专利名称：合成2-吖丁啶酮的方法
背景技术：
发明领域 本发明涉及用于生产治疗血管疾病和脂血症的2-吖丁啶酮或β-内酰胺化合物的方法，以及涉及合成青霉烯(penem)的中间体。
如US RE 37,721中所述，2-吖丁啶酮用作降低血液胆固醇的药物(hypocholesterolemic agents)，还在青霉烯合成中用作中间体，青霉烯为已知的抗菌药物。
欧洲专利EP0707567公开了制备2-吖丁啶酮的方法，所述方法将甲硅烷化剂和氟离子催化剂环化剂与适当保护的β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯反应。
美国专利US6,207,822中公开了制造下式化合物(依泽替米贝)的方法
所述方法包括 (a)将对氟苯甲酰基丁酸与新戊酰氯反应，并使用手性助剂将产物酰化以得到酮
其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；并且R1为C1-C6烷基、苯基、萘基、取代苯基、取代萘基、C1-C6烷氧羰基或苄基，其中苯基和萘基上的取代基为选自C1-C6烷基、苯基和苄基的1-3个取代基； (b)在手性催化剂存在下将酮还原为醇； (c)将步骤(b)的手性醇、亚胺和甲硅烷基保护剂反应，然后冷凝保护的化合物得到β-(取代氨基)酰胺
(d)使用以下试剂将β-(取代氨基)酰胺环化 (i)甲硅烷化剂和氟离子催化剂环化剂； (ii)甲硅烷化剂和步骤(a)手性助剂的季胺盐；或 (iii)非亲核强碱； 以得到下式化合物
并除去保护基。
尽管在制备2-吖丁啶酮中已经进行上述重要改进，仍然需要可供选择的、更简单和更廉价的方法来制备2-吖丁啶酮和β-内酰胺化合物。
发明概述 在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备2-吖丁啶酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物以及其前药的方法，包括以下步骤 (1)β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯与以下试剂反应 (2)至少一种甲硅烷化剂和 (3)至少一种环化剂，其选自 (a)碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵芳香族氧化物以及其水合物，或 (b)以下反应产物 (i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产物；或 (ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一种碱金属氟化物的反应产物， 其中环化剂的季铵部分未取代或者被选自烷基、芳烷基和芳烷基-烷基的1-4个基团取代。
本发明另一方面为制备式(IV)所示化合物的方法
所述方法包括以下步骤 使用至少一种甲硅烷化剂和至少一种环化剂，环化剂选自 (a)碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵芳香族氧化物以及其水合物，或 (b)以下反应产物 (i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产物；或 (ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一种碱金属氟化物的反应产物， 环化式XII的β-(取代氨基)酰胺
其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；并且R1为烷基、芳基或烷氧羰基，并且其中Prot为甲硅烷基保护基，以得到式XI化合物
和 除去甲硅烷基保护基以形成式(IV)化合物。
除了在操作实施例中，或另有说明外，应该理解在本说明书和权利要求书中用于表示成分的量、反应条件等的所有数字在任何情况下均用“约”修饰。
发明详述 在多个实施例中，本发明提供用于生产2-吖丁啶酮或β-内酰胺化合物的新颖方法，其可用作降低血液胆固醇的药物或在青霉烯合成中用作中间体，青霉烯为已知的抗菌药物。
所述方法可用于制备在C-3和C-4位任选单、二取代或未取代并且在环氮取代的2-吖丁啶酮。通过该方法制备的C-3、C-4二取代2-吖丁啶酮的立体化学依赖于起始物料；当使用相应的起始物料时可以得到外消旋、立体异构或对映异构化合物。该方法特别用于在C-3和C-4位取代并且任选在环氮取代的2-吖丁啶酮的立体特异性制备。
本发明方法可用于制备例如结构式(I)表示的2-吖丁啶酮
或式(I)2-吖丁啶酮药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在上式(I)中 X′、Y′和Z可相同或不同并且每个独立地选自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2-； Q1和Q2可相同或不同并且每个独立地选自H、-(C0-C30亚烷基)-G、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7M； Q3为独立选自下组的1-5个取代基酰基、烷基、烷芳基、烷杂芳基、烷基磺酰基烯基、烷氧基、烷氧羰基、炔基、-(C0-C30亚烷基)-G、-(C0-C10亚烷基)-OR6，-(C0-C10亚烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)OR6，-(C0-C10亚烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)OR9、CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、O-(C1-C10亚烷基)-OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)R6、O-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、CN、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR10、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亚烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亚烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亚烷基)-OSi(烷基)3，-CF3、-OCF3、卤素、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷二酰基、烯丙基、烯丙氧基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳磺酰基芳烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳酰基芳酰氧基、苯甲酰基苯甲酰氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基、羟基、羟基烷基、烷磺酰基，以及含有替代环系上一个可供氢原子的部分的环取代基，或者在如下所定义的环系的相邻碳原子上替代两个可供氢的部分的环取代基； Q4为独立选自下组的1-5个取代基酰基、烷基、烷芳基、烷杂芳基、烷磺酰基烯基、烷氧基、烷氧羰基、炔基、-(C0-C30亚烷基)-G、-(C0-C10亚烷基)-OR6，-(C0-C10亚烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)OR6，-(C0-C10亚烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)OR9、CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、O-(C1-C10亚烷基)-OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)R6、O-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、CN、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR10、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亚烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亚烷基)-NR6R7、 -NR6C(O)R7、 -NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亚烷基)-OSi(烷基)3，-CF3、-OCF3、卤素、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙基、烯丙氧基、芳氧羰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳磺酰基、芳酰基芳酰氧基、芳酰基、芳基烷氧羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基、羟基、羟基烷基、烷磺酰基，以及含有替代环系上一个可供氢原子的部分的环取代基，或者在如下所定义的环系的相邻碳原子上替代两个可供氢的部分的环取代基； Q5为独立选自下组的1-5个取代基酰基、烷基、烷芳基、烷杂芳基、烷磺酰基烯基、烷氧基、烷氧羰基、炔基、-(C0-C30亚烷基)-G、-(C0-C10亚烷基)-OR6，-(C0-C10亚烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)OR6，-(C0-C10亚烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、O-(C1-C10亚烷基)-OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)R6、O-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-CN、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR10、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亚烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亚烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亚烷基)-OSi(烷基)3，-CF3、-OCF3、卤素、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙基、烯丙氧基、芳氧羰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳磺酰基、芳酰基芳酰氧基、芳酰基、芳基烷氧羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基、羟基、羟基烷基、烷磺酰基，以及含有替代环系上一个可供氢原子的部分的环取代基，或者在如下所定义的环系的相邻碳原子上替代两个可供氢的部分的环取代基； 其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中-(C0-C30亚烷基)-中任选的一个或多个碳原子独立地被-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-取代； G选自糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽残基、三烷基铵烷基和-S(O)2-OH， R2和R3可以相同或不同并且每个独立地选自氢、烷基和芳基； R6、R7和R8可以相同或不同并且每个独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和保护基；并且 每个R9独立地为烷基、环烷基、芳基或芳烷基； 每个R10独立地为H或烷基； q为0或1； r为0或1； m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；条件是q和r中的至少一个为1，并且m、n、p、q和r的和为1、2、3、4、5或6；并且条件是当p为0并且r为1时，m、q和n的和为1、2、3、4或5。
如同以上和本说明书全文中所使用的那样，除另有所指外，应该理解以下术语具有以下含义 以上的描述，例如，称其中Q1和Q2独立选自一组取代基，意指Q1和Q2是独立选择的，而且当一个分子中的Q1和Q2变量出现一次以上时，那些出现的变量是独立选择的(例如如果Q1是其中R6是氢的-OR6，那么Q2可以是其中R6是烷基的-OR6)。本领域技术人员会认识到取代基的大小和性质会影响可能存在的取代基的数目。
术语“任选取代的”表示任选由特定的基团、游离基或部分取代。应该注意到本文的正文、方案、实施例和表格中具有不饱和价的任何原子具有使其价饱和的氢原子。
除另有说明外，无论单独使用术语本身还是与其它术语合用，适用以下定义。因此，“烷基”的定义适用“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
此处使用的术语“酰基”指的是H-C(O)-、烷基-C(O)-、或环烷基-C(O)-，各个基团中的基团如前所述。通过羰基键合到母体部分。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
此处使用的术语“烷基”表示可为直链或支链的并在链中包含1至约20个碳原子的脂肪烃基。优选的烷基在链中包含1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含1至约6个碳原子。“支链”表示一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接在线性烷基链上。所述烷基可被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(所述烷基可以相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烷芳基”表示烷基和芳基如此处所述的烷基-芳基。优选的烷芳基含有低级烷基。合适的烷芳基的非限制性例子为甲苯基。通过芳基键合到母体部分。“烷杂芳基”表示芳基含有此处定义的杂芳基的烷芳基部分。
“烷磺酰基”表示烷基-S(O2)-基。优选的基团为烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基键合到母体部分。
“烷磺酰基”表示烷基-S(O2)-基。优选的基团为烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基键合到母体部分。
“芳磺酰基”表示芳基-S(O2)-基。通过磺酰基键合到母体部分。
“烯基”表示链中包含具有一个或多个双键的脂肪烃基团(直链或支链碳链)，其可以共轭或非共轭。有用的烯基在链中可包含2至约15个碳原子，优选在链中含2至约12个碳原子，更优选在链中含2至约6个碳原子。所述烯基可被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基和烷氧基。当烯基被取代时，此处为了方便起见通过添加取代基名称描述烯基，例如当烯基被杂芳基取代时，其可被称为杂芳基烯基。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
当烷基或烯基链与其它两个变量结合而成为二价时，分别使用术语亚烷基和亚烯基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。有用的烷氧基可包含1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基通过醚氧与相邻部分连接。连续使用时，例如烷氧基烷氧基表示烷氧基部分本身被一个或多个烷氧基部分取代。
“烷氧基芳基烷氧基”表示烷基-O-芳基-亚烷基-O-基团，其中烷基、亚烷基和芳基如前所述。有用的烷氧基芳基烷氧基可包含7至约26个碳原子，优选7至约12个碳原子。合适的烷氧基芳基烷氧基的非限制性实例为甲氧基苄氧基。烷氧基芳基烷氧基通过醚氧与相邻部分连接。
“烷氧羰基”表示烷基-O-CO-基。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基键合到母体部分。
“芳氧羰基”表示芳基-O-CO-基。合适的芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通过羰基键合到母体部分。
“芳烷氧羰基”表示芳烷基-O-CO-基。合适的芳烷氧羰基的非限制性实例包括苄氧羰基。通过羰基键合到母体部分。为方便起见，有时术语“芳基烷氧羰基”交替使用。
“烷氧基羰基烷氧基”表示烷基-O-C(O)-亚烷基-O-基，其中烷基和亚烷基如前所述。有用的烷氧基羰基烷氧基可包含3至约12个碳原子，优选3至约8个碳原子。合适的烷氧基羰基烷氧基的非限制性实例是CH3CH2-O-C(O)-CH2-O-。烷氧基羰基烷氧基通过醚氧与相邻部分连接。
“烷氧基亚氨基烷基”表示烷基-O-N＝CH-亚烷基-基，其中烷基和亚烷基如前所述。有用的烷氧基亚氨基烷基可包含2至约12个碳原子，优选2至约8个碳原子。烷氧基亚氨基烷基通过亚烷基与相邻部分连接。
“烷二酰基”表示ROC(O)-亚烷基-C(O)-O-基，其中R是烷基或H，并且亚烷基如前所述。有用的烷二酰基包含2至约12个碳原子，优选2至约8个碳原子。合适的烷二酰基的非限制性实例包括1，3-丙二酰基。烷二酰基通过酯氧与相邻部分连接。
