氧代吖丁啶衍生物、其制备方法及其在人类医药和美容品中的用途

氧代吖丁啶衍生物、其制备方法及其在人类医药和美容品中的用途
【专利摘要】本发明涉及对应于以下通式(I)的衍生自氧代吖丁啶的新颖化合物：(I)包含其的组合物、其制备方法及其在医药和美容组合物中的用途。
【专利说明】氧代吖丁啶衍生物、其制备方法及其在人类医药和美容品 中的用途
[0001] 本申请是申请号2009801446981、申请日2009年11月4日、发明名称"氧代吖丁 啶衍生物、其制备方法及其在人类医药和美容品中的用途"的中国专利申请的分案申请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及作为调节一种或多种黑皮质素受体的产品的新颖化合物。本发明还涉 及其制备方法及其治疗用途。

【背景技术】
[0003] 黑皮质素组成调整肽家族，其通过转译后加工激素阿片皮质素原（P0MC-131长链 氨基酸）合成。P0MC导致生成三类激素：黑皮质素、促皮质素激素和各种内啡肽，诸如促脂 素（ligotropin) (Cone，等，RecentProg.Horm.Res.，51 :287_317, (1996);Cone等，Ann. N.Y.Acad.Sd.，31 :342-363 (1993))。
[0004] 黑皮质素受体（MCR)形成7-跨膜域GPCR超家族的一部分。迄今为止，在哺乳动 物中已经鉴定了 5种受体亚型MC1-5R。肽的内源组在激动剂或拮抗剂作用下结合MCR， 诸如促黑素细胞激素（MSH)、促皮质素激素（ACTH)和刺鼠蛋白质及其衍生物。然而，一个 例外是MC2R受体，其仅与ACTH结合（ACTH受体与其它黑皮质素受体的主要药理学区别 (MajorpharmacologicaldistinctionoftheACTHreceptorfromothermelanocortin receptors)，Schioth等，Lifesciences(1996)，59 (10)，797-801)。
[0005]MCR在生理学水平下具有不同作用。MC1R调控皮肤中的黑色素形成且对免疫系 统调控具有作用。MC2R调控肾上腺水平下的皮质类固醇生成。MC3R和MC4R受体在控制 食物摄取和性行为中起作用。MC5R涉及外分泌腺调控（Wikberg，JarlE.S.，黑皮质素 受体：用于新药物的前景（Melanocortinreceptorsperspectivesfornoveldrugs). EuropeanJournalofPharmacology(1999),375(1-3),295-310Jikberg,JarlE.S.,黑皮 质素受体：药物发现中的新机遇（Melanocortinreceptors:newopportunitiesindrug discovery),ExpertOpiniononTherapeuticPatents(2001), 11(1), 61-76) 〇
[0006]MCR作为药物（旨在治疗诸如肥胖症、糖尿病、炎性疾病和性功能障碍的显著病理 组成）的靶标的潜在用途产生了对针对特定亚型显示出极大特异性的化合物的需要。然 而，对针对稍微不同的受体亚型具有选择性的药物建模（modelling)是一项艰难的任务， 如果可以得到关于配体-受体相互作用的决定因素的详细知识，则该任务将被简化。
[0007] 本 申请人:现在已经出乎意料且令人惊讶地发现如下文定义的通式（I)的新颖化 合物对黑皮质素受体显示出很好的活性，且具体地说某些化合物对MC1R具有高度选择性。
[0008] 尤其已经证明MC1R是调控黑素细胞中黑色素合成的关键蛋白质之一。
[0009]MC1R在黑素细胞中表达且涉及到皮肤色素沉着、动物毛皮着色和黑素细胞功 能。黑皮质素因此可用以治疗白斑病（hypopigmentary)和黄褐斑病症（hyperpigmentary disorder)。MC1R基因多态性数据与褐色头发表型及恶性和非恶性皮肤癌有关（XuX等， NatGenet1996; 14:384;VanDerVeldenPA等，AmJHumGent2001;69;774-779;ValverdeP等，HumMolGenet1996 ;5;1663_1666;SchiothHBBiochemBiophysRes Commun1999;260:488-491;ScottMC等，JCellSci2002;115;2349-2355)。因此，在 MC1R和黑素瘤之间存在关联；结果，MC1R在预防和治疗某些形式的皮肤癌中可具有重要 性（StockflethE等，RecentResultsCancerRes2002 ;160 ;259_268;Stander等，Exp Dermatol2002;11:42-51)。MC1R还在以下细胞中表达：巨噬细胞和单核细胞（Star等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA92 ;8016_8020;Hartmeyer等，J.Immunol. 159 ; 1930-1937)、中 性粒细胞（Catania等，Peptides17 ;675_679)、内皮细胞（Hartmeyer等，J.Immunol. 159 ； 1930-1937)、胶质瘤细胞和星形细胞（Wong等，Neuroimmunomodulation4,37_41)、成 纤维细胞（Boston和Cone，Endocrinology137,2043-2050)及角质细胞（Luger等， J.InvestDermatol.Symp.Proc. 2,87-93)。MC1R在这些细胞中的定位与MSH衍生肽抑 制炎性过程的能力有关。具体地说，a-MSH在肠炎、关节炎、局部缺血、接触性过敏症以 及皮炎的慢性模型中已经显示出强烈的炎症抑制作用，且还能够诱发对半抗原的耐受性 (Ceriana等，Neuroimmunomodulation1,28-32;Chiao等，Clin.Invest. 99,1165-1172 ; Huh和LiptonNeurosurgery40,132-139;Luger等，J.InvestDermatol.Symp.Proc. 2, 87-93;Rajora等，Peptides18,381-385J.Neurosci. 17,2181-2196;Lipton等， Neuroimmunomodulation5,178-183)。黑皮质素因此可用以治疗炎性病症和免疫病症。已 经提出MC1R信号转导途径在疼痛感知中起作用且MC1R的功能变化与高疼痛耐受性有关 (Mogil等，JMedGenet. 2005Jul;42(7) :583-7)。
[0010] 在人类头发颜色和MC1R变体之间存在强烈相关性（Valverde等，Nat Genet. 1995Nov;ll(3) :328-30)。MC1R的功能变化与褐色头发颜色有关。
