专利名称：制备他汀类药物的有用的方法和中间化合物的制作方法
专利说明制备他汀类药物的有用的方法和中间化合物 本发明涉及制备他汀类药物(statins)的有用的方法和中间化合物。
根据本发明，提供了制备式(7)化合物的方法
其中，R为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；条件是R不为式(a)化合物
其中， Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且优选异丙基； Rb代表芳基，优选4-氟苯基； Rc代表氢、保护基或烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基；且 Rd代表氢、保护基或SO2Re基，其中Re为烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基， 该方法包括 a)羟基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
在式(1)中，Y代表卤基，优选Cl或Br；P1代表氢或保护基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基， b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)将式(3)化合物与式(4)化合物
偶联，以生成式(5)化合物
在式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基， d)当W代表-OP2时，除去任何的P2保护基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和 e)使W代表＝O时的式(5)化合物，或者使式(6)化合物开环，除去任何的P1保护基，并任选地除去任何附加保护基以生成式(7)化合物。
在步骤(e)中，任何的P1保护基和任何附加保护基可以在式(5)化合物或式(6)化合物开环之前、开环时或开环之后单独地或同时地除去。
优选地，本发明提供了制备式(7)化合物的方法
其中，R是选自下列的基团
或
且其中R1代表氢、保护基或任选取代的烃基；优选烷基，例如C1-6烷基； R2代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团； R3代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团； R4代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基； R5代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选环丙基； R6代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基； R7代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选异丙基； R8代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，优选为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基，更优选为甲基四唑基(methyltetrazoyl)； R9代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基； R10代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基， 该方法包括 a)羟基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
式(1)中，Y代表卤基，优选Cl或Br；P1代表氢或保护基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基， b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)将式(3)化合物与式(4)化合物
偶联，以生成式(5)化合物
式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基， d)当W代表-OP2时，除去任何的P2保护基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和 e)使W代表＝O时的式(5)化合物，或者使式(6)化合物开环、除去任何的P1保护基，并任选地除去任何附加保护基以生成式(7)化合物。
在步骤(e)中，任何的P1保护基和任何附加保护基可以在式(5)化合物或式(6)化合物的开环之前、开环时或开环之后单独地或同时地除去。
此外，式(8)化合物
可通过还原式(7)化合物而获得，式(8)化合物中，R具有与上文中R7相同的定义，或者，可将式(5)化合物或式(6)化合物还原为相应的式(9)化合物或式(10)化合物
