，加入10％钯-碳(500mg)，并将该混合在室温下搅拌3小时。滤除不溶物，并将反应混合物浓缩，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(1.60g，100％)。部分粗结晶(150mg)用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(129mg)。
熔点268-271℃实施例1456-(乙氧基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例144的6-羟基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(120mg，368μmol)于THF(3mL)-DMF(1mL)中的溶液中，加入碳酸铯(120mg，368μmol)和碘乙烷(29μL，368μmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。再次加入碳酸铯(120mg，368μmol)和碘乙烷(58μL，736μmol)，并将该混合在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，浓缩该层，并通过制备性HPLC纯化所得浓缩剩余物。所得粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(27mg，21％)。
熔点163-165℃
实施例1466-氰基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例104的6-碘-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(1.00g，2.30mmol)和氰化锌(148mg，1.26mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中，加入四(三苯基膦)钯(0)(132mg，115μmol)，并将该混合物在氮气氛和80℃下搅拌3小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于乙酸乙酯中，并通过过滤收集不溶物，得到标题化合物，其为白色粉末(537mg，70％)。部分粗结晶(200mg)用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(193mg)。
熔点206-208℃实施例1476-氰基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例105的6-碘-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(500mg，988μmol)和氰化锌(63.8mg，543μmol)于DMF(5mL)中的溶液中，加入四(三苯基膦)钯(0)(57.1mg，49.4μmol)，并将该混合物在氮气氛和80℃下搅拌3小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。将所得浓缩剩余物溶解于乙酸乙酯-THF中，并用水和饱和盐水洗涤该溶液。将该溶液用无水硫酸钠干燥、浓缩，所得粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(141mg，35％)。
熔点230-233℃实施例1484-氧代-N2-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2，6-二羧酰胺将得自实施例147的6-氰基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(240mg，593μmol)溶解于浓硫酸(2mL)，并将该混合在室温下搅拌1小时，并在50℃下加热的情况下搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上，并用碳酸氢钠碱化。待用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取之后，将该混合物用饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，将该混合物浓缩。所得粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(154mg，61％)。
熔点237-239℃实施例149N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺将得自参考例20步骤1的6-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(300mg，964μmol)和3-甲氧基苄基胺(529mg，3.86mmol)于DMF(6mL)中的溶液在90℃下加热搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩并加入乙酸乙酯和1N盐酸。滤集沉淀的不溶物，并用乙酸乙酯洗涤。将所得固体悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，将该混合物浓缩。所得粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(125mg，28％)。
熔点134-136℃实施例150N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例104的6-碘-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(300mg，689μmol)、苯基硼酸(126mg，1.03mmol)和2M碳酸钠水溶液(515μL，1.03mmol)于甲苯(3mL)-乙醇(1mL)中的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0)(16mg，14μmol)，并将该混合物在氮气氛下加热回流6小时。再次加入苯基硼酸(41mg，340μmol)、2M碳酸钠水溶液(515μL，1.03mmol)和四(三苯基膦)钯(16mg，14μmol)，并将该混合物在氮气氛下加热回流12小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。将所得浓缩剩余物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，浓缩有机层。所得粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(170mg，64％)。
熔点202-204℃实施例151
N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-(1，3-噻唑-2-基硫基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13mg，14μmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(16mg，28μmol)于甲苯(6mL)中的溶液在氮气氛和室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入得自实施例104的6-碘-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(300mg，689μmol)、2-巯基噻唑(81mg，689μmol)和叔丁酸钾(240mg，2.14mmol)，并将该混合物在100℃下加热搅拌4小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。将所得浓缩剩余物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，浓缩有机层。所得浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(50-83％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，并用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为黄色粉末(63.5mg，21％)。
熔点170-172℃实施例152O-{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}二甲基硫代氨基甲酸酯向得自实施例144的6-羟基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(500mg，1.54mmol)和N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(380mg，3.08mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(345mg，3.08mmol)，并将该混合在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入水(30mL)中。滤集沉淀的不溶物，并将该固体用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(608mg，96％)。
熔点207-209℃实施例153S-{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}二甲基硫代氨基甲酸酯将得自实施例152的O-{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}二甲基硫代氨基甲酸酯(540mg，1.31mmol)和N，N-二乙基苯胺(5mL)的混合物在210℃下加热搅拌7小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物倒入3N盐酸(30mL)中。滤集沉淀的不溶物，并将该固体用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物，其为浅灰色粉末(440mg，82％)。
熔点171-173℃实施例1546-巯基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例153的S-{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}二甲基硫代氨基甲酸酯(380mg，921μmol)于甲醇(10mL)中的悬浮液中加入氢氧化钾(259mg，4.61mmol)并将该混合物加热回流2小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物溶解于水中。将该混合物用1N盐酸酸化(pH2-3)，并用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，浓缩有机层。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(300mg，95％)。
熔点170-172℃实施例155N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(甲基硫基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例154的6-巯基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(270mg，791μmol)和碘甲烷(49μL，791μmol)于THF(5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(110μL，791μmol)，并将该混合物在室温下加热搅拌1小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，浓缩有机层。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(240mg，85％)。
熔点168-170℃实施例156N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(甲基磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺在冰冷却下，向得自实施例155的N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(甲基硫基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(60mg，170μmol)于氯仿(2mL)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(84mg，340μmol)，并将该混合物在室温下加热搅拌2小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，浓缩有机层。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(62mg，95％)。
熔点186-188℃实施例157N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-[(2-氧代-2-苯基乙基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例144的6-羟基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(300mg，922μmol)和苯甲酰甲基溴(201mg，1.01mmol)于丙酮(2mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(191mg，1.38mmol)，并将该混合物在60℃下加热搅拌2小时。再次加入苯甲酰甲基溴(50mg，250μmol)，并将该混合物在60℃下加热搅拌2小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得浓缩剩余物通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色粉末(144mg，35％)。
熔点168-169℃实施例158N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例146的6-氰基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(100mg，299μmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入叠氮化钠(97.0mg，1.50mmol)和氯化铵(80.0mg，1.50mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌24小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加水。滤集沉淀的不溶物。该固体用水和乙酸乙酯洗涤，悬浮于乙醇中并加热回流。待使之冷却至室温之后，滤集不溶物，得到标题化合物，其为白色粉末(105mg，93％)。
熔点258-260℃
实施例159N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(苯基甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向苄醇(99mg，920μmol)于DMA(6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油分散体，122mg，3.06mmol)，并将该混合在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入得自实施例110的5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(200mg，611μmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并1N盐酸调节至pH3-4。将该混合物用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩该有机层。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(207mg，81％)。
熔点188-190℃下面的实施例160～174是按与实施例159相同的方式合成的。
实施例160N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(3-苯基丙基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-苯基丙醇代替苄醇合成的。
熔点165-167℃实施例161N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(2-苯基乙基)硫基]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-苯乙基乙硫醇代替苄醇合成的。
熔点178-180℃实施例1624-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸该化合物是利用4-(羟基甲基)苯甲酸代替苄醇合成的。
熔点268-270℃实施例1635-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-氟苄醇代替苄醇合成的。
熔点216-218℃实施例164N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-甲氧基苄醇代替苄醇合成的。
熔点197-199℃实施例165N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(吡啶-3-基甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-吡啶甲醇代替苄醇合成的。
熔点191-193℃实施例1663-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸该化合物是利用3-(羟基甲基)苯甲酸代替苄醇合成的。
熔点246-248℃实施例1672-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基]氧基)甲基]苯甲酸该化合物是利用2-(羟基甲基)苯甲酸代替苄醇合成的。
熔点193-195℃
实施例168N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-2-苯基丙基)氧]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-甲基-2-苯基丙-1-醇代替苄醇合成的。
熔点145-147℃实施例1695-[(2-环己基乙基)氧]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-环己基乙醇代替苄醇合成的。
熔点130-132℃实施例170N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(2-哌啶-1-基乙基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用N-(2-羟基乙基)哌啶代替苄醇合成的。
熔点225-227℃实施例171N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用N-(2-羟基乙基)吗啉代替苄醇合成的。
熔点130-132℃实施例172N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-({2-[(苯基甲基)氧]乙基}氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-(苄氧基)乙醇代替苄醇合成的。
熔点136-138℃
实施例173({4-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯基}氧基)乙酸该化合物是利用4-(羟基甲基)苯氧基乙酸代替苄醇合成的。
熔点133-135℃实施例174{4-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯基}乙酸该化合物是利用4-(羟基甲基)苯基乙酸代替苄醇合成的。
熔点215-217℃实施例1754-氧代-5-[(苯基甲基)氧]-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是按与实施例159相同的方式，由得自实施例111的5-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺合成的。
熔点190-192℃下面的实施例176～181是按与实施例159相同的方式，由得自实施例113的5，6-二氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺合成的。
实施例1766-氟-5-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-氟苄醇代替苄醇合成的。
熔点195-197℃实施例177
4-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸该化合物是利用4-(羟基甲基)苯甲酸代替苄醇合成的。
熔点248-250℃实施例1786-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(2-苯基乙基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-苯基乙醇代替苄醇合成的。
熔点134-135℃实施例1794-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸室温下，将得自实施例113的5，6-二氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(500mg，1.45mmol)和4-(2-羟基乙基)苯甲酸(241mg，1.45mmol)于DMA(5mL)中的溶液，滴加到60％的氢化钠(165mg，4.34mmol)于DMA(2.5mL)中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下加热搅拌1.5小时。将反应混合物用冰冷却，并依次滴加水(5mL)、乙酸乙酯(10mL)、1N盐酸(6mL)和己烷(10mL)。滤集沉淀的固体，并用水和甲醇洗涤。将所得固体悬浮于甲醇中，并将该混合物在70℃下加热搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(501mg，70％)。
熔点227-229℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝6.9Hz)，3.73(3H，s)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz)，4.44(2H，d，J＝6.0Hz)，6.81-6.84(1H，m)，6.89-6.92(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.53(1H，dd，J＝6.3，4.8Hz)，7.79(1H，t，J＝9.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，9.50(1H，t，J＝6.3Hz)，12.20(1H，bs)，12.87(1H，bs)。
实施例1806-氟-5-{[2-(4-氟苯基)乙基]氧基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-(4-氟苯基)乙醇代替苄醇合成的。
熔点146-148℃实施例1815-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氧基}-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-(4-氨基苯基)乙醇代替苄醇合成的。
熔点129-131℃下面的实施例182～183是按与实施例159相同的方式，由得自实施例114的5，6-二氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺合成的。
实施例1826-氟-5-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-氟苄醇代替苄醇合成的。
熔点183-185℃实施例1834-{[(6-氟-4-氧代-2-{[({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧]甲基}苯甲酸该化合物是利用4-(羟基甲基)苯甲酸代替苄醇合成的。
熔点263-265℃实施例1844-[({6-氟-2-[({[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸该化合物是按与实施例159相同的方式，由4-(羟基甲基)苯甲酸和得自实施例115的5，6-二氟-N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺合成的。
熔点231-233℃实施例185N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺将得自实施例110的5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(100mg，309μmol)和2-苯基乙胺(187mg，1.55mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液在80℃下加热搅拌2天。加入2-苯基乙胺(93mg，770μmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1天。将反应混合物减压浓缩并加入乙酸乙酯。将该混合物用0.1N盐酸和饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，将该混合物减压浓缩。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为黄色粉末(68mg，51％)。
熔点164-166℃实施例1866-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是按与实施例185相同的方式，由得自实施例113的5，6-二氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点141-143℃实施例1875-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例110的5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(1.40g，4.28mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油分散体，856mg，21.4mmol)，并将该混合在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入4-碘苄醇(1.50g，6.42mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸调节至pH3-4，并用乙酸乙酯-THF混合溶剂稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，将有机层减压浓缩得到淡黄色粉末(1.70g)。向上述淡黄色粉末(1.14g)和氰化锌(72mg，610μmol)于DMF中的悬浮液(10mL)中加入四(三苯基膦)钯(0)(64mg，55μmol)，并将该混合物在氮气氛和80℃下搅拌6小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。将所得浓缩剩余物溶解于乙酸乙酯-THF中，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，将该混合物浓缩。所得浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(25-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化。所得粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(46mg，0.4％)。
熔点218-220℃实施例1884-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯向得自实施例162的4-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸(100mg，218μmol)和EtOH(100μL)于THF(4mL)中的悬浮液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，326μmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.5mg，21μmol)，并将该混合物在40℃下搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用0.1N盐酸、水和饱和盐水洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(95mg，89％)。
熔点205-207℃实施例1895-({[4-(氨基羰基)苯基]甲基}氧基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例162的4-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸(100mg，218μmol)于THF(4mL)中的悬浮液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，326μmol)和1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(50mg，326μmol)，并将该混合物在40℃下搅拌15小时。再次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，326μmol)、1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(50mg，326μmol)和DMF(2mL)，并将该混合物在40℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯-THF混合溶剂稀释，并用水、0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，将该混合物减压浓缩。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(80mg，80％)。
熔点267-269℃实施例1905-羟基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向2-(4-氯苯基)乙醇(87mg，556μmol)于DMA(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％于油中，92mg，2.32mmol)，并将该混合在室温下搅拌30分钟。加入得自实施例110的5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(150mg，463μmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸调节至pH3-4，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩该有机层。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(110mg，73％)。
熔点187-189℃实施例1916-氟-5-羟基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例113的5，6-二氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(100mg，290μmol)于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油分散体，46mg，1.16mmol)，并将该混合在室温下搅拌15分钟。加入2-苯基乙醇(53mg，430μmol)，并将该混合物在室温下加热搅拌3小时。将反应混合物用1N盐酸调节至pH3-4，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩该有机层。浓缩的剩余物通过制备性HPLC进行纯化。所得粗结晶用乙醇结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(25mg，25％)。
熔点201-203℃实施例192N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-({[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例187的5-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(130mg，295μmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(96mg，1.48mmol)和氯化铵(79mg，1.48mmol)，并将该混合物在100℃下加热搅拌15小时。再次加入叠氮化钠(96mg，1.48mmol)和氯化铵(79mg，1.48mmol)，并将该混合物在100℃下加热搅拌15小时。待使之冷却至室温之后，向反应混合物中加入1N盐酸和水，并将该混合物用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩该有机层。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(100mg，70％)。
熔点227-229℃实施例1935-[(2-羟基乙基)氧]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例172的N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-({2-[(苯基甲基)氧]乙基}氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(670mg，1.46mmol)于THF(14mL)-甲醇(6mL)中的溶液中加入10％钯-碳(300mg)，并将该混合物在氢气氛(1atm)和室温下搅拌18小时。滤除不溶物，并将反应混合物浓缩和溶解在甲醇(20mL)中。再次加入10％钯-碳(300mg)，并在氢气氛(3atm)下将该混合在室温下搅拌4小时。滤除不溶物，浓缩反应混合物，并将浓缩的剩余物用乙醇结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(327mg，61％)。
熔点173-174℃实施例1945-[(2-羟基乙基)氧]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-羧酰胺按与实施例193相同的方式，得到标题化合物，其为淡黄色无定形物(62mg，11％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.57-3.66(2H，m)，3.67(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，4.08-4.14(1H，m)，4.24(2H，d，J＝5.7Hz)，4.86-4.89(1H，m)，5.19-5.24(1H，m)，6.35(1H，d，J＝8.1Hz)，6.43(1H，d，J＝8.1Hz)，6.64-6.77(3H，m)，7.12-7.18(3H，m)，8.04(1H，d，J＝5.4Hz)，8.45(1H，t，J＝5.4Hz).
实施例1951-[2-({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]哌啶-4-羧酸向得自实施例193的5-[(2-羟基乙基)氧]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(240mg，650μmol)于THF(6mL)中的悬浮液中加入三乙胺(181μL，1.30mmol)和对甲苯磺酰氯(186mg，975μmol)，并将该混合在室温下搅拌15小时。再次加入三乙胺(362μL，2.60mmol)、对甲苯磺酰氯(372mg，1.95mmol)和DMF(2mL)，并将该混合在室温下搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩该有机层。浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(50-83％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到4-甲基苯磺酸2-[(1-(二甲基氨基)-2-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-3，9-二氧代-1，2，3，9-四氢咪唑并[5，1-b]喹唑啉-8-基)氧]乙酯，其为白色粉末(164mg，44％)。向上述化合物(125mg，216μmol)和4-哌啶甲酸乙酯(40mg，259μmol)于乙腈中的悬浮液(10mL)中加入N-乙基二异丙基胺(75μL，430μmol)，并将该混合物在50℃下加热搅拌12小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，将该混合物浓缩。将所得浓缩剩余物溶解于乙酸(4mL)。加入6N盐酸(0.8mL)，并将该混合物在80℃下加热搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，加水，并用1N氢氧化钠水溶液调节该混合物至pH5。滤集沉淀的不溶物，并将该固体用水洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(77mg，两个步骤为74％)。
熔点127-130℃
实施例196[({4-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯基}氨基)磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯将得自实施例181的5-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氧基}-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(100mg，216μmol)和{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}{[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}氮阴离子(azanide)(按Org.Lett.，2001，3(14)，2241等中所述方法合成)(78mg，259μmol)于THF中的悬浮液(6mL)在50℃下加热搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用0.1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩有机层，得到标题化合物，其为淡黄色无定形物(140mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.36(9H，m)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，3.73(3H，s)，4.21-4.26(2H，m)，4.44(2H，d，J＝6.3Hz)，4.90(2H，bs)，6.81-6.83(1H，m)，6.89-6.92(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.29(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝9.3，4.8Hz)，7.79(1H，t，J＝9.6Hz)，9.49-9.53(1H，m)，10.15(1H，bs)，11.15(1H，bs)，12.15(1H，bs)。
实施例1975-[(2-{4-[(氨基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氧]-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例196的[({4-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯基}氨基)磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(138mg，216μmol)于乙酸乙酯(2mL)-THF(1mL)中的溶液中加入4N的氯化氢-乙酸乙酯(2mL)，并将该混合在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩并用乙醇结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(58mg，50％)。
熔点204-206℃实施例198
6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-({2-[4-(5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]乙基}氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向得自实施例181的5-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氧基}-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(100mg，216μmol)、肼基甲酸甲酯(21mg，240μmol)和原甲酸三甲酯(25mg，240μmol)于甲醇(3mL)中的悬浮液中加入一水合对甲苯磺酸(1.6mg，8.6μmol)，并将该混合物在50℃下加热搅拌4小时。再次加入肼基甲酸甲酯(7mg，80μmol)和原甲酸三甲酯(8mg，80μmol)，并将该混合物在50℃下加热搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇钠(44mg，810μmol)于甲醇(1mL)中的溶液，并将该混合物在50℃下加热搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并1N盐酸调节至pH3-4。将该混合物用乙酸乙酯-THF混合溶剂萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩该有机层。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(99mg，86％)。
熔点196-198℃实施例1995-({2-[4-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)苯基]乙基}氧基)-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺向异氰酰基乙酸乙酯(isocyantoacetate，46mg，350μmol)于THF(3mL)中的溶液中加入得自实施例181的5-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氧基}-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(150mg，324μmol)，并将该混合在室温下搅拌3小时。再次加入异氰酰基乙酸乙酯(15mg，110μmol)，并将该混合在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，加入乙醇(4mL)、THF(3mL)和6N盐酸(4mL)，并将该混合物加热回流8小时。将反应混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤该固体，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(155mg，88％)。
熔点181-183℃实施例200{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸标题化合物是按与实施例203相同的方式，由得自实施例228的
{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸甲酯得到的。
熔点223-224℃实施例2015-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸标题化合物是按与实施例203相同的方式，由得自实施例52的5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸甲酯得到的。
熔点182-183℃实施例202N-[(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺标题化合物是按与实施例121相同的方式，由得自实施200的{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸和40％甲胺水溶液得到的。
熔点201℃实施例2034-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸将得自实施例81的4-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(250mg，0.681mmol)、4N氢氧化钠水溶液(1mL)、THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)的混合物在80℃下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，并将该混合物用乙酸乙酯-THF的混合物萃取。将该混合物用1N盐酸-饱和盐水、饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸发溶剂。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(232mg，97％)，其为白色粉末。
熔点287-288℃实施例204
3-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸标题化合物是按与实施例203相同的方式，由得自实施例80的3-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯得到的。
熔点290℃实施例2055-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸标题化合物是按与实施例203相同的方式，由得自实施例82的5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸甲酯得到的。
熔点218℃实施例206(-)-6-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺将得自实施例59的6-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(250mg)通过制备性HPLC进行纯化，浓缩保留时间较短的洗脱液，加入己烷并干燥，得到标题化合物，其为白色粉末(110mg)。
HPLC制备条件柱子CHIRALPAK AS 50mmID×500mmL(CC001)流动相正己烷/乙醇＝1/1流速70mL/分钟温度26℃检测UV 220nm1次注射40mg[α]D20＝-12.9°(c＝0.498，CHCl3)实施例207
(+)-6-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺标题化合物是按与实施例206相同的方式，以白色粉末(109mg)的形式得到，由具有较长保留时间的洗脱液，并利用得自实施例59的6-氟-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(250mg)合成的。
D20＝+11.1°(c＝0.481，CHCl3)实施例2081-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式，由根据Chemical &Pharmaceutical Bulletin(1983)，31(7)，2234-43等中所述的方法制得的1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酸甲酯合成的。
熔点209-212℃下面的实施例209～210是按与实施例1中相同的方式，由得自参考例26中的4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯合成的。
实施例209N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺熔点179-182℃实施例2104-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点163-166℃实施例211N-{[4-溴-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺向得自实施例209的N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(281mg，892μmol)于氯仿(6mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(159mg，892μmol)，并将该混合在室温下搅拌2小时。再次加入N-溴琥珀酰亚胺(159mg，892μmol)，并将该混合在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，浓缩有机层。所得浓缩剩余物通过制备性HPLC进行纯化，并将所得粗结晶用乙醇结晶，得到标题化合物，其为黄色粉末(49mg，14％)。
熔点196-198℃实施例2125-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式，由根据US 4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯合成的。
熔点148-151℃实施例2135-甲基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式，由根据US 4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点171℃实施例2146-甲基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式，由根据BE 859818 19780417等中所述方法得到的6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点202-203℃实施例2155，6-二甲基-4-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式，由根据US 4054656 19771018等中所述方法得到的5，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点183℃实施例216N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺步骤1将根据US 4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.00g，4.20mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(784mg，4.41mmol)、2，2’-偶氮-二异丁腈(68.9mg，0.420mmol)和四氯化碳(30mL)的混合物加热回流3小时。在减压下蒸发溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯萃取，并将该混合物用水(3次)和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(662mg，50％)，其为淡黄色粉末。
熔点176℃步骤2向苄醇(157μL)于THF(10mL)中的溶液中逐步加入60％氢化钠(116mg，3.03mmol)，并将该混合在室温下搅拌10分钟。立即加入得自步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(400mg，1.26mmol)，并将该混合在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取。将该混合物用1N盐酸及1N盐酸-饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂。将剩余物悬浮于乙醚中，过滤，干燥并悬浮于THF(5mL)中。加入草酰氯(550μL，6.31mmol)和DMF(一滴)，并将该混合在室温下搅拌2.5小时。在减压下蒸发溶剂。将所得剩余物溶解于EtOH-THF(1∶1)溶液，并将该混合在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得剩余物通过硅胶柱色谱(20-40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(68.7mg，16％)，其为无色的粉末。
熔点155-156℃步骤3标题化合物是按与实施例1中相同的方式，由得自步骤2的4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯得到的。
熔点145℃实施例2174-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸0℃下，向4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(2.88g，17.3mmol)于THF(35mL)中的溶液中逐步加入60％氢化钠(664mg，17.3mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。立即加入得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.69g，5.33mmol)，并将该混合在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，将该混合物用1N盐酸及饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂。将剩余物悬浮于乙醚中，过滤，干燥并将690mg(1.84mmol)悬浮于THF(7mL)中。加入草酰氯(804μL，9.22mmol)和DMF(一滴)，并将该混合在室温下搅拌5小时。在减压下蒸发溶剂。将所得剩余物溶解于EtOH-THF(1∶1，5mL)溶液，并将该混合在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、1N盐酸和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得剩余物悬浮于乙醚，过滤，干燥并在EtOH(12mL)中与1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(707μL，5.53mmol)一起在80℃下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，用0.1N盐酸(2次)、水和饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂。将剩余物悬浮于乙醚中，过滤，干燥并溶解于THF-MeOH-水(1∶1∶1，45mL)中。加入4N氢氧化钠水溶液(1150μL，4.61mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，并用1N盐酸酸化。将该混合物用乙酸乙酯-THF的混合物萃取，并用饱和盐水洗涤。待用无水硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(348mg，39％)，其为白色粉末。
熔点229-230℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(2H，s)，4.89(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.86-6.97(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，9.66(1H，t，J＝6.4Hz)，12.51(1H，s)，12.87(1H，s)实施例2184-({[(4-氧代-2-{[({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯将得自实施例220的4-({[(4-氧代-2-{[({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸(100mg，0.182mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(46.9mg，0.273mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(2.2mg，0.018mmol)、EtOH(100μL，1.72mmol)和THF(4mL)的混合物在室温搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，并将该混合物用乙酸乙酯-THF的混合物萃取，用0.1N盐酸(2次)和饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸发溶剂。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(78mg，74％)，其为白色粉末。
熔点225℃实施例219
4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺标题化合物是按与实施例1中相同的方式，由得自实施例216步骤2的4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点141-142℃实施例2204-({[(4-氧代-2-{[({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸该化合物是按与实施例217相同的方式，利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺合成的。
熔点209℃实施例221～222是按与实施例1中相同的方式，由得自参考例27的4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-羧酸乙酯合成的。
实施例221N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-羧酰胺熔点201-202℃实施例2224-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点181-183℃实施例223N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式，由得自参考例24的4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯合成的。
熔点181-183℃实施例224N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-羧酰胺该化合物是按与实施例1中相同的方式，由得自参考例25的4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯合成的。
熔点231-233℃实施例225N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-羧酰胺将得自参考例99的1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-羧酸(105mg)，3-甲氧基苄基胺(98mg)，1-羟基-1-H-苯并三唑一水合物(95mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(130mg)于DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(39mg)。