[0011]还已知皮脂腺表达MClR(Ganceviciene等，ExpDermatol. 2007Jul;16 (7): 547-52)和]\?：51?(21^叩等，？印衍(168.2006?613;27(2) :413-20)两者。也已有报道，在痤疮 情况下，MC1R在皮脂腺过度表达。
[0012] 这些化合物在人类医药中、尤其是在皮肤病学中和在美容领域中获得应用。
[0013] 在已知的氧代吖丁啶衍生物之中，已经描述其中一些具有抗细菌性（W09709328、 W004045616、W004087697)、作为CCR5 拮抗剂的抗病毒性质（W004055016、W008034731)和止 痛性质（JournalofMedicinalChemistry(1968)，11,466-470)。
[0014] 专利W09810653公开了用于促进在人类和动物体内合成生长激素的某些哌啶、批 咯烷和六氢-1H-氮杂草化合物。
[0015] 专利W09635713和W09638471公开了用于刺激生长激素合成的某些二肽。
[0016]药物化学志（JournalofMedicinalChemistry) (2003)，46,1123-1126 中的出 版物描述了"具有抗炎性质的基于酪氨酸的有效且选择性MC1R受体小分子拮抗剂的发现 (discoveryoftyrosine-basedpotentandselectiveMC1Rreceptorsmall-molecule agonistswithanti-inflammatoryproperties)，'。
[0017] 专利W002070511、W002079146和W002069905要求保护化合物作为黑皮质素受体、 更具体地MC1R和MC4R的调节剂的用途。


【发明内容】

[0018] 现在，本 申请人:已经出乎意料且令人惊讶地发现某些式（I)化合物（其为本发明 的主题）为一种或多种黑皮质素受体的调节剂，且具体地说，一些化合物对MC1R具有高度 选择性。
[0019] 因此，本发明涉及以下通式（I)的化合物：
[0020]

【权利要求】
1. 通式（I)化合物以及所述通式（I)化合物的相应盐和对映异构体，
其中： Rl代表芳基、被取代的芳基或环烷基； R2代表氢原子、羟基、低碳数烷基、被取代的低碳数烷基、高碳数烷基、被取代的高碳数 烧基、环烧基、环烧基烧基、低碳数烧氧基、被取代的低碳数烧氧基、1?碳数烧氧基、被取代 的1?碳数烧氧基、环烧基烧氧基或醜氧基； R3代表芳烷基或被取代的芳烷基； R4代表杂芳烷基、被取代的杂芳烷基、杂烷基或被取代的杂烷基； R5代表氢原子、羟基、氨基、酰氨基或磺酰胺。
2. 权利要求1的通式（I)化合物以及所述通式（I)化合物的相应盐和对映异构体，其 中： -Rl代表芳基、被取代的芳基或环烷基； -R2代表羟基、低碳数烷基、被取代的低碳数烷基、高碳数烷基、被取代的高碳数烷基、 低碳数烧氧基、被取代的低碳数烧氧基、1?碳数烧氧基、被取代的1?碳数烧氧基或环烧基烧 氧基； -R3代表芳烷基或被取代的芳烷基； -R4代表杂芳烷基或被取代的杂芳烷基； -R5代表氢或酰氨基。
3. 权利要求2的通式（I)化合物以及所述通式（I)化合物的相应盐和对映异构体，其 中： -Rl代表芳基、被取代的芳基或环烷基； _ R2代表低碳数烧氧基、1?碳数烧氧基、环烧基烧氧基、低碳数烧基或1?碳数烧基； -R3代表被取代的芳烷基； -R4代表被取代和未被取代的咪唑基； -R5代表氢原子。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于所述通式（I)化合物选自： -丁酸I- [ (S) -2- [ (S) -2-苯甲酰基氨基-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰基氨基]-3- (4-甲 氧基苯基）丙醜基]-3-苯基B丫丁陡_3_基酯 -N-[(S)-1-[⑶-2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N- [ (S) -I- [ (S) -2- (3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N- [ (S) -I- [ (S) -2- (3-羟基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -乙酸I- [ (S) -2- [ (S) -2-苯甲酰基氨基-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰基氨基]-3- (4-甲 氧基苯基）丙酰基]-3-邻甲苯基吖丁啶-3-基酯 -丁酸I- [ (S) -2- [ (S) -2-苯甲酰基氨基-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰基氨基]-3- (4-甲 氧基苯基）丙醜基]-3- (4-氟苯基）B丫丁陡_3_基酯 -N- [ (S) -I- [ (S) -2- (3-环己基-3-羟基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N-[(S)-1-[⑶-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N-[(S)-1-[⑶-2-[3-丁氧基-3-(3-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N- [ (S) -2- (3-环己基-3-羟基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(S)-2-(3-羟基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(3, 4-二氯苄基）-2-(3-羟基-3-苯基吖丁啶-1-基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）-丙酰胺 -N-[(S)-2-(3-乙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）-丙酰胺 -N-[ (S) -2- (3-环丙基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (S) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-乙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-环己基甲基-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基4-二氯苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-环丙基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(S)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-丙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-丙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-己氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3-环丙基甲氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[ (R) -2- (3-羟基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(3-氟苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-氟苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-氟苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-{(R)-1-苄基-2-[3- 丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-2-氧代乙 基} -3- (4H-咪唑-2-基）丙酰胺 -N- [ (R) -1-苄基-2- (3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-2-氧代乙基]-3- (1H-咪 唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (4-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-(1H[1，2, 3]三唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-(5-甲基-3H[1，2, 4]三唑-3-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (5-甲基-3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-{(R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-[3-(2-甲氧基苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-2-氧 代乙基}-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2-氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-氯苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-氟苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-1-苄基-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙基]-3-(1Η-咪 唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙烯酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 4-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(3-三氟甲基苄基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-三氟甲基苄基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(3,4-二氯苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(3,4-二氟苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (3, 4-二氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (3-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(3-氟苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(2-氟苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(2,4-二氯苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (4-氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 5-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 6-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）己酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）戊酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(2,4_二氯苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）己酰胺 -N- [ (R) -2- (3-环己基-3-戊基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(2-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (2-羟基-4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(3H-咪唑-4-基）丙酰胺三氟乙酸盐 -⑶-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-羟基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[l-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-羰基）-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-羟基-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-丁 -2-炔基氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁 -2-炔基氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[ (R) -2- (3-环己基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -3-(1Η-咪唑-4-基）-N-{(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-[3-邻甲苯 基-3- (4, 4, 4-三氟丁氧基）吖丁啶-1-基]乙基丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3-环丁基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-{(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-[3-(3_甲基丁-2-烯基氧基）-3-邻甲苯基吖丁 啶-1-基]-2-氧代乙基} -3- (5-甲基-IH-咪唑-4-基丙酰胺 -3-(1Η-咪唑-4-基）-N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-苯基吖丁 陡_1_基）乙基]丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -3-(1Η-咪唑-4-基）-N-{(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-[3-(2_甲氧基苯基）吖丁 啶-1-基]-2-氧代乙基}丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-(2-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -3-(1Η-咪唑-4-基）-N-{(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-[3-苯 基-3- (4, 4, 4-二氟丁基）R丫丁陡-1-基]乙基}丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (5-氟戊基）-3-苯基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-环丙基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3-环丙基甲基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -(S) -2-羟基-3- (1H-咪唑-4-基）-N- [1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代-2- (3-丙氧 基-3-邻甲苯基Π 丫丁陡-1-基）乙基]丙酰胺 -(S) -2-氨基-3- (1H-咪唑-4-基）-N-[1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代-2- (3-丙氧 基-3-邻甲苯基Π 丫丁陡-1-基）乙基]丙酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丁酰胺 -(S)-N-[2-(3-丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）-2-甲烷磺酰基氨基丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 以及其对应盐和对映异构体。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于所述通式（I)化合物选自： -N-[(S)-1-[⑶-2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N- [ (S) -I- [ (S) -2- (3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N-[(S)-1-[⑶-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N-[(S)-1-[⑶-2-[3-丁氧基-3-(3-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基）乙基]苯甲酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-乙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(2,4-二氯苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[ (R) -2- (3-环丙基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-丙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-丁基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(3-氟苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-氟苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -1-苄基-2- (3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基）-2-氧代乙基]-3- (1H-咪 唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (4-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-(5-甲基-3H-[1，2, 4]三唑-3-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (5-甲基-3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-{(R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-[3-(2-甲氧基苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-2-氧 