然后，可将W代表-OP2时的式(9)化合物转变成式(10)化合物，可通过除去任何的P2保护基并氧化式(9)化合物以生成式(10)化合物，然后，W代表＝O时的式(9)化合物，或式(10)化合物可通过开环、除去任何的P1保护基、并且任选地除去任何附加保护基以生成式(8)化合物。任何的P1保护基和任何附加保护基可以在式(9)化合物或式(10)化合物的开环之前、开环时或开环之后单独地或同时地除去。
可由P1和P2代表的保护基包括醇保护基，其例子为本技术领域所熟知。特定的例子包括四氢吡喃基、苯甲基和甲基。优选的保护基为甲硅烷基，例如三芳基甲硅烷基，尤其是三烷基甲硅烷基。特别优选的例子为三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基。
可由P1和P2代表的保护基可以是相同或不同的。当保护基P1和P2不同时，有利的是，这可使仅P1或P2选择性地除去。优选地，当保护基P1和P2不同时，P1为甲硅烷基且P2为甲基。
可由R1代表的保护基包括醇保护基，其例子为本技术领域所熟知。
可由Rc和Rd代表的保护基包括胺保护基，其例子为本技术领域所熟知。特定的例子包括苯甲基、氨基甲酸酯(例如CBZ、Boc、Fmoc)、磷酸酯、硫代磷酸酯、甲硅烷基，并且当Rc和Rd一同作为一个单独的保护基时，其例子为亚胺基。
可由R、R1和R3代表的烃基，独立地包括烷基、烯基和芳基，以及其任何组合，例如芳烷基和烷芳基，比如说苯甲基。
可由R、Ra、Rc、Rd、R1和R4-10代表的烷基包括包含多达20个碳原子，特别是1至7个碳原子且优选1至5个碳原子的直链和支链烷基。当该烷基为支链烷基时，该基团通常含有多达10个支链碳原子，优选多达4个支链原子。在某些实施方案中，该烷基可以为环状的，其最大环通常包含3至10个碳原子，并任选地以含有一个或多个桥环(bridging rings)为特征。可由R、Ra、Rc、Rd、R1和R4-10代表的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和环己基。
可由R、R1和R4-10代表的烯基包括C2-20并优选C2-6烯基。可存在一个或多个碳-碳双键。该烯基可带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。烯基的例子包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。
可由R、Rb、R1和R4-10代表的芳基可包含1个环、或者2个或多个稠环，其可以包括环烷基环、芳环或杂环。可由R1、Rb和R4-10代表的芳基的例子包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基。
可由R、R1和R4-10代表的杂环基，独立地包括芳族的、饱和的和部分不饱和的环系统，并可组成1个环、或者2个或多个稠环，其包括环烷基环、芳环或杂环。该杂环基将含有至少一个杂环，其中最大的杂环将通常含有3至7个环原子，其中至少一个原子为碳，且至少一个原子为N、O、S或P中的任一个。当R、R1或R4-10中的任意一个代表或包含杂环基时，优选通过R、R1或R4-10中的碳原子连接。可由R、R1或R4-10代表的杂环基的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基和四唑基。
当R、R1和R4-10中的任意一个为取代烃基时，该取代基的选择不应该对任何反应步骤或总反应过程的速率或选择性产生不利影响。任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、酰基、烃基、杂环基、烃基氧基(hydrocarbyloxy)、一烃基氨基或二烃基氨基(mono or di-hydrocarbylamino)、烃基硫基(hydrocarbylthio)、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、磺酰基和亚磺酰氨基(sulphonamido)，其中该烃基的定义与上文R1相同。可以存在一个或多个取代基。含有多个取代基的R1和R4-10基团的例子包括-CF3和-C2F5。
式(1)化合物的羟基化可以通过本领域已知的用氢氧化物源(hydroxide source)置换卤素基团的方法来达到。该方法优选地包含将式(1)化合物与氢氧化物源接触。氢氧化物源包括氢氧化物盐，尤其是氢氧化铵或碱金属氢氧化物，特别是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，以及各种水介质，例如存在以下碱性介质的水，所述碱性介质的例子有N-甲基吡咯烷酮(N-methylpryrrolidinone)、HMPA、Al2O3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3或KO2/18-冠醚-6，以AgNO3或Ag2O为例的银盐，或者以过苯甲酸为例的氧化剂。特别优选的方法包括在以大约50℃为例的温度下，将式(1)化合物在二甲亚砜溶剂的存在下与5摩尔当量的KOH接触。
