取代脲衍生物及其在药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了如式(I)所示的取代脲类衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。该类化合物能够用于调节Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶，同时能用于治疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。
【专利说明】取代服衍生物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于制药领域。本发明提供了一类新的取代脈衍生物及其组合物和用于治 疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酪氨 酸激酶活性有关的疾病或病症，或其一种或多种症状的用途的新型取代脈类化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白激酶（PKs)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的轻基基团磯酸 化作用的酶。蛋白激酶，尤其是蛋白激酶的受体蛋白酪氨酸激酶（RTK)族，主要作为生长 因子受体，在许多细胞功能的信号转导途径控制方面起着重要作用，例如细胞周期、细胞生 长、细胞分化和细胞死亡。受体蛋白酪氨酸激酶（RPTK)活性的失调或过度、不规律的活性 已经在许多疾病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖奈乱、炎症奈乱、免疫系统奈 吉L其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。
[0004] 对于血小板生长因子受体（PDGFR)族的受体酪氨酸激酶的不规律活性，作为其 中一例，已经发现其与各种增殖奈乱有关联。PDGFR的基因扩增或上调在患有神经胶质瘤 或肉瘤的患者中发生（参见 Kumabe 等，Oncogene, (1992) 7:627-633 ;0stman 和 Heldin Cancer Res. (2001)80:1-38)。PDGFR族的一个成员，Flt3(也称为F化-2)，在造血干细胞 的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML (急性髓性细胞性白血病） 中被发现（参见化inrich Mini-Reviews,药物化学（2004)4(3) : 255-271 ;Kiyoi 等，Int JHematol (2005) 82:85-92)。许多已知的Flt3抑制剂正开展研究，一些有望获得抗AML的临 床效果（参见Levis等，Int J Hematol. (2005)82:100-107)。Flt3受体也在大批树突状 细胞前体中表达，并且刺激该受体导致该些前体细胞增殖和分化成为树突细胞值C)。由于 树突细胞是T-细胞介导的免疫应答（包括自发性免疫应答）的主要引发剂，F1 口抑制作用 是下调DC-介导的炎症和自身免疫应答的机理。研究显示F1 口抑制剂CEP-701能有效地降 低自身免疫脑脊髓炎（EA巧实验，多发性脑硬化老鼠模型中的髓磯脂损失（参见Whartenby 等，PNAS (2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏细胞组织细胞增多症和系统性红斑狼疮的 患者血清中发现高水平的Flt3配体，该进一步暗示着，Flt3在那些自身免疫疾病的树突状 细胞前体失调中进行信号传导（参见Rolland等，J Immunol. (2005) 174:3067-3071)。
[0005] 据报道，有些抑制激酶化T3的小分子能有效诱导细胞株中化T3激酶突 变的细胞调亡，并能延长患有骨髓细胞化T3突变的小鼠的生存期（参见Levis 等，Blood(2002)99:3885-3891 ;Kelly 等，Cancer Celll(2002) :421-432;Weisberg 等，Cancer Celll (2002)433-443 ;Yee 等，Blood (2002) 100:2941-2949)。
[000引化T3内部串联重复的ITD被激活（flt3-ITD)，在大约20%的急性髓细胞性白血病 人中发现，且与一些不良预后相关联。大量的实验数据和临床数据，包括早期化T3抑制剂 的临床活动的缺乏，证明化T3-ITD扮演着时而使癌症发生，时而使癌症维持的身体病变的 角色。有报道称，在某些病人中，特别在治疗后有复发的趋势，可能是因为flt3激酶突变多 重激酶抑制剂（参见化1(161，尸.等.8100(1(2006) 107:293 - 300.)。有研究表明，尸1；13-口0 抑制剂起着阻碍诱发恶性肿瘤发病机理的角色和在AML病人中有效治疗目标的作用（参见 Catherine 等，化1:脚6 (2012) 485:260-263)。
[0007] Flt3的突变经常发生在AML患者和包含膜旁内部串联的重复（ITD)的编码区域或 点的突变的酪氨酸激酶域（TKD)。化T3-ITD和化T3-TKD突变由于fl口受体的二聚作用和 活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的比例与成人和小孩的不良预 后相关（参见 AS Moore 等，Leukemia (2012) 26:1462-1470)。
[0008] 研究者们对于开发激酶抑制剂用于癌症的治疗有相当大的兴趣，其中已经有报道 脈衍生物可W作为选择性Flt3抑制剂。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了用于药物治疗的取代脈类衍生物及其药物组合物和用于调节Flt3 激酶活性和用于抑制化T3-ITD的一系列取代脈类化合物及用于治疗fl口介导或fl口-ITD 引起的疾病的用途。
[0010] 一方面，本发明提供的一种取代脈类衍生物，其为具有如式（I)所示的结构的化 合物，或式（I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物， 溶剂化物，代谢产物，醋，药学上可接受的盐或它的前药，
[0011]
【权利要求】
1. 一种如式（I)所示的化合物或式（I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变 异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