熔点206-210℃实施例2261-氧代-N-({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-1，2-二氢异喹啉-3-羧酰胺该化合物是按与实施例225相同的方式，利用得自参考例29的({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点208-210℃实施例227N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺标题化合物是按与实施例1中相同的方式，利用3-氨基苄基胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点229-238℃实施例228{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸甲酯标题化合物是按与实施例1中相同的方式，利用得自参考例89的{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}乙酸甲酯盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点154℃在实施例1～228中合成的化合物的结构式如下。
[表15] [表17] [表20] [表26]
实施例2296-氰基-N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺(按Journal of Medicinal Chemistry(1993)，36(15)，2362-2372中所述方法合成)代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点246-247℃实施例2306-氰基-N-{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用得自参考例69的{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点230-231℃实施例2316-氰基-4-氧代-N-({2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺
标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用得自参考例39的({2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点244-246℃实施例2326-氰基-4-氧代-N-{[2-({3-[(苯基甲基)氧]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用得自参考例106的{[2-({3-[(苯基甲基)氧]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点145-146℃实施例2334-氧代-N-{[2-({2-[(苯基甲基)氧]乙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 {[2-({2-[(苯基甲基)氧]乙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺，作为黄色油状物，是按与参考例31类似的方法，由在参考例107中合成的2-({2-[(苯基甲基)氧]乙基}氧基)吡啶-4-腈得到的。标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用{[2-({2-[(苯基甲基)氧]乙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点171-172℃实施例2346-氰基-N-{[5-(甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺
{[5-(甲氧基)吡啶-3-基]甲基}胺，作为绿色油状物，是按与参考例29类似的方法，由在参考例104中合成的5-(甲氧基)吡啶-3-腈得到的。标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用{[5-(甲氧基)吡啶-3-基]甲基}胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点267-268℃实施例2356-氰基-N-{[3-(乙氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用得自参考例87的1-[3-(乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点216-218℃实施例2366-氰基-N-({3-[(二氟甲基)氧]苯基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用({3-[(二氟甲基)氧]苯基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点261-263℃实施例237N-({3-[(二氟甲基)氧]苯基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺
标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用({3-[(二氟甲基)氧]苯基}甲基)胺代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点202-203℃实施例2384-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯 标题化合物是按与实施例1类似的方法，利用得自参考例109的4-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯盐酸盐代替3-甲氧基苄基胺得到的。
熔点132-134℃实施例2394-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸 将得自实施例238的4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯(525mg，1.28mmol)、4N氢氧化钠水溶液(1.6mL)、THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。向浓缩的剩余物中加入水和1N盐酸(6.41mL)，滤集所生成的沉淀物，用水洗涤并干燥。所得粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物(339mg，69％)，其为白色粉末。
熔点259-260℃实施例240
N-(3-甲氧基苄基)-7-氧代-2-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酰胺 将得自参考例113的7-氧代-2-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(102mg，0.313mmol)和3-甲氧基苄基胺(90mg，0.656mmol)于乙醇(5ml)中的溶液加热回流过夜。冷却之后，在减压下蒸发溶剂，加入10％柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤、干燥并浓缩。所得粗结晶用乙醇-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(103mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30-2.42(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)3.81(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，6.83-6.96(3H，m)，7.13-7.22(2H，m)，7.22-7.33(4H，m)，7.84(1H，s)，7.90(1H，s)，10.02(1H，s)。
熔点122-124℃实施例241N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-7-氧代-2-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酰胺 将得自参考例113的7-氧代-2-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(101mg，0.309mmol)、4-氟-3-甲氧基苄基胺盐酸盐(按照WO03/029224A1中所述方法合成；156mg，0.814mmol)和三乙胺(0.13ml，0.933mmol)于乙醇(5ml)中的溶液加热回流过夜。冷却之后，在减压下蒸发溶剂，加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤、干燥并浓缩。所得粗结晶用乙醇-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(103mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30-2.41(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，3.89(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，4.58(2H，d，J＝6.3Hz)，6.84-6.92(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝10.9，8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝7.4Hz)，7.21-7.33(3H，m)，7.83-7.94(2H，m)，10.01(1H，s)。
熔点137-140℃实施例2424-氧代-N-(哌啶-3-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 将4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(2.19g，10.0mmol)和1-哌啶-3-基甲胺(1.74g，15.2mmol)于DMF(10ml)中的溶液在100℃下搅拌3小时。冷却之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并滤集沉淀物。所滤集的固体用Et2O洗涤，得到标题化合物(2.612g)。
熔点216-220℃(分解)实施例243N-(3-甲氧基苄基)-7-氧代-1-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酰胺 将得自参考例115的7-氧代-1-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(165mg，0.506mmol)和3-甲氧基苄基胺(137mg，1.00mmol)于乙醇(5ml)中的溶液加热回流7小时。冷却之后，滤集沉淀的粗结晶，并用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(177mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.12-2.19(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，4.61(2H，t，J＝6.9Hz)，6.80-6.84(1H，m)，6.88-6.91(2H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.22-7.26(3H，m)，8.12(1H，s)，9.57(1H，t，J＝6.3Hz)，12.26(1H，s)。
分析计算C23H23N5O3C，66.17；H，5.55；N，16.78。测量值C，66.02；H，5.53；N，16.86。
熔点138-140℃实施例244N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-7-氧代-1-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酰胺 将得自参考例115的7-氧代-1-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(203mg，0.622mmol)、4-氟-3-甲氧基苄基胺盐酸盐(按照WO03/029224A1中所述方法合成；237mg，1.24mmol)和三乙胺(0.17ml，1.22mmol)于乙醇(10ml)中的溶液加热回流24小时。冷却之后，加入水。滤集沉淀的粗结晶，并用水、乙醇和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(199mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.20(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，3.81(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.2Hz)，4.59(2H，t，J＝6.8Hz)，6.86(1H，s)，7.12-7.19(5H，m)，7.21-7.27(2H，m)，8.11(1H，s)，9.57(1H，t，J＝6.4Hz)，12.24(1H，s)。
分析计算C23H22N5O3FC，63.44；H，5.09；N，16.08。测量值C，63.12；H，5.07；N，16.13。
熔点155-157℃实施例2454-[(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]苯甲酸乙酯 将得自参考例116的5-{[4-(乙氧基羰基)苯氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.203g，0.504mmol)和3-甲氧基苄基胺(0.151g，1.10mmol)于乙醇(5ml)中的溶液加热回流6小时。冷却之后，滤集沉淀的粗结晶，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到标题化合物(169mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，d，J＝6.4Hz)，5.48(2H，s)，6.80-6.87(1H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.74(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.9Hz)，9.68(1H，t，J＝6.3Hz)，12.56(1H，s)。
熔点230-232℃实施例2464-[(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]苯甲酸 向得自参考例245的4-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]苯甲酸甲酯(152mg，0.308mmol)于THF(8ml)和甲醇(4ml)中的溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液，并将该混合物加热回流6小时。冷却之后，加入10％的柠檬酸水溶液，并在减压下蒸发溶剂。所得粗结晶用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(143mg)。
熔点297-299℃实施例2474-[(2-{[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]苯甲酸乙酯 将得自参考例116的5-{[4-(乙氧基羰基)苯氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.301g，0.75mmol)、4-氟-3-甲氧基苄基胺盐酸盐(0.289g，1.5mmol)和三乙胺(0.32ml，2.3mmol)于乙醇(15ml)中的溶液加热回流6小时。冷却之后，在减压下蒸发溶剂。滤集所得的粗结晶，并用水、乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(232mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.83(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，5.48(2H，s)，6.85-6.93(1H，m)，7.09-7.21(4H，m)，7.74(1H，m)，7.93(2H，d，J＝8.9Hz)，9.68(1H，t，J＝6.3Hz)，12.58(1H，s)。
熔点247-250℃实施例2484-[(2-{[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]苯甲酸
向得自实施例247的4-[({2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]苯甲酸乙酯(160mg，0.313mmol)于THF(30ml)和甲醇(10ml)中的溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，并将该混合物加热回流7小时。冷却之后，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用THF-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(64mg)。
熔点276-281℃实施例2494-[2-(5-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙氧基]苯甲酸甲酯 将得自参考例118的1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.081g，0.21mmol)和3-甲氧基苄基胺(0.073g，0.53mmol)于乙醇(10ml)中的溶液加热回流24小时。冷却之后，加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤、干燥并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(107mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，4.51(2H，t，J＝5.5Hz)，4.61(2H，d，J＝6.2Hz)，5.08(2H，t，J＝5.5Hz)，6.86(4H，d，J＝10.6Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.94(4H，d，J＝10.7Hz)，10.20(1H，s)。
熔点174-177℃实施例2504-[2-(5-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙氧基]苯甲酸 向得自实施例249的4-[(2-{5-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基}乙基)氧]苯甲酸甲酯(89mg，0.186mmol)于THF(6ml)和甲醇(3ml)中的溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，并该混合物加热回流过夜。冷却之后，加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用THF-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(86mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，4.53(2H，t，J＝5.2Hz)，4.99(2H，t，J＝5.2Hz)，6.79-6.86(1H，m)，6.87-6.97(4H，m)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，s)，9.57(1H，t，J＝6.3Hz)，12.34(1H，s)，12.62(1H，s)。
分析计算C23H21N5O6·0.5H2OC，58.47；H，4.69；N，14.82。测量值C，58.79；H，4.49；N，14.62.
熔点230-231℃实施例251(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯
将得自参考例119的5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.805g，2.59mmol)和3-甲氧基苄基胺(0.717g，5.19mmol)于乙醇(30ml)中的溶液加热回流6小时。冷却之后，加入乙醚，并滤集沉淀的粗结晶，用乙醚洗涤，得到标题化合物(0.849g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.73(3H，s)，3.97(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.79-6.85(1H，m)，6.88-6.92(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.51(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.4Hz)，12.38(1H，s)。
分析计算C19H19N3O5SC，56.85；H，4.77；N，10.47。测量值C，56.84；H，4.71；N，10.44。
熔点169-171℃实施例2524-[2-(5-{[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙氧基]苯甲酸甲酯 将得自参考例118的1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.205g，0.531mmol)、4-氟-3-甲氧基苄基胺盐酸盐(按照WO03/029224A1中所述方法合成；0.208g，1.09mmol)和三乙胺(0.16ml，1.17mmol)于乙醇(15ml)中溶液加热回流14小时。冷却之后，在减压下蒸发溶剂。滤集所得的粗结晶，并用水和乙醚洗涤，得到标题化合物(217mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，4.54(2H，t，J＝5.1Hz)，4.99(2H，t，J＝5.1Hz)，6.84-6.92(1H，m，J＝8.2，4.5，1.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.09-7.22(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，8.15(1H，s)，9.58(1H，t，J＝6.4Hz)，12.38(1H，s)分析计算C24H22N5O6F·0.25H2OC，57.66；H，4.54；N，14.01。测量值C，57.62；H，4.51；N，14.16。
实施例2534-[2-(5-{[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙氧基]苯甲酸 向得自实施例252的4-[2-(5-{[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙氧基]苯甲酸甲酯(183mg，0.369mmol)于THF(12ml)和甲醇(6ml)中的溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，并将该混合物加热回流过夜。冷却之后，加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用THF-甲醇重结晶，得到标题化合物(129mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，4.99(2H，t，J＝5.1Hz)，6.84-6.91(1H，m，1H)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.09-7.20(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，s)，9.59(1H，t，J＝6.2Hz)，12.27-12.70(2H，m)。
熔点228-230℃实施例2545-(2-羟基乙基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 0℃下，向得自实施例251的{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}乙酸乙酯(0.597g，1.5mmol)于THF(15ml)中的溶液中，加入氢化铝锂(0.055g，1.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并小心地加水。滤除不溶物，并减压浓缩滤液。所得固体用乙酸乙酯/己烷(1/1)混合溶液洗涤，得到标题化合物(0.289g)，其为无定形固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.08(2H，t，J＝6.5Hz)，3.65(2H，s)，3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，5.19(1H，s)，6.78-6.86(1H，m)，6.86-6.95(2H，m)，7.12(1H，s)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，9.35(1H，s)。
实施例2555-{2-[(甲基磺酰基)氧]乙基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸3-甲氧基苄酯 0℃下，向得自实施例254的5-(2-羟基乙基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(319mg，0.89mmol)和三乙胺(0.37ml，2.7mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(8ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.21ml，2.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥，减压浓缩。剩余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.218g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.97(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.2Hz)，3.82(3H，s)，4.56(2H，t，J＝6.4Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，6.85-6.96(3H，m)，7.21(1H，s)，7.30(1H，td，J＝7.4，1.6Hz)，7.93(1H，t，J＝5.8Hz)，10.23(1H，s)。
实施例256{4-[(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]苯基}乙酸乙酯 0℃下，向60％油性氢化钠(0.28g，7.0mmol)于THF(10ml)中的悬浮液中滴加得自实施例261步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.507g，4.8mmol)和对羟基苯基乙酸乙酯(0.94g，5.2mmol)于THF(30ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用THF/乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷(1/1)的混合物溶液洗涤，得到5-[({4-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]苯基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(479mg)。
将5-[({4-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]苯基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(479mg)和3-甲氧基苄基胺(0.34g，2.48mmol)于THF(10ml)-乙醇(10ml)中的溶液加热回流3小时。在减压下蒸发溶剂，并将剩余物溶解于乙酸乙酯和THF的混合溶液。将该混合物用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将所得粗结晶溶解于THF，加入活性碳，滤除活性碳，并浓缩滤液。所得粗结晶用THF-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(0.407g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.58(2H，s)，3.74(3H，s)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，4.43(2H，d，J＝6.2Hz)，5.38(2H，s)，6.77-6.85(1H，m)，6.89-6.99(4H，m)，7.17-7.27(3H，m)，7.69(1H，s)，9.67(1H，t，J＝6.4Hz)，12.52(1H，s)。
分析计算C26H25N3O6S·H2OC，59.42；H，5.18；N，8.00。测量值C，59.40；H，4.75；N，8.40。
熔点175-178℃实施例257{4-[(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]苯基}乙酸 向得自实施例256的{4-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]苯基}乙酸乙酯(0.35g，0.69mmol)于THF(5ml)-甲醇(5ml)中的溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(1.8ml)，并将该混合物加热回流8小时。冷却之后，加入1N盐酸，并将该混合物用THF-乙酸乙酯的混合溶液萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。所得粗结晶用THF-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(0.191g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.49(2H，s)，3.74(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.40Hz)，5.39(2H，s)，6.82(1H，ddd，J＝8.19，2.35，0.94Hz)，6.89-6.98(4H，m)，7.16-7.27(3H，m)，7.68(1H，s)，9.67(1H，t，J＝6.4Hz)，12.23(1H，s)，12.52(1H，s)。
分析计算C24H21N3O6SC，60.12；H，4.41；N，8.76。测量值C，59.71；H，4.56；N，8.54。
熔点228-230℃实施例2584-[2-(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙氧基]苯甲酸 向得自参考例121的4-{[2-(6-(二甲基氨基)-7-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4，8-二氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)乙基]氧基}苯甲酸乙酯(0.100g，0.18mmol)于乙酸(3ml)中的溶液中，加入6N盐酸(1ml)，并将该混合物在80℃下加热搅拌24小时。冷却之后，滤集沉淀的固体，用水、乙醇和乙醚洗涤，悬浮在乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。冷却之后，滤集沉淀的固体，并用乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(57mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.73(3H，s，3H)，4.33(2H，t，J＝6.9Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.79-6.84(1H，m，1H)，6.87-6.93(2H，m)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.53(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.9Hz)，9.63(1H，t，J＝6.4Hz)，12.52(2H，s)。
熔点237-241℃实施例2595，6-二氟-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 将得自参考例22的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.00g，3.93mmol)、按照WO03/029224A1中所述方法合成的1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(1.13g，5.90mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.03mL，5.90mmol)于乙醇(15mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，并滤集沉淀的固体。将该固体用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(960mg，67％)。
熔点197-199℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，4.44(2H，d J＝6.3Hz)，6.86-6.91(1H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.92-8.01(1H，m)，9.57(1H，t，J＝6.3Hz)，12.45(1H，bs)。
实施例2605，6-二氟-N-{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 将得自参考例22的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(500mg，1.97mmol)和得自参考例57的{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺(577mg，2.36mmol)于乙醇(10mL)-DMA(4mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将浓缩的剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将浓缩的剩余物用乙醇结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(669mg，75％)。
熔点166-168℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，5.24(2H，s)，6.73(1H，s)，6.89-6.95(3H，m)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.92-8.01(1H，m)，8.11(1H，d，J＝5.4Hz)，9.63(1H，t，J＝6.0Hz)，12.46(1H，bs)。
实施例2615，6-二氟-4-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺
将得自参考例22的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.00g，3.93mmol)和1-吡啶-4-基甲胺(638mg，5.90mmol)于乙醇(20mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，并滤集沉淀的固体。将该固体用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(1.11g，89％)。
熔点229-232℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.49(2H，d，J＝6.3Hz)，7.32(2H，d，J＝6.0Hz)，7.64-7.59(1H，m)，8.01-7.91(1H，m)，8.50(2H，d，J＝6.0Hz)，9.66(1H，t，J＝6.3Hz)，12.44(1H，bs)。
下面的实施例262～265是按与实施例159类似的方法，由得自实施例113的5，6-二氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺合成的。
实施例262{4-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯基}乙酸 该化合物是利用[4-(羟基甲基)苯基]乙酸代替苄醇合成的。
熔点218-220℃实施例2635-[(联苯-4-基甲基)氧]-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是利用联苯-4-基甲醇代替苄醇合成的。
熔点187-189℃实施例2645-[(1-苯并噻吩-2-基甲基)氧]-6-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是利用1-苯并噻吩-2-基甲醇代替苄醇合成的。
熔点191-193℃实施例2656-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氧基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺
该化合物是利用1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮代替苄醇合成的。
熔点189-191℃下面的实施例266～269是按与实施例159类似的方法，由得自实施例259的5，6-二氟-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺合成的。
实施例2664-[({6-氟-2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸 该化合物是利用4-(羟基甲基)苯甲酸代替苄醇合成的。
熔点268-270℃实施例2674-[2-({6-氟-2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸 该化合物是利用4-(2-羟基乙基)苯甲酸代替苄醇合成的。
熔点242-244℃
实施例2685-[({4-[3-(乙氧基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基}甲基)氧]-6-氟-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是利用得自参考例122的{4-[3-(乙氧基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基}甲醇代替苄醇合成的。
熔点177-179℃实施例2695-[(2-{4-[3-(乙氧基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基}乙基)氧]-6-氟-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是利用得自参考例123的2-{4-[3-(乙氧基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基}乙醇代替苄醇合成的。
熔点170-172℃实施例270
6-氟-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-({2-[4-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙基}氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 将得自实施例269的5-[(2-{4-[3-(乙氧基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基}乙基)氧]-6-氟-N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(95mg，160μmol)和25％的溴化氢/乙酸溶液(3mL)的混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将浓缩的剩余物悬浮于乙醇(2ml)中，并将该混合物加热回流15分钟。再次使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(67mg，74％)。
熔点240-242℃实施例2716-氟-5-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是按类似于实施例159的方法，由得自实施例115的5，6-二氟-N-{[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和(4-氟苯基)甲醇合成的。
熔点190-192℃
实施例2726-氟-5-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是按类似于实施例159的方法，由得自实施例261的5，6-二氟-4-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和(4-氟苯基)甲醇合成的。
熔点218-220℃实施例2736-氟-5-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是按类似于实施例159的方法，由得自实施例260的5，6-二氟-N-{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和(4-氟苯基)甲醇合成的。
熔点165-167℃实施例2746-氟-5-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-4-氧代-N-[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺
将得自实施例273的6-氟-5-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(105mg，188μmol)溶解于含0.5％三氟乙酸的二氯甲烷(6mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯结晶。滤集沉淀的结晶，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(73mg，89％)。
熔点248-250℃实施例2755，6-二氟-4-氧代-N-[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是按类似于实施例274的方法，由得自实施例260的5，6-二氟-N-{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺合成的。
熔点285-287℃实施例276N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是按类似于实施例1的方法，利用得自参考例124的4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点160-161℃
实施例277N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是按类似于实施例1的方法，利用得自参考例126的5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点127-128℃实施例2785-{[乙酰基(苯基甲基)氨基]甲基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 0℃下，向得自参考例125的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(300mg，0.964mmol)于THF(6mL)-DMF(2mL)中悬浮液中，加入吡啶(0.078mL，0.964mmol)和1-苯基甲胺(0.116mL，1.06mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30小时。将反应混合物再次冷却至0℃，加入吡啶(0.156mL，1.93mmol)和乙酰氯(0.150mL，2.12mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将乙醚-乙醇加到浓缩的剩余物中。滤集沉淀的固体，得到5-{[乙酰基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯，其为白色粉末(190mg)。标题化合物是按类似于实施例1的方法，利用前述5-{[乙酰基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点210-212℃实施例2794-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例151的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(200mg，487μmol)和3-甲氧基苄基胺(100mg，731μmol)于乙醇(6mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(222mg，91％)。
熔点183-185℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，3.74(3H，s)，4.32(2H，q，J＝6.9Hz)，4.45(2H，d，J＝6.6Hz)，4.81(2H，s)，5.23(2H，s)，6.82-6.85(1H，m)，6.91-6.93(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81-7.91(2H，m)，7.98(2H，d，J＝7.8Hz)，9.53(1H，t，J＝6.6Hz)，12.17(1H，bs)。
实施例280
4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸 向得自实施例279的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(160mg，319μmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中，加入4N氢氧化钠水溶液(0.200mL，798μmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用1N盐酸(约2mL)酸化，并在减压下蒸发THF和甲醇。滤集浓缩剩余物中的固体，所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(130mg，86％)。
熔点230-232℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.3Hz)，4.79(2H，s)，5.22(2H，s)，6.84-6.80(1H，m)，6.89-6.92(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80-7.90(2H，m)，7.95(2H，d，J＝7.8Hz)，9.51(1H，t，J＝6.3Hz)，12.16(1H，bs)，12.90(1H，bs)。
实施例2814-[2-({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸
室温下，将得自实施例110的5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(1.00g，3.06mmol)和4-(2-羟基乙基)苯甲酸(0.508g，3.06mmol)于DMA(20mL)中的溶液，滴加至60％的氢化钠(0.466g，12.2mmol)于DMA(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并将该混合物在90℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，加水(60mL)，水层用乙酸乙酯洗涤(60mL×3)。将水层用1N盐酸(约18mL)酸化，并用乙酸乙酯(60mL×2)萃取目标产物。合并有机层，用0.1N盐酸(60mL×2)和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物用甲醇结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(170mg，12％)。
熔点228-230℃实施例2824-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸钠 通过在70℃下加热，将得自实施例177的4-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸(200mg，419μmol)溶解于THF(32mL)与乙醇(8mL)的混合溶剂中，并在70℃下向该溶液中滴加碳酸氢钠(35.0mg，419μmol)的水溶液(2mL)。将反应混合物在70℃加热15分钟，然后在室温搅拌2小时。减压蒸发THF和乙醇，将浓缩的剩余物悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(195mg，93％)。
熔点289-292℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.3Hz)，5.14(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，6.90-6.93(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.47-7.52(3H，m)，7.68(1H，t，J＝9.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，9.41(1H，t，J＝6.3Hz)。
实施例2834-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸钾 通过在70℃下加热，将得自实施例177的4-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸(100mg，209μmol)溶解于THF(16mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂中，并在70℃下向该溶液中滴加碳酸氢钾(21.0mg，209μmol)的水溶液(2mL)。将反应混合物在70℃加热15分钟，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发THF和乙醇，并将浓缩的剩余物悬浮于乙醇中。将该混合物在80℃下加热搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(90mg，84％)。
熔点237-240℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.44(2H，d，J＝6.3Hz)，5.13(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，6.90-6.93(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.44-7.50(3H，m)，7.66(1H，t，J＝9.9Hz)，7.86(2H，d，J＝7.8Hz)，9.36(1H，t，J＝6.3Hz)。
实施例284
4-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-id-5-基}氧基)甲基]苯甲酸二钠 通过在70℃下加热，将得自实施例177的4-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸(100mg，209μmol)溶解于THF(16mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂中。在70℃下，向该溶液中滴加碳酸氢钠(35.0mg，419μmol)的水溶液(2mL)，并将反应混合物在70℃加热15分钟，然后在室温搅拌2小时。滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(77mg，71％)。
熔点330℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.44(2H，d，J＝6.0Hz)，5.10(2H，s)，6.80-6.83(1H，m)，6.89-6.92(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.39-7.45(4H，m)，7.83(2H，d，J＝7.8Hz)，9.17(1H，t，J＝6.3Hz)。
实施例2854-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-id-5-基}氧基)甲基]苯甲酸二钾 通过在70℃下加热，将得自实施例177的4-[({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]苯甲酸(100mg，209μmol)溶解于THF(16mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂中，并在70℃下向该溶液中滴加碳酸氢钾(41.9mg，418μmol)的水溶液(2mL)。将反应混合物在70℃加热15分钟，然后在室温下搅拌2小时。滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(104mg，90％)。
熔点290℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz)，5.09(2H，s)，6.80-6.83(1H，m)，6.89-6.92(2H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.36-7.42(3H，m)，7.79(2H，d，J＝7.8Hz)，9.02(1H，t，J＝6.3Hz)。
实施例2864-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸钠 通过在80℃下加热，将得自实施例179的4-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸(300mg，610μmol)溶解于THF(10mL)和甲醇(2.5mL)的混合溶剂中，并在80℃下向该溶液中加入碳酸氢钠(51.2mg，610μmol)的水溶液(2.5mL)。将反应混合物在80℃下加热10分钟，并减压蒸发THF和甲醇。将浓缩的剩余物悬浮于甲醇(10mL)中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(250mg，80％)。
熔点319-321℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，3.73(3H，s)，4.27(2H，t，J＝6.9Hz)，4.43(2H，d，J＝6.0Hz)，6.79-6.91(3H，m)，7.20-7.29(3H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.65(1H，t，J＝9.6Hz)，7.80(2H，d，J＝7.5Hz)，9.39(1H，t，J＝6.0Hz)。
实施例2874-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-id-5-基}氧基)乙基]苯甲酸二钠 通过在80℃下加热，将得自实施例179的4-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸(300mg，610μmol)溶解于THF(9mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，并在80℃下向该溶液中滴加碳酸氢钠(103mg，0.122mmol)的水溶液(3mL)。将反应混合物在80℃下加热10分钟，并减压蒸发THF和甲醇。将浓缩的剩余物悬浮于乙醇(10mL)中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(285mg，87％)。
熔点331-333℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，4.44(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86-6.92(2H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，9.22(1H，t，J＝6.3Hz)。
实施例288二(4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸)钙
在80℃，向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(200mg，417μmol)和1N氢氧化钠水溶液(4.17mL，417μmol)于甲醇(16mL)-水(4mL)中的溶液中，滴加氯化钙(23.1mg，209μmol)的水溶液(4mL)。将反应混合物在80℃下加热30分钟，并将其冷却至室温。滤集沉淀的结晶并用水洗涤，且将其再次悬浮于甲醇中。将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(190mg，91％)。
熔点350℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.72(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，4.88(2H，s)，6.79-6.90(3H，m)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，7.44-7.50(3H，m)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，9.51(1H，m)。
实施例2894-[({[2-({[(3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(3-甲基苯基)甲胺(0.175g，1.44mmol)于乙醇(8mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(398mg，84％)。
熔点198-200℃
实施例2904-[({[2-({[(3-乙基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.300g，0.720mmol)和得自参考例127的1-(3-乙基苯基)甲胺(0.195g，1.44mmol)于DMA(6mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。在减压下蒸发溶剂，并将浓缩的剩余物悬浮于乙醇。滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(276mg，76％)。
熔点196-198℃实施例2914-[({[2-({[(3-氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(3-氯苯基)甲胺(0.204g，1.44mmol)于乙醇(8mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(426mg，87％)。
熔点236-238℃
实施例2924-{[({2-[({[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.300g，0.720mmol)，得自参考例129的1-[3-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(0.232g，1.22mmol)和三乙胺(0.175g，1.73mmol)于乙醇(15mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(311mg，82％)。