或者，羟基化可以通过下列步骤完成，首先，任选地在银盐存在的情况下，用以醋酸酯、三氟甲磺酸酯(triflate)或硫酸酯为例的离去基团来取代卤素，然后用氢氧化物源来取代该离去基团。特别优选的方法包括在以大约100℃为例的温度下，将式(1)化合物在二甲基甲酰胺溶剂和氯化四(正)丁基铵的存在下与3摩尔当量的NaOAc接触，分离出该乙酰基化合物，并在以约0℃为例的温度下将其在甲醇溶剂的存在下与碳酸钾接触。
式(2)化合物的氧化可以通过本领域已知的氧化醇类的氧化系统，特别是本领域已知的氧化一级醇类的氧化系统来达到。例子包括应用Dess-Martin periodinane试剂和溴的氧化、Swern氧化或者各种基于金属的氧化，例如Fetizon试剂、基于锰酸盐的试剂和以Collins试剂为例的基于铬酸盐的试剂。优选Swern氧化。当采用Swern氧化时，优选条件包括在低温条件下，例如从0至-100℃，优选-50至-80℃时，在例如二氯甲烷或二氯甲烷/THF混合物的溶剂中应用二甲亚砜和乙二酰氯或乙二酰溴。反应物优选在低温下，例如-30至-80℃时加入，然后当所有反应物加入后，让反应混合物升温至15至20℃。
式(3)化合物与式(4)化合物的偶联可以采用与以下文献所述类似的条件Bull.Chem.Soc.Japan 1995，68，364-372；Tet.Lett.1992，33(49)，7525-75226；Tetrahedron 1997，53(31)10659-10670和WO01/85702。该条件优选地包含，任选在碱存在的情况下将式(3)化合物与式(4)化合物在以THF、甲苯或环己烷或其混合物为例的烃溶剂中反应，然后与以HCl水溶液为例的酸水溶液接触。
可由R11和R12代表的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基包括以甲基和乙基为例的C1-6烷基，以苯基、甲苯基或萘基为例的C6-12芳基，以乙氧基为例的C1-6烷氧基和以苯氧基为例的C6-12的芳氧基。
可由X代表的阴离子包括卤化物。
Z优选为P(＝O)R11R12，其中R7和R8各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基。
当W代表OP2时，该保护基可以通过本领域已知的特定保护基的除去方法而除去，以形成羟基。比如，甲硅烷基保护基可以通过与以氟化四丁基铵为例的氟离子源接触而除去。
W代表-OP2时的化合物去保护而形成的化合物的氧化，可以采用本领域已知的吡喃醇氧化为吡喃酮的条件，并包括“Comprehensive Organic Transformations”(R.C.Larock著，第二版(1999年)第1670页，Wiley VCH出版)中的条件，其以引用的方式并入本文。优选的氧化系统包括Ag2CO3/C盐，特别是C盐J2、溴或Swern。
W代表＝O时的式(5)化合物、或式(6)化合物的开环，可以采用本领域已知的吡喃酮开环的条件。优选地，该环通过与以氢氧化钠为例的碱的接触来打开。方便的是，使用极性溶剂，例如甲醇、乙氰、四氢呋喃或其混合物。
剩余的保护基可以通过本领域已知的特定保护基的除去方法而除去。比如，甲硅烷基保护基可以通过与以氟化四丁基铵为例的氟离子源接触而除去。
应该认识到，式(2)、(3)和(5)化合物也可以被氧化(当W代表-OH时)，或者去保护和氧化(当W代表-O-保护基时)以生成相应的在其中W代表＝O的化合物。
式(5)、(6)或(7)化合物的还原可以采用本领域已知的双键还原的条件。比如，在过渡金属或过渡金属催化剂存在下利用氢气的氢化，例如在VIII族金属或金属催化剂，特别是Ru、Rh、Pd、Ir或Pt金属或基于金属的催化剂的存在下利用氢气氢化。
优选的式(1)化合物为下式所示的化合物
其中W、P1和Y的定义如前文所述。
优选的式(2)化合物为下式所示的化合物
其中W和P1的定义如前文所述。
优选的式(3)化合物为下式所示的化合物
其中W和P1的定义如前文所述。
优选的式(5)化合物为下式所示的化合物
其中R1、R2、W和P1的定义如前文所述。
优选的式(6)化合物为下式所示的化合物
其中R1和R2的定义如前文所述。
优选的式(7)化合物为下式所示的化合物
其中R1和R2的定义如前文所述。
式(7)化合物可以有利地转化为药学上可接受的盐，尤其是其钙盐。
式(4)化合物可以有利地由类似于以下文献所述的方法而制备Bull.Chem.Soc.Japan 1995，68，364-372；Tet.Lett.1992，33(49)，7525-75226；Tetrahedron 199753(31)10659-10670；WO00/49014和WO01/85702。
特别优选的式(4)化合物为下式所示的化合物
式(1)化合物可以有利地通过由酶催化的乙醛和2-卤代乙醛的缩合反应而制备，例如，利用美国专利第5795749号所述的方法。
当W为OP2时的式(5)化合物和式(9)化合物为本发明的另一方面。
本发明由下列实施例加以阐明。
实施例1-氯内半缩醛缩甲醇(Chlorolactol methyl acetal)((2S，4R)-2-氯甲基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-醇)的制备，其为式(1)化合物，其中Y为Cl，P1为H，且W为-OP2，其中P2为Me。
