专利名称：2-吖丁啶酮中间体化合物的对映体选择性合成的制作方法
背景技术：
本发明涉及生产羟基-烷基取代的2-吖丁啶酮的中间体的方法。在US专利5,767,115中叙述了羟基-烷基取代的2-吖丁啶酮，例如1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶酮。这些化合物在治疗和防止动脉粥样硬化时可用作降低血液胆固醇的药剂。
在US专利5,728,827和5,561,227中，要求专利保护制备相应的没有3-羟基取代基的2-吖丁啶酮的方法。在US专利5,631,365、5,739,321、和6,207,822 B1(‘822专利)中，公开了制备1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶酮的其它方法。
按照‘822专利中所述的方法，采用适宜的羟基保护基，例如从三甲基氯硅烷(TMSC1)或叔丁基二甲基-甲硅烷基氯(TBDMSC1)衍生的甲硅烷基保护基等，保护式1的中间体化合物，这种甲硅烷基化的产物与甲硅烷基-烯醇醚甲硅烷基化剂例如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)进一步反应。然后加入四烷基-、芳基-烷基、或芳烷基-烷基氟化铵盐等环化剂，使前述式1甲硅烷基化的化合物发生分子内环化。最后采用常规方法，例如采用稀酸处理，从环化的化合物中除去保护基，生成下式降低血液胆固醇的2-吖丁啶酮 发明概述本发明提供一种改进的、简单的、高产率方法，制备生产2-吖丁啶酮使用的中间体化合物。采用下述方法制备中间体——式I化合物 式I该方法包括a)在酸存在下，将式II的化合物 式II混合在四氢呋喃中，或者，在无酸存在下混合在四氢呋喃中，形成混合物；b)将步骤a)的混合物与催化剂合并，该催化剂选自(A)选自式III表示的化合物，或(B)式IV的化合物， 式III
式IV其中式III的R1是(C1-C6)烷基，式中R和S表示手性碳的立体化学；c)采用硼烷-四氢呋喃配合物还原与对氟苯基相邻的酮；和d)采用MeOH使反应终止(quenching)。
发明详述在一个实施方案中，本发明描述了制备式I化合物的方法， 式I其中包括上面所述的步骤(a)-(d)。
在优选的实施方案中，该方法包括a)在酸存在下，将式II的化合物混合在四氢呋喃中，形成混合物；b)将步骤a)的混合物与催化剂合并，催化剂选自(A)选自式III表示的化合物，或(B)式IV的化合物，
式III 式IV其中式III的R1是(C1-C6)烷基，式中R和S表示手性碳的立体化学；c)采用硼烷-四氢呋喃配合物还原与对氟苯基相邻的酮；和d)采用MeOH使反应终止。
除非另外指出，下面的定义适用于本说明书和权利要求的全文。不管是采用术语本身，还是采用与其它术语结合，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“烷氧基”、“烷氨基”等的“烷基”部分。
“烷基”表示具有所指定碳原子数的直链或支链的饱和烃链。在未指明碳原子数的场合，系指1-6个碳原子。
步骤a)的酸选自BF3·OEt2、BCl3、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、和樟脑磺酸。
如果采用式IV的催化剂，则必须在硼酸三烷基酯存在下使用，优选硼酸三甲酯。
在本发明的另一个实施方案中，酸与式II化合物的比例为1-10mol％，优选1-5mol％，更优选2-3mol％。
在本发明的另一个实施方案中，步骤b)的催化剂与式II化合物的比例为0.1-10mol％，优选1-5mol％，更优选2-3mol％。
在本发明的另一个实施方案中，还原步骤c)的温度一般为-15-65℃，优选-10-55℃，更优选0-30℃，一般为23-28℃。
在本发明的另一个实施方案中，描述了制备式I化合物的方法， 式I该方法在步骤a)中没有酸。因此该方法包括a)将式II的化合物溶解在四氢呋喃中，形成混合物；b)将步骤a)的混合物与催化剂合并，该催化剂选自(A)选自式III表示的化合物，或(B)式IV的化合物， 式III 式IV
其中式III的R1是(C1-C6)烷基，式中R和S表示手性碳的立体化学；c)采用硼烷-四氢呋喃配合物还原与对氟苯基相邻的酮；和d)采用MeOH使反应终止。
在上面刚刚描述的该替换方法(在步骤(a)中不使用酸)优选的实施方案中，还原步骤c)的温度为23-28℃。
在上面刚刚描述的替换方法(在步骤(a)中不使用酸)的另一个实施方案中，步骤b)的催化剂与式II化合物的比例为0.1-10mol％，优选1-5mol％，更优选2-3mol％。
式II式I本发明公开一种新颖的，采用BH3-THF配合物化学选择性和立体选择性地还原与对氟苯基相邻的酮的方法。在前述方法的专利US专利6,207,822 B1(‘822专利)中，公开了采用BH3Me2S(BMS)配合物作为还原剂还原所述酮的方法，在此引入其公开内容作为参考。然而应用所述的BMS配合物，可能会引起环境方面的担心。采用硼烷四氢呋喃配合物代替BMS，消除了使用BMS配合物所引起的环境问题。