熔点207-209℃实施例2934-{[({4-氧代-2-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-[3-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.252g，1.44mmol)于乙醇(8mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(433mg，83％)。
熔点235-237℃
实施例2944-({[(4-氧代-2-{[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-{3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲胺(0.276g，1.44mmol)于乙醇(8mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(440mg，82％)。
熔点232-234℃实施例2954-({[(4-氧代-2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.300g，0.720mmol)和1-吡啶-4-基甲胺(0.156g，1.44mmol)于DMA(6mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。在减压下蒸发溶剂，并将浓缩的剩余物悬浮于乙醇。滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(252mg，73％)。
熔点256-258℃
实施例2964-[({[2-({[(3-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(3-氟苯基)甲胺(0.204g，1.63mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(421mg，88％)。
熔点240-241℃实施例2974-[({[2-({[(4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(4-氟苯基)甲胺(0.204g，1.63mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(422mg，89％)。
熔点252-254℃实施例298
4-{[({2-[({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-[4-(甲氧基)苯基]甲胺(0.224g，1.63mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(429mg，88％)。
熔点206-208℃实施例2994-({[(4-氧代-2-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和2-苯基乙胺(0.198g，1.63mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(423mg，90％)。
熔点194-196℃实施例3004-[({[2-({[(3，4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(3，4-二氟苯基)甲胺(0.234g，1.63mmol)于乙醇(12mL)在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(463mg，94％)。
熔点254-256℃实施例3014-[({[2-({[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(3-氯4-氟苯基)甲胺(0.261g，1.63mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(478mg，94％)。
熔点249-251℃实施例3024-[({[2-({[(3-溴-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)，1-(3-溴-4-氟苯基)甲胺盐酸盐(0.393g，1.63mmol)和三乙胺(0.233g，2.31mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(500mg，91％)。
熔点241-243℃实施例3034-[({[2-({[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(0.227g，1.63mmol)于乙醇(15mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(463mg，94％)。
熔点232-234℃实施例3044-({[(2-{[({3-[(甲氧基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和得自参考例131的1-{3-[(甲氧基)甲基]苯基}甲胺(0.247g，1.63mmol)于乙醇(15mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(450mg，90％)。
熔点189-191℃实施例3054-{[({2-[({[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.280g，0.672mmol)和得自参考例134的1-[3-(甲基磺酰基)苯基]甲胺(0.212g，1.14mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(463mg，94％)。
熔点245-247℃实施例3064-{[({2-[({[3-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯
室温下，向得自实施例292的4-{[({2-[({[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.300g，0.573mmol)于氯仿(30mL)中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(0.132g，0.573mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物悬浮于乙醇(15mL)，将该混合物在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(295mg，95％)。
熔点184-186℃实施例3074-({[(4-氧代-2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-吡啶-3-基甲胺(0.177g，1.63mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(429mg，93％)。
熔点229-231℃实施例308
4-({[(2-{[({3-[(甲基硫基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 将得自得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.00g，2.40mmol)和得自参考例136的1-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}甲胺(0.683g，4.08mmol)于乙醇(40mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(1.19g，92％)。
熔点185-186℃实施例3094-({[(2-{[({3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 0℃下，向得自实施例308的4-({[(2-{[({3-[(甲基硫基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.400g，0.744mmol)于氯仿(20mL)中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(0.186g，0.744mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物悬浮于乙醇(15mL)中。将该混合物在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(380mg，92％)。
熔点195-196℃
实施例3104-({[(2-{[({3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 室温下，向得自实施例308的4-({[(2-{[({3-[(甲基硫基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.280g，0.744mmol)于氯仿(15mL)中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(0.260g，1.04mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物悬浮于乙醇(15mL)中。该混合物在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(279mg，94％)。
熔点227-229℃实施例3114-({[(2-{[({3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.200g，0.480mmol)，得自参考例141的N-[3-(氨基甲基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺盐酸盐(0.219g，0.816mmol)和三乙胺(0.121g，1.20mmol)于乙醇(16mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌24小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(216mg，75％)。
熔点208-209℃实施例3124-[({[4-氧代-2-({[(3-丙基苯基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.200g，0.480mmol)和得自参考例137的1-(3-丙基苯基)甲胺(0.122g，0.816mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(215mg，86％)。
熔点181-182℃实施例3134-[({[2-({[(3-乙基-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.350g，0.840mmol)和得自参考例138的1-(3-乙基-4-氟苯基)甲胺(0.219g，1.43mmol)于乙醇(15mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌48小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(370mg，84％)。
熔点204-206℃实施例3144-[({[2-({[(3-溴苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)，1-(3-溴苯基)甲胺盐酸盐(0.363g，1.63mmol)和三乙胺(0.243g，2.40mmol)于乙醇(16mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌24小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(490mg，92％)。
熔点226-227℃实施例3154-{[({2-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.350g，0.840mmol)和1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.315g，1.63mmol)于乙醇(16mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(397mg，73％)。
熔点227-229℃实施例3164-[({[2-({[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-(3，4-二氯苯基)甲胺(0.287g，1.63mmol)于乙醇(16mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(475mg，91％)。
熔点253-254℃实施例3174-{[({2-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)和1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.342g，1.63mmol)于乙醇(16mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌24小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(500mg，90％)。
熔点238-239℃实施例3184-{[({2-[({[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 将得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.400g，0.961mmol)，1-[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(按Journal of Medicinal Chemistry(1993)，36(15)，2362-2372中所述方法合成)(0.226g，1.63mmol)和三乙胺(0.243g，2.40mmol)于乙醇(16mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌48小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(348mg，71％)。
熔点215-216℃实施例3195-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例142的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.150g，0.630mmol)和3-甲氧基苄基胺(0.130g，0.945mmol)于乙醇(3mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤。所得固体通过硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化。所得粗结晶用乙醚结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(158mg，76％)。
熔点168-170℃实施例3205，6-二甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例148的5，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.100g，0.423mmol)和3-甲氧基苄基胺(0.0870g，0.635mmol)于乙醇(4mL)中的悬浮液在80℃下加热搅拌12小时。使该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(122mg，88％)。
熔点178-180℃实施例3216-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例143的6-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.100g，0.452mmol)，3-甲氧基苄基胺(0.0930g，0.678mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0876g，0.678mmol)于DMA(2mL)中溶液在80℃下加热搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物用乙醇结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(121mg，86％)。
熔点255-256℃
实施例3223-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢异噁唑并[5，4-d]嘧啶-6-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，由3-甲基-4-氧代-4，5-二氢异噁唑并[5，4-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(按Heterocycles(1996)，42(2)，691中所述方法合成)和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点236-237℃实施例3236，7-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，由得自参考例144的6，7-二甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点205-207℃实施例3241，3-二甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-羧酰胺 标题化合物是按与实施例1类似的方法，由得自参考例149的1，3-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸乙酯和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点186-188℃实施例3252-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-5-羧酸甲酯 标题化合物是按与实施例1类似的方法，由得自参考例150的4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，5-二羧酸5-甲基酯2-乙基酯和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点173-174℃实施例3266-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-7-(甲基磺酰基)-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 步骤1向得自实施例321的6-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(0.100g，0.320mmol)于DMA(2mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.648g，6.40mmol)和甲磺酰氯(0.496g，6.40mmol)，并将该混合物在室温下搅拌27小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将浓缩的剩余物用乙醇结晶，得到6-甲基-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲磺酸酯，其为淡黄色粉末(100mg，73％)。
步骤2向6-甲基-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基甲磺酸酯(0.099g，0.211mmol)于THF(2mL)-甲醇(2mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.247mL，0.247mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸(0.247mL，0.247mmol)，并将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将浓缩的剩余物用乙醇结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(28mg，33％)。
熔点211-213℃实施例3274-[({[2-({[(3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例289的4-[({[2-({[(3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.288g，0.586mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中，加入4N氢氧化钠水溶液(0.366mL，1.47mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(252mg，93％)。
熔点237-239℃
实施例3284-[({[2-({[(3-乙基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例290的4-[({[2-({[(3-乙基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.200g，0.396mmol)于THF(2mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)中的悬浮液中，加入4N氢氧化钠水溶液(0.248mL，0.990mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(177mg，94％)。
熔点240-242℃实施例3294-[({[2-({[(3-氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例291的4-[({[2-({[(3-氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.316g，0.617mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.386mL，1.54mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(280mg，94％)。
熔点236-238℃实施例3304-{[({2-[({[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸 向得自实施例292的4-{[({2-[({[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.200g，0.382mmol)于THF(2mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)中的悬浮液中，加入4N氢氧化钠水溶液(0.239mL，0.955mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(175mg，92％)。
熔点252-254℃实施例3314-{[({4-氧代-2-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸
向得自实施例293的4-{[({4-氧代-2-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.323g，0.592mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.370mL，1.48mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(285mg，93％)。
熔点261-263℃实施例3324-({[(4-氧代-2-{[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸 向得自实施例294的4-({[(4-氧代-2-{[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.330g，0.588mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.368mL，1.47mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(286mg，91％)。
熔点248-250℃实施例3334-({[(4-氧代-2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸盐酸盐 向得自实施例295的4-({[(4-氧代-2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.200g，0.418mmol)于THF(2mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.261mL，1.05mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(170mg，90％)。
熔点288-291℃实施例3344-[({[2-({[(3-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸
向得自实施例296的4-[({[2-({[(3-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.340g，0.686mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.429mL，1.72mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(293mg，90％)。
熔点256-280℃实施例3354-[({[2-({[(4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例297的4-[({[2-({[(4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.340g，0.686mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.429mL，1.72mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(298mg，93％)。
熔点267-269℃实施例3364-{[({2-[({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸 向得自实施例298的4-{[({2-[({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.340g，0.670mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.419mL，1.68mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(285mg，89％)。
熔点271-273℃实施例3374-({[(4-氧代-2-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸
向得自实施例299的4-({[(4-氧代-2-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.340g，0.692mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.433mL，1.73mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约3mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(306mg，95％)。
熔点227-229℃实施例3384-[({[2-({[(3，4--二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例300的4-[({[2-({[(3，4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.380g，0.740mmol)于THF(2mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.463mL，1.85mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(331mg，92％)。
熔点249-251℃实施例339
4-[({[2-({[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例301的4-[({[2-({[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.390g，0.736mmol)于THF(2mL)-甲醇(2mL)-水(2mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.460mL，1.84mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于乙醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(330mg，89％)。
熔点228-230℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.42(2H，d，J＝6.6Hz)，4.74(2H，s)，4.88(2H，s)，7.34-7.40(2H，m)，7.48-7.56(3H，m)，7.63(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，9.71(1H，t，J＝6.3Hz)，12.44(1H，bs)，12.92(1H，bs)。
实施例3404-[({[2-({[(3-溴-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸
向得自实施例302的4-[({[2-({[(3-溴-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.430g，0.749mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.468mL，1.87mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(380mg，93％)。
熔点231-233℃实施例3414-[({[2-({[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例303的4-[({[2-({[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.410g，0.805mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.503mL，2.01mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(340mg，88％)。
熔点246-248℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)
δ2.20(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.3Hz)，4.74(2H，s)，4.88(2H，s)，7.06(1H，t，J＝9.0Hz)，7.14-7.24(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，9.65(1H，t，J＝6.3Hz)，12.42(1H，bs)，12.90(1H，bs)。
实施例3424-({[(2-{[({3-[(甲氧基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸 向得自实施例304的4-({[(2-{[({3-[(甲氧基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.380g，0.729mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.456mL，1.82mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(342mg，95％)。
熔点242-244℃实施例3434-{[({2-[({[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸
向得自实施例305的4-{[({2-[({[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.278g，0.500mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.313mL，1.25mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(240mg，91％)。
熔点265-267℃实施例3444-{[({2-[({[3-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}氨基)羰基]4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸 向得自实施例306的4-{[({2-[({[3-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.250g，0.463mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.290mL，1.16mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(228mg，96％)。
熔点227-228℃实施例3454-({[(4-氧代-2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸 向得自实施例307的4-({[(4-氧代-2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.349g，0.729mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.456mL，1.82mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)较弱地酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(286mg，87％)。
熔点309-311℃实施例3464-({[(2-{[({3-[(甲基硫基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸
向得自实施例308的4-({[(2-{[({3-[(甲基硫基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.300g，0.558mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.349mL，1.39mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(271mg，95％)。
熔点222-223℃实施例3474-({[(2-{[({3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸 向得自实施例309的4-({[(2-{[({3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.330g，0.596mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.373mL，1.49mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(283mg，90％)。
熔点198-200℃实施例3484-({[(2-{[({3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸 向得自实施例310的4-({[(2-{[({3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.230g，0.404mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.252mL，1.01mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(205mg，94％)。
熔点246-248℃实施例3494-{[({2-[({[3-(甲基氨基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸
向得自实施例311的4-({[(2-{[({3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(0.170g，0.282mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.247mL，0.987mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)较弱地酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(125mg，93％)。
熔点223-224℃实施例3504-[({[4-氧代-2-({[(3-丙基苯基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例312的4-[({[4-氧代-2-({[(3-丙基苯基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.170g，0.327mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.204mL，0.818mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(142mg，88％)。
熔点235-237℃实施例3514-[({[2-({[(3-乙基-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例313的4-[({[2-({[(3-乙基-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.295g，0.563mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.352mL，1.41mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(260mg，93％)。
熔点229-231℃实施例3524-[({[2-({[(3-溴苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸
向得自实施例314的4-[({[2-({[(3-溴苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.400g，0.719mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.449mL，1.80mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2.5mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(350mg，92％)。
熔点231-233℃实施例3534-{[({2-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸 向得自实施例315的4-{[({2-[({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.310g，0.550mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.344mL，1.38mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(270mg，92％)。
熔点258-259℃实施例3544-[({[2-({[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸 向得自实施例316的4-[({[2-({[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.390g，0.714mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.446mL，1.78mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(320mg，87％)。
熔点252-253℃实施例3554-{[({2-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸
向得自实施例317的4-{[({2-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.400g，0.690mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.431mL，1.72mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约2.5mL)酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(350mg，92％)。
熔点269-270℃实施例3564-{[({2-[({[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸 向得自实施例318的4-{[({2-[({[2-(甲氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(0.210g，0.413mmol)于THF(4mL)-甲醇(4mL)-水(4mL)中的悬浮液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.258mL，1.03mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并用1N盐酸(约1mL)较弱地酸化。减压蒸发THF和甲醇，并滤集浓缩剩余物中的固体。将所得固体用水洗涤。将所得固体再次悬浮于甲醇中，并将该混合物在80℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(175mg，88％)。
熔点240-242℃实施例357
5，6-二氟-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 将得自参考例22的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.50g，5.90mmol)和1-(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(1.23g，8.85mmol)于乙醇(30mL)中的悬浮液在90℃下加热搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，并滤除沉淀的固体。浓缩滤液，并将浓缩的剩余物通过制备性HPLC进行纯化。所得粗结晶用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(170mg，8％)。
熔点185-186℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(3H，d，J＝1.9Hz)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，7.04-7.13(1H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.56-7.67(1H，m)，7.88-8.04(1H，m)，9.54(1H，t，J＝6.3Hz)，12.45(1H，s)。
实施例3586-氯-5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 将得自参考例154的6-氯-5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.50g，5.54mmol)和3-甲氧基苄基胺(1.14g，8.31mmol)于乙醇(30mL)中的悬浮液在90℃下加热搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并滤除沉淀的固体。浓缩滤液，并将浓缩的剩余物通过制备性HPLC进行纯化。所得粗结晶用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(175mg，9％)。
熔点207-209℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，6.79-6.86(1H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.9，1.3Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.9，7.5Hz)，9.55(1H，t，J＝6.3Hz)，12.52(1H，s)。
实施例3594-(2-{[6-氟-2-({[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基]氧基}乙基)苯甲酸 室温下，将得自实施例357的5，6-二氟-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(500mg，1.44mmol)和4-(2-羟基乙基)苯甲酸(263mg，1.58mmol)于DMA(10mL)中的溶液滴加到60％的氢化钠(202mg，5.04mmol)于DMA(6mL)中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后于70℃加热搅拌2小时。将反应混合物冰冷却，并依次滴加水(4mL)、乙酸乙酯(8mL)、1N盐酸(7mL)和己烷(8mL)。滤集沉淀的固体，并用乙醇和水洗涤。将所得固体溶解于0.2N氢氧化钠水溶液(40mL)，并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。水层用2N盐酸酸化。滤集沉淀的固体并用水洗涤。将所得固体悬浮于甲醇中，并将该混合物在70℃加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(182mg，26％)。
熔点267-268℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(3H，d，J＝1.9Hz)，3.17(2H，t，J＝6.9Hz)，4.31(2H，t，J＝6.8Hz)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，7.04-7.13(1H，m)，7.15-7.28(2H，m，J＝21.0，5.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.9，4.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝10.4，9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，9.51(1H，t，J＝6.3Hz)，11.86-12.94(2H，m)。
实施例3604-[2-({6-氯-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸
该化合物是按类似于实施例159的方法，由得自实施例358的6-氯-5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺和4-(2-羟基乙基)苯甲酸合成的。
室温下，将得自实施例358的6-氯-5-氟-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺(500mg，1.38mmol)和4-(2-羟基乙基)苯甲酸(253mg，1.52mmol)于DMA(10mL)中的溶液，滴加到60％的氢化钠(193mg，4.84mmol)于DMA(6mL)中的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在70℃加热搅拌1.5小时。将反应混合物冰冷却，并依次滴加水(4mL)、乙酸乙酯(8mL)、1N盐酸(7mL)和己烷(8mL)。滤集沉淀的固体，并用乙醇和水洗涤。将所得固体溶解于0.2N氢氧化钠水溶液(40mL)，并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。水层用2N盐酸酸化，滤集沉淀的固体，并用水洗涤。将所得固体悬浮于甲醇中，并将该混合物在70℃加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并用甲醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(222mg，32％)。
熔点226-227℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(2H，t，J＝6.8Hz)，3.74(3H，s)，4.27(2H，t，J＝6.9Hz)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，6.80-6.86(1H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，d，J＝8.9Hz)，9.53(1H，t，J＝6.4Hz)，12.51(2H，s)。
实施例3616-氟-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-5-{[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺
将得自参考例22的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.50g，5.90mmol)和1-(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(1.23g，8.85mmol)于乙醇(30mL)中的悬浮液在90℃下加热搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并浓缩滤液。浓缩的剩余物通过制备性HPLC进行纯化，并将所得粗结晶用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为黄色粉末(33mg，1％)。
熔点182-183℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17-2.24(6H，m，J＝2.1，2.1Hz)，4.39(2H，d，J＝6.4Hz)，4.53-4.61(2H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.8，4.1Hz)，7.03-7.12(2H，m)，7.13-7.30(4H，m)，7.47(1H，dd，J＝14.3，8.7Hz)，9.14(1H，s)，9.43(1H，t，J＝5.8Hz)，12.19(1H，s)。
实施例3626-氯-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺 该化合物是按类似于实施例361的方法，由得自参考例154的6-氯-5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯和3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点126-128℃实施例3635-({[(4-氰基苯基)甲基]氧基}甲基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺
将得自参考例155的5-({[(4-氰基苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(150mg，0.406mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.156mL，1.22mmol)和乙醇(3mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(147mg，79％)。
熔点205℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，4.76(2H，s)，4.89(2H，d，J＝1.1Hz)，6.79-6.93(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.55-7.66(3H，m)，7.77-7.90(2H，m)，9.65(1H，t，J＝6.4Hz)，12.44(1H，s)。
实施例3645-({[(4-氟苯基)甲基]氧基}甲基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例156的5-({[(4-氟苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(80mg，0.221mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.0848mL，0.662mmol)和乙醇(2mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(81mg，81％)。
熔点166℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.0Hz)，4.64(2H，s)，4.85(2H，d，J＝0.8Hz)，6.74-6.94(3H，m)，7.11-7.30(3H，m)，7.38-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，9.64(1H，s)，12.42(1H，s)。
实施例3654-{[({2-[({[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 向得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(350mg，0.840mmol)和乙醇(15mL)的混合物中，加入得自参考例87的1-[3-(乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐(315mg，1.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.585mL，3.36mmol)，并将该混合物在85℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF，有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(383mg，87％)。
熔点194℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.39(6H，m)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，4.75(2H，s)，4.89(2H，d，J＝0.9Hz)，6.75-6.93(3H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.89-8.02(2H，m)，9.63(1H，t，J＝6.4Hz)，12.18(1H，s)。
实施例3664-{[({2-[({[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸
将得自实施例365的4-{[({2-[({[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(220mg，0.422mol)和4N氢氧化钠水溶液(0.527mL)的混合物在水(3mL)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合溶剂中于80℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(192mg，92％)。
熔点240℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.74(2H，s)，4.89(2H，d，J＝0.9Hz)，6.74-6.93(3H，m)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，9.64(1H，t，J＝6.4Hz)，12.44(1H，s)，12.90(1H，s)。
实施例3674-({[(4-氧代-2-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯 向得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(350mg，0.840mmol)和乙醇(15mL)和混合物中，加入苄基胺(0.184mL，1.68mmol)，并将该混合物在85℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(368mg，92％)。
熔点229℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，4.75(2H，s)，4.89(2H，d，J＝0.9Hz)，7.19-7.37(5H，m)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，9.67(1H，t，J＝6.3Hz)，12.43(1H，s)。
实施例3684-({[(4-氧代-2-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸 将得自实施例367的4-({[(4-氧代-2-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲基]氧基}甲基)苯甲酸乙酯(220mg，0.461mmol)和4N氢氧化钠水溶液(0.576mL，2.30mmol)的混合物在水(3mL)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合溶剂中于80℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(187mg，90％)。
熔点268-269℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，4.74(2H，s)，4.89(2H，s)，7.19-7.38(5H，m)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，9.68(1H，t，J＝6.4Hz)，12.44(1H，s)，12.88(1H，s)。
实施例3694-{[({2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 向得自参考例158的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(350mg，0.840mmol)和DMA(10mL)的混合物中，加入1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(242mg，1.26mmol)(按WO03/029224 A1中所述方法合成)和N，N-二异丙基乙胺(0.293mL，1.68mmol)，并将该混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为乳白色粉末(283mg，64％)。
熔点215-216℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.82(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，4.75(2H，s)，4.89(2H，d，J＝1.1Hz)，6.78-6.95(1H，m)，7.06-7.22(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.88-8.01(2H，m)，9.66(1H，t，J＝6.3Hz)，12.43(1H，s)。