K环为5-6元的杂芳基基团； Q和W各自独立地为CH或N ; 各L独立地为氣基，硝基，烧硫基，烧基，环烧基，杂环基，齒代烧基，烧基氣基，轻基， 氟，氯，溴，碘，烧基_C ( = 0)-NH-，烧氧基，轻基烧基或氰基； 各R1独立地为氢，氟，氯，溴，碘，CV4卤代烷基，CV4烷基，Cp 6烷基-S ( = 0) t-，CV6烷氧 基Cp6烷基，CV4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，CV4烷基-C ( = 〇) -NH-，CV4烷氧基，羟基CV4 烧基或者Cp4烧硫基； E环为双环杂芳基基团或三环杂芳基基团；其中所述的杂芳基基团中至少有2个杂原 子，各杂原子独立地为0, S，NR4或N ; 各R4独立地为氢，齒代烷基，烷基-C ( = 0)-，烷氧基烷基，羟基烷基，苄基，环烷基，杂 环基或者烧基； E环上的两个相邻碳原子上的J可与其相连的碳原子一起形成B环，所述的B环和E环 可形成如下子结构式：
其中，R2 为一个键，-NR3-，-〇-，-S ( = 0)t-或-(〇-(CH2)n)e-〇-; 各 G 独立地为-〇-，-S-，-S ( = 0) t-，-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 各R3独立地为氢或Cp4烷基； 各η独立地为1,2,3或4 ; 各t独立地为0,1或2 ; 各e独立地为0，1，2,3或4; 各d独立地为1，2,3或4; 各a独立地为0，1，2,3或4 ; b为2 ; 其中，所述的双环杂芳基基团，三环杂芳基基团，杂芳基基团，-(O-(CH2)n)e-0-，-(CH 2) n-C ( = 0)-，烷硫基，烷基，环烷基，杂环基，齒代烷基，烷基氨基，烷基-C ( = 0) -NH-，烷氧 基，羟基烷基，烷基-C ( = 0)-，烷氧基烷基，苄基，烷基-S ( = 0) t-和所述的B环，可以独立 地被氢!，氣基烧基，氣基醜基，氣，氣，漠，鹏，Cp4齒代烧基，Cp 4烧基，Cp4烧基氣基，轻基，氛 基，硝基，氨基，甲烷基-C ( = 0)-ΝΗ-，氧代（=0)，CV4烷基-C ( = 0)-，苄基，环丙基或苯 基，单取代或相同或不同的多取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物， 其中，E环为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2, Z3和Z4各自独立地为N或CH ; T和T1各自独立地为-0-，-S-，-NR4-或者-CH2-; 其中，各R4独立地为H，Cg烷基，C3_1(l环烷基，C2_ 1(l杂环烷基，Cp6烷氧基Cp6烷基或羟 基Cp4烷基； E环上的两个相邻碳原子上的J可与其相连的碳原子一起形成B环，所述的B环和E环 可形成如下子结构式：
其中，R2 为一个键，-NR3-，-〇-，-S ( = 0) t_ 或-(〇-(CH2)n) e-〇-; 各 G 独立地为-〇-，-S-，-S ( = 0) t-，-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 各R3独立地为氢或Cp4烷基； 其中，所述的B环和E环所代表的各子结构式，均可独立地被氢，氨基烷基，氨基酰基， 氣，氣，漠，鹏，CV4 1?代烧基，Cp4烧基，Cp4烧基氣基，轻基，氛基，硝基，氣基，甲基-C (= 〇) -NH-，氧代（=0)，Cg烷基-C ( = 0)-，苄基，环丙基或苯基，单取代或相同或不同的多取 代。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中， E环为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：
E环上的两个相邻碳原子上的J可与其相连的碳原子一起形成B环，所述的B环和E环 可形成如下子结构式：
其中，R2 为一个键，-〇-，-S( = 0)t-或-(〇-(CH2)n)e-〇-; 各 G 独立地为-〇-，-S-，-S ( = 0) t-，-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 其中，所述的B环和E环所代表的各子结构式，均可独立地被氢，氨基烷基，氨基酰基， 氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨 基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，氧代（=0)，甲烷基-C( = 0)-，乙烷基-C(= 〇) _，丙烷基-C ( = 0) _，苄基，环丙基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。
4. 根据权利要求1所述的化合物,其中， K环为如下所示的子结构式形成的杂芳基基团之一： 各L独立地为叔丁基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中具有如式（II)所示的化合物，或式（II)所示的 立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上 可接受的盐或它的前药，
其中： Q和W各自独立地为CH; 各R1独立地为氢，氟，氯，溴，碘，CV4卤代烷基，CV4烷基，Cp 6烷基-S ( = 0) t-，CV6烷氧 基Cp6烷基，CV4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，CV4烷基-C ( = 〇) -NH-，CV4烷氧基，羟基CV4 烧基或者Cp4烧硫基； E环为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2, Z3和Z4各自独立地为N或CH ; T和T1各自独立地为-0-，-S-，-NR4-或者-CH2-; 其中，所述E环上的X，Y，Z，T，T1，Z1，Z2, Z3和Z4至少同时有两个为杂原子； 各R4独立地为H，CV4烷基，C3_1(l环烷基，C 2_1(l杂环烷基，CV6烷氧基CV6烷基或羟基CV 4 烧基； R2 为一个键，-NR3-，-0-，-S ( = 0) t-或-(0- (CH2)丄-O-; 各 G 独立地为-〇-，-S-，-S ( = 0) t-，-C ( = 0)-或者-(CH2) n_C ( = 0)-; 各R3独立地为氢或Cp4烷基； 其中，所述的各B环和E环，均可独立地被氢，氨基烷基，氨基酰基，氟，氯，溴，碘，Cg卤 代烷基，CV4烷基，CV4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基-C ( = 0) -NH-，Q_4烷基-C (= 〇)-，苄基，环丙基或苯基，单取代或相同或不同的多取代； d为1 ; L为叔丁基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中 E环为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：