代乙基}-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2-氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-1-苄基-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙基]-3-(1Η-咪 唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 4-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (3, 4-二氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (3, 4-二氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (3-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(2,4-二氯苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 5-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 6-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）己酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）戊酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3-环己基-3-戊基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(2-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (2-羟基-4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(3H-咪唑-4-基）丙酰胺三氟乙酸盐 -⑶-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-羟基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-羟基-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-丁 -2-炔基氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-丁-2-炔基氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-环己基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -3-(1Η-咪唑-4-基）-N-{(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-[3-邻甲苯 基-3- (4, 4, 4-三氟丁氧基）吖丁啶-1-基]乙基丙酰胺 -N-[ (R) -2- (3-环丁基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-{(R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-[3-(3-甲基丁-2-烯基氧基）-3-邻甲苯基吖丁 啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基丙酰胺 以及其对应盐和对映异构体。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于所述通式（I)化合物选自： -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-乙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[ (R) -2- (3-环丙基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-丙氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(4-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁基-3-苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[ (R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-(3-戊基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (4-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (5-甲基-3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-{(R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-[3-(2-甲氧基苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-2-氧 代乙基}-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2-氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 4-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (3, 4-二氯苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (3-氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 5-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- [3- (2, 6-二氟苯基）-3-戊基吖丁啶-1-基]-I- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3-环己基-3-戊基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺， -N-[(R)-2-[3-丁氧基-3-(2-氟苯基）吖丁啶-1-基]-1-(4-甲氧基苄基）-2-氧代 