“炔基”表示包含至少一个碳-碳三键的脂肪烃基团，并且该基团可以是直链或支链，在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有2至约12个碳原子；而更优选在链中有约2至约4个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直炔基链连接。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。所述炔基可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基和烷氧基。当炔基被取代时，此处为了方便起见通过添加取代基名称描述炔基，例如当炔基被杂芳基取代时，其可被称为“杂芳基炔基”。
“烯丙基”表示(R2R3)C＝CR2-C(R2R3)-，其中R2和R3可相同或不同并且在每次出现时可以独立地选自氢、烷基和芳基； “烯丙氧基”表示H2C＝CH-O-。烯丙氧基通过醚氧与相邻部分连接。
“芳基”表示含有约5至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可被一个或多个可以相同或不同的“环系取代基”取代，所述取代基如同本文所定义。合适的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢化萘基和2，3-二氢化茚基。“亚芳基”表示包括邻位、间位和对位取代的二价苯基。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-亚烷基-基，其中芳基和亚烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制实例包括苄基、苯乙基和萘基甲基。芳烷基通过亚烷基与相邻部分连接。
“芳氧基”表示芳基-O-基，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分结合。
“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”表示芳烷基-O-基，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷氧基的非限制实例包括苄氧基和1-或2-萘基甲氧基。通过醚氧与母体部分结合。“芳烷氧基羰基”表示芳烷氧基-C(O)-基团，其中芳烷氧基如前所述。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分结合。合适基团的非限制实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“芳酰氧基”表示芳酰基-O-基团，其中芳酰基如前所述。通过醚氧与母体部分结合。合适基团的非限制实例包括苯甲酰氧基和1-和2-萘酰氧基。
“羧基”表示R″-C(O)O-，其中R″为取代或未取代的脂肪烃基或芳香烃基。
“环烷基”表示含有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环含约5至约7个环原子。环烷基可被一个或多个可以相同或不同的“环系取代基”取代，所述取代基相同或不同并且如同下文所定义。合适的单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。“环亚烷基”是指相应的二价环，其中与其它基团的连接点包括所有位置异构体。
“环烷基烷基”表示通过烷基部分(定义如上)连接到母核的定义如上的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”表示含有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子并且含有至少一个碳碳双键的非芳族单环或多环系统。优选的环烯基环含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可以相同或不同的“环系取代基”取代，所述取代基相同或不同并且如同下文所定义。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基。合适的多环环烯基的非限制实例包括降冰片烯基。
“环烯基烷基”表示通过烷基部分(定义如上)连接到母核的定义如上的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“二氧戊环基”表示
“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
“杂芳基”表示约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的单环或多环芳环系统，其中所述环系统中的一个或多个原子是非碳原子，例如氮、氧或硫。所述杂原子中断碳环结构，且具有提供芳族特性的足够数量的离域π(pi)电子，条件是所述环不含相邻氧和/或硫原子。优选的杂芳基含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可以相同或不同并且定义如上的“环系取代基”任选取代。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可被氧化形成相应的N-氧化物。所有区域异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，都在本发明范围内。有用的6元杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等及其N-氧化物。有用的5元杂芳基环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异唑基。有用的二环基团是从以上命名的杂芳基衍生的苯并稠合环系统，例如喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”表示杂芳基-亚烷基-基，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过亚烷基与母体部分结合。同样，“杂芳基烯基”和“杂芳基炔基”表示通过烯基和炔基键合到母体部分的此处所定义的杂芳基。“杂芳基烷氧基”表示杂芳基-亚烷基-O-基团，其中杂芳基和亚烷基如前所定义。
“杂环基”表示含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或结合存在)。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5至约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基可被一个或多个可以相同或不同并且此处定义的“环系取代基”任选取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“杂环基烷基”表示杂环基-亚烷基-基，其中杂环基和亚烷基如前所述。优选的杂环基烷基包含低级亚烷基。通过亚烷基与母体部分结合。“杂环基羰基”表示杂环基-C(O)-基团，其中杂环基如前所述。
优选的杂环基羰基含有低级烷基。通过羰基与母体部分结合。“杂环基羰基烷氧基”表示杂环基-C(O)-烷氧基-基团，其中杂环基和烷氧基如前所述。
“羟基烷基”表示羟基-烷基-基团，其中烷基如前所述。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“环系取代基”表示与芳环系或非芳环系连接的取代基，所述环系例如取代环系上的可供氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷磺酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、烷亚磺酰基、芳亚磺酰基、杂芳亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2，其中Y1和Y2可以相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基和环烷基以及芳烷基。“环系取代基”还可表示一个单独部分，其同时取代环系上两个相邻碳原子(每个碳上一个氢)上的两个可供氢。这种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的部分
和
“糖残基”表示从具有3至7个碳原子并且可属于D或L系列的醛糖或酮糖中衍生的部分。可形成糖残基的合适醛糖的非限制性实例包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、赤藓糖和甘油醛。可形成糖残基的合适酮糖的非限制性实例是果糖。
“二糖残基”表示从可水解为两个单糖分子的糖中衍生的部分。可形成二糖残基的合适化合物的非限制性实例包括麦芽糖、乳糖、纤维二糖和蔗糖。
糖残基和二糖残基的实例包括以上详细列举的那些G部分。
通过两个或多个糖乙缩醛样结合形成二、三或四糖。所述键可以是α或β型。“三糖残基”表示从可水解成三个单糖分子的糖中衍生的部分。“四糖残基”表示从可水解成四个单糖分子的糖中衍生的部分。
如果所述糖被取代，该取代优选在所述糖的OH基团的氢原子上。
“糖酸”表示糖残基，例如所述糖残基可由葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖二酸和半乳糖二酸形成。