各G独立地为; 其中，所述的各E环均可独立地被氢，氟，氯，溴，碘，Cp4卤代烷基，CV4烷基，CV 4烷基 氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲烷基-C ( = 0)-NH^Ch烷基-C ( = 0)-，苄基，环丙基或苯 基，单取代或相同或不同的多取代。
7. 根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构： ?
) J
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 酯，药学上可接受的盐或它的前药。
8. -种药物组合物，其包含如权利要求1-7任一所述的化合物。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，进一步包含其药学上可接受的载体，赋形剂，稀 释剂，辅剂和媒介物中至少一种。
10. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治 疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，抗炎性制剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样 硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥，美法 仑，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，顺钼，卡钼，奥沙利 钼，达卡巴嗪替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他滨，巯基嘌呤，氟 达拉滨，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，依托泊苷， 曲贝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道诺霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素 C，伊 沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，地塞米松，甲泼尼龙，沙利 度胺，干扰素 α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib， amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼 布，crenolanib,克卓替尼，dabrafenib, dacomitinib, danusertib,达沙替尼，dovitinib, 厄洛替尼，foretinib, ganetespib,吉非替尼，ibrutinib,埃克替尼，伊马替尼，iniparib, 拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼，momelotinib，莫替沙尼，来那 替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕 P坐帕尼，pictilisib，ponatinib， quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib,塞卡替尼，saridegib, 索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼，vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单 抗，brentuximab vedotin，卡妥索单抗，西妥昔单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼 妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，或它们的组合。
12. 权利要求1-7任一所述的化合物或者权利要求8-11任一所述的药物组合物在制备 用于预防，处理，治疗或减轻患者自体免疫疾病、炎性疾病或增殖性疾病的药物中的用途。
13. 根据权利要求12所述的用途，其中所述增殖性疾病是急性髓性白血病、慢性髓性 白血病、胃肠基质肿瘤、急性髓细胞性白血病（AML)、突变的慢性髓性白血病（CML)、急性淋 巴细胞白血病（ALL)、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀 胱癌、肾癌、脑瘤、CNS(中枢神经系统）的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化、肺 纤维化、白血病、淋巴癌、风湿性疾病、冷球蛋白血症、非淋巴网状系统肿瘤、丘疹性黏蛋白 沉积症、家族性脾性贫血、多发性骨髓瘤、淀粉样变、孤立性浆细胞瘤、重链病、轻链病、恶性 淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、半分子病、单核细胞白血病、原发性巨 球蛋白血症紫癜、继发性良性单克隆丙种球蛋白病、溶骨性病变、淋巴母细胞瘤、非霍奇金 淋巴瘤、Sezary综合征、传染性单核细胞增多症、急性组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、毛细 胞白血病、结肠癌、直肠癌、肠道息肉、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌细胞肿瘤、胰 岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、子宫癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、消化道 恶性肿瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、睾丸肿瘤或骨髓瘤。
14. 根据权利要求12所述的用途，其中所述自体免疫疾病是风湿性关节炎，狼疮，多发 性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病或全身性狼疮。
15. 根据权利要求12所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎， 肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎或慢性炎症。
16. 根据权利要求12的用途，其中所述疾病是FLT3激酶介导或FLT3-ITD激酶引起的 疾病。
【文档编号】A61P25/28GK104513258SQ201410498181
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年9月25日 优先权日:2013年9月26日
【发明者】郑常春, 刘兵, 章维红, 张英俊, 龙伯华 申请人:广东东阳光药业有限公司