在0.1ml硫酸存在的条件下，将粗品氯内半缩醛(chlorolactol)(15g)溶解于甲醇(150ml)并加热至40℃，持续加热2小时。由旋转蒸发除去该溶剂，产生深褐色流动油产物。将该产物溶解于DCM并用碳酸氢钠溶液洗涤。由旋转蒸发除去该溶剂，产生深褐色流动油产物，并通过柱色谱法(16.1g)进行纯化，该产物包含端基差向异构体的混合物。m/z 179、149和113；1H nmr CDCl3 3.6-3.7(m 2H)、4.1(m 1H)、1.5-1.6(m 2H)、4.0(m 1H)、1.3-1.6(m 2H)、4.9(m 1H)、3.3和3.5(s 3H)；13C nmr CDCl3 32、36、45、55和56、64、65、94。
实施例2-O-苯甲基-氯内半缩醛缩甲醇(O-benzyl-chlorolactolmethyl acetal)((2S，4R)-4-苄氧基-2-氯甲基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃)的制备，其为式(1)化合物，其中Y为Cl，P1为Bn，且W为-OP2，其中P2为Me。
在室温下，将氯内半缩醛缩甲醇(chlorolactol methyl acetal)(1g)溶解于THF(5ml)，并加入氢化钠(0.33g 60％在矿物油中)/THF(5ml)中。将苄基溴(1.9g)逐滴加入，并将体系加热至80℃，持续加热2小时。将甲醇(2ml)加入，并将体系在DCM/水间进行分配，然后用水洗涤。干燥有机相，并且利用旋转蒸发除去溶剂以生成橙色流动油(2.1g)，其包含端基差向异构体的混合物。m/z 270、238、203、132、91；1H nmr CDCl3 1.6-2.0(m 4H)、3.4和3.5(s 3H)、3.6(m 2H)、3.8(m1H)、4.0(m 1H)、4.5(m 2H)、4.7(m 1H)、7.3-7.5(m 5H)；13C nmr CDCl332和33、46、55和56、58、66、74、96和98、128-131。
实施例3-羟基-O-苯甲基-内半缩醛缩甲醇([(2R，4R)-4-苄氧基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基]甲醇)的制备，其为式(2)化合物，其中P1为Bn，且W为-OP2，其中P2为Me。
醋酸酯中间产物的制备 在充有干燥氮气的3升的三颈圆底瓶中，将O-苯甲基-氯内半缩醛缩甲醇(30g)加入至干燥的N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrollidinone)(756mls)。将无水四丁基铵醋酸盐(102.57g)也加入至该溶液中。然后将该反应混合物在100℃加热24小时。将该反应混合物按照规律的时间间隔进行采样，并直接由TLC(薄层色谱)和GC/MS(气相色谱-质谱联用)进行分析。
将该黑色溶液用水(150ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×1500ml)萃取。将合并的上层有机层进行水洗(3×1500ml)。此时该水相部分不含产物。然后将层分离、干燥、(Na2SO4)并在真空中除去该溶剂以生成黑色流动油(31g，95％)，其包含端基差向异构体的混合物。1H nmrCDCl3 1.4-1.8(m 4H)、2.0-2.1(双s，3H)、3.4和3.5(s 3H)、3.8(m 1H)、4.0(m 1H)、4.1(m 2H)、4.5(m 2H)、4.7-4.9(m 1H)、7.2-7.3(m 5H)；13C nmr CDCl3 20.8、30-35、55和56、57和64、66和68、69和72、70和71、98和99、127-128和138、170.5；m/z 293、262、221、203、156、91和43。
由该醋酸酯中间产物制备醇 在充有干燥氮气的50毫升的三颈圆底瓶中，将O-苯甲基-氯内半缩醛缩甲醇(2g)加入至含有无水碳酸钾(1g)的无水甲醇(10ml)。将生成的悬浮液在20℃搅拌30分钟。G.C./M.S.结果表明发生了醋酸酯至醇的完全转化。将该固体过滤除去，并在真空中除去该溶剂以生成褐色的流动油，其包含端基差向异构体的混合物(1.6g，93％)。1Hnmr CDCl3 1.4-1.8(m 4H)、3.4和3.5(s 3H)、3.8(m 1H)、3.9(m 1H)、4.0(m 2H)、4.5(m 2H)、4.7-4.9(m 1H)、7.2-7.3(m 5H)；13C nmr CDCl330-38、55和56、65和66、65和69、70和71、72和73、99和100、128和140；m/z 252、221、189、163、114和91。
实施例4-甲酰基-O-苯甲基-内半缩醛缩甲醇((2S，4R)-4-苄氧基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲醛(carbaldehyde))的制备，其为式(3)化合物，其中P1为Bn，且W为-OP2，其中P2为Me。