“氨基糖”表示例如可由氨基葡糖、半乳糖胺、葡糖胺或3-氨基-1，2-丙二醇形成的氨基取代的糖残基。
用于糖的羟基的合适保护基团包括苄基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亚苄基、亚环己基或亚异丙基保护基团。
“氨基酸残基”表示由氨基酸衍生的部分。所述氨基酸部分可由D或L型氨基酸制备。可制备氨基酸残基的合适氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟基赖氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸(phenylanine)、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、哌啶子基羧酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-(2-噻吩基)甘氨酸、青霉胺、N-乙基天冬酰胺、2-氨基异丁酸、2-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2，4-二氨基丁酸、锁链素(desmosine)、2，2-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、3-(2-噻吩基)丙氨酸、肌氨酸、N-甲基异亮氨酸、6-N-甲基赖氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸以及N-甲基甘氨酸。
“寡肽残基”表示由上述2至9个氨基酸构成的肽的残基。
“三烷基铵烷基”表示以下基团
其中n1为0至10，Alk1、Alk2和Alk3可以相同或不同，且各自为具有1至20个碳原子的直链或支链烷基。
根据本发明方法制备的2-吖丁啶酮或β-内酰胺化合物具有至少一个不对称碳原子。因此本发明方法可用于制备所有异构体，包括式(I)化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及外消旋体(当它们存在时)，并且落在通过本发明方法形成的产物的范围内。因此，本发明包括制备纯品形式的d和l异构体及其混合物，包括外消旋混合物。使用本发明方法，可用常规技术，通过使旋光纯或富含旋光性的原料反应或通过分离式(I)化合物的异构体制备异构体。例如当存在双键时，此处使用的术语异构体也可包括几何异构体。无论是结晶的还是无定形的，可认为式(I)化合物的多晶型的制备也是本发明的一部分。
根据本发明方法制备的具有氨基的2-吖丁啶酮或β-内酰胺化合物可与有机和无机酸形成药学上可接受的盐。形成盐的合适酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域技术人员众所周知的其它无机酸和羧酸。通过使游离碱形式与足量的所需酸接触生成盐来制备所述盐。通过用合适碱的稀水溶液(例如碳酸氢钠稀水溶液)处理所述盐，可再生成所述游离碱形式。游离碱形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与其相应的盐形式略有不同，但本发明中的盐却等同于其相应的游离碱形式。
根据本发明方法制备的2-吖丁啶酮或β-内酰胺化合物是酸性的(例如具有羧基的那些化合物)。这些化合物与无机和有机碱形成药学上可接受的盐。这样的盐的实例是钠、钾、钙、铝、金和银盐。还包括与药学上可接受的胺(例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的盐。
根据本发明方法制备的具有羧酸基团的2-吖丁啶酮或β-内酰胺化合物与醇可形成药学上可接受的酯。合适醇的实例包括甲醇和乙醇。本发明方法还用于提供这些化合物。
可使用本发明方法制备的2-吖丁啶酮的非限制性实例公开在美国专利RE 37,721、5,624,920、5,656,624、5,627,176、5,633,246、5,661,145、5,688,785、5,688,787、5,688,990、5,744,467、5,756,470、5,767,115、5,846,966中，通过引用的形式并入此处。
本发明方法优选可用于制备结构式(IV)代表的2-吖丁啶酮(依泽替米贝)
依泽替米贝在美国以ZETIATM得到，并且在得自MSPPharmaceuticals，Inc的VYTORINTM制剂中与辛伐他汀组合。
在一个实施方案中，本发明提供了用于制备2-吖丁啶酮的方法，包括将(1)β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯与(2)至少一种甲硅烷化剂和(3)至少一种以下详述的环化剂反应。
此处使用的术语β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯指的是β-氨基酰胺、β-氨基酸酯，并且β-氨基硫醇-碳酸酯，指的是仲胺，也就是说，氮连接到β-碳、氢分子和非-氢取代基的化合物。
起始物料β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯已知，或者本领域技术人员可使用已知方法制备。例如，制备式II所示β-氨基酰胺化合物的合适方法公开在WO93/02048中，通过引用的形式并入此处。
本领域技术人员能够认识到，为了根据要求进行环化，β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯起始物料上的-NH2、-SH和-OH取代基必须转化为不会甲硅烷基化的基团，优选分子的取代氨基部分的硅烷化，或者除了分子的取代氨基部分的硅烷化。本领域已知的合适的保护基包括对于-NH2，叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰基和叔丁氧基羰基；对于-SH，三苯甲基；并且对于-OH，低级烷氧基，例如甲氧基、苄氧基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
在一个实施方案中，β-(取代氨基)酰胺包括氨基甲酰基部分B-C(O)-，其中B选自下组的去质子化手性助剂
和
其中X为-O-、-S-或-N(烷基)-；Y为＝O或＝S；并且R12和R13独立地选自烷基、芳基和烷氧羰基，或者R12和R13中的一个定义如上并且另一个为氢。优选X和Y分别为氧并且R12为氢，并且R13为苯基、苄基或异丙基。
R12或R13中的芳基可以独立地选自苯基、萘基、苄基、取代苯基、取代萘基和取代苄基，其中苯基、萘基或苄基的取代基为选自烷基、烷氧基、苯基和苄基的1-3个取代基。
在另一实施方案中，β-(取代氨基)酰胺包括氨基甲酰基部分B-C(O)-，其中B为(R14)(R15)N-，并且R14和R15分别独立地选自烷基、芳基、芳烷基。
β-(取代氨基)酰胺优选由通式(II)表示其中B、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X’、Y’、Z、m、n、p、q、r定义如上。
Q4更优选选自H、3-氟和4-氟，并且Q5选自H、4-甲基、2-氟和4-氟。
β-(取代氨基)酰胺最优选由通式(III)表示
在本发明方法的另一实施方案中，β-(取代氨基)酸酯可用作反应物。β-(取代氨基)酸酯优选包括羧酸酯部分R14-O-C(O)-，其中R14为烷基或芳基。
在本发明方法的另一实施方案中，β-(取代氨基)硫醇碳酸酯可用作反应物。β-(取代氨基)硫醇碳酸酯优选包括硫醇碳酸酯部分R14-S-C(O)-，其中R14为烷基或芳基。
正如以上的讨论，所述方法包括将(1)β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯与(2)一种或多种甲硅烷化剂和(3)一种或多种以下详述的环化剂反应。
甲硅烷化剂优选为亚甲硅醇醚。合适的亚甲硅醇醚的非限制性实例包括双三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-甲基-O-三甲基甲硅烷基乙酰胺或异丙烯氧基三甲硅烷。甲硅烷化剂可以化学计量的量或者过量加入。
在本发明方法中，合适的环化剂为(a)选自碱金属羧酸盐、羧酸季铵、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵芳香族氧化物及其水合物，或(b)以下反应产物 (i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产物；或 (ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一种碱金属氟化物的反应产物， 其中环化剂的季铵部分未取代(即，季铵)，或者被独立选自烷基、芳烷基和芳烷基-烷基的1-4个基团取代。
合适的季铵部分的非限制性实例包括含有1-6个碳原子的烷基的烷基铵基，例如四正丁基铵。合适的芳烷基-烷基铵基的实例包括苄基三乙基铵和苄基三甲基铵，并且芳基-烷基-铵的实例包括苯基三乙基铵和苯基三甲基铵。
碱金属羧酸盐可为选自锂、钠、钾和铯，优选钾的碱金属的羧酸盐。