乙基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (2-羟基-4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(3H-咪唑-4-基）丙酰胺三氟乙酸盐 -N-[2-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-羟基苄基）-2-氧代乙 基]-3- (3H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[l-(3-丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-羰基）-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基）乙 基]-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧代乙 基]-3-羟基-3- (1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N- [ (R) -2- (3- 丁 -2-炔基氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[(R)-2-(3-丁-2-炔基氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1-(4-甲氧基苄 基）-2_氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-[ (R) -2- (3-环己基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基）丙酰胺 -3-(1Η-咪唑-4-基）-N-{(R)-l-(4-甲氧基苄基）-2-氧代-2-[3-邻甲苯 基-3- (4, 4, 4-三氟丁氧基）-吖丁啶-1-基]乙基丙酰胺 -N-[ (R) -2- (3-环丁基甲氧基-3-邻甲苯基吖丁啶-1-基）-1- (4-甲氧基苄基）-2-氧 代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 -N-{(R)-1-(4-甲氧基苄基）-2-[3-(3-甲基丁-2-烯基氧基）-3-邻甲苯基吖丁 啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基）丙酰胺 以及其对应盐和对映异构体。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物，其用作药物。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防病症和/或疾病的组 合物中的用途，所述病症和/或疾病选自： -消化道的炎性疾病，尤其包括肠（且特别是结肠，在过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎 或克罗恩氏病的情况下）的炎性疾病；胰腺炎、肝炎（急性和慢性）、膀胱的炎性病理学病 状和胃炎； -运动系统的炎性疾病，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、创伤性关节炎、 感染后关节炎、肌肉退化病、皮肌炎； -泌尿生殖系统的炎性疾病，尤其是肾小球性肾炎； -心脏系统的炎性疾病，尤其是心包炎和心肌炎，和包括炎症作为基础因素的那些疾 病的疾病（诸如动脉粥样硬化、移植动脉粥样硬化、周围血管疾病、炎性血管疾病、间歇性 跛行或磕绊、再狭窄、中风、短暂性脑缺血发作、心肌局部缺血和心肌梗塞）或高血压、高脂 血、冠状动脉疾病、不稳定型心绞痛（或心绞痛）、血栓形成、凝血酶诱发的血小板凝聚和/ 或血栓形成和/或动脉粥样斑形成的后果； -呼吸和ENT系统的炎性疾病，尤其包括哮喘、急性呼吸窘迫综合征、花粉热、过敏性 鼻炎、慢性阻塞性肺病或过敏症； -中枢神经系统的炎性疾病，尤其是阿茨海默氏病和任何其它形式的痴呆、帕金森氏 病、克雅氏病、多发性硬化症、脑膜炎； -炎性皮肤疾病，尤其是荨麻疹、硬皮病、接触性皮炎、特异性皮炎、牛皮癣、鳞癣、痤疮 及其它形式的毛囊炎、红斑痤疮和秃发症； -自体免疫疾病，尤其是红斑狼疮、甲状腺病状、肾上腺的自体免疫疾病和自体免疫胃 炎、白斑病和斑秃； -伴随细菌、病毒或真菌感染的炎症，尤其是肺结核、败血病、热病、HIV (无论什么位置 感染）、疱疹、巨细胞病毒、甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎； -移植或移植排斥，诸如肾、肝、心脏、肺、胰腺、骨髓、角膜、肠、皮肤（皮肤同种异体移 植、自体移植和异种移植等）；； -治疗无论起源在哪里的疼痛：术后疼痛、神经肌肉疼痛、头痛、癌症相关疼痛、牙痛、 骨关节痛； -调节色素沉着，以便治疗： -具有色素沉着病症的疾病，尤其是良性皮肤病，诸如白斑病、白化病、黑斑病、痣、雀 斑、黑素细胞痣和所有炎症后色素沉着；以及色素沉着肿瘤，诸如黑素瘤和局部转移（渗透 根瘤）、区域转移或其全身性转移； -出于预防目的的光照保护以免受日光影响： -日光的有害影响，诸如光化红斑、皮肤老化、皮肤癌（棘细胞、基底细胞和黑素瘤）， 尤其是其中日光加速发病的疾病（着色性干皮病、基底细胞痣综合征、家族性黑素瘤）； -由于外源感光剂引起的光线性皮肤病，尤其是通过接触感光剂（例如呋喃香豆素、 卤代水杨酰苯胺和衍生物、及局部硫酰胺和衍生物）引起的光线性皮肤病或由感光剂通过 全身性路径（例如补骨脂素、四环素、硫酰胺、吩噻嗪、萘啶酮酸、三环抗忧郁药）引起的光 线性皮肤病； -具有光敏性的皮肤病发作，尤其是 -光加重的皮肤病（例如红斑狼疮、复发性疱疹、先天性皮肤异色病或具有光敏性的毛 细血管扩张病状（布卢姆综合症、科凯恩综合症、罗思蒙德-汤姆森二氏综合征）、光化扁平 癣、光化肉芽瘤、播散浅表性光线性汗孔角化症、红斑痤疮、少年痤疮、大疱皮肤病、达里埃 病、皮肤淋巴瘤、牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎、卵泡粘蛋白沉积症、多形性红斑、固定药 物红斑、皮肤淋巴细胞瘤、具有粘蛋白沉积症的网状红斑、黑斑病）， -具有因黑色素形成或分布异常的保护系统缺陷引起的光敏性的皮肤病（例如眼皮白 化病、苯丙酮酸尿症、前垂体功能不全、白斑病、斑驳）和具有DNA修复系统缺陷的皮肤病 (例如着色性干皮病、科凯恩综合症）， -具有由新陈代谢异常引起的光敏性的皮肤病，诸如皮肤卟啉病（例如晚期皮肤卟啉 