将存在于二氯甲烷(50ml)中的Dess-Martin高碘试剂(1.91g)加入到以干燥氮气净化的1000毫升的圆底瓶中。将该羟基-O-苯甲基-内半缩醛缩甲醇(1.0g)溶解于二氯甲烷(50ml)，并在20℃加入至Dess-Martin高碘试剂。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。该反应由TLC(薄层色谱)监控。将该反应混合物用二乙醚(500ml)稀释，以沉淀出过剩的反应物。将该悬浮液以10％氢氧化钠水溶液(200ml)洗涤。将上层有机层进行水洗(250ml)。然后将该上层有机层进行分离、干燥(Na2SO4)并在真空中除去该溶剂以生成包含端基差向异构体混合物(0.8g)的黑色流动油。
1H nmr CDCl3 1.6-1.9(m 4H)、3.3和3.5(s 3H)、3.7(m 1H)、3.8(m1H)、4.4(m 2H)、4.7-4.9(m 1H)、7.2-8.1(m 5H)、9.6-9.7(2×s，1H)。
13C nmr CDCl3 30-38、55和56、65和66、65和69、70和71、99和100、128和140、201。
m/z 250、221、189、163、143、117和91。
或者，可以进行Swern氧化，如以下实施例所阐明 将在氮气下搅拌的，草酰氯(0.037cm3，0.44mmol)于二氯甲烷(4cm3)中形成的溶液冷却至-78℃，并将DMSO一次性加入其中。将乙醇(100mg，0.40mmol)于二氯甲烷(1cm3)中形成的溶液加入至反应混合物中，并将该反应混合物在-78℃下搅拌5分钟。将三乙胺(0.272cm3，19.8mmol)加入其中，并将生成的溶液在-78℃下搅拌25分钟，立即应用，而无需分离或纯化。Tlc rf 0.40乙酸乙酯∶己烷(1∶1)以2，4-二硝基苯肼染色生成橙色点。
实施例5-式(5)化合物的制备，其中P1为Bz，且W为-OP2，其中P2为Me。
式(5)化合物可以通过以下步骤制备，首先在10ml无水THF中溶解0.21g式(4)化合物，其中Z为PO(Ph)2，冷却至-60℃，并加入0.2ml2M的六甲基二硅叠氮钠(sodium hexamethyldisilazide)溶液。20分钟后，在-30℃加入0.1g甲酰基-O-苯甲基-内半缩醛缩甲醇于10ml无水THF中形成的溶液。将该反应混合物维持在此温度8小时，并由tlc进行监控。令该反应混合物缓慢升温至20℃。加入冰醋酸(5ml)以使该反应猝灭。将水(5ml)也加入该混合物中。然后在真空中除去该溶剂，并用甲苯(15ml)和水(15ml)重构(reconstitute)。分离上层有机层，并用乙酸乙酯(15ml)洗涤水层。将合并的有机相进行干燥，并在真空下除去该溶剂以生成含有异构体混合物的油，该油可以通过色谱进行纯化。
实施例5a，R为
其中R1代表氢、保护基或C1-6烷基；且R2代表-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团。
实施例5b，R为
其中R3代表-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团。
实施例5c，R为
其中R4代表4-氟苯基；且R5代表C1-6烷基，并且更优选环丙基。
实施例5d，R为
其中R6代表4-氟苯基；且R7代表C1-6烷基，并且更优选异丙基。
实施例5e，R为
其中R8代表甲基四唑基；R9代表4-氟苯基；且R10代表4-氟苯基。
实施例6-式(5)化合物的制备，其中P1为H，且W为-OP2，其中P2为Me。
取代-乙烯基-OH-内半缩醛缩甲醇可以通过将实施例5(a-e)中的取代-乙烯基-O-苯甲基-内半缩醛缩甲醇与TMSI反应而制备。
实施例7-式(5)化合物的制备，其中P1为H，且W为-OP2，其中P2为H。
取代-乙烯基-OH-内半缩醛可以通过在甲醇中将实施例6(a-e)中的取代-乙烯基-OH-内半缩醛缩甲醇用0.1N的HCl处理而制备。
实施例8-内酯的制备，其为式(6)化合物，其中P1为H 内酯可以通过将存在于二氯甲烷(0.5ml)中的实施例7(a-e)中的取代-乙烯基-OH-内半缩醛(35mg，0.065mmol)加入到Dess-Marin高碘试剂(30mg，0.07mmol)，并在室温下搅拌2.5小时而制备。将该反应在1M的氢氧化钠和二乙醚中进行分配。分离不同相，并在真空中减小有机相体积，以生成粗产物油。
实施例9-羟基酸的制备(内酯的水解)，其为式(7)化合物 可以通过以下步骤将实施例8(a-e)中的内酯(1.1g)进行开环，即将其溶解于乙醇(10ml)、加入水(2ml)和Ca(OH)2(0.15g)，并将该悬浮液加热至60℃并维持3小时。在令混合物缓慢降温至室温之前，再加入10ml温水。将生成的沉淀进行过滤和干燥，以生成该羟基酸的钙盐。该物质通过混合熔点、NMR和质谱分析，与可靠试样相同。
权利要求
1.一种制备式(7)化合物的方法
其中，R为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；条件是R不为式(a)化合物
其中，
Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且优选异丙基；
Rb代表芳基，优选4-氟苯基；
Rc代表氢、保护基或烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基；且