在一个实施方案中，碱金属羧酸盐或羧酸季铵可包括选自下组的羧酸盐部分甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、辛酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、环己烷羧酸盐、苯乙酸盐、苯甲酸盐和甲苯甲酸盐，优选乙酸盐。
在另一优选实施方案中，季铵羧酸盐为四正丁基乙酸铵。在另一优选实施方案中，甲硅烷化剂为双三甲基甲硅烷基乙酰胺并且环化剂为四正丁基乙酸铵。
在又一优选实施方案中，氢氧化季铵为四正丁基铵氢氧化物。
正如以上的讨论，环化剂可为(i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐在催化至化学计量过量的反应产物。合适的季铵部分如上所述。季铵卤化物可包括选自氟化物、氯化物、溴化物和碘化物优选氟化物的卤化物部分。在一个优选实施方案中，碱金属羧酸盐为乙酸钾。
在另一实施方案中，环化剂可为(ii)至少一种季铵氯化物、季铵溴化物或季铵碘化物和至少一种碱金属氟化物在催化至化学计量过量的反应产物。在一个优选实施方案中，环化剂为四正丁基溴化铵和乙酸钾的反应产物。在另一优选实施方案中，环化剂为四正丁基溴化铵和氟化铯的反应产物。
反应产物(3)(b)可在反应物(1)和反应物(2)的存在下原位形成，或者在反应之前使用反应物(1)和(2)形成。反应产物(3)(b)原位形成的优点包括无水反应物更易于处理，并且从反应物制备环化剂价格更低廉。
当使用水合季铵环化剂时，反应物以催化量加入，即，约1-约20摩尔％，优选约5摩尔％并且当使用无水季铵环化剂时，其可以催化量至化学计量的量加入。当使用碱金属羧酸盐时，与起始β-氨基化合物相比，其以催化量至化学计量的量加入。如果在甲硅烷化剂之后加入到反应混合物，氟化剂直接加入到硅烷化产生的反应混合物中，并且在约0℃-110℃，优选约20℃-60℃下反应约0.5-约6小时，优选约1小时。
在另一实施方案中，一种或多种氟离子催化剂环化剂可以与上述环化剂组合使用。合适的氟离子催化剂环化剂的非限制性实例包括四烷基-、芳基-烷基-或芳烷基-烷基铵氟化物盐或其水合物，或其混合物，其中烷基-、芳基-烷基-或芳烷基-烷基铵定义如上，或为碱金属氟化物盐或其水合物，例如氟化铯或氟化钾。当使用氟离子催化剂环化剂时，环化剂以足以代替上述环化剂的量以1∶1摩尔所需的量加入。如果在硅烷化剂后加入到反应混合物中，氟化剂直接加入到由硅烷化产生的反应混合物中，并且在约0-110℃，优选约20-60℃反应约0.5-约6小时，优选约1小时。当硅烷化剂、环化剂和氟化剂同时加入时，反应在类似条件下进行。
为了制备2-吖丁啶酮产物，所述方法中组分的加入顺序并不重要。例如，β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯可首先与甲硅烷化剂反应，然后与环化剂反应，或者起始化合物可以加入到甲硅烷化剂和环化剂的混合物中。
通过将起始物料与甲硅烷基-烯醇醚甲硅烷化剂(例如双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)、N-甲基-O-三甲基甲硅烷基乙酰胺或异丙烯氧基三甲硅烷，优选BSA)在合适的惰性有机溶剂中在0℃-110℃优选在约20℃-90℃，并且更优选在环境温度(例如约25℃)下反应，进行硅烷化。所述反应优选在干燥、惰性气氛下进行，例如溶剂被干燥，通常使用分子筛干燥，并且反应在氮气下进行。当硅烷化和环化连续进行时，即，甲硅烷化剂首先与起始物料反应，硅烷化反应可以持续最多约2小时，但优选硅烷化后立即进行环化步骤，或者同时加入甲硅烷化剂和环化剂。
本发明另一方面为制备结构式(I)所示2-吖丁啶酮，或结构式(I)
2-吖丁啶酮药学上可接收的盐或其溶剂化物的方法，其中在上式(I)中R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X’、Y’、Z、m、n、p、q、r定义如上， 所述方法包括以下步骤 (a)式(II)化合物
其中R2、R3、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、X’、Y’、Z、m、n、p、q、r定义如上，并且B为选自下组的脱质子手性助剂
和
其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；Y为＝O或＝S；并且R12和R13分别独立地选自烷基、芳基和烷氧羰基，或者R12和R13中的一个定义如上并且另一个为氢，或者B为(R14)(R15)N-，其中R14和R15分别独立地选自烷基和芳基； 与上述(b)至少一种甲硅烷化剂和(c)至少一种环化剂反应。
在优选实施方案中，上述方法用于制备通式(IV)所示的2-吖丁啶酮，
包括将上式(III)β-(取代氨基)酰胺与上述(b)至少一种甲硅烷化剂和(c)至少一种环化剂反应。
本发明另一方面为制备结构式(IV)所示化合物的方法，包括 (a)将式V的对氟苯甲酰基丁酸与新戊酰氯反应，并使用式VI的手性助剂将产物酰化以得到式VII的酮
其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；并且R1为烷基、芳基或烷氧羰基； (b)在手性催化剂存在下将式VII酮还原为式VIII醇；
(c)将式VIII手性醇、式IX亚胺和甲硅烷基保护剂反应，然后冷凝甲硅烷基-保护的化合物得到式XII的β-(取代氨基)酰胺，其中Prot为甲硅烷基保护基
(d)使用上述甲硅烷化剂和环化剂将式XII的β-(取代氨基)酰胺环化，以得到下式化合物
和 (e)除去甲硅烷基保护基。
在另一实施方案中，本发明涉及一种制备上式(IV)所示化合物的方法，包括 将式VIII手性醇、式IX亚胺和甲硅烷基保护剂反应，然后冷凝甲硅烷基保护的化合物以得到式XII的β-(取代氨基)酰胺，其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；并且R1为烷基、芳基或烷氧羰基，并且其中Prot为甲硅烷基保护基；
使用上述甲硅烷化剂和环化剂将式XII的β-(取代氨基)酰胺环化，以得到式XI的化合物；
和 除去甲硅烷基保护基。
本发明另一方面为制备式(IV)所示化合物的方法
使用上述甲硅烷化剂和环化剂将式XIIβ-(取代氨基)酰胺环化，
以得到式XI的化合物
和 除去甲硅烷基保护基。
优选的反应条件在以下方案中所示。
步骤(a)
步骤(b)
步骤(c)
步骤(d)
步骤(e)
在以上反应方案中，TEA为三乙胺，DMAP为4-甲基-氨基吡啶，DIPEA为二异丙基乙胺，BSA为双三甲基甲硅烷基乙酰胺，TBAOAc为四正丁基乙酸铵，t-BuOMe为叔丁基甲基醚，并且Prot为上述甲硅烷基保护基。
式V和VI的起始物料为本领域已知，并且式V化合物与式VI化合物反应的步骤(a)的方法为本领域已知。式VI手性助剂优选下式所示
其中Y为＝O，X为-O-，并且R1为苯基、苄基或C1-C6烷基。
优选的手性助剂为
参见典型反应条件的以下实施例。
类似的，在例如(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-c)(1，3，2)唑硼烷的手性催化剂的存在下使用例如BH3·S(CH3)2的硼烷还原剂将酮还原为羟基的步骤(b)的方法为已知参见US RE 37,721、US 6,207,822和US 6,627,757，每个并入本文作为参考。
在步骤(c)中，手性醇VIII和亚胺IX使用合适的羟基保护基保护，优选甲硅烷基保护基，例如来源于三甲基氯硅烷(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)的那些。醇(1当量)和亚胺(优选1-3当量)加入到例如二氯甲烷的无水溶剂中，将反应混合物冷却到-10-15℃，加入例如DIPEA的叔胺碱(优选2-4当量)，并加入足以使醇和亚胺反应的甲硅烷化剂(例如2-4当量)。甲硅烷化完成后，通过使用至少1当量的例如TiCl4的路易斯酸在例如DIPEA的叔胺碱(优选1-3当量)的存在下反应2-4小时，醇和亚胺缩合。将反应淬灭，例如通过用例如冰醋酸的酸处理然后用酒石酸溶液处理；使用常规方法将最终产物萃取并结晶。
通过本发明方法得到的2-吖丁啶酮可通过合适的标准方法纯化，例如柱层析或结晶。
上面使用的术语“合适的惰性有机溶剂”指的是在进行的反应中不起反应并且能够溶解反应物的任意有机溶剂或溶剂组合。通常合适的溶剂为卤代化合物，例如二氯甲烷；杂环化合物，例如四氢呋喃(THF)；DMSO；二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈；碳环芳族化合物，例如甲苯。优选甲苯、THF和二氯甲烷。
以下实施例说明本发明方法。虽然实施例涉及C-3、C-4二取代化合物，并且在以下实施例的各种所示结构中显示了反应物和中间体的立体化学，应当理解的是本发明方法适于各种立体化学的2-吖丁啶酮，并且仅仅需要选择具有所需外消旋或立体化学结构的反应物和选择在产物中导致所需结构的反应条件。
实施例 本发明方法中使用的起始物料可通过以下方法产生。
4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备