病、混合型卟啉病、生血性原卟啉病、先天性红细胞生成性卟啉病（京特病）、红细胞生成 性粪卟啉病）、糙皮病或类糙皮病红斑（例如，糙皮病、类糙皮病红斑和色氨酸新陈代谢病 症）； -自发性光照性皮肤病发作，尤其是PMLE (多态性光线疹）、良性夏季光线疹、光化痒 疹、持久性光过敏（光线性类网状细胞增生病、慢性光线性皮肤病、感光湿疹）、日光性荨麻 疹、牛痘样水疱病、青年春季疹、日光性瘙痒）， -调节皮肤或头发和身体毛发的颜色，尤其是因黑色素合成增加引起皮肤变褐色或因 妨碍黑色素合成使皮肤变白；而且预防头发和身体毛发变白色或变灰（例如灰发症和斑 驳）；以及在美容适应症中改变头发和身体毛发的颜色； -调节皮脂腺功能，尤其是治疗： -具有皮脂分泌过多的病状，尤其是痤疮、脂溢性皮炎、多油脂性皮肤和多油脂性头 发、帕金森氏病和癫痫中的皮脂分泌过多和雄激素过多症； -具有降低的皮脂分泌的病状，尤其是干燥病和所有干燥性皮肤； -调节良性或恶性皮脂腺细胞和皮脂腺增生； -毛囊皮脂腺滤泡的炎性疾病，尤其是痤疮、疖、痈和毛囊炎； -神经退行性疾病，包括抑郁症、焦虑症、强迫症（诸如强迫性障碍）、神经病、精神病、 失眠和睡眠障碍、睡眠呼吸暂停和药物滥用； -男性或女性性功能障碍；男性性功能障碍包括但不限于阳痿、性欲减退和勃起功能 障碍；女性性功能障碍包括但不限于性刺激障碍或与欲望相关的病症、性接受程度、性欲高 潮和性功能要点的障碍；疼痛、早产、痛经、月经过多和子宫内膜异位； -与体重相关的病症，所述病症但不限于肥胖症和食欲缺乏（诸如食欲改变或受损、 脾脏新陈代谢、脂肪或碳水化合物的无害摄取）；糖尿病（由于葡萄糖剂量耐受性和/或胰 岛素抵抗性降低）； -癌症，尤其是肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌，或包括实体肿瘤的形 成或生长的血管形成病症。
9.权利要求1-8中任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防病症和/或疾病中的 用途，所述病症和/或疾病选自： -皮肤疾病，尤其是荨麻疹、硬皮病、接触性皮炎、特异性皮炎、牛皮癣、鳞癣、痤疮及其 它形式的毛囊炎、红斑痤疮和秃发症； -自体免疫疾病，尤其是红斑狼疮、甲状腺病状、肾上腺的自体免疫疾病和自体免疫胃 炎、白斑病和斑秃； -具有色素沉着病症的疾病，尤其是良性皮肤病，诸如白斑病、白化病、黑斑病、痣、雀 斑、黑素细胞痣和所有炎症后色素沉着；以及色素沉着肿瘤，诸如黑素瘤和局部转移（渗透 根瘤）、区域转移或其全身性转移； -出于预防目的的光照保护以免受日光影响： -日光的有害影响，诸如光化红斑、皮肤老化、皮肤癌（棘细胞、基底细胞和黑素瘤）， 尤其是其中日光加速发病的疾病（着色性干皮病、基底细胞痣综合征、家族性黑素瘤）； -由于外源感光剂引起的光线性皮肤病，尤其是通过接触感光剂（例如呋喃香豆素、 卤代水杨酰苯胺和衍生物、及局部硫酰胺和衍生物）引起的光线性皮肤病或由感光剂通过 全身性路径（例如补骨脂素、四环素、硫酰胺、吩噻嗪、萘啶酮酸、三环抗忧郁药）引起的光 线性皮肤病； -具有光敏性的皮肤病发作，尤其是 -光加重的皮肤病（例如红斑狼疮、复发性疱疹、先天性皮肤异色病或具有光敏性的毛 细血管扩张病状（布卢姆综合症、科凯恩综合症、罗思蒙德-汤姆森二氏综合征）、光化扁平 癣、光化肉芽瘤、播散浅表性光线性汗孔角化症、红斑痤疮、少年痤疮、大疱皮肤病、达里埃 病、皮肤淋巴瘤、牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎、卵泡粘蛋白沉积症、多形性红斑、固定药 物红斑、皮肤淋巴细胞瘤、具有粘蛋白沉积症的网状红斑、黑斑病）， -具有因黑色素形成或分布异常的保护系统缺陷引起的光敏性的皮肤病（例如眼皮白 化病、苯丙酮酸尿症、前垂体功能不全、白斑病、斑驳）和具有DNA修复系统缺陷的皮肤病 (例如着色性干皮病、科凯恩综合症）， -具有由新陈代谢异常引起的光敏性的皮肤病，诸如皮肤卟啉病（例如晚期皮肤卟啉 病、混合型卟啉病、生血性原卟啉病、先天性红细胞生成性卟啉病（京特病）、红细胞生成 性粪卟啉病）、糙皮病或类糙皮病红斑（例如，糙皮病、类糙皮病红斑和色氨酸新陈代谢病 症）； -自发性光照性皮肤病发作，尤其是PMLE (多态性光线疹）、良性夏季光线疹、光化痒 疹、持久性光过敏（光线性类网状细胞增生病、慢性光线性皮肤病、感光湿疹）、日光性荨麻 疹、牛痘样水疱病、青年春季疹、日光性瘙痒）； -调节皮肤或头发和身体毛发的颜色，尤其是因黑色素合成增加引起皮肤变褐色或因 妨碍黑色素合成使皮肤变白；而且预防头发和身体毛发变白色或变灰（例如灰发症和斑 驳）； -在美容适应症中改变头发和身体毛发的颜色。
10. 权利要求1-7中任一项的化合物在制造用于治疗和/或预防病症和/或疾病的组 合物中的用途，所述病症和/或疾病选自： -具有皮脂分泌过多的病状，尤其是痤疮、脂溢性皮炎、多油脂性皮肤和多油脂性头 发、帕金森氏病和癫痫中的皮脂分泌过多和雄激素过多症； -具有减少的皮脂分泌的病状，尤其是干燥病和所有干燥性皮肤； -调控良性或恶性皮脂腺细胞和皮脂腺增生； -毛囊皮脂腺滤泡的炎性疾病，尤其是痤疮、疖、痈和毛囊炎。
11. 权利要求9的用途，其特征在于所述病症选自： -皮肤疾病，尤其是荨麻疹、硬皮病、接触性皮炎、特异性皮炎、牛皮癣、鳞癣、痤疮及其 它形式的毛囊炎、红斑痤疮和秃发症； -具有色素沉着病症的疾病，尤其是良性皮肤病，诸如白斑病、白化病、黑斑病、痣、雀 斑、黑素细胞痣和所有炎症后色素沉着；以及色素沉着肿瘤，诸如黑素瘤和局部转移（渗透 根瘤）、区域转移或其全身性转移。
12. 药物组合物，其特征在于其包含在生理学上可接受的载体中的至少一种权利要求 1-7中任一项的通式（I)化合物。
13. 权利要求12的组合物，其特征在于通式（I)化合物的浓度相对于所述组合物的总 重量为0. 001%-10%重量。
14. 权利要求12或13的组合物，其特征在于用于局部施用的通式（I)化合物的浓度 相对于所述组合物的总重量为〇. 〇1%-5%重量。
15. 美容组合物，其特征在于其包含在美容学上可接受的载体中的至少一种权利要求 1-7中任一项的通式（I)化合物。
16. 权利要求15的组合物，其特征在于通式（I)化合物的浓度相对于所述组合物的总 重量为0. 001%-3%重量。
17. 权利要求15和16中任一项的组合物用于预防和/或治疗老化和/或皮肤的病征 的美容用途。
18. 权利要求15和16中任一项的组合物用于身体或头发卫生的美容用途。
【文档编号】A61P29/00GK104387372SQ201410498368
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2009年11月4日 优先权日:2008年11月4日
【发明者】C.布伊-彼得, 格铃木, N.罗德维尔, P.莫韦, J-C.帕斯卡尔 申请人:盖尔德马研究及发展公司