实施例3704-{[({2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸
将得自实施例369的4-{[({2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯(210mg，0.400mmol)和4N氢氧化钠水溶液(0.500mL)的混合物在水(3mL)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合溶剂中于80℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(194mg，98％)。
熔点225-226℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.74(2H，s)，4.89(2H，d，J＝0.9Hz)，6.83-6.95(1H，m)，7.08-7.21(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，9.66(1H，t，J＝6.3Hz)，12.45(1H，s)，12.91(1H，s)。
实施例3714-{[({2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-id-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸二钠 90℃下，向得自实施例370的4-{[({2-[({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(500mg，1.01mmol)于THF(80mL)和甲醇(40mL)中的混合溶液中，加入碳酸氢钠(169mg，2.01mmol)的水溶液(10mL)。将该混合物在90℃搅拌30分钟，并将反应混合物减压浓缩。向所得剩余物中加入乙醇。将该乙醇悬浮液在90℃搅拌1小时，并使之冷却至室温。滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物，其为白色粉末(406mg，75％)。
熔点＞300℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.4Hz)，4.63(2H，s)，4.88(2H，s)，6.81-6.91(1H，m)，6.98(1H，s)，7.07-7.18(2H，m)，7.28(2H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝8.1Hz)，9.04(1H，t，J＝6.4Hz)。
实施例3724-(羟基甲基)苯甲酸[2-({[(3-氯苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酯 将得自参考例159的5-[({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(200mg，0.515mmol)和1-(3-氯苯基)甲胺(219mg，1.55mmol)的混合物在乙醇(5mL)中于85℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(74mg，30％)。
熔点247-248℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.46(2H，d，J＝6.2Hz)，4.58(2H，d，J＝5.5Hz)，5.38(1H，t，J＝5.7Hz)，5.61(2H，s)，7.25-7.52(6H，m)，7.80(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，9.74(1H，t，J＝5.9Hz)，12.55(1H，s)。
实施例3734-(羟基甲基)苯甲酸(4-氧代-2-{[({3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酯
将得自参考例159的5-[({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(200mg，0.515mmol)和1-{3-[(三氟甲基)氧]苯基}甲胺(295mg，1.55mmol)的混合物在乙醇(5mL)中于85℃搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(140mg，51％)。
熔点162-163℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.50(2H，d，J＝6.6Hz)，4.58(2H，d，J＝5.7Hz)，5.38(1H，t，J＝5.7Hz)，5.61(2H，s)，7.17-7.54(6H，m)，7.80(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，9.77(1H，t，J＝6.4Hz)，12.57(1H，s)。
实施例3744-(羟基甲基)苯甲酸{2-[({[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲酯 将得自参考例159的5-[({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(200mg，0.515mmol)，1-[3-(乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐(290mg，1.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.357mL，2.06mmol)的混合物在乙醇(5mL)中于85℃搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩。向所得剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(177mg，70％)。
熔点188℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，4.58(2H，d，J＝5.7Hz)，5.38(1H，t，J＝5.7Hz)，5.61(2H，s)，6.73-6.94(3H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，9.66(1H，t，J＝6.4Hz)，12.54(1H，s)。
实施例3754-(羟基甲基)苯甲酸{2-[({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲酯 将得自参考例159的5-[({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(200mg，0.515mmol)和1-[4-(甲氧基)苯基]甲胺(212mg，1.55mmol)的混合物在乙醇(5mL)中于85℃搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(133mg，54％)。
熔点208℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.4Hz)，4.59(2H，d，J＝5.3Hz)，5.38(1H，t，J＝5.8Hz)，5.61(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝7.5Hz)，7.79(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，9.62(1H，t，J＝5.8Hz)，12.52(1H，s)。
实施例3764-(羟基甲基)苯甲酸{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲酯
将得自参考例159的5-[({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.257mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.0494mL，0.386mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.224mL，1.29mmol)的混合物在乙醇(5mL)中于80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(87.4mg，71％)。
熔点185-186℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.2Hz)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，5.38(1H，t，J＝5.6Hz)，5.61(2H，s)，6.76-6.94(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，9.67(1H，t，J＝6.3Hz)，12.54(1H，s)。
实施例3774-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸乙酯 向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(110mg，0.229mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(65.9mg，0.344mol)，4-二甲基氨基吡啶(2.70mg，0.0220mol)和THF(5mL)的混合物中，加入乙醇(0.134mL，2.29mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(85.5mg，74％)。
熔点173℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.75(2H，s)，4.89(2H，d，J＝0.9Hz)，6.79-6.85(1H，m)，6.87-6.93(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.88-8.03(2H，m)，9.65(1H，t，J＝6.5Hz)，12.42(1H，s)。
实施例3785-{[({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(110mg，0.229mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(65.9mg，0.344mol)，4-二甲基氨基吡啶(283mg，2.31mol)和THF(5mL)的混合物中，加入甲胺盐酸盐(155mg，2.29mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(75.9mg，67％)。
熔点190-191℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.78(3H，d，J＝4.5Hz)，3.73(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，4.71(2H，s)，4.87(2H，d，J＝0.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.9，1.8Hz)，6.86-6.97(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，8.42(1H，d，J＝4.5Hz)，9.65(1H，t，J＝6.4Hz)，12.42(1H，s)。
实施例3795-[({[4-(氨基羰基)苯基]甲基}氧基)甲基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(200mg，0.417mmol)和THF(2mL)的混合物中，加入草酰氯(0.0500mL，0.573mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向浓缩剩余物于THF(3mL)中的悬浮液中加入28％氨水(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯-THF结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(173mg，87％)。
熔点224℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.71(2H，s)，4.87(2H，d，J＝1.1Hz)，6.76-6.95(3H，m)，7.18-7.28(1H，m)，7.34(1H，s)，7.47(2H，t，J＝7.6Hz)，7.62(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.4Hz)，12.43(1H，s)。
实施例3805-[({[4-(羟基甲基)苯基]甲基}氧基)甲基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺
向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(1200mg，2.50mmol)和THF(12mL)的混合物中加入草酰氯(0.419mL，4.80mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。将浓缩剩余物和硼氢化钠(189mg，5.01mmol)的混合物在DMA(15mL)中于室温下搅拌5分钟。搅拌反应混合物，直至产气停止为止并减压浓缩。向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用水、1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(753mg，65％)。
熔点156-157℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，4.49(2H，d，J＝5.7Hz)，4.64(2H，s)，4.83(2H，d，J＝1.1Hz)，5.16(1H，t，J＝5.7Hz)，6.75-6.95(3H，m)，7.19-7.28(1H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.58(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.5Hz)，12.39(1H，s)。
实施例3815-{[({4-[(甲氧基)甲基]苯基}甲基)氧]甲基}-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 向得自实施例380的5-[({[4-(羟基甲基)苯基]甲基}氧基)甲基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(100mg，0.215mmol)和THF(2mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0266mL，0.344mmol)和三乙胺(0.0929mL，0.667mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。向浓缩剩余物与甲醇钠(58.1mg，1.08mmol)的混合物中加入甲醇(2mL)和THF(2mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(68.5mg，66％)。
熔点156-157℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(3H，s)，3.73(3H，s)，4.34-4.48(4H，m)，4.65(2H，s)，4.85(2H，d，J＝0.9Hz)，6.77-6.95(3H，m)，7.18-7.40(5H，m)，7.59(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.0Hz)，12.42(1H，s)。
实施例382乙酸(4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯基)甲酯 向得自实施例380的5-[({[4-(羟基甲基)苯基]甲基}氧基)甲基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(100mg，0.215mmol)和THF(2mL)的混合物中加入乙酰氯(0.0245mL，0.344mmol)和吡啶(0.174mL，2.15mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(91mg，83％)。
熔点170℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，3.73(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.66(2H，s)，4.85(2H，d，J＝1.3Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.95(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.31-7.44(4H，m)，7.59(1H，t，J＝1.2Hz)，9.64(1H，t，J＝6.4Hz)，12.42(1H，s)。
实施例3834-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸钠 在90℃，向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(150mg，0.313mmol)于THF(24mL)和乙醇(6mL)中的混合溶液中，加入碳酸氢钠(26.3mg，0.313mmol)的水溶液(3mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醇(18mL)，并将该乙醇悬浮液在90℃下搅拌30分钟。待使之冷却至室温之后，滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物，其为白色粉末(114mg，73％)。
熔点276-278℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.2Hz)，4.69(2H，s)，4.89(2H，s)，6.73-6.94(3H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，9.27(1H，s)。
实施例3844-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-id-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸二钠 向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(150mg，0.313mmol)于THF(24mL)和乙醇(6mL)中的混合溶液中，加入碳酸氢钠(52.6mg，0.626mmol)的水溶液(3mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醇(18mL)，并将该乙醇悬浮液在90℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物，其为白色粉末(149mg，91％)。
熔点＞300℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.4Hz)，4.63(2H，s)，4.88(2H，d，J＝1.3Hz)，6.74-6.94(3H，m)，6.98(1H，t，J＝1.3Hz)，7.14-7.33(3H，m)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，9.03(1H，t，J＝6.4Hz)。
实施例3854-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸钾 在90℃下，向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(150mg，0.313mmol)于THF(24mL)和乙醇(6mL)中的混合溶液中，加入碳酸氢钾(31.3mg，0.313mmol)的水溶液(3mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醇(18mL)，并将该乙醇悬浮液在90℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物，其为白色粉末(140mg，87％)。
熔点281-282℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.4Hz)，4.69(2H，s)，4.89(2H，d，J＝1.1Hz)，6.73-6.95(3H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，9.24(1H，t，J＝6.1Hz)。
实施例3864-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-id-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸二钾 在90℃下，向得自实施例217的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸(150mg，0.313mmol)于THF(24mL)和乙醇(6mL)中的混合溶液中，加入碳酸氢钾(62.6mg，0.626mmol)的水溶液(3mL)，并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入乙醇(18mL)，并将乙醇悬浮液在90℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物，其为白色粉末(161mg，93％)。
熔点＞300℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.39(2H，d，J＝6.4Hz)，4.61(2H，s)，4.88(2H，d，J＝1.3Hz)，6.74-6.92(3H，m)，6.94(1H，t，J＝1.3Hz)，7.17-7.29(3H，m)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，8.94(1H，t，J＝6.4Hz)。
实施例387N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例160的5-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(150mg，0.420mmol)和1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.0967mL，0.756mmol)的混合物在乙醇(3mL)中于90℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用磷酸盐缓冲剂(pH＝6.86)和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(110mg，58％)。
熔点127℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，3.60(2H，s)，3.73(3H，s)，3.94(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.86(1H，m)，6.87-6.93(2H，m)，7.17-7.44(6H，m)，7.59(1H，s)，9.63(1H，s)，12.34(1H，s)。
实施例388N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例161的4-氧代-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(150mg，0.416mmol)和1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.133mL，1.04mmol)的混合物在乙醇(3mL)中于90℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯-己烷混合溶剂结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(126mg，67％)。
熔点126℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(2H，s)，3.74(3H，s)，3.99(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.79-6.93(3H，m)，7.19-7.32(6H，m)，7.51(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.1Hz)，12.42(1H，s)。
实施例3896-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺
将6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(根据BE859818 19780417等中所述方法合成)(180mg，0.756mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.145mL，1.13mmol)和乙醇(3mL)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(210mg，84％)。
熔点187℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.55(3H，d，J＝1.1Hz)，3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.94(3H，m)，7.13-7.30(2H，m)，9.63(1H，t，J＝6.3Hz)，12.39(1H，s)。
实施例3905，6-二甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将5，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(根据US4054656 19771018等中所述方法合成)(200mg，0.793mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.203mL，1.59mmol)和乙醇(3mL)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(228mg，84％)。
熔点194℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，3.73(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.93(3H，m)，7.18-7.29(1H，m)，9.60(1H，t，J＝6.3Hz)，12.17(1H，s)。
实施例3915-(氰基甲基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例162的5-(氰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(270mg，1.03mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.197mL，1.54mmol)和乙醇(5mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为棕色粉末(275mg，76％)。
熔点217℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.27(2H，d，J＝0.9Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.94(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.69(1H，t，J＝0.9Hz)，9.66(1H，t，J＝6.4Hz)，12.60(1H，s)。
实施例392{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}乙酸 将得自实施例391的5-(氰基甲基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(200mg，0.564mmol)，2N氢氧化钠水溶液(4mL，8mmol)和乙醇(2mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为棕色粉末(131mg，62％)。
熔点228-229℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，3.91(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，6.77-6.93(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.49(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.3Hz)，12.25(1H，s)，12.38(1H，s)。
实施例393N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 向得自实施例392的{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}乙酸(200mg，0.536mmol)和THF(3mL)的混合物中加入草酰氯(0.140mL，1.61mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时，并将反应混合物减压浓缩。向所得剩余物中加入THF(3.0mL)、苯胺(0.146mL，1.61mmol)和吡啶(0.217mL，2.68mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(154mg，64％)。
熔点194-195℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，3.94-4.12(2H，m)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.94(3H，m)，7.02(1H，t，J＝7.3Hz)，7.19-7.34(3H，m)，7.49-7.63(3H，m)，9.64(1H，t，J＝6.4Hz)，10.14(1H，s)，12.42(1H，s)。
实施例3944-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}乙酰基)氨基]苯甲酸乙酯
向得自实施例392的{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}乙酸(350mg，0.937mmol)和THF(3mL)的混合物中加入草酰氯(0.245mL，2.81mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入THF(3mL)、4-氨基苯甲酸乙酯(464mg，2.81mmol)和吡啶(0.379mL，4.69mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(370mg，76％)。
熔点222-223℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.73(3H，s)，4.07(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，6.77-6.95(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.52(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz)，9.64(1H，s)，10.52(1H，s)，12.42(1H，s)。
实施例3954-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}乙酰基)氨基]苯甲酸 将得自实施例394的4-[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}乙酰基)氨基]苯甲酸乙酯(188mg，86％)，12N氢氧化钠水溶液(0.0920mL，1.11mmol)，THF(1mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)的混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(188mg，86％)。
熔点279℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.07(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.73-6.96(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.52(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)，7.87(2H，d，J＝8.9Hz)，9.61(1H，s)，10.54(1H，s)，12.51(2H，s)。
实施例3965，6-二溴-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例163的5，6-二溴-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(200mg，0.524mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.101mL，0.785mmol)和乙醇(5mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(188mg，76％)。
熔点189℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.4Hz)，6.80-6.92(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，9.72(1H，t，J＝6.3Hz)，12.75(1H，s)。
实施例397N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-[(苯基乙酰基)氨基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺
将得自参考例167的4-氧代-5-[(苯基乙酰基)氨基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.280mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.0895mL，0.700mmol)和乙醇(3mL)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为浅棕色粉末(117mg，93％)。
熔点201℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，3.80(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，6.77-6.94(3H，m)，7.18-7.42(6H，m)，7.86(1H，s)，9.67(1H，t，J＝6.4Hz)，9.93(1H，s)，12.78(1H，s)。
实施例3986-溴-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例164的6-溴-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(120mg，0.396mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.152mL，1.19mmol)和乙醇(3mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为浅棕色粉末(142mg，91％)。
熔点179℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.2Hz)，6.72-6.98(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.66(1H，s)，9.71(1H，t，J＝6.3Hz)，12.66(1H，s)。
实施例3995-(3-溴苯基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例168的5-(3-溴苯基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(800mg，2.11mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.472mL，3.70mmol)和乙醇(10ml)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙醚结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(900mg，90.7％)。
熔点127℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，6.81(1H，d，J＝2.3Hz)，6.89-6.94(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56(2H，ddd，J＝7.9，3.2，1.8Hz)，7.75(1H，t，J＝1.7Hz)，7.79(1H，s)，9.68(1H，t，J＝6.6Hz)，12.46(1H，s)。
实施例4003′-{2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}联苯-4-羧酸 将得自实施例399的5-(3-溴苯基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(200mg，0.425mmol)，4-乙氧基羰基苯基硼酸(198mg，1.02mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(20.0mg，0.017mmol)，2N碳酸钠(0.532mL，1.06mmol)和甲苯(10mL)的混合物在微波辐射下于145℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入12N氢氧化钠水溶液(0.0883mL，1.06mmol)、THF(3mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(163mg，75％)。
熔点259-260℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，6.79-6.96(3H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.48-7.65(2H，m)，7.69-7.78(1H，m)，7.80-7.89(3H，m)，7.93(1H，d)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz)，9.69(1H，s)，12.51(1H，s)，12.82(1H，s)。
实施例401N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自实施例399的5-(3-溴苯基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(200mg，0.425mmol)，10％钯-碳(50％wet)(300mg)，THF(3mL)和乙醇(3mL)的混合物在室温和氢气氛(1atm)下搅拌12小时。滤除不溶物，并减压浓缩滤液。所得剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(136mg，82％)。
熔点177-178℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.95(3H，m)，7.19-7.30(1H，m)，7.32-7.46(3H，m)，7.49-7.58(2H，m)，7.68(1H，s)，9.68(1H，t，J＝6.3Hz)，12.35(1H，s)。
实施例4025-甲基-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯 将得自参考例169的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，6-二羧酸二乙酯(800mg，2.58mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.990mL，7.73mmol)，乙醇(40mL)和THF(40mL)的混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(1010mg，98％)。
熔点223-224℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85(3H，s)，3.73(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.94(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，9.67(1H，t，J＝6.0Hz)。
实施例4035-甲基-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸 将得自实施例402的5-甲基-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(800mg，1.99mmol)，12N氢氧化钠水溶液(0.415mL，4.98mmol)，THF(7mL)，甲醇(7mL)和水(7mL)的混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(718mg，96％)。
熔点＞300℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.83(3H，s)，3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，6.75-6.96(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，9.72(1H，t，J＝6.4Hz)，12.53(1H，s)，13.45(1H，s)。
实施例4045-甲基-N2-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，6-二羧酰胺 向得自实施例403的5-甲基-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(150mg，0.402mmol)和THF(3mL)的混合物中加入草酰氯(0.105ml，1.21mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入THF(3mL)和28％氨水(2.20mmol，36.2mmol)，并将该混合物搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(121mg，81％)。
熔点258℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.73(3H，s)，3.73(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，6.77-6.94(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.70(2H，s)，9.62(1H，s)，12.45(1H，s)。
实施例405N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-5-{[(苯基羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺
将得自参考例172的4-氧代-5-{[(苯基羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.280mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.107mL，0.840mmol)和乙醇(3mL)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(103mg，82％)。
熔点195-196℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.80(2H，d，J＝5.1Hz)，6.74-6.98(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.38-7.62(4H，m)，7.82-7.98(2H，m)，9.02(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.3Hz)，12.52(1H，s)。
实施例4064-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯 将得自参考例173的5-{[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}羰基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(350mg，0.843mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.324mL，2.53mmol)和乙醇(5mL)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(379mg，89％)。
熔点237℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，3.89(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，4.80(2H，d，J＝5.7Hz)，6.80-6.93(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41-7.46(1H，m)，8.00-8.08(4H，m)，9.26(1H，s)，9.59(1H，s)，12.52(1H，s)。
实施例4074-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氨基]羰基}苯甲酸 将得自实施例406的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯(275mg，0.543mmol)，12N氢氧化钠水溶液(0.113mL，1.36mmol)，THF(2mL)，甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(263mg，98％)。
熔点285-286℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.81(2H，d，J＝5.3Hz)，6.80-6.93(3H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.46(1H，s)，7.98-8.06(4H，m)，9.15(1H，t，J＝5.8Hz)，9.66(1H，t，J＝6.3Hz)，12.53(1H，s)，13.07(1H，s)。
实施例4085-(叠氮基甲基)-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 将得自参考例170的5-(叠氮基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(120mg，0.430mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.0825mL，0.645mmol)和乙醇(5mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(147mg，92％)。
熔点191℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.76(2H，s)，6.74-6.95(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.74(1H，s)，9.65(1H，t，J＝6.5Hz)，12.56(1H，s)。
实施例409N2-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-N5-(苯基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，5-二羧酰胺 将得自参考例177的4-氧代-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(200mg，0.560mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.215mL，1.68mmol)和乙醇(5mL)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(214mg，85％)。
熔点217℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.2Hz)，4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，6.80-6.85(1H，m)，6.89-6.93(2H，m)，7.21-7.29(2H，m)，7.30-7.38(4H，m)，8.52(1H，s)，9.74(1H，s)，11.29(1H，s)，13.16(1H，s)。
实施例4104-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸乙酯
将得自参考例178的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(300mg，0.699mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(0.268mL，2.10mmol)和乙醇(10mL)的混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(331mg，91％)。
熔点229-230℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，4.64(2H，d，J＝5.3Hz)，6.78-6.96(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88-7.97(2H，m)，8.51(1H，s)，9.73(1H，t，J＝6.0Hz)，11.39(1H，s)，13.20(1H，s)。
实施例4114-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸 将得自实施例410的4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸乙酯(330mg，0.634mmol)，12N氢氧化钠水溶液(0.132mL，1.59mmol)，THF(2mL)，甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和THF。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(294mg，94％)。
熔点254-255℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，4.64(2H，d，J＝5.5Hz)，6.74-6.97(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，8.52(1H，s)，9.76(1H，t，J＝6.4Hz)，11.32(1H，t，J＝5.6Hz)，13.19(1H，s)。
实施例4122-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸 将得自参考例176的2-[(乙氧基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(5.00g，18.6mmol)，1-[3-(甲氧基)苯基]甲胺(7.16mL，56.0mmol)，N，N-二异丙基乙胺(29.0mL，168mmol)和乙醇(50mL)的混合物在90℃搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为棕色粉末(4.5g，67％)。
熔点236-237℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，6.76-6.96(3H，m)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，8.65(1H，s)，9.82(1H，t，J＝6.3Hz)，13.85(1H，s)，15.44(1H，s)。
实施例4135-氨基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺 向得自实施例412的2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(4.45g，12.4mmol)和甲苯(45mL)的混合物中加入三乙胺(10.0mL，74.3mmol)和叠氮基磷酸二苯酯(6.90mL，32.2mmol)，并将该混合物在100℃下搅拌2分钟。加入叔丁醇(12.0mL，124mmol)，并将该混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将浓缩剩余物和4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液(45.0mL)搅拌12小时并减压浓缩。向所得剩余物中加入12N氢氧化钠水溶液(4.10mL，49.5mmol)，THF(15mL)，甲醇(15mL)和水(15mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用1N盐酸中和，并减压浓缩。向所得剩余物中加入乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，其为棕色的泡沫状物(1.18g，26％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.66-3.78(3H，m)，4.40(2H，d，J＝6.4Hz)，6.72-7.33(5H，m)，9.57(1H，t，J＝6.3Hz)，11.59(1H，s)。
实施例4144-[2-({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯 向根据J.Med.Chem.(2001)，44(5)，814-821等中所述方法得到的{4-[(乙氧基)羰基]苯基}乙酸(215mg，1.033mmol)和THF(3mL)的混合物中加入草酰氯(0.183mL，2.10mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入THF(3mL)、得自实施例413的5-氨基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(276mg，0.837mmol)和吡啶(0.418mL，5.17mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。向浓缩剩余物中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)、乙醇(1mL)和THF(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为棕色粉末(29.6mg，5.5％)。
熔点218-219℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.73(3H，s)，3.93(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，6.77-6.95(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，9.67(1H，t，J＝6.1Hz)，9.95(1H，s)，12.79(1H，s)。
实施例4154-[2-({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸 向根据J.Med.Chem.(2001)，44(5)，814-821等中所述方法得到的{4-[(乙氧基)羰基]苯基}乙酸(215mg，1.033mmol)和THF(3mL)的混合物中加入草酰氯(0.183mL，2.10mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向所得剩余物中加入THF(3mL)、得自实施例413的5-氨基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺(276mg，0.837mmol)和吡啶(0.418mL，5.17mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)、乙醇(1mL)和THF(1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，并且所得水层用1N盐酸酸化。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为棕色粉末(83.9mg，17％)。
熔点218-219℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，3.92(2H，s)，4.40(2H，d，J＝6.4Hz)，6.73-6.96(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，9.67(1H，t，J＝6.5Hz)，9.94(1H，s)，12.79(1H，s)，12.91(1H，s)。
参考例下面的参考例1～4是按与实施例1中相同的方式合成的。
参考例14-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用2-(氨基甲基)吡啶代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点187-188℃参考例24-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用3-(氨基甲基)吡啶代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点228-229℃参考例34-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用4-(氨基甲基)吡啶代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点266-267℃参考例44-氧代-N-(苯基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用苄基胺代替3-甲氧基苄基胺合成的。
熔点193-195℃
参考例5N-甲基-4-氧代-N-(苯基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺标题化合物是按与实施例121相同的方式，利用N-甲基苄基胺代替6，7-二(甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐得到的。
熔点153-154℃参考例63-甲基-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺该化合物是利用按与实施例1中相同的方式，利用得自参考例97的3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯代替4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯得到的。