Rd代表氢、保护基或SO2Re基，其中Re为烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基，
该方法包括
a)羟基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
在式(1)中，Y代表卤基，优选Cl或Br；P1代表氢或保护基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基，
b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)将式(3)化合物与式(4)化合物
偶联，以生成式(5)化合物
在式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基，
d)当W代表-OP2时，除去任何的P2保护基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和
e)使W代表＝O时的式(5)化合物，或者使式(6)化合物开环，除去任何的P1保护基，并任选地除去任何附加保护基以生成式(7)化合物。
2.一种制备式(7)化合物的方法
其中
R是选自下列的基团
且其中
R1代表氢、保护基或任选取代的烃基；优选烷基，例如C1-6烷基；
R2代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团；
R3代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团；
R4代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R5代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选环丙基；
R6代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R7代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选异丙基；
R8代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，优选为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基，更优选为甲基四唑基；
R9代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R10代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基，
该方法包括
a)羟基化式(1)化合物
以生成式(2)化合物
式(1)中，Y代表卤基，优选Cl或Br；P1代表氢或保护基，且W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基，
b)氧化式(2)化合物以生成式(3)化合物
c)将式(3)化合物与式(4)化合物
偶联，以生成式(5)化合物
式(4)中，Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基，
d)当W代表-OP2时，除去任何的P2保护基，并氧化式(5)化合物以生成式(6)化合物
和
e)使W代表＝O时的式(5)化合物，或者使式(6)化合物开环、除去任何的P1保护基，并任选地除去任何附加保护基以生成式(7)化合物。
3.一种制备式(8)化合物的方法，其中
(i)将根据权利要求1或2制备的式(7)化合物氢化，以生成式(8)化合物，或者
(ii)将根据权利要求1或2中步骤(a)至(c)或(a)至(d)制备的式(5)化合物或式(6)化合物氢化，以生成式(9)化合物或式(10)化合物
然后，当W代表-OP2时，除去任何的P2保护基并氧化式(9)化合物以生成式(10)化合物；并且将W代表＝O时的式(9)化合物，或者将式(10)化合物开环，除去任何的P1保护基，并任选地除去任何附加保护基，以生成式(8)化合物。
4.一种制备式(5)化合物的方法
该方法包括将式(3)化合物
与式(4)化合物
偶联，其中，
R为任选取代的烃基，或任选取代的杂环基；
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基；
P2代表氢或保护基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基；
条件是R不为式(a)化合物
其中，
Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且优选异丙基；
Rb代表芳基，优选4-氟苯基；
Rc代表氢、保护基或烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基；且
Rd代表氢、保护基或SO2Re基，其中Re为烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基。
5.一种制备式(5)化合物的方法
该方法包括将式(3)化合物
与式(4)化合物
偶联，其中，
R是选自下列的基团
且其中