向2升三颈圆底烧瓶中加入250克无水AlCl3(1.87摩尔)，加入300毫升氟苯(307.5克，3.2摩尔)并在冰浴中将混合物冷却到5℃。通过加料漏斗在45分钟内加入100克戊二酐(0.86摩尔)在400毫升氟苯(4.3摩尔)中的浑浊悬浮液，并将温度保持在12℃以下。将反应混合物逐渐加热到环境温度并在室温下搅拌约90分钟，通过NMR检查反应完成。将反应混合物冷却到0-5℃，然后向混合物中加入1N盐酸冷水溶液(700毫升)以破坏任意未反应的AlCl3，酸加入的早期将混合物的温度保持在20℃以下，并且在其它时间保持在40℃以下。将全部混合物倒入2升水和冰1∶1(体积/重量)的混合物中以沉淀出粗产物，将白色悬浮液过滤然后用水充分洗涤。将白色残余物加入到3升碳酸氢钠饱和溶液中(～5％)，在蒸气浴上加热碱性混合物1小时并通过硅藻土薄垫热过滤批料。将滤液冷却至室温，向滤液中滴加约30毫升浓盐酸至pH为1以结晶产物，并在冰浴中搅拌白色悬浮液30分钟。将批料过滤，用冰冷水洗涤湿滤饼并在真空烘箱中在50℃干燥16小时以得到143.2克4-(4-氟苯甲酰基)-丁酸；熔点141-142℃，分离收率79.3％。
亚胺的制备
向1升三颈烧瓶装备机械搅拌器、温度计和加料漏斗。加入480毫升异丙醇、144克(1.18摩尔)对羟基苯甲醛(吸热)并搅拌混合物，同时加热到50℃的温度。在50℃搅拌混合物15分钟(确保全部物料在溶液中)，然后通过加料漏斗缓慢加入114毫升(1.2摩尔)对氟苯胺(放热反应)。加入完成后，将浓浆液在50℃搅拌1小时，冷却至室温并搅拌30分钟。过滤产物，用150毫升异丙醇洗涤滤饼，在通风烘箱中在50℃干燥湿滤饼24小时或者直到干燥，得到222克亚胺(88％)；熔点180-182℃。
方法实施例 步骤(a)
向500毫升三颈圆底烧瓶装备温度计、加料漏斗和氮气进口。加入对氟苯甲酰基丁酸(20克，95.15毫摩尔)、二氯甲烷(100毫升)和TEA(23毫升，165毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物5分钟。在30分钟内缓慢加入三甲基乙酰氯(11.3毫升，91.75毫摩尔)。通过NMR检查混合酐的完全形成。
加入式VI化合物(10克，61.3毫摩尔)、DMAP(1.6克，13毫摩尔)和干燥DMF(10毫升)并且回流加热混合物约7小时或者直到通过NMR检测反应已经完全(＜3％化合物III)。冷却至室温，在搅拌下将批料缓慢转移到含有2N硫酸(80毫升)的烧瓶中并继续搅拌约30分钟。分层，并用5％碳酸氢钠(80毫升)洗涤有机层。
将有机层浓缩并从异丙醇(100毫升)中结晶出产物，过滤并干燥。收率20克(92％摩尔)。
熔点92-94℃。
步骤(b)
向250毫升三颈圆底烧瓶装备温度计、加料漏斗和氮气进口。加入干燥二氯甲烷(20毫升)和纯净硼烷二甲硫醚(2.82毫升，28.2毫摩尔)，并将混合物冷却到-5℃至0℃。向混合物中加入以前制备的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-c)(1，3，2)唑硼烷的甲苯溶液(1.4毫升，1.4毫摩尔，5摩尔％)，并在＜0℃搅拌15分钟。在3-4小时内缓慢加入化合物VII(10克，28.1毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液，并将反应温度保持在-5℃至0℃。继续搅拌1-2小时或者直到通过NMR检测反应已经完全(＜0.1％化合物VII)。通过缓慢加入甲醇(4毫升)淬灭反应，同时将温度保持在＜0℃。加入5％过氧化氢(20毫升)，然后加入4N硫酸(1.5毫升)。搅拌混合物15分钟，分离有机层并用2N硫酸(20毫升)、5％Na2SO3(50毫升)和10％NaCl(50毫升)洗涤。将有机层浓缩至低体积，直到含水率为＜0.05％。产物直接用于下一步。溶液收率＞95％；de98％。
步骤(c)
向500毫升三颈圆底烧瓶装备温度计、加料漏斗和氮气进口。加入得自步骤(b)的化合物VIII的二氯甲烷溶液(10克当量化合物VIII，28.1毫摩尔)和化合物IX(12.05克)，并使用无水二氯甲烷将反应混合物的总体积调节至150毫升。将混合物冷却至-10℃，并缓慢加入DIPEA(25.7毫升，147.5毫摩尔)并将温度保持在＜-5℃。在30分钟内加入TMSCl(13.5毫升，92.3毫摩尔)，同时将反应温度保持在＜-5℃。反应搅拌1小时或者直到通过NMR检测甲硅烷化已经完成。将反应温度降低至-25至-30℃。缓慢加入TiCl4(3.4毫升，30.8毫摩尔)并保持温度小于-25℃。在-25℃搅拌反应3小时或者直到通过NMR检测反应完全。向反应混合物中缓慢加入冰醋酸(8毫升)，同时将温度保持在-25至-30℃。在0℃将反应混合物倒入7％酒石酸水溶液(140毫升)，搅拌1-2小时，并允许温度逐渐升高至室温。加入20％亚硫酸氢钠水溶液(50毫升)并另外继续搅拌2小时。分离有机层并用水洗涤(120毫升)。将有机层浓缩至低体积，加入双三甲基甲硅烷基乙酰胺(8.4毫升)并将混合物加热至回流30分钟。将混合物浓缩以除去二氯甲烷并从乙酸乙酯和庚烷混合物中结晶产物，过滤、洗涤并干燥，得到13克化合物III(根据化合物VIII为65％摩尔收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18(7Hm)，7.06(2H，t，J＝7.6Hz)，6.98(2H，t，J＝8.66Hz)，6.77(4H，m)，6.43(2H，dd，J＝8.84，4.4Hz)，5.43(1H，dd，J＝8.13，2.21Hz)，4.47(1H，t，J＝8.57Hz)，4.46(2H，m)，4.29(1H，d，J＝9.51Hz)，4.21(1H，dd，J＝8.71，2.91Hz)，1.55(3H，m)，1.41(1H，m)，0.28(9H，s)，-0.07(9H，s). 步骤(d) 实施例1 使用乙酸四丁铵进行化合物III的分子内环化
向50毫升一颈圆底烧瓶装备磁力搅拌器和塞子。加入化合物III(1.0克，1.4毫摩尔)、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0毫升)、乙酸四丁铵(0.020克，0.066毫摩尔或5摩尔％)和甲基叔丁基醚(10毫升)。将混合物在室温下搅拌约15分钟。通过1H NMR(CDCl3，400MHz)分析反应混合物指示化合物III的消失(具体而言，在δ6.43ppm双重态的特征双峰的消失和在3.04ppm(J＝7.51，2.2Hz)三重态和4.54(J＝2.2Hz)双重态的双峰的出现)。这两个峰值分别为反式β-内酰胺C-3和C-4质子的特征。反应混合物酸化样品的HPLC分析还在21.2分钟(96％面积)给出峰值，与化合物XI可靠样品的保留时间相符。
实施例2 使用乙酸钾和溴化四丁铵进行化合物III的分子内环化
向125毫升三颈圆底烧瓶装备磁力搅拌器。加入化合物III(5克，7.0毫摩尔)、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(5.0毫升)、乙酸钾(0.035克，0.36毫摩尔或5摩尔％)和四氢呋喃(50毫升)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过1H NMR检测反应进度，其表明无论怎样没有任何反应。加入溴化四丁铵(0.112克，0.35毫摩尔或5摩尔％)。将混合物在室温下搅拌0.7小时。根据与上述实施例1相同的方法，通过1HNMR分析反应混合物。
实施例3 使用氟化铯和溴化四丁铵进行化合物III的分子内环化
向250毫升三颈圆底烧瓶装备温度计、加料漏斗和氮气进口。加入化合物III(5克，6.97毫摩尔)和无水四氢呋喃(50毫升)。在室温下搅拌混合物约10分钟，或直到全部固相溶解。加入N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA，5毫升，20.2毫摩尔)。在室温下搅拌溶液约15分钟。加入氟化铯(CsF，52.9毫克，0.35毫摩尔，5摩尔％)。在室温下搅拌溶液约45分钟。加入溴化四正丁基铵(TBABr，112毫克，0.35毫摩尔，5摩尔％)。在室温下搅拌混合物约1小时。根据与上述实施例1相同的方法，通过1H NMR分析反应混合物。
实施例4 使用氢氧化四丁铵进行化合物III的分子内环化
向50毫升一颈圆底烧瓶装备磁力搅拌器和塞子。加入化合物III(1.0克，1.4毫摩尔)、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0毫升)和四氢呋喃(10毫升)。将混合物在室温下搅拌约10分钟。加入氢氧化四丁铵水溶液(0.05毫升；40w/w％；0.077毫摩尔或5.5摩尔％)。在室温下搅拌混合物约1.3小时。通过1H NMR分析表明，反应仅仅完成一半。加入更多N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0毫升)。在室温下搅拌混合物约1小时。根据与上述实施例1相同的方法，通过1H NMR分析反应混合物。
实施例5 使用乙酸钾进行化合物III的分子内环化