熔点87-88℃参考例76-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向2-氨基-5-氟苯甲酰胺(2.00g，13.0mmol)和三乙胺(1.45g，14.3mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(1.95g，14.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将该混合物用水和饱和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-4-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(2.88g，87％)。
步骤2在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-4-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.50g，5.90mmol)于EtOH(30mL)中的悬浮液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，2.40g，7.08mmol)，并将该混合物搅拌2小时。通过添加1N盐酸，将反应混合物调节至pH 3-4，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(1.05g，75％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.77-7.97(3H，m)。
参考例86-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(18.0g，91.3mmol)和DMF(0.1mL)于THF(150mL)中的溶液中滴加草酰氯(12.7g，100mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物在室温下搅拌3小时，并将该溶液滴加到氨水(7％水溶液，200mL)中。将反应溶液减压浓缩并蒸发THF。滤集沉淀的不溶物并将滤饼用水洗涤，得到5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，其为淡黄色粉末(10.0g，56％)。
步骤2向5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(9.70g，49.4mmol)于MeOH中的溶液(250mL)中加入10％Pd-C(2.00g)，并将该混合物在氢气氛(1atm)和室温下搅拌6小时。滤除不溶物并浓缩滤液，得到2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，其为淡黄色粉末(8.20g，99％)。
步骤3在冰冷却下，向2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺(1.50g，9.03mmol)和三乙胺(1.00g，9.93mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(1.36g，9.93mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-4-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为淡黄色粉末(2.42g，100％)。
步骤4在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-4-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.50g，5.63mmol)于EtOH(30mL)中的悬浮液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，2.30g，6.76mmol)，并将该混合物搅拌2小时。通过添加1N盐酸，将反应混合物调节至pH 3-4，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(1.04g，74％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.91(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝3.0，8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝3.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)。
参考例96-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向5-甲基-2-硝基苯甲酸(17.0g，93.8mmol)和DMF(0.1mL)于THF(150mL)中的溶液中滴加草酰氯(13.1g，103mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下将该溶液滴加到氨水(8％水溶液，210mL)中。将反应溶液减压浓缩并蒸发THF。滤集沉淀的不溶物并将滤饼用水洗涤，得到5-甲基-2-硝基苯甲酰胺，其为淡黄色粉末(15.3g，90％)。
步骤2向5-甲基-2-硝基苯甲酰胺(15.0g，83.3mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中加入10％Pd-C(2.50g)，并将该混合物在氢气氛(1atm)和室温下搅拌12小时。滤除不溶物并浓缩滤液，得到2-氨基-5-甲基苯甲酰胺，其为白色粉末(12.4g，99％)。
步骤3在冰冷却下，向2-氨基-5-甲基苯甲酰胺(5.80g，38.6mmol)和三乙胺(4.69g，46.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中，滴加氯乙醛酸乙酯(5.80g，42.5mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-4-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(9.83g，100％)。
步骤4在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-4-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(4.90g，19.6mmol)于EtOH(100mL)中的悬浮液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，7.33g，21.5mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下将反应混合物倒入0.25N盐酸(200mL)中，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡橙色粉末(2.90g，64％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.48(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.69-7.79(2H，m)，7.98(1H，s)。
参考例104-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向2-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(5.00g，24.3mmol)和浓盐酸(6.1mL)于水(50mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(1.84g，26.7mmol)的水溶液(15mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。滤除不溶物并在冰冷却下向所得滤液中滴加氰化铜(2.91g，29.2mmol)和氰化钠(600mg，12.2mmol)的水溶液(20mL)。加入甲苯(9mL)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用氯仿稀释。将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于乙醇(100mL)中，并加入肼一水合物(2.43g，48.6mmol)。在将该混合物加热至45℃时，分若干次加入阮内Ni(1.2g)，将该混合物在60℃搅拌1小时，并加热回流2小时。待使之冷却至室温之后，滤除不溶物并减压浓缩滤液。将所得浓缩剩余物溶解在乙酸乙酯中，将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(33-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰胺，其为棕色粉末(792mg，两步为16％)。
步骤2在冰冷却下，向2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰胺(760mg，3.72mmol)和三乙胺(452mg，4.46mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(560mg，4.10mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-4-三氟甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为棕色粉末(1.13g，99％)。
步骤3在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-4-三氟甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.10g，3.62mmol)于EtOH(15mL)中的悬浮液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，1.23g，3.62mmol)，将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(5mL)和水(15mL)，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为棕色粉末(545mg，53％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.42-8.38(1H，m)。
参考例114-氧代-6-[(三氟甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1将5-(三氟甲氧基)靛红(2.00g，8.65mmol)溶解于1N氢氧化钠水溶液(150mL)并在室温下向该溶液中滴加过氧化氢水溶液(30-35％，2.45mL)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，并通过加入1N盐酸调节至pH 3-4。滤集沉淀的不溶物，并用水洗涤，得到5-(三氟甲氧基)邻氨基苯甲酸，其为棕色粉末(1.88g，98％)。
步骤2向5-(三氟甲氧基)邻氨基苯甲酸(1.88g，8.50mmol)于THF(40mL)中的溶液中加入碳酸二(三氯甲基)酯(840mg，2.83mmol)，并将该混合物在60℃下加热搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，加入2N氨水(50mL)，并将该混合物在50℃下加热搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(67％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，其为黄色粉末(809mg，43％)。
步骤3在冰冷却下，向2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(780mg，3.54mmol)和三乙胺(430mg，4.25mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(532mg，3.90mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为黄色粉末(1.13g，99％)。
步骤4在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.10g，3.44mmol)于EtOH(15mL)中的悬浮液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，1.17g，3.44mmol)，将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N盐酸(5mL)和水(15mL)。滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(728mg，70％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.85-7.91(1H，m)，7.96-8.02(2H，m)。
参考例125-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1室温下，向2，6-二硝基苄腈(6.00g，31.1mmol)于MeOH(120mL)中的溶液中滴加甲醇钠(1.68g，31.1mmol)于MeOH中的溶液(30mL)，并将该混合物加热回流3小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤。待用硫酸钠干燥之后，将该混合物减压浓缩，得到2-甲氧基-6-硝基苄腈，其为棕色粉末(5.50g，99％)。
步骤2向2-甲氧基-6-硝基苄腈(2.60g，14.6mmol)于乙醇(60mL)中的悬浮液中加入肼一水合物(1.53g，30.7mmol)。在将该混合物加热至45℃的同时，分几份地加入阮内Ni(600mg)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。再次加入阮内Ni(300mg)，并将该混合物加热回流2小时。待使之冷却至室温之后，滤除不溶物，并减压浓缩滤液。将乙酸乙酯加到所得浓缩剩余物中，并将该混合物用1N盐酸萃取。水层用1N氢氧化钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-氨基-6-甲氧基苯甲酰胺，其为棕色粉末(980mg，40％)。
步骤3在冰冷却下，向2-氨基-6-甲氧基苯甲酰胺(960mg，5.78mmol)和三乙胺(701mg，6.93mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(868mg，6.36mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-3-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为黄色粉末(1.56g，100％)。
步骤4向((2-(氨基羰基)-3-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.50g，5.63mmol)于甲苯(60mL)中的悬浮液中加入一水合对甲苯磺酸(535mg，2.81mmol)，并将该混合物加热回流15小时。再次加入一水合对甲苯磺酸(535mg，2.81mmol)，并将该混合物加热回流24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(304mg，22％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.89(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，t，J＝8.2Hz)。
参考例137-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤10℃下，向2，4-二硝基苄腈(5.00g，25.9mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中滴加甲醇钠(1.40g，25.9mmol)于MeOH中的溶液(20mL)，将该混合物在室温下搅拌3小时，并加热回流2小时。待使之冷却至室温之后，滤除不溶物，并减压浓缩滤液。向浓缩的剩余物中加入MeOH-水(1∶1)，得到悬浮液，并滤除不溶物。固体用MeOH-水(1∶1)洗涤，得到4-甲氧基-2-硝基苄腈和2-甲氧基-4-硝基苄腈的混合物(2.70g)，其为淡黄色粉末。将所得淡黄色粉末悬浮于乙醇(80mL)中并加入肼一水合物(1.59g，31.8mmol)。在将该混合物加热至45℃的同时，分几份地加入阮内Ni(600mg)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。再次加入阮内Ni(600mg)，并将该混合物加热回流2小时。待使之冷却至室温之后，滤除不溶物，并减压浓缩滤液。将乙酸乙酯加到所得的浓缩剩余物中，并用1N盐酸(×3)萃取。水层用1N氢氧化钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(67-75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺，其为淡黄色粉末(1.45g，两步为34％)。
步骤2在冰冷却下，向2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(1.40g，8.42mmol)和三乙胺(1.02g，10.1mmol)于THF(30mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(1.27g，9.27mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-5-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为黄色粉末(2.30g，100％)。
步骤3向((2-(氨基羰基)-5-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(2.15g，8.08mmol)于甲苯中的悬浮液(100mL)中加入一水合对甲苯磺酸(1.54g，8.08mmol)，并将该混合物加热回流15小时。将反应混合物用乙酸乙酯-THF稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。向所得浓缩剩余物中加水，得到悬浮液，并通过过滤收集不溶物，得到标题化合物，其为棕色粉末(549mg，27％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.92(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)。
参考例148-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1向3-甲氧基邻氨基苯甲酸(4.90g，29.3mmol)于THF(40mL)中的溶液中加入碳酸二(三氯甲基)酯(2.90g，9.77mmol)，并将该混合物在60℃下加热搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，加入1N氨水(150mL)，并将该混合物在60℃下加热搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺，其为淡黄色粉末(3.65g，75％)。
步骤2在冰冷却下，向2-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺(3.50g，21.1mmol)和三乙胺(2.56g，25.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(3.16g，23.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并滤集沉淀的不溶物。固体用水洗涤，得到((2-(氨基羰基)-6-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(4.54g，81％)。
步骤3在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-6-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.00g，3.76mmol)于EtOH中的悬浮液(20mL)中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，1.41g，4.13mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸(5mL)和水(20mL)，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(357mg，38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.94(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)。
参考例154-氧代-6-[(苯基甲基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1向5-羟基-2-硝基苯甲酸(10.0g，54.6mmol)于DMF(200mL)中的溶液中加入苄基溴(20.5g，120mmol)和碳酸钾(18.9g，137mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并向浓缩的剩余物中加水。滤集沉淀的不溶物，固体用水洗涤，得到5-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯，其为黄色粉末(19.4g，98％)。
步骤2向5-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯(19.0g，52.2mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中加入氢氧化钾(8.79g，157mmol)的水溶液(50mL)，并将该混合物加热回流1小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物用4N盐酸酸化并减压浓缩以蒸发MeOH。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并向有机层中加入1N氢氧化钠水溶液(80mL)。滤集沉淀的不溶物并用乙酸乙酯洗涤。将所得固体溶解于甲醇并加入1N盐酸(60mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到5-苄氧基-2-硝基苯甲酸，其为淡黄色粉末(12.0g，84％)。
步骤3在冰冷却下，向5-苄氧基-2-硝基苯甲酸(11.9g，43.6mmol)和DMF(0.12mL)于THF(120mL)中的溶液中滴加草酰氯(6.08g，47.9mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，将该溶液滴加到氨水(3％水溶液，270mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醚洗涤，得到5-苄氧基-2-硝基苯甲酰胺，其为淡黄色粉末(11.0g，93％)。
步骤4向5-苄氧基-2-硝基苯甲酰胺(10.5g，38.8mmol)于EtOH(100mL)-水(100mL)中的悬浮液中加入氯化铵(10.0g)和铁(10.0g)，并将该混合物加热回流1.5小时。滤除不溶物，并浓缩滤液。将浓缩的剩余物分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液之间，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酰胺，其为黄色粉末(9.42g，100％)。
步骤5在冰冷却下，向2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酰胺(9.20g，38.0mmol)和三乙胺(4.61g，45.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(5.71g，41.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到((2-(氨基羰基)-4-(苄氧基)苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为黄色粉末(13.0g，100％)。
步骤6在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-4-(苄氧基)苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(12.5g，36.5mmol)于EtOH中悬浮液(180mL)中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，13.7g，40.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，将该反应混合物滴加到0.3N盐酸(350mL)中，并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(10.3g，87％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，5.28(2H，s)，7.34-7.59(6H，m)，7.66(1H，d，J＝3.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)。
参考例166-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1向5-碘邻氨基苯甲酸(25.0g，95.0mmol)于THF(400mL)中的溶液中加入碳酸二(三氯甲基)酯(9.40g，31.7mmol)，并将该混合物在60℃下加热搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，加入2N氨水(235mL)，并将该混合物在60℃下加热搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于二异丙醚中，滤集不溶物，得到2-氨基-5-碘苯甲酰胺，其为白色粉末(15.9g，64％)。
步骤2在冰冷却下，向2-氨基-5-碘苯甲酰胺(15.8g，60.3mmol)和三乙胺(7.32g，72.4mmol)于THF(300mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(9.05g，66.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，滤集沉淀的不溶物。固体用水洗涤，得到((2-(氨基羰基)-4-碘苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(20.9g，96％)。
步骤3在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-4-碘苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(20.9g，57.7mmol)于EtOH中的悬浮液(300mL)滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，21.6g，63.5mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，将反应混合物倒入0.3N盐酸(600mL)并滤集沉淀的不溶物。滤饼用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡粉红色的粉末(17.0g，86％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz)。
参考例175-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1向6-甲基邻氨基苯甲酸(10.2g，67.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入碳酸二(三氯甲基)酯(6.67g，22.5mmol)，并将该混合物在50℃下加热搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，加入6N氨水(100mL)，并将该混合物在60℃下加热搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于二异丙醚中，并滤集不溶物，得到2-氨基-6-甲基苯甲酰胺，其为淡黄色粉末(1.35g，13％)。
步骤2在冰冷却下，向2-氨基-6-甲基苯甲酰胺(1.28g，8.52mmol)和三乙胺(1.03g，10.2mmol)于THF(30mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(1.28g，9.38mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于二异丙醚-EtOH中，并滤集不溶物，得到((2-(氨基羰基)-3-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(1.85g，87％)。
步骤3在冰冷却下向((2-(氨基羰基)-3-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(760mg，3.04mmol)于EtOH中的悬浮液(15mL)中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，1.14g，3.34mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将1N盐酸(5mL)加到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于二异丙醚-EtOH中，并通过过滤收集不溶物，得到标题化合物，其为白色粉末(450mg，64％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.79(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，d，J＝7.5Hz)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.70(1H，t，J＝7.5Hz)，12.35(1H，bs)。
参考例185-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向2-氨基-6-氟苯甲酰胺(3.80g，24.7mmol)和三乙胺(2.99g，29.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(3.70g，27.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于EtOH中，并滤集不溶物，得到((2-(氨基羰基)-3-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(4.95g，79％)。
步骤2在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-3-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(2.45g，9.64mmol)于EtOH(50mL)中的悬浮液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，3.61g，10.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸(20mL)加到反应混合物中并滤集不溶物。固体用水和乙醚洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(1.29g，57％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34-7.41(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81-7.89(1H，m)，12.64(1H，bs)。
参考例194-氧代-5-[(2-苯基乙基)氧]-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向2-苯基乙醇(2.00g，10.4mmol)于DMF(20mL)-THF(5mL)中的溶液中滴加氢化钠(60％的油分散体，460mg，11.4mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入2，6-二硝基苄腈(2.00g，10.4mmol)于THF(5mL)中的溶液，并将该混合物在90℃下加热搅拌3小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物悬浮于EtOH中并滤集不溶物。固体用EtOH洗涤，得到2-硝基-6-((2-苯基乙基)氧基)苄腈，其为棕色粉末(894mg，32％)。
步骤2向2-硝基-6-((2-苯基乙基)氧基)苄腈(850mg，3.17mmol)于乙醇中的悬浮液(20mL)中加入肼一水合物(333mg，6.65mmol)。在将该混合物加热至45℃的同时，分若干份加入阮内Ni(300mg)，将该混合物在60℃下搅拌1小时，并加热回流1小时。待使之冷却至室温之后，滤除不溶物并减压浓缩。向所得浓缩剩余物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用1N盐酸(×3)萃取。水层用4N氢氧化钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于二异丙醚中，并滤集不溶物，得到2-氨基-6-((2-苯基乙基)氧基)苯甲酰胺，其为棕色粉末(358mg，44％)。
步骤3在冰冷却下，向2-氨基-6-((2-苯基乙基)氧基)苯甲酰胺(330mg，1.29mmol)和三乙胺(170mg，1.68mmol)于THF(8mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(212mg，1.55mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于二异丙醚中，并滤集不溶物，得到((2-(氨基羰基)-3-((2-苯基乙基)氧基)苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(459mg，100％)。
步骤4
在冰冷却下，向((2-(氨基羰基)-3-((2-苯基乙基)氧基)苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(450mg，1.26mmol)于EtOH中的悬浮液(9mL)中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，516mg，1.52mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。再次滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，516mg，1.52mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入0.5N盐酸(10mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物用乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(200mg，47％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，4.23-4.32(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，6.94-8.04(8H，m)，12.20(1H，bs)。
参考例206-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1向得自参考例9的6-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(500mg，2.15mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(402mg，2.26mmol)于氯仿中的悬浮液(25mL)中加入2，2’-偶氮二(异丁腈)(18mg，110μmol)，并将该混合物加热回流2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并滤集不溶物。所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到6-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯，其为白色粉末(547mg，100％)。
步骤2将6-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(500mg，1.61mmol)，吗啉(168μL，1.93mmol)和三乙胺(367μL，2.41mmol)于THF中的悬浮液(10mL)在40℃下加热搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸萃取。水层用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯-THF混合溶剂(×2)萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得固体用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(240mg，47％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.60(4H，m)，3.60-3.80(6H，m)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，8.13(1H，bs)。
参考例216-[(甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸甲酯在冰冷却下，向得自参考例20步骤1的6-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(320mg，1.03mmol)于MeOH中的悬浮液(3mL)中加入甲醇钠(111mg，2.06mmol)于MeOH中的溶液(3mL)，并将该混合物搅拌1小时。再次加入甲醇钠(166mg，3.07mmol)于MeOH中的溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(×2)萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得固体用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(160mg，63％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.35(3H，s)，3.93(3H，s)，4.59(2H，s)，7.80-7.83(2H，m)，8.11-8.12(1H，m)。
参考例225，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1-78℃下，向根据文献(Tetrahedron，1992，48，7373)中所述方法合成的(3，4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯(5.00g，21.8mmol)于THF(50mL)中的溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，30mL，48.0mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌3小时。向反应混合物中加入氯碳酸乙酯(2.60g，24.0mmol)于THF中的溶液(15mL)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)，并将该混合物分配于乙酸乙酯和水中。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并将该混合物减压浓缩，得到黄色的油状物(7.14g)。将所得到的油状物溶解于乙酸乙酯(10mL)，加入4N氢氯酸-乙酸乙酯溶液(40mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将乙醚(20mL)加到反应混合物中，并滤集不溶物。固体用乙醇和醚洗涤，得到5，6-二氟氨基苯甲酸乙酯盐酸盐，其为白色粉末(2.91g，两步为70％)。
步骤2将5，6-二氟氨基苯甲酸乙酯盐酸盐(2.50g，10.5mmol)悬浮于1N盐酸-乙酸溶液(50mL)中，加入氰基甲酸乙酯(1.14g，11.6mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌3小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。向所得浓缩剩余物中加入乙醇，得到悬浮液，并通过过滤收集不溶物，得到标题化合物，其为白色粉末(2.18g，82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.70(1H，ddd，J＝2.1，7.5，9.0Hz)，7.92-8.02(1H，m)，12.78(1H，bs)。
参考例236-氰基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯将于参考例16中合成的6-碘-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(2.00g，5.81mmol)，氰化锌(375mg，3.19mmol)和四(三苯基膦)钯(336mg，0.29mmol)于DMF中的悬浮液(10mL)在氩气氛和80℃下搅拌5小时。待冷却至室温之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。滤集沉淀的固体，用乙酸乙酯、二异丙醚和水洗涤，并在减压下通过五氧化二磷干燥，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(965mg，68％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝6.8Hz)，4.39(2H，q，J＝6.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.55(1H，d，J＝1.8Hz)。
参考例244-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向2-氨基烟酸(2.50g，18.1mmol)于吡啶中的悬浮液(30mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(4.94g，36.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。该混合物在50℃下进一步搅拌1小时，并将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物中加水，得到悬浮液，并滤集不溶物，得到4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]-1，3-噁嗪-2-羧酸乙酯，其为淡黄色粉末(2.21g，56％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.52(2H，q，J＝7.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，9.11(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)。
步骤2
将4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]-1，3-噁嗪-2-羧酸乙酯(2.20g，9.99mmol)，乙酸铵(770mg，9.99mmol)和乙酸(240mg，4.00mmol)于EtOH中的悬浮液(30mL)加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并滤集不溶物。固体用EtOH洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(1.11g，51％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.8，4.4Hz)，8.56(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，9.04(1H，dd，J＝4.4，1.8Hz)。
参考例254-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向10％的氢氧化钠水溶液(100mL)中加入溴(1.93mL，38.6mmol)，接着加入1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3(2H)-二酮(5.20g，35.1mmol)。将10％的氢氧化钠水溶液(60mL)加到反应混合物中，并将该混合物在90℃下加热搅拌40分钟。待使之冷却至室温之后，加入50％硫酸，以将反应混合物调节至pH 3。滤集沉淀的不溶物，固体用水洗涤，得到3-氨基异烟酸，其为淡黄色粉末(5.00g，100％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.46(1H，d，J＝5.1Hz)，7.73(1H，d，J＝5.1Hz)，8.21(1H，s)。
步骤2在冰冷却下，向3-氨基异烟酸(4.84g，35.1mmol，100％)于吡啶中的悬浮液(60mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(9.58g，70.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将水加到浓缩的剩余物中，得到悬浮液。滤集不溶物，得到3-{[(乙氧基)(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-4-羧酸，其为淡黄色粉末(3.74g，45％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，7.88(1H，d，J＝5.0Hz)，8.53(1H，d，J＝5.0Hz)，9.71(1H，s)，12.10(1H，s)。
步骤3
在冰冷却下，向3-{[(乙氧基)(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-4-羧酸(100mg，420μmol)和DMF(30μL)于THF(3mL)中的溶液中滴加草酰氯(40μL，460μmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷却，加入2M的氨-乙醇溶液(693μL，1.39mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，得到{[4-(氨基羰基)吡啶-3-基]氨基}(氧代)乙酸乙酯，其为白色粉末(76mg，76％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，4.31(2H，q，J＝7.4Hz)，7.78(1H，d，J＝5.2Hz)，8.17(1H，bs)，8.50(1H，d，J＝5.2Hz)，8.60(1H，bs)，9.68(1H，s)。
步骤4在冰冷却下，向{[4-(氨基羰基)吡啶-3-基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(76mg，320μmol)于EtOH中的悬浮液(4mL)中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，120mg，350μmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸(0.5mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，其为白色无定形物(22mg，31％)。所得化合物无需纯化即可用于下一步反应。
参考例264-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯步骤1将2，5-二羟基-1，4-二硫杂环己烷(2，5-dihydroxy-1，4-dithiane)(11.8g，155mmol)，氰基乙酰胺(17.0g，202mmol)和三乙胺(20mL)于EtOH中的溶液(100mL)在70℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩至约一半的该溶液的量。向浓缩的剩余物中加水并滤集沉淀的不溶物。固体用水洗涤，得到2-氨基-3-噻吩羧酰胺，其为棕色粉末(15.3g，69％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ6.22(1H，d，J＝6.0Hz)，7.04(1H，d，J＝6.0Hz)，7.21(2H，bs)。
步骤2
在冰冷却下，向2-氨基-3-噻吩羧酰胺(5.00g，35.2mmol)和三乙胺(5.39mL，38.7mmol)于THF(200mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(4.81g，35.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得浓缩剩余物悬浮于EtOH中，并滤集不溶物，得到(3-(氨基羰基)-2-噻吩氨基)(氧代)乙酸乙酯，其为淡黄色粉末(8.32g，97％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，7.15(1H，d，J＝6.0Hz)，7.50(1H，d，J＝6.0Hz)，7.67(1H，bs)，8.03(1H，bs)。
步骤3向(3-(氨基羰基)-2-噻吩氨基)(氧代)乙酸乙酯(2.00g，8.26mmol)于二甲苯中的悬浮液(50mL)中加入一水合对甲苯磺酸(314mg，1.65mmol)，并将该混合物加热回流3小时。再次加入一水合对甲苯磺酸(200mg，1.05mmol)，并将该混合物加热回流8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(67％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(531mg，29％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，d，J＝5.6Hz)。
参考例274-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-羧酸乙酯步骤1在冰冷却下，向3-氨基-2-噻吩羧酸(3.84g，26.5mmol)于吡啶中的悬浮液(100mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(7.69g，56.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物中加水，得到悬浮液，并滤集不溶物，得到4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]-1，3-噁嗪-2-羧酸乙酯，其为棕色粉末(4.86g，81％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝5.6Hz)，8.49(1H，d，J＝5.6Hz)。
步骤2将4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]-1，3-噁嗪-2-羧酸乙酯(2.50g，11.1mmol)和乙酸铵(941mg，12.2mmol)于EtOH中的悬浮液(30mL)加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(67-80％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为棕色粉末(478mg，19％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.56(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，d，J＝5.6Hz)。
参考例282-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-腈室温下，向氢化钠(100mg，2.50mmol)于THF中的悬浮液(1.0mL)中加入四氢呋喃-3-基甲醇(138μL，1.43mmol)，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并于室温下逐步地加入2-氯吡啶-4-腈(200mg，1.44mmol)于THF中的溶液(1.0mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并于50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，加水并减压蒸发THF。浓缩的剩余物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱(10％-20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为无色的油状物(202mg，68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-1.83(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.64-2.86(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝8.9，5.3Hz)，3.74-3.84(1H，m)，3.85-3.96(2H，m)，4.19-4.42(2H，m)，6.99(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝5.3，1.1Hz)，8.28(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例29({2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺将在参考例28中合成的2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-腈(200mg，0.98mmol)和阮内Ni(3.0g)于5N氨/甲醇溶液中的溶液在室温和4.8atm压力下搅拌9小时。滤除催化剂，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(0％-25％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(89mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58(2H，s)，1.69-1.82(1H，m)，2.01-2.18(1H，m)，2.65-2.85(1H，m)，3.61-3.99(6H，m)，4.15-4.37(2H，m)，6.71(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝5.4，0.9Hz)，8.07(1H，d，J＝5.5Hz)。
参考例302-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-腈标题化合物是按与参考例28类似的方式，由2-氯吡啶-4-腈和四氢-2H-吡喃-4-醇得到的，其为白色粉末(184.2mg，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(2H，m)，1.73(2H，m，J＝13.0，1.9Hz)，2.06(1H，m)，3.44(2H，dt，J＝11.8，2.0Hz)，4.02(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6.6Hz)，6.98(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝5.1，0.8Hz)，8.28(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例31({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺0℃下，将在参考例30中合成的2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氧]吡啶-4-腈(10.6g，0.049mol)于THF中的溶液(100mL)逐步加到氢化铝锂(1.85g，0.049mol)于THF中的悬浮液(100mL)中，并将该混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入水和1N氢氧化钠水溶液。滤除不溶物，通过无水硫酸钠干燥滤液，并减压浓缩。所得到的油状物通过硅胶柱色谱(0％-25％甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(11.0g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(2H，m)，1.75(2H，m)，2.04(1H，m)，3.44(2H，dt，J＝11.8，2.1Hz)，3.85(2H，s)，4.01(2H，dd，J＝11.5，2.5Hz)，4.15(2H，d，J＝6.6Hz)，6.71(1H，s)，6.82(1H，m)，8.07(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例322-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇，得到标题化合物，其为无色的油状物(3.47g，79％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，s)，4.43(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，7.05-7.06(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，8.30(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)。