R1代表氢、保护基或任选取代的烃基；优选烷基，例如C1-6烷基；
R2代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团；
R3代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团；
R4代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R5代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选环丙基；
R6代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R7代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选异丙基；
R8代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，优选为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基，更优选为甲基四唑基；
R9代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R10代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基，
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，并且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基；
P2代表氢或保护基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基。
6.一种式(5)化合物或式(9)化合物
其中，R为任选取代的烃基，或任选取代的杂环基；
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，并且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基；
P2代表氢或保护基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基；
条件是R不为式(a)化合物
其中，
Ra代表烷基，例如C1-6烷基，并且优选异丙基；
Rb代表芳基，优选4-氟苯基；
Rc代表氢、保护基或烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基；且
Rd代表氢、保护基或SO2Re基，其中Re为烷基，例如C1-6烷基，并且优选甲基。
7.一种式(5)化合物或式(9)化合物
其中，R为选自下列的基团
且其中
R1代表氢、保护基或任选取代的烃基；优选烷基，例如C1-6烷基；
R2代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团；
R3代表任选取代的酰基，优选烷酰基，例如C1-8烷酰基，并且优选-C(O)CH(Me)CH2CH3或-C(O)C(Me)2CH2CH3基团；
R4代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R5代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选环丙基；
R6代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R7代表任选取代的烃基，优选为任选取代的烷基，例如C1-6烷基，更优选异丙基；
R8代表任选取代的烃基或任选取代的杂环基，优选为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基，更优选为甲基四唑基；
R9代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
R10代表任选取代的烃基，优选为任选取代的芳基，更优选4-氟苯基；
Z代表(PR11R12)+X-或P(＝O)R11R12，其中X为阴离子，并且R11和R12各自独立为烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选苯基；
P2代表氢或保护基；且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基。
全文摘要
本发明提供了制备式(7)化合物的方法，其中R为任选取代的烃基，或任选取代的杂环基；条件是R不为式(a)化合物，其中Ra代表烷基，例如C1-16烷基，并且优选异丙基；Rb代表芳基，优选4-氟苯基；Rc代表氢、保护基或烷基，例如C1-16烷基，并且优选甲基；且Rd代表氢、保护基或SO2Re基，其中Re为烷基，例如C1-16烷基，并且优选甲基。
文档编号C07D257/04GK101133010SQ200580047969
公开日2008年2月27日 申请日期2005年11月28日 优先权日2004年12月16日
发明者D·J·穆迪, J·W·维芬 申请人:Npil药品(英国)有限公司