然而，比较与对氟苯基相邻的酮的还原，在还原中简单地采用BH3-THF代替BH3Me2S(BMS)，会发生相当数量酰胺键的过还原，因而造成选择性差。因此，采用BH3-THF的初步实验，产生所需对映体(SS)对不需要的对映体(SR)的所需％，然而，由于酰胺产生上述的过还原副产物，所以该溶液产率(solution yield)并不是最佳的。申请人在本方法中发现，当将加入的顺序反过来时，意外地解决了还原过程中化学选择性差的问题，酰胺产生的过还原副产物显著下降，同时获得对非对映体选择性高的产品。
这种新方法要求将BH3-THF加到式II和(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborolidine(缩写成(R)-MeCBS)催化剂的THF(密苏里州圣路易斯Sigma-Aldrich生产)溶液中。在将过还原副产物降低到＜1％的情况下，几个实验获得非对映体选择性为97∶3的结果。事实上，BH3-THF的摩尔当量(eq)保持在～0.6eq，而mol％产率一般超过97％。采用使用式IV的化合物(R-diphenylprolinol)和硼酸三甲酯“原位”制备的催化剂，能获得类似的结果。(见参考文献M.Masui，T.Shioiri，Synlett，1997，273)。
下面的用于制备式I化合物的实施例举例说明本发明，但应该认为这些实施例并不限制本发明的范围。对本领域的技术人员而言，在本发明的范围内，另一些可供选择的试剂和类似的方法是显而易见的。因此在随后的工艺步骤中可以直接采用下列实施例的产品液(其中包含式I的化合物)，制备羟基-烷基取代的2-吖丁啶酮，或者，可以采用本领域普通技术人员已知和公认的方法，使式I的化合物结晶或分离。
实施例在方案、制备、和实施例的说明中使用的缩写是(R)-MeCBS＝(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborolidineTHF＝四氢呋喃HPLC＝高效液相色谱MeOH＝甲醇Atm＝大气压mL＝毫升g＝克PTSA＝对甲苯磺酸CSA＝(1S)-(+)-10-樟脑磺酸TFA＝三氟乙酸de＝SS％和SR％之差实施例1(在步骤(a)中不存在酸)
将50g式II的化合物装入1000mL的三颈圆底烧瓶中，该烧瓶安装有温度计、N2入口、和加料漏斗。加入500mL THF，在约20-25℃下溶解50g式II的化合物。在1atm下将这批物料浓缩到体积约150mL。将温度调节到约20-25℃。加入实验室预制的4.2mL(R)-MeCBS催化剂甲苯溶液(3mol％)。在温度约23-28℃下，用1.5h缓慢加入70.4mL 1M硼烷THF配合物的THF溶液(威斯康星州密尔沃基Aldrich化学公司(Aldrich Chemical Company)生产)。对这批物料取样用于HPLC，以监测反应的进展。在判断反应进行完全之后，为了终止反应，缓慢加入20mL MeOH，保持温度在25℃以下。于40℃以下温度，在真空下将这批物料浓缩到约100mL体积。加入250mL甲苯和5mL硫酸在100mL水中的溶液。将混合物搅拌约10min，让这批物料沉降。分离出底部的酸层。加入100mL水，将这批物料洗涤二次。于低于50℃，在真空下将这批物料浓缩到约100mL体积。结果是变化的，但获得的产率一般为～99％，de为95％。
实施例2(在步骤(a)中存在酸(pTSA))将50kg式II的化合物和0.8kg对甲苯磺酸(PTSA)装入300加仑玻璃衬里的反应器中，该反应器安装有热电偶、N2入口、和加料槽。加入267kg无水THF，在约20-25℃下溶解50kg式II的化合物和对甲苯磺酸。在1atm下将这批物料浓缩到约185L体积。将温度调节到约20-25℃。向这批物料中加入200L THF。在1atm下将这批物料浓缩到约185L体积。将温度调节到约20-25℃。加入3.4kg预制的(R)-MeCBS催化剂甲苯溶液(3mol％)。在温度约23-28℃下，用1.5h缓慢加入70.3kg 1M硼烷THF配合物的THF溶液。取这批物料的试样进行HPLC，以监测反应的进展。在判断反应进行完全之后，采用与实施例1所述相同的后续步骤(即采用MeOH终止，真空浓缩这批物料等，但对这个实施例采用适宜的试剂比例)，获得式1的化合物，平均产率为98.4％。获得的百分产率为～97％，溶液产率(solutionyield)为100％，de为93.6％。
实施例3(在步骤(a)中存在酸)将15kg式II的化合物装入50加仑玻璃衬里的反应器中，该反应器安装有热电偶、N2入口、和加料槽。加入150L无水THF，在约20-25℃下溶解15kg式II的化合物。在1atm下将这批物料浓缩到约55L体积。将温度调节到约20-25℃。加入1.5kg预制的(R)-MeCBS催化剂甲苯溶液(3mol％)。在温度约23-28℃下，用1.5h加入18.55kg 1M硼烷THF配合物的THF溶液。取这批物料的试样进行HPLC，以监测反应的进展。在判断反应进行完全之后，采用与实施例1所述相同的后续步骤(即采用MeOH终止，真空浓缩这批物料等，但对这个实施例采用适宜的试剂比例)，制得式1的化合物，产率为100％，de为95.4％。