参考例33[(2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例31类似的方法，由合成于参考例32的2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.12g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(3H，s)，1.69(2H，s)，3.86(2H，s)，4.37(2H，s)，4.44(2H，d，J＝5.8Hz)，4.66(2H，d，J＝5.8Hz)，6.78(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝5.3，1.5Hz)，8.08(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例342-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和呋喃-3-基甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(3.93g，91％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.29(2H，s)，6.49(1H，d，J＝1.3Hz)，7.01(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，7.42(1H，t，J＝1.6Hz)，7.54(1H，s)，8.32(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例35({2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例29类似的方法，由合成于参考例34的2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.84g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(2H，s)，3.84(2H，s)，5.25(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.3Hz)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝5.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.6Hz)，7.52(1H，s)，8.11(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例362-[(呋喃-2-基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和呋喃-2-基甲醇，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.54g，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.37(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝3.2，1.9Hz)，6.47(1H，d，J＝3.0Hz)，7.01(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，7.43-7.47(1H，m)，8.32(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例37({2-[(呋喃-2-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例31类似的方法，由参考例36的2-[(呋喃-2-基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.91g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(2H，s)，3.84(2H，s)，5.33(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝3.1，1.8Hz)，6.44(1H，d，J＝3.2Hz)，6.74(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)，7.41-7.46(1H，m)，8.11(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例382-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和3-噻吩基甲醇，得到标题化合物，其为无色的油状物(3.87g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.41(2H，s)，7.02(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，7.34(2H，m)，8.32(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例39({2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例31类似的方法，由参考例38的2-[(3-噻吩基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(3.54g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(2H，s)，5.39(2H，s)，6.76(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.33(2H，m)，8.11(1H，d，J＝5.5Hz)。
参考例402-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(575mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.43(3H，d，J＝0.75Hz)，5.45(2H，s)，6.07(1H，s)，7.06(1H，d，J＝1.13Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.27，1.32Hz)，8.28-8.37(1H，m)。
参考例41[(2-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例31类似的方法，由参考例40的2-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(398mg，72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32-2.51(5H，m)，3.87(2H，s)，5.42(2H，s)，6.07(1H，s)，6.77(1H，d，J＝0.75Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.27，1.51Hz)，8.11(1H，d，J＝5.27Hz)。
参考例422-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(1.18g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(3H，s)，2.46(3H，s)，5.18(2H，s)，6.98(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝5.09，1.32Hz)，8.30(1H，d，J＝5.27Hz)。
参考例43[(2-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例31类似的方法，由参考例42的2-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(880mg，77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.09(2H，d，J＝8.85Hz)，2.32(3H，s)，2.45(3H，s)，3.85(2H，s)，5.14(2H，s)，6.69(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝5.27，1.32Hz)，8.09(1H，d，J＝5.27Hz)。
参考例44
2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和3-(甲氧基)丙-1-醇得到，标题化合物，其为黄色的油状物(2.46g，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95-2.14(2H，m)，3.35(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.2Hz)，4.42(2H，t，J＝6.5Hz)，6.98(1H，d，J＝1.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，8.07(1H，m)，10.07(1H，m)。
参考例45[(2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例29类似的方法，由参考例44的2-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(649mg，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(2H，s)，1.91-2.15(2H，m)，1.94-2.15(2H，m)，3.21-3.45(3H，m)，3.55(2H，d，J＝6.2Hz)，3.83(2H，s)，6.60-6.88(2H，m)，7.95-8.16(1H，m，J＝3.6Hz)。
参考例462-{[3-甲基-3-(甲氧基)丁基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和3-甲基-3-(甲氧基)丁-1-醇，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.91g，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(6H，s)，2.00(2H，m)，3.23(3H，s)，4.43(2H，m)，6.96(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.29(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例47[(2-{[3-甲基-3-(甲氧基)丁基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例29类似的方法，由参考例46的2-{[3-甲基-3-(甲氧基)丁基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.05g，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(6H，s)，1.67(2H，s)，1.99(2H，t，J＝7.4Hz)，3.23(3H，s)，3.84(2H，s)，4.38(2H，t，J＝7.4Hz)，6.68(1H，s)，6.80(1H，d，J＝5.3Hz)，8.09(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例482-[(苯基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和苯基甲醇，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.98g，65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.41(2H，s)，7.04(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，7.29-7.51(5H，m)，8.32(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例49({2-[(苯基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例31类似的方法，由参考例48的2-[(苯基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.40g，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(2H，s)，3.85(2H，s)，5.38(2H，s)，6.78(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)，7.29-7.51(5H，m)，8.11(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例502-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和(3-氟苯基)甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(3.66g，74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.40(2H，s)，6.96-7.23(5H，m)，7.30-7.39(1H，m)，8.31(1H，dd，J＝5.2，0.9Hz)。
参考例51[(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例29类似的方法，由参考例50的2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.70g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(2H，s)，5.38(2H，s)，6.80(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)，6.99(1H，td，J＝8.4，2.7Hz)，7.13-7.24(2H，m)，7.28-7.38(1H，m)，8.10(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例52
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和(4-氟苯基)甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(3.14g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.37(2H，s)，7.00-7.12(m，4H)，7.36-7.48(2H，m)，8.31(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例53[(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例29类似的方法，由参考例52的2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.54g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(2H，s)，3.85(2H，s)，5.34(2H，s)，6.77(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝5.3，1.1Hz)，7.00-7.11(2H，m)，7.39-7.47(2H，m)，8.10(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例542-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和[3-(甲氧基)苯基]甲醇，得到标题化合物，其为无色的油状物(2.71g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，5.38(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.94-7.13(4H，m)，7.22-7.37(1H，m)，8.32(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例55{[2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺按与参考例31类似的方法，由参考例54的2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.00g，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(2H，s)，3.82(3H，s)，3.85(2H，s)，5.36(2H，s)，6.79(1H，s)，6.82-6.92(2H，m)，6.98-7.09(2H，m)，7.23-7.35(1H，m)，8.11(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例56
2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和[4-(甲氧基)苯基]甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(3.43g，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，5.33(2H，s)，6.91(2H，m)，7.01(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，7.38(2H，m)，8.32(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例57{[2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺按与参考例31类似的方法，由参考例56的2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.37g，68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.84(2H，s)，5.31(2H，s)，6.75(1H，s)，6.84(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，6.91(2H，m)，8.11(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例582-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(3.09g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.30(2H，s)，5.97(2H，s)，6.77-6.83(1H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.01(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.31(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例59({2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例31类似的方法，由参考例58的2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.23g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(2H，s)，3.85(2H，d)，5.28(2H，s)，5.96(2H，s)，6.75(1H，s)，6.78-6.82(1H，m)，6.84(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)，6.89-6.99(2H，m)，8.10(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例602-[(联苯-4-基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和联苯-4-基甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(230mg，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.45(2H，s)，7.05-7.07(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，7.31-7.65(m，9H)，8.33(1H，dd，J＝5.3，0.8Hz)。
参考例61({2-[(联苯-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例31类似的方法，由参考例60的2-[(联苯-4-基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(6.87g，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(2H，s)，3.85(2H，s)，5.42(2H，s)，6.79(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝5.3，0.8Hz)，7.29-7.65(9H，m)，8.12(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例622-[(吡啶-4-基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和吡啶-4-基甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(3.01g，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.44(2H，s)，7.13(2H，m)，7.33(2H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，m)，8.62(2H，m)。
参考例63({2-[(吡啶-4-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例29类似的方法，由参考例62的2-[(吡啶-4-基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.12g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(2H，s)，3.88(2H，s)，5.42-5.46(2H，m)，6.68-7.04(2H，m)，7.29-7.38(2H，m)，8.07(1H，d，J＝5.27Hz)，8.52-8.63(2H，m)。
参考例64
2-[(吡啶-3-基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(2.52g，55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.44(2H，s)，7.05(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，7.73-7.82(1H，m)，8.27-8.37(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz)。
参考例65({2-[(吡啶-3-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例29类似的方法，由参考例64的2-[(吡啶-3-基甲基)氧]吡啶4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.92g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(2H，s)，3.86(2H，s)，5.31-5.50(2H，m)，6.78(1H，s)，6.87(1H，d，J＝4.9Hz)，7.20-7.34(1H，m)，7.71-7.82(1H，m)，8.10(1H，d，J＝5.3Hz)8.56(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.71(1H，d，J＝1.5Hz)。
参考例662-[(吡啶-2-基甲基)氧]吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和吡啶-2-基甲醇，得到标题化合物，其为白色粉末(2.15g，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.54(2H，s)，7.06-7.15(2H，m)，7.18-7.32(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63-7.78(1H，m)，8.30(1H，d，J＝5.3Hz)，8.62(1H，d，J＝4.7Hz)。
参考例67({2-[(吡啶-2-基甲基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例31类似的方法，由参考例66的2-[(吡啶-2-基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(803mg，37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(2H，s)，5.53(2H，m)，6.85(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，m)，8.09(1H，m)8.61(1H，m)。
参考例682-(乙氧基)吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和乙醇，得到标题化合物，其为白色粉末(9.8g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝0.6，1.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝1.2，5.4Hz)，8.29(1H，d，J＝5.4Hz)。
参考例69{[2-(乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺按与参考例31类似的方法，由参考例68的2-(乙氧基)吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(6.18g，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.75(2H，s)，3.85(2H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，6.69(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝0.9，5.4Hz)，8.09(1H，d，J＝5.4Hz)。
参考例702-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-腈室温下，向氢化钠(300mg，7.50mmol)于DMF(5.0mL)中的悬浮液中加入4-氟苯酚(810mg，7.23mmol)，并将该混合物搅拌10分钟。室温下，逐步加入2-氯吡啶-4-腈(1.0g，7.22mmol)于DMF中的溶液(5.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，待用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱(2％-20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为无色的油状物(1.3g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(2H，s)，7.12(1H，d，J＝0.9Hz)，7.17(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，8.30(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例71({2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-基}甲基)胺按与参考例29类似的方法，由参考例70的2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.53g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(2H，s)，3.90(2H，s)，6.88(1H，s)，6.94(1H，d，J＝5.3Hz)，7.07(m，4H)，8.09(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例722-{[3，4-二(甲氧基)苯基]氧基}吡啶-4-腈按与参考例70相似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和3，4-二(甲氧基)苯酚，得到标题化合物，其为白色粉末(2.14g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，6.70(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9.4Hz)，7.13(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，8.34(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例73[(2-{[3，4-二(甲氧基)苯基]氧基}吡啶-4-基)甲基]胺按与参考例31类似的方法，由参考例72的2-{[3，4-二(甲氧基)苯基]氧基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.46g，67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(3H，s)，3.89(3H，s)，3.89(2H，s)，6.69(2H，m)，6.87(2H，m)，6.94(1H，d，J＝5.3Hz)，8.13(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例742-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和四氢呋喃-3-醇，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.22g，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.07-2.20(1H，m)，2.20-2.36(1H，m)，3.86-4.08(m，4H)，5.51-5.63(1H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，8.28(1H，dd，J＝5.3，0.9Hz)。
参考例75{[2-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基}胺按与参考例29类似的方法，由参考例74的2-[(呋喃-3-基甲基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.84g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(2H，s)，2.07-2.32(2H，m)，3.83-4.08(6H，m)，5.53-5.61(1H，m)，6.71(1H，s)，6.83(1H，d，J＝5.3Hz)，8.06(2H，d，J＝5.3Hz)。
参考例762-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-4-腈按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和四氢-2H-吡喃-4-醇，得到标题化合物，其为白色粉末(3.20g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.8(2H，m)，2.1(2H，m)，3.6(2H，ddd，J＝11.9，9.0，3.0Hz)，4.0(2H，ddd，J＝11.9，4.7，4.5Hz)，5.3(1H，tt，J＝8.5，4.2Hz)，7.0(1H，s)，7.1(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.3(1H，dd，J＝5.1，0.6Hz)。
参考例77{[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-4-基]甲基}胺按与参考例31类似的方法，由参考例76的2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(2.59g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(2H，s)，1.71(2H，m)，1.99(2H，m)，3.55(2H，m)，3.77(2H，s)，3.91(2H，m)，5.18(1H，m)，6.64(1H，s)，6.74(1H，d，J＝5.1Hz)，7.99(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例782-{[3-(甲氧基)丙基]氨基}吡啶-4-腈将[3-(甲氧基)丙基]胺(1.61mL，14.44mmol)和2-氯吡啶-4-腈(1.0g，7.22mmol)于THF中的溶液(20mL)搅拌回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱(20％-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为黄色粉末(429mg，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(2H，tt，J＝6.2，6.0Hz)，3.36(3H，s)，3.41(2H，dt，J＝6.4Hz)，3.52(2H，t，J＝5.7Hz)，5.24(1H，m)，6.57(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，8.18(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例794-(氨基甲基)-N-[3-(甲氧基)丙基]吡啶-2-胺按与参考例29类似的方法，由参考例78的2-[(4-氟苯基)氧]吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(161mg，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(2H，s)，1.89(2H，tt，J＝6.4，6.2Hz)，3.33-3.44(m，5H)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.78(2H，s)，4.83(1H，s)，6.37(1H，s)，6.50(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.01(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例802-{[3-(乙氧基)丙基]氨基}吡啶-4-腈按与参考例78类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和[3-(乙氧基)丙基]胺，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.82g，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82-1.97(2H，m)，3.35-3.61(6H，m)，5.31(1H，s)，6.57(1H，d，J＝1.1Hz)，6.70(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，8.18(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例814-(氨基甲基)-N-[3-(乙氧基)丙基]吡啶-2-胺按与参考例29类似的方法，由参考例80的2-{[3-(乙氧基)丙基]氨基}吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.14g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59(2H，s)，1.89(2H，tt，J＝6.3Hz)，3.33-3.60(m，6H)，3.77(2H，s)，4.83(1H，s)，6.35(1H，s)，6.50(1H，d，J＝5.3Hz)，8.01(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例822-({3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}氨基)吡啶-4-腈按与参考例78类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和{3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}胺，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.97g，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(6H，d，J＝6.0Hz)，1.81-1.94(2H，m)，3.41(2H，q，J＝6.3Hz)，3.50-3.64(3H，m)，5.39(1H，s)，6.55(1H，s)，6.69(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，8.18(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例834-(氨基甲基)-N-{3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}吡啶-2-胺按与参考例29类似的方法，由参考例82的2-({3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}氨基)吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.23g，77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，1.60(2H，s)，1.87(2H，tt，J＝6.4，6.2Hz)，3.39(2H，q，J＝6.4Hz)，3.49-3.64(3H，m)，3.77(2H，s)，4.88(1H，s)，6.35(1H，s)，6.47-6.53(1H，m)，8.01(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例843-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苄腈向60％氢化钠(1.94g，48.6mmol)于DMF(200mL)中的悬浮液中逐步加入3-羟基苄腈(2.75g，23.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌45分钟。加入甲磺酸四氢呋喃-3-基甲基酯(按在JP 08259562 A2 19961008等中所述方法合成)(5.00g，27.7mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并在90℃搅拌12小时。待使之冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯萃取，用水(2次)、1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤。该混合物通过无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱(14-17％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为无色的油状物(3.54g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(1H，m)，2.14(1H，m)，2.77(1H，m)，3.85(6H，m)，7.09(2H，m)，7.22(1H，m)，7.36(1H，m)。
参考例851-{3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苯基}甲胺室温下，将得自参考例84的3-[(四氢呋喃-3-基甲基)氧]苄腈(1.54g，7.58mmol)，阮内-镍(1.54g)，28％氨水，EtOH(15mL)和THF(15mL)的混合物在氢气氛下搅拌12小时。通过过滤除去沉淀物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物，其为浅绿色油状物(1.57g，定量地)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.52-2.23(4H，m)，2.55-2.85(1H，m)，3.38-4.17(8H，m)，6.27-7.58(4H，m)。
参考例863-(乙氧基)苄腈按与参考例84相似的方法，由3-羟基苄腈，得到标题化合物，其为无色的油状物(5.76g，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(2H，m)，7.23(1H，m)，7.36(1H，m)。
参考例871-[3-(乙氧基)苯基]甲胺盐酸盐按与参考例85相似的方法，由得自参考例86的3-(乙氧基)苄腈，得到标题化合物，其为白色粉末(6.00g，85％)。
熔点137℃参考例88[(3-氰基苯基)氧]乙酸甲酯按与参考例84相似的方法，由3-羟基苄腈和溴乙酸甲酯，得到标题化合物，其为白色粉末(1.42g，88％)。
熔点66℃参考例89{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}乙酸甲酯盐酸盐将得自参考例88的[(3-氰基苯基)氧]乙酸甲酯(1.00g，5.23mmol)，10％钯-碳(含水50％)，甲酸(10mL)和MeOH(10mL)的混合物在氢气氛和室温下搅拌12小时。滤除沉淀物，并减压浓缩滤液。向所得剩余物中加入4N的氯化氢于乙酸乙酯中的溶液(1.50mL，6.00mmol)。搅拌该混合物，并在减压下浓缩溶剂。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(854mg，70％)。
熔点121℃
参考例905-[(3-氰基苯基)氧]戊酸甲酯按与参考例84相似的方式，由3-羟基苄腈和5-溴戊酸甲酯，得到标题化合物，其为白色粉末(4.29g，86％)。
熔点36-37℃参考例915-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}戊酸甲酯盐酸盐按与参考例89相色的方式，由得自参考例90的5-[(3-氰基苯基)氧]戊酸甲酯得到标题化合物，其为白色粉末(788mg，79％)。
熔点88℃参考例923-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)苄腈在氮气氛下，将6-溴-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(按Indian Journal ofChemistry(1969)，7(7)，658-61等中所述方法合成)(3.00g，13.2mmol)，(3-氰基苯基)硼酸(1.93g，13.2mmol)，[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(1.10g，1.32mmol)，三乙胺(9.20mL，65.8mmol)和DME(300mL)的混合物在90℃加热回流10天。在减压下蒸发溶剂，并将所得剩余物通过硅胶柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，其为无色的粉末(1.58g，48％)。
熔点242℃参考例936-[3-(氨基甲基)苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮按与参考例85相似的方式，由得自参考例92的3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)苄腈，得到标题化合物，其为白色粉末(34.2mg，84％)。
熔点235-236℃参考例94
1-(3-吗啉-4-基苯基)甲胺按与参考例85相似的方法，由3-吗啉-4-基苄腈(按WO 9808848 A119980305等中所述方法合成)，得到标题化合物，其为浅绿色油状物(1.00g，98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.09(4H，m)，3.22(4H，s)，3.73(4H，m)，7.07(4H，m)。
参考例956-硝基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1将2-氨基-5-硝基苄腈(25.39g)和硫酸(70ml)的混合物在130℃搅拌40分钟。将反应混合物逐步地加到冰水中，滤集沉淀物并用水、乙醇和乙醚洗涤，得到2-氨基-5-硝基苯甲酰胺(24.63g)。
步骤2在冰冷却下，向2-氨基-5-硝基苯甲酰胺(18.10g)和三乙胺(15ml)于THF(100mL)中的溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(14.36g)于THF(20ml)中的溶液，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将1N盐酸加到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到{[2-(氨基羰基)-4-硝基苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(8.1g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.4(t，J＝7.1Hz，2H)3.3(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，1H)8.6(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)8.8(d，J＝2.2Hz，1H)。
步骤3在冰冷却下，向{[2-(氨基羰基)-4-硝基苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(2.81g)于EtOH(30mL)中的悬浮液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，3.47g)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，并用水、乙醇和乙醚洗涤沉淀物，得到标题化合物(1.886g)。
熔点227-228℃
参考例966-氨基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯步骤1向得自参考例95步骤2的{[2-(氨基羰基)-4-硝基苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(2.292g)于THF(100ml)-乙醇(50ml)中的混合溶液中加入10％钯-碳(405mg)，并使该混合物在室温和氢气氛下催化还原8小时。滤除催化剂并浓缩滤液。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到{[4-氨基-2-(氨基羰基)苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(1.96g)。
步骤2向得自步骤1的{[4-氨基-2-(氨基羰基)苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(1.96g)于THF(60ml)-乙醇(30ml)中的混合溶液中滴加乙醇钠(20％乙醇溶液，2.82g)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机层，所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(738mg)。
熔点233-235℃参考例973-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯将4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.091g)，碘甲烷(0.47ml)，碳酸钾(1.031g)和DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤、干燥并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(432mg)。
熔点48-50℃参考例986-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯将2-氨基-5-氯苯甲酰胺(2.387g)和草酸二乙酯在175℃搅拌6小时。将该混合物冷却，所得粗结晶用热EtOH洗涤，得到标题化合物(2.051g)。
熔点249-251℃
参考例991-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-羧酸向1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(914mg，按Tetrahedron Lett.，1999，40，7935中所述方法合成)于THF(10ml)-甲醇(10ml)中的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用1N盐酸酸化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(803mg)。
1HNMR(CDCl3)δ7.40(1H，s)，7.59-7.69(1H，m)，7.79(1H，dt，J＝1.4Hz，7.5Hz)，7.88(1H，d，J＝7.0Hz)，8.25(1H，d，J＝7.6Hz)，10.90(1H，br s)。
参考例1002-喹唑啉羧酸乙酯向4-氯-喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.128g)和三乙胺(0.80ml)于乙醇(8ml)中的溶液中加入10％钯-碳(125mg)，并将该混合物在室温和大气压下催化还原3天。滤除催化剂并浓缩滤液。向剩余中加入10％柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(618mg)。
熔点71-74℃参考例101N-(3-甲氧基苄基)-2-喹唑啉羧酰胺将得自参考例100的2-喹唑啉羧酸乙酯(136mg)，m-甲氧基苄基胺(190mg)和二异丙基乙胺(0.24ml)于甲苯(1ml)中的溶液加热回流7小时。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2-乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(163mg，83％)。
熔点91-93℃参考例102
4-甲氧基-2-喹唑啉羧酸甲酯向4-氯-喹唑啉-2-羧酸乙酯(985mg)于甲醇(10ml)中的溶液中加入28％甲醇钠-甲醇溶液(4.05g)。将反应混合物加热回流4小时。冷却之后，加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(169mg，19％)。
熔点129-130℃参考例1034-甲氧基-N-(3-甲氧基苄基)-2-喹唑啉羧酰胺将得自参考例102的4-甲氧基-2-喹唑啉羧酸甲酯(60mg)，m-甲氧基苄基胺(172mg)和二异丙基乙胺(0.05ml)于甲苯(2ml)中溶液加热回流16小时。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2-乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(60mg，67％)。
熔点129-130℃参考例1045-(甲氧基)吡啶-3-腈 将3，5-二溴吡啶(3.0g，12.6mmol)和甲醇钠(3.4g，62.9mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液在室温下搅拌15小时，并在减压下蒸发溶剂。浓缩的剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱(2％-20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-溴-5-(甲氧基)吡啶，其为白色粉末(1.25g，53％)。将所得3-溴-5-(甲氧基)吡啶(500mg，2.659mmol)，氰化锌(187mg，1.59mmol)和四(三苯基膦)钯(154mg，0.133mmol)于DMF中的悬浮液在微波反应装置中于80℃下反应10分钟，然后于120℃反应10分钟。将该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂。浓缩的剩余物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱(2％-30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为无色的油状物(300mg，84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(3H，s)，7.40(1H，dd，J＝2.8，1.7Hz)，8.49(1H，d，J＝1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝3.0Hz)。
参考例1052-({3-[(苯基甲基)氧]丙基}氧基)吡啶-4-腈 按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和3-[(苯基甲基)氧]丙-1-醇，得到标题化合物，其为白色粉末(6.27g，65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.04-2.14(2H，m)，3.63(2H，t，J＝6.1Hz)，4.45(2H，t，J＝6.3Hz)，4.52(2H，s)，6.94(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，7.27-7.34(5H，m)，8.28(1H，d，J＝5.1Hz)。
参考例106{[2-({3-[(苯基甲基)氧]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}胺 按与参考例31类似的方法，由参考例105的2-({3-[(苯基甲基)氧]丙基}氧基)吡啶-4-腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(1.89g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(2H，s)，2.04-2.14(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.4Hz)，3.84(2H，s)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，4.52(2H，s)，6.68(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，7.23-7.36(5H，m)，8.08(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例1072-({2-[(苯基甲基)氧]乙基}氧基)吡啶-4-腈 按与参考例28类似的方法，由2-氯吡啶-4-腈和2-[(苯基甲基)氧]乙醇，得到标题化合物，其为黄色的油状物(11.8g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79-3.86(2H，m)，4.50-4.56(2H，m)，4.61(2H，s)，7.01-7.09(2H，m)，7.27-7.40(5H，m)，8.27(1H，d，J＝5.3Hz)。
参考例1084-[(3-氰基苯基)氧]丁酸乙酯 按与参考例84类似的方法，由3-羟基苄腈和4-羟基丁酸乙酯，得到标题化合物，其为白色粉末(10.3g，99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(2H，tt，J＝6.7Hz)，2.52(2H，t，J＝7.2Hz)，4.03(2H，t，J＝6.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.32-7.40(1H，m)。
参考例1094-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯盐酸盐 按与参考例89类似的方法，由得自参考例108的4-[(3-氰基苯基)氧]丁酸乙酯，得到标题化合物，其为白色粉末(7.79g，78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.98(2H，tt，J＝6.8Hz)，2.46(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95-4.03(4H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.12(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，8.26(3H，s)。
参考例1104-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
参考例1114-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 (步骤1)0℃下，将亚硫酰氯(9.2mL)滴加到4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(19.77g，125.9mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下蒸发溶剂。剩余物与水混合并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(17.77g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.06(3H，s)，8.50(1H，s)。
(步骤2)将4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(3.587g，21.0mmol)，(3-溴丙基)苯(4.178g，21.0mmol)和碳酸钾(2.940g，21.3mmol)加到丙酮(100ml)中。将反应混合物加热回流3小时。冷却之后，加入水和乙酸乙酯，并分出有机层。该有机层用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)进行分离，得到4-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.83g)和4-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.76g)。
4-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯油状物1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.16-2.28(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.96(3H，s)，4.27(2H，t，J＝7.5Hz)，7.14-7.34(5H，m)，8.04(1H，s)。
4-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯熔点80-82℃参考例1124-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 向得自参考例111的4-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(638mg，2.21mmol)于甲醇(10ml)和乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入10％钯-碳(0.20g)，以在氢气氛(1atm)和室温下进行催化还原过夜。滤除催化剂并减压浓缩滤液。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(564mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.11-2.27(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，3.92(3H，s)，4.07(2H，t，J＝7.3Hz)，6.95(1H，s)，7.23-7.35(5H，m)。
参考例1137-氧代-2-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯 得自参考例112的4-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(421mg，1.62mmol)和氰基甲酸乙酯(177mg，1.79mmol)加到1N氯化氢-乙酸(10ml)中，并将该混合物在90℃下加热搅拌4.5小时。冷却之后，加水，滤集沉淀的粗结晶，并用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(289mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30-2.41(2H，m，J＝7.2，7.2，7.2，7.2Hz)，2.63(2H，t，J＝7.4Hz)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，7.15(5H，s)，7.99(1H，s)，9.77(1H，s)。
分析计算C17H18N4O3C，62.57；H，5.56；N，17.17。测量值C，62.36；H，5.59；N，17.17.