向50毫升一颈圆底烧瓶装备磁力搅拌器和塞子。加入化合物III(1.0克，1.4毫摩尔)、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0毫升)、乙酸钾(0.14克，1.4毫摩尔)和四氢呋喃(10毫升)。将混合物在室温下搅拌约1.5小时。通过1H NMR分析表明没有反应。将混合物加热到约50℃，并在此温度搅拌混合物约3小时。通过1H NMR分析表明，反应仅仅完成约65％。再次将混合物加热到约60℃，并在此温度搅拌混合物约1小时。根据与上述实施例1相同的方法，通过1H NMR分析反应混合物。
步骤(e) 将异丙醇和2 N硫酸的预混溶液加热到步骤(d)的产物中并在室温下搅拌混合物1小时。从含水异丙醇中结晶化合物IV。过滤产物并用含水稀异丙醇洗涤然后用水洗涤，直到洗出液的pH小于5。在通风烘箱中或在真空下在60℃干燥产物以得到化合物IV。
本领域技术人员应该理解，在不偏离其主要的发明构思的前提下，可对上述实施方案进行修改。因此，应清楚本发明并不限于已公开的具体实施方案，而是打算如同附属的权利要求书所限定的那样，涵盖在本发明精神和范围内的修改。
权利要求
1.一种用于制备2-吖丁啶酮的方法，包括以下步骤
(1)β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯与以下试剂反应
(2)至少一种甲硅烷化剂和
(3)至少一种环化剂，其选自
(a)碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵芳香族氧化物以及其水合物，或
(b)以下反应产物
(i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产物；或
(ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一
种碱金属氟化物的反应产物，
其中环化剂的季铵部分未取代或者被独立选自烷基、芳烷基和芳烷基-烷基的1-4个基团取代。
2.根据权利要求1的方法，其中2-吖丁啶酮如结构式(I)所示
或结构式(I)的2-吖丁啶酮药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在上式(I)中
X′、Y′和Z可相同或不同并且每个独立地选自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2-；
Q1和Q2可相同或不同并且每个独立地选自H、-(C0-C30亚烷基)-G、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7M；
Q3、Q4和Q5可相同或不同并且每个为独立地选自下组的1-5个取代基酰基、烷基、烷芳基、烷杂芳基、烷基磺酰基烯基、烷氧基、烷氧羰基、炔基、-(C0-C30亚烷基)-G、-(C0-C10亚烷基)-OR6，-(C0-C10亚烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)OR6，-(C0-C10亚烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR6、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亚烷基)-OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)R6、O-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-CN、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR10、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亚烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亚烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亚烷基)-OSi(烷基)3，-CF3、-OCF3、卤素、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙基、烯丙氧基、芳氧羰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳磺酰基、芳酰基芳酰氧基、芳酰基、芳基烷氧羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基、羟基、羟基烷基和烷磺酰基；
其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中-(C0-C30亚烷基)-中的一个或多个碳原子任选独立地被-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-取代；
G选自糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽、三烷基铵烷基和-S(O)2-OH，
R2和R3可以相同或不同并且每个独立地选自氢、烷基和芳基；
R6、R7和R8可以相同或不同并且每个独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基和保护基；并且
每个R9独立地为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
每个R10独立地为H或烷基；
q为0或1；
r为0或1；
m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；条件是q和r中的至少一个为1，并且m、n、p、q和r的和为1、2、3、4、5或6；并且条件是当p为0并且r为1时，m、q和n的和为1、2、3、4或5。
3.根据权利要求2的方法，其中2-吖丁啶酮通过结构式(IV)表示
4.根据权利要求1的方法，其中β-(取代氨基)酰胺包括氨基甲酰基部分B-C(O)-，其中B选自下组的去质子化手性助剂
和
其中X为-O-、-S-或-N(烷基)-；Y为＝O或＝S；并且R12和R13每个独立地选自烷基、芳基、芳烷基和烷氧羰基，或者R12和R13中的一个定义如上并且另一个为氢。
5.根据权利要求4的方法，其中R12或R13中的芳基独立地选自苯基、萘基、苄基、取代苯基、取代萘基和取代苄基，其中苯基或萘基上的取代基为选自烷基、烷氧基、苯基和苄基的1-3个取代基。
6.根据权利要求4的方法，其中β-(取代氨基)酰胺包括氨基甲酰基部分B-C(O)-，其中B为(R14)(R15)N-，并且R14和R15每个独立地选自烷基、芳基、芳烷基。
7.根据权利要求4的方法，其中β-(取代氨基)酰胺由式(II)表示
其中B如权利要求4所定义，
X′、Y′和Z可相同或不同并且每个独立地选自-CH2-、-CH(烷基)-和-C(烷基)2-；
Q1和Q2可相同或不同并且每个独立地选自H、-(C0-C30亚烷基)-G、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；
Q3、Q4和Q5可相同或不同并且每个为独立地选自下组的1-5个取代基酰基、烷基、烷芳基、烷杂芳基、烷基磺酰基烯基、烷氧基、烷氧羰基、炔基、-(C0-C30亚烷基)-G、-(C0-C10亚烷基)-OR6，-(C0-C10亚烷基)-C(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)OR6，-(C0-C10亚烷基)-OC(O)R6、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)OR9、-CH＝CH-C(O)R6、-CH＝CH-C(O)OR、-C≡C-C(O)OR6、-C≡C-C(O)R6、-O-(C1-C10亚烷基)-OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)R6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-CN、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR10、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-O-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6NR7C(O)OR6、-O-(C1-C10亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N-、-OC(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)OR6、-(C0-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、-(C0-C10亚烷基)-OC(O)NR6R7、-NO2、-(C0-C10亚烷基)-NR6R7、-O-(C2-C10亚烷基)-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)0-2R9、-N(S(O)0-2R9)2、-CHNOR6、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6NR6R7、-S(O)0-2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C(O)-(C1-C10亚烷基)-C(O)NR6R7、 -OC(O)-(C1-C10亚烷基)-NR6C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR10)2、-(C1-C10亚烷基)-OSi(烷基)3，-CF3、-OCF3、卤素、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙基、烯丙氧基、芳氧羰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳磺酰基、芳酰基芳酰氧基、芳酰基、芳基烷氧羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、羧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基、羟基、羟基烷基和烷磺酰基；
其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中-(C0-C30亚烷基)-中的一个或多个碳原子任选独立地被-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-取代；
G选自糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基、含有2-9个氨基酸的寡肽、三烷基铵烷基和-S(O)2-OH，
R2和R3可以相同或不同并且每个独立地选自氢、烷基和芳基；
R6、R7和R8可以相同或不同并且每个独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基和保护基；并且
每个R9独立地为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
每个R10独立地为H或烷基；
q为0或1；
r为0或1；
m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；条件是q和r中的至少一个为1，并且m、n、p、q和r的和为1、2、3、4、5或6；并且条件是当p为0并且r为1时，m、q和n的和为1、2、3、4或5。
8.根据权利要求7的方法，其中β-(取代氨基)酰胺由通式(III)表示
9.根据权利要求1的方法，其中β-(取代氨基)酸酯包括羧酸酯部分R14-O-C(O)-，其中R14为烷基或芳基。
10.根据权利要求1的方法，其中β-(取代氨基)硫醇碳酸酯包括硫醇碳酸酯部分R14-S-C(O)-，其中R14为烷基或芳基。
11.根据权利要求1的方法，其中甲硅烷化剂为亚甲硅醇醚。
12.根据权利要求11的方法，其中甲硅烷化剂选自双三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-甲基-O-三甲基甲硅烷基乙酰胺或异丙烯氧基三甲硅烷。
13.根据权利要求1的方法，其中碱金属羧酸盐为选自锂、钠、钾和铯的碱金属的羧酸盐。
14.根据权利要求1的方法，其中碱金属羧酸盐或季铵羧酸盐包括选自下组的羧酸盐部分甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、辛酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、环己烷羧酸盐、苯乙酸盐、苯甲酸盐和甲苯甲酸盐。
15.根据权利要求14的方法，其中碱金属羧酸盐的羧酸盐部分为乙酸盐。
16.根据权利要求14的方法，其中碱金属羧酸盐为乙酸钾。
17.根据权利要求14的方法，其中季铵羧酸盐的羧酸盐部分为乙酸盐。
18.根据权利要求1的方法，其中环化剂的季铵部分为四正丁基铵。
19.根据权利要求14的方法，其中季铵羧酸盐为乙酸四正丁基铵。
20.根据权利要求1的方法，其中氢氧化季铵为氢氧化四正丁基铵。
21.根据权利要求1的方法，其中季铵卤化物包括选自氟、氯、溴和碘的卤素部分。
22.根据权利要求1的方法，其中环化剂为溴化四正丁基铵和乙酸钾的反应产物。
23.根据权利要求1的方法，其中环化剂为溴化四正丁基铵和氟化铯的反应产物。
24.根据权利要求1的方法，其中反应产物(3)(b)在反应物(1)和(2)的存在下原位形成。
25.根据权利要求1的方法，另外包括在反应物(1)和(2)反应之前形成反应产物(3)(b)的步骤。
26.根据权利要求1的方法，其中甲硅烷化剂为双三甲基甲硅烷基乙酰胺，并且环化剂为乙酸四正丁基铵。
27.根据权利要求1的方法，另外包括加入第二环化剂，其为氟离子催化剂。
28.根据权利要求1的方法，包括将反应物(1)和反应物(2)预反应。
29.根据权利要求1的方法，用于制备结构式(IV)所示2-吖丁啶酮
包括(1)式(III)β-(取代氨基)酰胺
与以下试剂反应
(2)至少一种甲硅烷化剂和
(3)至少一种环化剂，其选自
(a)碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵芳香族氧化物以及其水合物，或
(b)以下反应产物
(i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产物；或
(ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一种碱金属氟化物的反应产物，
其中环化剂的季铵部分未取代或者被独立选自烷基、芳烷基和芳烷基-烷基的1-4个基团取代。
30.制备结构式(IV)所示化合物的方法
包括以下步骤
使用至少一种甲硅烷化剂和至少一种环化剂，其选自
(a)碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵芳香族氧化物以及其水合物，或
(b)以下反应产物
(i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产物；或
(ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一种碱金属氟化物的反应产物，
其中环化剂的季铵部分未取代或者被独立选自烷基、芳烷基和芳烷基-烷基的1-4个基团取代，
环化式XII的β-(取代氨基)酰胺
其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；并且R1为烷基、芳基或烷氧羰基，并且其中Prot为甲硅烷基保护基，
以得到式XI化合物
和
除去甲硅烷基保护基以形成式(IV)化合物。
31.根据权利要求30的方法，在环化式XII的β-(取代氨基)酰胺之前另外包括以下步骤
将式VIII手性醇、式IX亚胺和甲硅烷基保护剂反应，然后缩合甲硅烷基保护的化合物以得到式XII的β-(取代氨基)酰胺，其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；并且R1为烷基、芳基或烷氧羰基，并且其中Prot为甲硅烷基保护基；
32.根据权利要求30的方法，在环化式XII的β-(取代氨基)酰胺之前另外包括以下步骤
(a)将式V的对氟苯甲酰基丁酸与新戊酰氯反应，并使用式VI的手性助剂将产物酰化以得到式VII的酮
其中X为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)；Y为＝O或＝S；并且R1为烷基、芳基或烷氧羰基；
(b)在手性催化剂存在下将式VII酮还原为式VIII醇；
(c)将式VIII手性醇、式IX亚胺和甲硅烷基保护剂反应，然后缩合甲硅烷基-保护的化合物得到式XII的β-(取代氨基)酰胺，其中Prot为甲硅烷基保护基
全文摘要
本发明提供用于生产可用作合成青霉烯中间体并且用作降低血液胆固醇的药物的2-吖丁啶酮的方法，包括β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯与甲硅烷化剂和选自下组的环化剂反应碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵芳香族氧化物以及其水合物，或以下反应产物(i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产物；或(ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一种碱金属氟化物的反应产物，其中环化剂的季铵部分未取代或者被独立选自烷基、芳烷基和芳烷基-烷基的1-4个基团取代。
文档编号C07D205/08GK101119966SQ200580048205
公开日2008年2月6日 申请日期2005年12月19日 优先权日2004年12月20日
发明者T·K·思卢弗蒂普拉姆, J·S·赵, X·傅, T·L·姆卡利斯特 申请人:先灵公司