实施例4(在步骤(a)中存在酸(CSA))将30g式II的化合物和0.386g(2mol％)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(CSA)装入500mL 3颈圆底烧瓶中，该烧瓶安装有温度计、N2入口、和加料漏斗。加入111mL无水THF，在约20-25℃下溶解30g式II的化合物和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸。加入2.2mL预制的(R)-MCBS催化剂甲苯溶液(3mol％)。在温度约23-28℃下，用1.5h缓慢加入39.9mL 1M硼烷THF配合物的THF溶液。取这批物料的试样进行HPLC，以监测反应的进展。在判断反应进行完全之后，采用与实施例1所述相同的后续步骤(即采用MeOH终止，真空浓缩这批物料等，但对这个实施例采用适宜的试剂比例)，制得式1的化合物，结果是变化的，但获得的产率一般为～99％，de为～94％。
实施例5采用上面在实施例4中所述的方法，采用其它酸代替CSA。这组其它酸包括BF3·OEt2、BCl3、三氟乙酸(TFA)、或甲磺酸。结果是变化的，但全部获得的结果，SS∶RS比例都是有利的，一般为～95-97％对～3-5％，de的％为～91％-～93.8％。
获得的化学产率一般接近和超过97％。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法， 式I其中包括a)将式II的化合物 式II在酸存在下混合在四氢呋喃中，或者，在无酸存在下混合在四氢呋喃中，形成混合物；b)将步骤a)的混合物与催化剂合并，该催化剂选自(A)选自式III表示的化合物，或(B)式IV的化合物， 式III 式IV其中式III的R1是(C1-C6)烷基，式中R和S表示手性碳的立体化学；c)采用硼烷-四氢呋喃配合物还原与对氟苯基相邻的酮；和d)采用MeOH使反应终止。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)的酸是BF3·OEt2、BCl3、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、或樟脑磺酸。
3.权利要求2的方法，其中在硼酸三烷基酯存在下使用式IV的催化剂。
4.权利要求3的方法，其中所述的硼酸三烷基酯是硼酸三甲酯。
5.权利要求2的方法，其中相对于所述式II化合物，所述的酸以1-10摩尔百分比存在。
6.权利要求2的方法，其中相对于所述式II化合物，所述的酸以1-5摩尔百分比存在。
7.权利要求2的方法，其中相对于所述式II化合物，所述的酸以2-3摩尔百分比存在。
8.权利要求1的方法，其中相对于所述式II化合物，所述催化剂以0.1-10摩尔百分比存在。
9.权利要求1的方法，其中相对于所述式II化合物，所述催化剂以1-5摩尔百分比存在。
10.权利要求1的方法，其中相对于所述式II化合物，所述催化剂以2-3摩尔百分比存在。
11.权利要求1的方法，其中还原步骤c)的温度为-15-65℃。
12.权利要求1的方法，其中还原步骤c)的温度为-10-55℃。
13.权利要求1的方法，其中还原步骤c)的温度为0-30℃。
14.权利要求1的方法，其中还原步骤c)的温度为23-28℃。
15.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中存在酸。
16.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中不存在酸。
17.权利要求16的方法，其中还原步骤c)的温度为23-28℃。
18.权利要求16的方法，其中相对于所述式II化合物，所述催化剂以0.1-10摩尔百分比存在。
19.权利要求16的方法，其中相对于所述式II化合物，所述催化剂以1-5摩尔百分比存在。
20.权利要求16的方法，其中相对于所述式II化合物，所述催化剂以2-3摩尔百分比存在。
21.采用权利要求15方法制备的式I化合物 式I
22.采用权利要求16方法制备的式I化合物 式I
全文摘要
本申请涉及制备式I化合物的方法(这里应该插入化学式)。这种化合物是用于生产治疗和防止动脉粥样硬化时可用作降低血液胆固醇的药剂的中间体。
文档编号C07B61/00GK1500083SQ02807537
公开日2004年5月26日 申请日期2002年3月25日 优先权日2001年3月28日
发明者X·付, T·L·麦克阿利斯特, T·K·蒂鲁文加达姆, C·－H·谭, X 付, ぬ, 蒂鲁文加达姆, 麦克阿利斯特 申请人:先灵公司