熔点195-197℃参考例1144-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 向得自参考例110的4-硝基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.117g，3.86mmol)于甲醇(20ml)-乙酸乙酯(10ml)中的混合溶液中加入10％钯-碳(0.428g)，以在室温和氢气氛(1atm)下进行催化还原8小时。滤除催化剂，并减压浓缩滤液。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.280g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05-2.15(2H，m)，2.62(2H，t)，3.86(3H，s)，4.10(2H，s)，4.44(2H，t)，7.15-7.20(2H，m)，7.23-7.30(3H，m)。
参考例1157-氧代-1-(3-苯基丙基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯 将得自参考例114的4-氨基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1280mg，4.94mmol)和氰基甲酸乙酯(549mg，5.54mmol)加到1N氯化氢-乙酸(30ml)中，并将该混合物在90℃下加热搅拌5小时。冷却之后，加水，滤集沉淀的粗结晶并用水、乙醇和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.031g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.09-2.19(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，t，J＝6.9Hz)，7.12-7.19(3H，m)，7.21-7.27(2H，m)，8.18(1H，s)，12.66(1H，s)。
分析计算C17H18N4O3C，62.57；H，5.56；N，17.17。测量值C，62.44；H，5.57；N，17.2.
熔点180-182℃参考例1165-{[4-(乙氧基羰基)苯氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 0℃下，向60％的油-氢化钠(0.276g，11.5mmol)于THF(10ml)中的悬浮液中，滴加得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.500g，4.73mmol)和p-羟基苯甲酸乙酯(0.865g，5.21mmol)于THF(30ml)中溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入10％的柠檬酸水溶液，并将该混合物用THF/乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷(1/1)的混合溶液洗涤，得到标题化合物(820mg)。
熔点205-208℃参考例1174-氨基-1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
(步骤1)将得自参考例110步骤1的4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(5.37g，31.4mmol)，4-[(2-溴乙基)氧]苯甲酸甲酯(8.15g，31.5mmol)和碳酸钾(4.37g，31.6mmol)加到丙酮(150ml)中。将反应混合物加热回流4小时。冷却之后，加入水和乙酸乙酯/THF的混合溶液以分出有机层。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。所得固体用己烷洗涤，得到1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯和1-[2-({41[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物(7.42g)。
(步骤2)向1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯和1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物(7.42g)于THF(200ml)-甲醇(100ml)中的混合溶液中加入10％钯-碳(1.17g)，以在室温和氢气氛下进行催化还原过夜。滤除催化剂，并减压浓缩滤液。滤除沉淀的4-氨基-1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.62g)，并浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到标题化合物(2.18g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，4.33-4.40(2H，m)，4.44-4.51(2H，m)，6.85-6.91(2H，m)，7.15(1H，s)，7.95-8.01(2H，m)。
参考例1181-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
将得自参考例117的4-氨基-1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.180g，6.83mmol)和氰基甲酸乙酯(811mg，8.18mmol)加到1N氯化氢-乙酸(40ml)中，并将该混合物在90℃下加热搅拌4小时。冷却之后，加入乙醚，滤集沉淀的粗结晶，并用乙醚洗涤，得到标题化合物(1.793g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，4.49-4.59(4H，m)，5.09(2H，t，J＝5.5Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.94(2H，d，J＝9.0Hz)，8.13(1H，s)，9.99(1H，s)。
熔点194-196℃参考例1195-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 将2-氨基-4-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]噻吩-3-羧酸乙酯(按MonatshefetChemie，132，279(2001)中所述方法合成，2.197g，8.538mmol)和氰基甲酸乙酯(1.017g，10.0mmol)加到1N氯化氢-乙酸(50ml)直接，并将该混合物在90℃下加热搅拌5小时。冷却之后，加入乙醚，滤集沉淀的固体，并将其溶解于乙醇(100ml)中。在0℃下，向该溶液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.1mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.026g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.98(2H，s)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.58(1H，s)，12.79(1H，s)。
分析计算C13H14N2O5S·0.5H2OC，48.90；H，4.73；N，8.77。测量值C，49.2；H，4.64；N，9.25。
熔点182-184℃参考例120甲磺酸2-[6-(二甲基氨基)-7-(3-甲氧基苄基)-4，8-二氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基]乙酯 0℃下，向草酰氯(0.11ml，1.2mmol)于THF(10ml)中的溶液中加入DMF(0.1ml，1.3mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟，并在室温下加入得自实施例255的[3-(甲氧基)苯基]甲基5-{2-[(甲基磺酰基)氧]乙基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(0.213g，0.49mmol)于THF(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并加水。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.164g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(6H，s)，2.94(3H，s)，3.34-3.59(2H，m)，3.80(3H，s)，4.04-4.18(1H，m)，4.45-4.60(2H，m)，5.26(1H，d，J＝14.1Hz)，5.98(1H，s)，6.84-6.94(3H，m)，7.21-7.32(2H，m)。
参考例1214-{2-[6-(二甲基氨基)-7-(3-甲氧基苄基)-4，8-二氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基]乙氧基}苯甲酸乙酯
将得自参考例120的甲磺酸2-(6-(二甲基氨基)-7-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-4，8-二氧代-4，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)乙酯(0.155g，0.31mmol)，p-羟基苯甲酸乙酯(0.059g，0.35mmol)和碳酸钾(0.052g，0.38mmol)加到DMF(10ml)中。将反应混合物在80℃下搅拌1小时并使之冷却。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。所得剩余物通过硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物(0.103g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.48(6H，s)，3.41-3.59(2H，m)，3.80(3H，s)，4.14(1H，d，J＝14.1Hz)，4.24-4.38(4H，m)，5.26(1H，d，J＝14.1Hz)，5.98(1H，s)，6.85-6.94(5H，m)，7.22(1H，s)，7.25-7.31(1H，m)，7.93-7.99(2H，m)。
参考例122{4-[3-(乙氧基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基}甲醇 向3-(乙氧基)-4-碘-5-甲基异噁唑(0.900g，3.56mmol，按Tetrahedron，2001，57，2195中所述方法合成)于DMA(10mL)中的溶液中加入二(三苯基膦)二氯合钯(II)(0.125g，0.178mmol)，将该混合物在氮气氛下搅拌15分钟。加入水(10mL)、碳酸氢钠(0.897g，10.7mmol)和[4-(羟基甲基)苯基]硼酸(0.810g，5.34mmol)，并将该混合物在80℃和氩气氛下加热搅拌15小时。使该混合物冷却至室温，并分配于乙醚和水之间。有机层用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(33％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为棕色粉末(798mg，96％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71(1H，t，J＝7.0Hz)，2.45(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.73(2H，d，J＝5.6Hz)，7.43(4H，bs)。
参考例1232-{4-[3-(乙氧基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基}乙醇 (步骤1)-78℃下，向2-(4-溴苯基)乙醇(3.00g，14.9mmol)于THF(60mL)中的溶液中加入1.6M的丁基锂/己烷溶液(23.3mL，37.3mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，并加入三异丙基硼酸(7.02g，37.3mmol)。将该混合物逐步地加热至室温。加入饱和的氯化铵水溶液(150mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(67-100％乙酸乙酯/己烷-9％甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到[4-(2-羟基乙基)苯基]硼酸，其为无色的无定形物(925mg，37％)。
(步骤2)向3-(乙氧基)-4-碘-5-甲基异噁唑(0.864g，3.41mmol，据Tetrahedron，2001，57，2195中所述方法合成)于DMA(15mL)中的溶液中加入二(三苯基膦)二氯合钯(II)(0.120g，0.171mmol)，并将该混合物在氮气氛下搅拌15分钟。加入水(10mL)、碳酸氢钠(0.859g，10.2mmol)和上述的[4-(2-羟基乙基)苯基]硼酸(0.850g，5.12mmol)，并将该混合物在80℃和氩气氛下加热搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，并分配于乙醚和水之间。有机层用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(33％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为棕色粉末(770mg，91％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.47(1H，m)，2.44(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，3.85-3.95(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)。
参考例1244-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯 (步骤1)0℃下，向得自参考例17的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.50g，6.46mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入60％氢化钠(284mg，7.10mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物再次冷却至0℃，并在0℃下加入{2-[(氯甲基)氧]乙基}(三甲基)硅烷(1.25mL，7.10mmol)，且将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(17-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5-甲基-4-氧代-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯，其为淡黄色油状物(1.80g，77％)。
(步骤2)向5-甲基-4-氧代-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.70g，4.69mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(918mg，5.16mmol)于氯仿(30mL)中的悬浮液中加入2，2’-偶氮二(异丁腈)(38mg，234μmol)，并将该混合物加热回流3小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，将浓缩的剩余物悬浮于乙醚中，并滤集沉淀的固体。所得固体通过硅胶柱色谱(17％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5-(溴甲基)-4-氧代-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯，其为淡黄色油状物(819mg，40％)。
(步骤3)向苄醇(108mg，0.996mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入60％氢化钠(36.0mg，0.906mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该悬浮液中加入5-(溴甲基)-4-氧代-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(200mg，0.453mmol)于THF(3mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入饱和的氯化铵，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到4-氧代-5-{[(苯基甲基)氧]甲基}-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯，其为黄色的油状物(220mg)。0℃下，向所得黄色油状物(200mg)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。在减压下从反应混合物蒸出溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(33％-100％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为棕色粉末(42mg，27％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(3H，t，J＝7.2Hz)，4.57(2H，q，J＝7.2Hz)，4.76(2H，s)，5.32(2H，s)，7.30-7.46(5H，m)，7.78-7.86(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)，9.92(1H，bs)。
参考例1255-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯 向得自参考例17的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(3.00g，12.9mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.53g，14.2mmol)于氯仿(60mL)中的悬浮液中加入2，2’-偶氮二(异丁腈)(106mg，645μmol)，并将该混合物加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，向浓缩的剩余物中加入乙酸乙酯，滤集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(3.17g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝6.9Hz)，4.39(2H，q，J＝6.9Hz)，5.38(2H，s)，7.67-7.69(1H，m)，7.77-7.87(2H，m)，12.66(1H，bs)。
参考例1265-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯 0℃下，向得自参考例125的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(300mg，0.964mmol)于THF(6mL)-DMF(2mL)中的悬浮液中加入吡啶(0.078mL，0.964mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(117mg，0.964mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸(2mL)和水，并将该混合物用乙酸乙酯洗涤。向水层中加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)，并用乙酸乙酯萃取目标产物。有机层通过无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。向浓缩的剩余物中加入乙醚，并滤集沉淀的固体，得到标题化合物，其为白色粉末(200mg，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(3H，t，J＝7.2Hz)，2.50(3H，s)，3.99(2H，bs)，4.58(2H，s)，4.69(2H，q，J＝6.9Hz)，7.56-7.71(5H，m)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz)，8.13-8.22(2H，m)，12.69(1H，bs)。
参考例1271-(3-乙基苯基)甲胺 (步骤1)将1-溴-3-乙基苯(2.00g，10.8mmol)，氰化锌(698mg，5.94mmol)和四(三苯基膦)钯(624mg，0.540mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液在80℃和氩气氛下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并向浓缩的剩余物中加入乙醇。滤除不溶物并浓缩滤液，得到3-乙基苄腈，其为棕色的油状物(1.07g，76％)。
(步骤2)
按类似于参考例85的方法，由参考例127步骤1的3-乙基苄腈，得到标题化合物，其为浅绿色油状物(400mg，39％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，3.20-3.35(4H，m)，6.99-7.66(4H，m)。
参考例128{[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 向[3-(甲基硫基)苯基]乙酸(6.81g，37.4mmol)于甲苯(120mL)中的溶液中加入三乙胺(3.97g，39.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(10.8g，39.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在90℃加热1小时。向反应混合物中加入2-甲基-2-丙醇(71.5mL，747mmol)，并将该混合物在90℃下加热搅拌3天。将反应混合物减压浓缩，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(14％-17％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(5.00g，53％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.48(3H，s)，4.28(1H，d，J＝5.8Hz)，4.82(1H，bs)，7.02-7.28(4H，m)。
参考例1291-[3-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐 向得自参考例128的{[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(4.90g，19.3mmol)于乙酸乙酯(25mL)中的溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(19.3mL，77.4mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。加入乙醚(50mL)，滤集沉淀的固体，并用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为白色粉末(3.33g，91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，3.99(2H，s)，7.27-7.23(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.44(1H，s)，8.45(3H，bs)。
参考例1303-[(甲氧基)甲基]苄腈 0℃下，向甲醇钠(3.03g，56.1mmol)于甲醇(20mL)中的悬浮液中加入3-(溴甲基)苄腈(10.0g，51.0mmol)于THF(100mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入DMF(30mL)和甲醇钠(1.21g，22.4mmol)，并将该混合物在室温下再次搅拌8小时。减压蒸发THF和甲醇，并将浓缩的剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水(3次)和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(7.04g，94％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.42(3H，s)，4.48(2H，s)，7.41-7.49(1H，m)，7.54-7.64(3H，m)。
参考例1311-{3-[(甲氧基)甲基]苯基}甲胺 室温下，向氢化铝锂(2.90g，61.2mmol)于乙醚(70mL)中的悬浮液中加入得自参考例130的3-[(甲氧基)甲基]苄腈(6.00g，40.8mmol)于乙醚(50mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时，然后加热回流1小时。再次加入氢化铝锂(1.00g，21.1mmol)，并将该混合物加热回流1小时。待冷却至0℃之后，滴加水(60mL)和4N氢氧化钠水溶液(80mL)。通过硅藻土滤除不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，其为黄色的油状物(4.43g，72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.40(3H，s)，3.88(2H，s)，4.46(2H，s)，7.19-7.36(4H，m)。
参考例132{[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基甲酯 向[3-(甲基硫基)苯基]乙酸(1.00g，5.49mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.583g，5.76mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.76g，5.76mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在90℃下加热1小时。将苄醇(0.653g，6.04mmol)加到反应混合物中，并将该混合物在90℃下加热搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(25％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(1.33g，80％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.46(3H，s)，4.34-4.40(2H，m)，5.14(2H，s)，7.16-7.39(9H，m)。
参考例133{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基甲酯 室温下，向得自参考例132的{[3-(甲基硫基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基甲酯(0.710g，2.47mmol)于氯仿(10mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(1.24g，4.94mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(0.540g，68％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.03(3H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0Hz)，5.14(2H，s)，5.30(1H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.82-7.86(2H，m)。
参考例1341-[3-(甲基磺酰基)苯基]甲胺
向得自参考例133的{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸苯基甲酯(0.490g，1.53mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd-C(200mg)，并将该混合物在氢气氛(1atm)和室温下搅拌1.5小时。滤除不溶物并浓缩滤液，得到标题化合物，其为无色的油状物(251mg，88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(3H，s)，4.00(2H，s)，7.54(1H，t，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，7.93(1H，s)。
参考例1353-[(甲基硫基)甲基]苄腈 0℃下，向甲硫醇钠(3.75g，53.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入3-(溴甲基)苄腈(10.0g，51.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，有机层用水(3次)和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(8.16g，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.00(3H，s)，3.68(2H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54-56(2H，m)，7.61(1H，s)。
参考例1361-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}甲胺 按类似于参考来131的方法，由得自参考例135的3-[(甲基硫基)甲基]苄腈，得到标题化合物，其为黄色的油状物(3.35g，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.01(3H，s)，3.68(2H，s)，3.87(2H，s)，7.17-7.33(4H，m)。
参考例1371-(3-丙基苯基)甲胺 (步骤1)将3-(溴甲基)苄腈(1.25g，6.38mmol)，四乙基锡(3.00g，12.8mmol)和四(三苯基膦)钯(148mg，0.128mmol)于HMPA(6mL)中的悬浮液在60℃下搅拌15小时。将反应混合物分配于乙醚和水之间。有机层用水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱进(20％乙酸乙酯/己烷)行纯化，得到3-丙基苄腈，其为淡黄色油状物(1.25g，粗产物)。
(步骤2)按类似于参考例131的方法，由3-丙基苄腈得到标题化合物，其为黄色的油状物(0.560g，两步59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.68(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.5Hz)，3.84(2H，s)，7.04-7.12(3H，m)，7.21-7.26(1H，m)。
参考例1381-(3-乙基-4-氟苯基)甲胺 (步骤1)将3-溴-4-氟苄腈(0.851g，4.26mmol)，四乙基锡(2.00g，8.51mmol)和四(三苯基膦)钯(98.4mg，0.0851mmol)于HMPA(4mL)中悬浮液在60℃搅拌15小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-乙基-4-氟苄腈，其为淡黄色油状物(1.25g，粗产物)。
(步骤2)按类似于参考例131的方法，由3-乙基-4-氟苄腈得到标题化合物，其为黄色的油状物(0.354g，两步54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，q，J＝7.5Hz)，3.82(2H，s)，6.91-6.99(1H，m)，7.07-7.16(2H，m)。
参考例139N-(3-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺 在0℃下，向3-氨基苄腈(10.0g，84.6mmol)和三乙胺(23.6mL，169mmol)于THF(150mL)中的溶液中滴加三氟乙酸酐(18.7g，88.9mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。将浓缩的剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用0.1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并向浓缩的剩余物中加入己烷。滤集沉淀的固体，得到标题化合物，其为棕色粉末(16.8g，93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.72(1H，dt，J＝8.1，1.5Hz)，7.96(1H，ddd，J＝1.5，2.1，8.1Hz)，8.10(1H，t，J＝1.5Hz)，11.58(1H，bs)。
参考例140N-(3-氰基苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺 室温下，向得自参考例139的N-(3-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.00g，23.3mmol)和碘甲烷(4.97g，35.0mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.45g，46.7mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机层用水和饱和盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将己烷-二异丙醚加到浓缩的剩余物中。滤集沉淀的固体，得到标题化合物，其为浅棕色粉末(4.70g，88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.30(3H，s)，7.72(1H，t，J＝8.1Hz)，7.86(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(1H，s)。
参考例141N-[3-(氨基甲基)苯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺盐酸盐 向得自参考例140的N-(3-氰基苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(2.00g，8.77mmol)和乙酸(0.502mL，8.77mmol)于THF(20mL)-MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd-C(2.00g)，并将该混合物在氢气氛(1atm)和室温下搅拌2小时。滤除不溶物，浓缩滤液，并将其再次溶解于乙酸乙酯。滴加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3.5mL)和乙醚，并滤集沉淀的固体，得到标题化合物，其为白色粉末(800mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.29(3H，s)，4.06(2H，q，J＝5.4Hz)，7.44-7.60(4H，m)，8.46(3H，bs)。
参考例1425-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 按类似于参考例22步骤2的方法，由4-氨基-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯盐酸盐(按Synth.Commun.，2002，32(16)，2565中所述方法合成)，得到标题化合物，其为蓝色的粉末(1.48g，68％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，d，J＝7.2Hz)，2.88(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，7.79(1H，s)，11.72(1H，bs)。
参考例143
6-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 按类似于参考例22步骤2的方法，由2-氨基-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(按J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，1555中所述方法合成)，得到标题化合物，其为白色粉末(650mg，50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.31(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，6.26(1H，s)，11.97(1H，bs)，12.12(1H，bs)。
参考例1446，7-二甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 按类似于参考例22步骤2的方法，由2-氨基-1，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(按J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，1555中所述方法合成)，得到标题化合物，其为白色粉末(180mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，2.36(3H，s)，3.66(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，6.37(1H，s)，12.06(1H，bs)。
参考例1452-氨基-4，5-二甲基呋喃-3-羧酰胺 将按Bull.Chem.Soc.Jpn.，1970，43，3290中所述方法合成的2-氨基-4，5-二甲基呋喃-3-腈(4.50g，33.1mmol)加到浓硫酸(20mL)中，并将反应混合物在60℃下加热搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，小心地加入碎冰(40g)，并滴加28％氨水(45mL)，以将该混合物调节至pH 9。滤集沉淀的固体，用水和乙醇洗涤并减压干燥，得到标题化合物，其为棕色粉末(3.71g，73％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.98(3H，s)，2.03(3H，s)，6.30(2H，bs)，6.51(2H，bs)。
参考例1465，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸 0℃下，向得自参考例145的2-氨基-4，5-二甲基呋喃-3-羧酰胺(1.50g，10.7mmol)和草酸二乙酯(6.26g，42.8mmol)于乙醇(70mL)中的悬浮液中加入乙醇钠(18.2g，53.5mmol)，并将该混合物加热回流5小时。再次加入乙醇钠(9.10g，26.7mmol)，并将该混合物加热回流15小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入冷却至0℃的1N盐酸中。在减压下蒸发乙醇，滤集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，其为棕色粉末(1.67g，75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07(3H，s)，2.15(3H，s)，11.21(1H，bs)，12.67(1H，bs)。
参考例147{[3-(氨基羰基)-4，5-二甲基呋喃-2-基]氨基}(氧代)乙酸乙酯 0℃下，向得自参考例146的5，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(500mg，2.40mmol)和DMF(0.1mL)于THF(10mL)中的悬浮液中滴加草酰氯(457mg，3.60mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并向浓缩的剩余物中加入乙醇(5mL)和THF(5mL)。进一步滴加吡啶(0.291mL，3.60mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下加热15小时。将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，将乙醚-乙醇加到浓缩的剩余物中。滤集沉淀的固体，得到标题化合物，其为黄色粉末(297mg，49％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.02(3H，s)，2.16(3H，s)，4.28(2H，q，J＝6.9Hz)，6.85-7.38(2H，m)，11.17(1H，bs)。
参考例1485，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 向得自参考例147的{[3-(氨基羰基)-4，5-二甲基呋喃-2-基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(280mg，1.10mmol)于甲苯(20mL)中的悬浮液中加入p-甲苯磺酸一水合物(105mg，0.550mmol)，并将该混合物加热回流4小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在减压下蒸发溶剂，所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(150mg，58％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.19(3H，s)，2.34(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，12.81(1H，bs)。
参考例1491，3-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸乙酯 0℃下，向按J.Org.Chem.，1956，21，1240中所述方法合成的5-氨基-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(3.00g，19.5mmol)和草酸二乙酯(11.4g，77.8mmol)于乙醇(500mL)中的溶液中加入乙醇钠(33.1g，97.3mmol)，并将该混合物加热回流18小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冷却至0℃的1N盐酸(约100mL)中。在减压下蒸发乙醇，滤集沉淀的固体，并用水和乙醇洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(2.52g，55％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，2.44(3H，s)，3.86(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，12.40(1H，bs)。
参考例1504-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，5-二羧酸2-乙基酯5-甲基酯 按类似于参考例22步骤2的方法，由4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲酯盐酸盐(按Synth.Commun.，2002，32(16)，2565中所述方法合成)，得到标题化合物，其为白色粉末(707mg，54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.88(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，8.41(1H，s)。
参考例1515-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯 (步骤1)0℃下，向得自参考例124步骤2的5-(溴甲基)-4-氧代-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.00g，2.26mmol)和4-(羟基甲基)苯甲酸乙酯(408mg，2.26mmol)于THF(20mL)中的溶液中，加入60％氢化钠(99.4mg，2.49mmol)于THF(10mL)中的悬浮液，并将该混合物在0℃下搅拌1小时，且在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(11％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯，其为无色的油状物(310mg，25％)。
(步骤2)0℃下，向5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(310mg，0.573mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中蒸发溶剂，浓缩的剩余物用乙醚结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(211mg，90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.38(6H，m)，4.28-4.42(4H，m)，4.81(2H，s)，5.23(2H，s)，7.57(2H，d，J＝7.8Hz)，7.72-7.74(1H，m)，7.86-7.89(2H，m)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，12.55(1H，bs)。
参考例152(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 将4-氯-3-氟苯胺(9.90g，68.0mmol)和焦碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(16.3g，74.8mmol)于THF(100mL)中的溶液在60℃加热搅拌15小时。再次加入焦碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(4.75g，21.8mmol)，并将该混合物在60℃进一步加热搅拌3天。将反应混合物减压浓缩，并用己烷结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(11.8g，71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，7.24(1H，ddd，J＝8.9，2.4，0.9Hz)，7.45(1H，t，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝12.2，2.3Hz)，9.73(1H，s)。
参考例1536-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸乙酯盐酸盐 (步骤1)-78℃下，向得自参考例152的(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(10.0g，40.7mmol)于THF(150mL)中的溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，56mL，89.5mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌4小时。向反应混合物中加入氯碳酸乙酯(4.64g，42.7mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液(150mL)，并将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-氯-6-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-2-氟苯甲酸乙酯，其为淡黄色粉末(12.8g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，7.35(1H，dd，J＝9.0，1.5Hz)，7.64-7.72(1H，m)，9.58(1H，s)。
(步骤2)将3-氯-6-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-2-氟苯甲酸乙酯(12.8g)溶解于乙酸乙酯(20mL)，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(70mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将乙醚(70mL)加到反应混合物中，并滤集沉淀的固体。该固体用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(8.40g，两步81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.48(3H，s)，6.63(1H，dd，J＝9.1，1.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝9.0，8.1Hz)。
参考例1546-氯-5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯
将得自参考例153的6-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸乙酯盐酸盐(5.00g，19.7mmol)悬浮于1N氯化氢-乙酸溶液(100mL)中，加入氰基甲酸乙酯(2.92g，29.5mmol)，并将该混合物在80℃下加热搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，加入乙醚(50mL)，并滤集沉淀的固体。用乙醇和乙醚洗涤该固体，得到标题化合物，其为白色粉末(4.81g，90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.9，1.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.9，7.5Hz)，12.86(1H，s)。
参考例1555-({[(4-氰基苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 向4-(羟基甲基)苄腈(176mg，1.32mmol)于THF中的溶液(10mL)中小份小份地加入氢化钠(60％于油中的分散液，102mg，2.65mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(400mg，1.26mmol)，并将该混合物进一步搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入乙醚，并滤集沉淀的固体。向所得固体、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(363mg，1.89mmol)、4-二甲基氨基吡啶(15.4mg，0.126mmol)和THF(5mL)的混合物中加入乙醇(0.735mL，12.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(244mg，52％)。
熔点236-237℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，4.90(2H，d，J＝1.1Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，t，J＝1.1Hz)，7.77-7.89(2H，m)，12.87(1H，s)。
参考例1565-({[(4-氟苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 向(4-氟苯基)甲醇(0.181mL，1.66mm0l)于THF(10mL)中的溶液中小份小份地加入氢化钠(60％的油分散体，127mg，3.31mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(500mg，1.58mmol)加到反应混合物中，并将该混合物进一步搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入乙醚，并滤集沉淀的固体。向所得固体、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(453mg，2.36mmol)、4-二甲基氨基吡啶(19.3mg，0.158mmol)和THF(5mL)的混合物中加入乙醇(0.919mL，15.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(105mg，8％)。
熔点195-196℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.64(2H，s)，4.85(2H，d，J＝1.3Hz)，7.18(2H，t，J＝8.9Hz)，7.44(2H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，7.66(1H，t，J＝1.2Hz)，12.85(1H，s)。
参考例1575-({[(4-羧基苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸 0℃下，向氢化钠(60％于油中的分散液，1.39g，36.4mmol)和THF(43mL)的混合物中，滴加得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(5.49g，17.3mmol)和按J.Am.Chem.Soc.(2004)，126(23)，7186-7187等中所述方法得到的4-(羟基甲基)苯甲酸乙酯(3.27g，18.2mmol)于THF(72mL)中的溶液。搅拌1小时之后，将反应混合物滴加到2N盐酸(210mL)、乙酸乙酯(70mL)和干冰的混合物中。滴加之后，将该混合物加到乙酸乙酯(700mL)中，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入乙醚，并滤集沉淀的固体。向所得固体于THF中的溶液(58mL)中加入草酰氯(1.51mL，17.3mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入THF(30mL)、乙醇(30mL)和吡啶(3.50mL，43.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物中加入乙醚和1N盐酸，滤集沉淀的固体，用1N盐酸洗涤3次，用水洗涤4次，用乙醚洗涤3次并干燥，得到淡黄色粉末(5.17g)。将所得固体(3.52g)和4N氢氧化钠水溶液(10.6mL，42.3mmol)于水(45mL)、甲醇(45mL)和THF(45mL)中的悬浮液在90℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，浓缩的剩余物用1N盐酸(10.6mL)酸化，并用THF(1000mL)萃取。有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用甲醇-THF的混合溶剂结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(2.88g，46％)。
熔点248℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.74(2H，s)，4.89(2H，d，J＝0.9Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，12.61(1H，s)，12.94(1H，s)。
参考例1585-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 向得自参考例157的5-({[(4-羧基苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(2.88g，7.99mmol)和THF(30mL)的混合物中加入草酰氯(4.60mL，52.7mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并向浓缩的剩余物中加入THF(15mL)和乙醇(15mL)。向该混合物中加入吡啶(5.69mL，70.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向浓缩的剩余物中加入乙酸乙酯和1N盐酸。滤集沉淀的固体，用1N盐酸洗涤2次，用水洗涤4次，用乙醚洗涤1次。所得粗结晶用THF-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(1.87g，56％)。
熔点181℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(6H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.44(4H，m)，4.76(2H，s)，4.90(2H，s)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.70(1H，s)，7.89-8.01(2H，m)，12.87(1H，s)。
参考例1595-[({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
0℃下，将得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1000mg，3.15mmol)，4-(羟基甲基)苯甲酸(504mg，3.31mmol)和DMA(20mL)的混合物滴加到氢化钠(60％的油分散体，363mg，9.46mmol)和DMA(10mL)的混合物中。将反应混合物搅拌1小时45分钟，并将其滴加到2N盐酸(100mL)和干冰的混合物中。滴加之后，将该混合物加到乙酸乙酯中，用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得浓缩剩余物用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(347mg，28％)。
熔点196℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，d，J＝5.7Hz)，5.38(1H，t，J＝5.7Hz)，5.62(2H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，12.95(1H，s)。
参考例1605-{[甲基(苯基甲基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 室温下，向得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(600mg，1.89mmol)和THF(12mL)的混合物中加入N-甲基-1-苯基甲胺(0.269mL，2.08mmol)和三乙胺(0.527mL，3.78mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向剩余物中加入乙酸乙酯。将该混合物用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(1-8％甲醇/乙酸乙酯)进行纯化。所得粗结晶用乙酸乙酯/己烷的混合溶剂结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(351mg，52％)。
熔点129℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.32(3H，s)，4.15(4H，s)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，7.28-7.51(5H，m)，7.64(1H，s)。
参考例1614-氧代-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 室温下，向得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(600mg，1.89mmol)和DMA(12mL)的混合物中，加入苯基甲硫醇(0.244mL，2.08mmol)和三乙胺(0.527mL，3.78mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。将该混合物用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物通过硅胶柱色谱(5-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化。所得粗结晶用乙酸乙酯/己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(207mg，30％)。
熔点170-171℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.73(2H，s)，3.99(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15-7.34(5H，m)，7.57(1H，s)，12.82(1H，s)。
参考例1625-(氰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
室温下，向得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(2000mg，6.31mmol)和DMF(10mL)的混合物中，加入氰化钠(649mg，13.2mmol)，并将该混合物搅拌12小时。将反应混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为浅棕色粉末(300mg，18％)。
熔点183℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，d，J＝1.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.75(1H，s)，13.00(1H，s)。
参考例1635，6-二溴-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 向得自参考例26的4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1000mg，4.46mmol)和乙酸(20mL)的混合物中加入溴(6.90mL，134mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。进一步加入溴(6.90mL，134mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。加入1N碳酸氢钠直至溴的颜色消失，滤集沉淀的固体，用水洗涤3次，用乙醚洗涤1次并干燥，得到标题化合物，其为灰色的粉末(1.20g，70％)。
熔点269-270℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，13.17(1H，s)。
参考例164
6-溴-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 将得自参考例26的4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1000mg，4.46mmol)，溴(1.37mL，26.8mmol)和乙酸(20mL)的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为浅灰色粉末(1.25g，93％)。
熔点252-253℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，7.67(1H，s)，13.06(1H，s)。
参考例1656-溴-5-硝基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 0℃下，向得自参考例164的6-溴-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(800mg，2.64mmol)和浓硫酸(13mL)的混合物中加入硝酸钠(269mg，3.17mmol)。搅拌30分钟之后，将反应混合物加到冰水(200mL)和乙醚(100mL)的混合溶液中，以除去水层。滤集上层中的不溶物，用水洗涤4次，用乙醚洗涤2次并干燥，得到标题化合物，其为淡黄色结晶(734mg，80％)。
熔点284℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，13.54(1H，s)。
参考例1665-氨基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐
室温下，将得自参考例165的6-溴-5-硝基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(600mg，1.72mmo1)，10％钯-碳(50％wet，240mg)，乙醇(15mL)和THF(15mL)的混合物在氢气氛(1atm)下搅拌12小时。滤除催化剂，并减压浓缩滤液。所得浓缩剩余物用乙醇结晶。将所得粗结晶溶解于甲醇，滤除不溶物并减压浓缩滤液。所得浓缩剩余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，其为棕色粉末(198mg，36％)。
熔点201℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，6.67(1H，s)，12.88(1H，s)。
参考例1674-氧代-5-[(苯基乙酰基)氨基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 室温下，向得自参考例166的5-氨基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(160mg，0.500mmo1)和THF(2mL)的混合物中，加入苯基乙酰氯(0.0727mL，0.550mmo1)和三乙胺(0.146mL，1.05mmo1)。将该混合物在室温下搅拌1小时并减压浓缩。向所得剩余物中加入乙酸乙酯，有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为淡紫色粉末(138mg，77％)。
熔点237℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81(2H，s)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22-7.41(5H，m)，7.92(1H，s)，9.89(1H，s)，13.13(1H，s)。
参考例1685-(3-溴苯基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 将2-氨基-4-(3-溴苯基)噻吩-3-羧酸(1.00g，3.20mmol)，氰基甲酸乙酯(0.348ml，3.52mmol)和1N的氯化氢/乙酸溶液(10.0ml)的混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(1.05g，86.4％)。
熔点190℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.75(1H，t，J＝1.8Hz)，7.86(1H，s)，12.88(1H，s)。
参考例1695-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，6-二羧酸二乙酯 将5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二羧酸二乙酯(5.00g，19.4mmol)，氰基甲酸乙酯(2.11ml，21.4mmol)和1N的氯化氢/乙酸溶液(50.0ml)在90℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将浓缩的剩余物用乙醚结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(4.98g，82.6％)。
熔点237-238℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，q，J＝7.2Hz)，2.85(3H，s)，4.29-4.41(4H，m)，13.06(1H，s)。
参考例1705-(叠氮基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
向得自实施例216步骤1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(2000mg，6.31mmol)和DMF(20mL)的混合物中加入叠氮化钠(861mg，13.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤5次，用饱和盐水洗涤1次，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(1330mg，76％)。
熔点192℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，4.76(2H，s)，7.81(1H，s)，12.97(1H，s)。
参考例1715-(氨基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯盐酸盐 将得自参考例170的5-(叠氮基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.358mmol)，2N氯化氢的乙醇溶液(0.268ml，1.07mmol)，10％钯-碳(50％wet)(25.0mg)，乙醇(1mL)和THF(1mL)的混合物在室温和氢气氛(1atm)下搅拌1小时。滤除催化剂并减压浓缩滤液。所得浓缩剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(104mg，94％)。
熔点262-263℃1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.05-4.64(4H，m)，7.87(1H，s)，8.34(3H，s)，13.23(1H，s)。
参考例1724-氧代-5-{[(苯基羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
向得自参考例171的5-(氨基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯盐酸盐(250mg，0.863mmol)和THF(3.0ml)的混合物中加入苯甲酰氯(0.110ml，0.949mmol)和三乙胺(0.253ml，1.81mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水、1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(223mg，72％)。
熔点204℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80(2H，d，J＝4.9Hz)，7.43-7.60(4H，m)，7.86-7.94(2H，m)，9.03(1H，t，J＝5.7Hz)，12.93(1H，s)。
参考例1735-{[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}羰基)氨基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 向4-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(373mg，2.07mmol)和THF(5.0ml)的混合物中加入草酰氯(0.450ml，5.18mmol)和DMF(1滴)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向浓缩的剩余物中加入THF(5.0mL)。向该混合物中加入得自参考例171的5-(氨基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯盐酸盐(500mg，1.73mmol)和三乙胺(0.960ml，6.90mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水、1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(558mg，82％)。
熔点236℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.89(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，4.82(2H，d，J＝5.5Hz)，7.52(1H，s)，7.77-8.22(4H，m)，9.23(1H，s)，12.93(1H，s)。
参考例1745-(二溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 将根据US4054656等中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(3000mg，12.6mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(5.15g，29.0mmol)和2，2’-偶氮二(异丁腈)(207mg，1.26mmol)的混合物在四氯化碳(60mL)中于80℃搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯和水。有机层用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙醚结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(4.62g，93％)。
熔点214-215℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.57(1H，d，J＝0.6Hz)，8.26(1H，s)，13.15(1H，s)。
参考例1755-甲酰基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 将得自参考例174的5-(二溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(4.00g，10.1mmol)和1N盐酸(51.0mL，50.5mmol)的混合物在THF(40mL)和MeOH(40mL)的混合溶剂中于60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为淡黄色粉末(2.26g，89％)。
熔点213-214℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，8.61(1H，s)，10.51(1H，s)，13.29(1H，s)。
参考例1762-[(乙氧基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸 向得自参考例175的5-甲酰基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.70g，6.74mmol)，乙腈(20mL)和水(20mL)的混合物中加入亚氯酸钠(2.43g，27.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，所得剩余物用1N盐酸酸化。加入乙酸乙酯和THF，有机层用1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(1.33g，73％)。
熔点258℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，8.68(1H，s)。
参考例1774-氧代-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
向得自参考例176的2-[(乙氧基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(400mg，1.49mmol)和THF(10mL)的混合物中加入草酰氯(0.390mL，4.47mmol)和DMF(0.0500mL，0.646mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物于THF(10mL)中的悬浮液中加入苄基胺(0.326mL，2.98mmol)和三乙胺(0.415mL，2.98mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(373mg，70％)。
熔点215-216℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，7.13-7.53(5H，m)，8.56(1H，s)，11.24(1H，s)，13.52(1H，s)。
参考例1785-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 向得自参考例176的2-[(乙氧基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(600mg，2.24mmol)和THF(6mL)的混合物中加入草酰氯(0.590mL，6.72mmol)和DMF(0.0500mL，0.650mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向浓缩的剩余物于THF(6mL)中的悬浮液中加入4-(氨基甲基)苯甲酸乙酯盐酸盐(966mg，4.48mmol)和三乙胺(1.20mL，8.96mmol)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩的剩余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物，其为白色粉末(771mg，80％)。
熔点227-228℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝6.2Hz)，1.36(3H，t，J＝6.2Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，d，J＝5.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，8.57(1H，s)，11.27(1H，s)，13.53(1H，s)。
制剂例1(1)实施例1的化合物 50mg(2)乳糖34mg(3)玉米淀粉10.6mg(4)玉米淀粉(糊)5mg(5)硬脂酸镁0.4mg(6)羧甲基纤维素钙 20mg上述(1)-(6)通过常规方法混合并通过压片机压制，得到片剂。
制剂例2(1)实施例2的化合物 10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明胶5mg(5)硬脂酸镁2.0mg将实施例2的化合物(10.0mg)与乳糖(60.0mg)和玉米淀粉(35.0mg)的混合物利用10％明胶水溶液(0.03ml，3.0mg明胶)造粒，通过筛目为1mm的筛子，在40℃干燥，并再次过筛。将由此得到的颗粒与硬脂酸镁(2.0mg)混合并压制。将所得片剂核心用蔗糖、二氧化钛、滑石粉和阿拉伯胶的水悬浮液进行糖包衣。将所包衣的片剂用蜂蜡抛光，得到包衣的片剂。
制剂例3(1)实施例3的化合物 10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸镁 3.0mg将实施例3的化合物(10.0mg)和硬脂酸镁(3.0mg)用可溶性淀粉的水溶液(0.07ml，7.0mg可溶性淀粉)造粒，干燥并与乳糖(70.0mg)和玉米淀粉(50.0mg)混合物。压制该混合物，得到片剂。
实验例1MMP-13抑制活性[方法]向10μg的MMP-13前体(GenzymeTechne)中加入1ml的试验缓冲剂(50mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM CaCl2，150mM NaCl，0.05％Brij-35)，并加入4-氨基苯基汞酸(Sigma)至1mM的终浓度。将MMP-13前体通过37℃培养2小时进行活化。
在96孔黑板(Coming)中，向6.3ng/ml用试验缓冲剂稀释的MMP-13溶液(49μl)中，加入用二甲亚砜(DMSO)稀释的试验化合物(1μl)，并加入620nM于试验缓冲剂中的Cy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2(50μl，由AmershamBiosciences合成)，以启动酶反应。待于37℃培养40分钟之后，加入500mM的EDTA溶液(6μl)，以终止反应。对于测量而言，使用Farcyte(AmershamBiosciences)在535nm激发波长和595nm测量波长下进行测量。酶抑制活性按照下式以抑制率(％抑制)进行计算％抑制＝100-(X-C)/(T-C)×100T加入DMSO以代替试验化合物的孔的数值C加入DMSO以代替试验化合物并且在加入底物溶液之前加入了EDTA溶液的孔的数值X加入试验化合物的孔的数值 化合物(1μM)的MMP-13活性抑制率如下。

工业实用性由于本发明的化合物[I]及其盐和前药具有优异的MMP抑制作用，特别是MMP-13抑制作用，所以其可安全地用作预防或治疗诸如关节疾病(如骨关节炎、类风湿性关节炎等)，骨质疏松，癌症，牙周病，角膜溃疡，慢性溃疡，病理性骨吸收(Paget氏疾病等)，肾炎，血管生成，动脉瘤，动脉硬化，肺气肿，慢性阻塞性肺病(COPD)，肝硬化，自身免疫性疾病(Crohn氏疾病、Sjogren氏疾病等)，癌的侵入或转移等所有与MMP有关的疾病的药物，也可以用作避孕药。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2004-135596，其内容引入本文作为参考。
权利要求
1.一种下式所示的化合物或其盐 式中环A为任选被取代的含氮杂环，环B为任选被取代的单环碳环或任选被取代的单环杂环，Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，_为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，X为任选被取代的具有1～6个原子的间隔基，环C为(1)任选被取代的碳环或(2)除下式所示的环之外的任选被取代的杂环 (X’为S、O、SO或CH2)，且环B和环C中至少有一个具有取代基，条件是排除N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟基丙基}-5，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酰胺和6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酰胺。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中当下式所示的部分结构 为 时，X为任选具有1、3或4个原子的间隔基。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环A为 式中R1为氢原子或任选被取代的烃基。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环A为
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环B为任选被取代的5-或6-员单环杂环，该杂环除碳原子之外还包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
6.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环B为任选被取代的苯环。
7.根据权利要求1的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构 为 式中R1为氢原子或任选被取代的烃基。
8.根据权利要求1的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构 为
9.根据权利要求1的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构 为
10.根据权利要求1的化合物或其盐，其中所述环B的取代基选自(1)C1-6烷基，(2)被任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基所取代的C1-6烷基，(3)被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基所取代的C1-6烷基，(4)被任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基，(5)被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基，(6)任选被羧基取代的C6-14芳氧基，(7)任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，(8)任选被羧基取代的C6-14芳基，(9)任选被任选被羧基取代的C7-16芳烷基所取代的氨甲酰基，(10)任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基，及(11)卤原子。
11.根据权利要求1的化合物或其盐，其中下式所示的部分结构 为 式中Ra和Rb各自为(1)C1-6烷基，(2)被任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基所取代的C1-6烷基，(3)被任选被羧基取代的C6-14芳基氨基羰基所取代的C1-6烷基，(4)被任选被羧基取代的C6-14芳基-羰基氨基所取代的C1-6烷基，(5)被任选被羧基取代的C6-14芳氧基所取代的C1-6烷基，(6)任选被羧基取代的C6-14芳氧基，(7)任选被羧基取代的C7-16芳烷氧基，(8)任选被羧基取代的C6-14芳基，(9)任选被任选被羧基取代的C7-16芳烷基所取代的氨甲酰基，或者(10)任选被C7-16芳烷基-羰基取代的氨基。
12.根据权利要求1的化合物或其盐，其中X为任选被取代的式-(CH2)n-X1-(CH2)m-所示的基团，式中X1为O、NR3(R3为氢原子或任选被取代的低级烷基)、SO2或CH2，n和m各自为0～3的整数，且n+m＜6。
13.根据权利要求1的化合物或其盐，其中X为任选被取代的亚甲基。
14.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环C为任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环。
15.4-[2-({6-氟-2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)乙基]苯甲酸，4-[({[2-({[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸，4-[({[2-({[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸，4-{[({2-[({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧]甲基}苯甲酸，或者它们的盐。
16.根据权利要求1的化合物或其盐的前药。
17.一种药剂，其包含根据权利要求1的化合物或其盐或其前药。
18.根据权利要求17的药剂，其为预防或治疗骨关节炎或类风湿性关节炎的药剂。
19.一种制备根据权利要求1的化合物或其盐的方法，该方法包括[1]使下式所示的化合物或其盐 式中L为离去基团，其它符号如权利要求1中所定义，与下式所示的化合物或其盐反应 式中各符号如权利要求1中所定义的；或者[2]使下式所示的化合物或其盐 式中L2为离去基团，其它符号如权利要求1中所定义，与式R-H所示的化合物或其盐反应，式中R为环B的取代基。
20.一种基质金属蛋白酶抑制剂，其包含下式所示的化合物或其盐或其前药 式中Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，环A’为任选被取代的含氮杂环，环B’和环C’各自为任选被取代的碳环或杂环，_为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，及Y为化学键或任选被取代的具有1～6个原子的间隔基。
21.根据权利要求20的抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶为基质金属蛋白酶-13(MMP-13)。
22.一种抑制基质金属蛋白酶的方法，该方法包括将有效量的下式所示的化合物或其盐或其前药给药于哺乳动物 式中Z为N或NR1(R1为氢原子或任选被取代的烃基)，环A’为任选被取代的含氮杂环，环B’和环C’为任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，_为单键或双键，R2为氢原子或任选被取代的烃基，及Y为化学键或任选被取代的具有1～6个原子的间隔基。
全文摘要
本发明提供一种新的酰胺衍生物，其具有基质金属蛋白酶抑制活性，可用作药剂，其为式[I]所示的化合物或其盐，式中环A为任选被取代的含氮杂环，环B为任选被取代的单环碳环或任选被取代的单环杂环，Z为N或NR
文档编号C07D217/26GK1976907SQ20058002172
公开日2007年6月6日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月30日
发明者寺内淳, 久野晴彦, 奈良洋, 沖英幸, 佐藤健二郎 申请人:武田药品工业株式会社