专利名称：用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法
技术领域：
本发明涉及一种新型红霉素盐的制备方法，特别是关于一种用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法。
背景技术：
磷酸红霉素是红霉素的磷酸盐，是近年来才使用的一种新型兽药。它与硫氰酸红霉素、无味红霉素、依托红霉素、红霉素乙酸酯作用一致，药效与红霉素相当，主要用于动物体内炎症的治疗。红霉素及其衍生物是在临床应用非常广泛的大环内酯类广谱抗生素，对革兰氏阳性菌有强大的抗菌作用。用于敏感的革兰氏阳性球菌引起的感染。抗菌机制是通过与敏感的细菌核蛋白体的50S亚基结合，阻断转肽作用和mRNA的位移。抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌或杀菌作用的。磷酸红霉素作为兽药主要用于防治禽慢性呼吸道病、传染性鼻炎、肠炎、下痢、葡萄球菌、链球菌感染等。还可以防治环境变化引起的应激。磷酸红霉素溶于水，对鱼类、鳗鱼的烂鳃病、赤皮病和肠炎等病是首选药物，对鳖、虾等常见病有显著的防治效果。通过多次的临床研究，磷酸红霉素在小马、鱼类等动物体内的治疗取得显著疗效。磷酸红霉素的作用与红霉素一致，但它的最大的优势在于比红霉素、硫氰酸红霉素的水溶性都好，口服动物吸收良好，又可以供静脉注射。由于红霉素为14元大环内酯类碱性抗生素，是由红霉素内酯与去氧基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。结构中存在多个羟基，在酸性条件下红霉素中C-9位的酮基与C-12和C-6的羟基反应，生成内烯醚，然后再缩合成内缩酮。红霉素酸化正是在酸性条件下进行的，故红霉素能与具有一定酸值的各种酸(包括有机酸、无机酸或酸式盐)形成盐类。
美国US3276956公开了一种“红霉素治疗家禽因类胸膜肺炎病菌所引发的感染”的专利，其工艺一采用340g 0.46mol红霉素碱溶解500ml甲醇中，并向产得溶液中，逐滴添加52g 0.52mol含85％的磷酸水溶液，经强力搅拌，过滤反应混合物，并喷干该过滤产物，得到磷酸红霉素的白色固体，熔点为145℃。但是甲醇作为红霉素碱的有机溶剂，毒性大，挥发性大，对环境保护不利，对人体危害大。工艺二采用将40g(0.054mol)红霉素碱混悬在500ml水中，并缓慢添加等摩尔量的10％磷酸的水溶液，强力搅拌，直到反应混和物pH达到6.0。生成的溶液经冻干得到磷酸红霉素的非晶态的白色固体，熔点为145℃。每100ml的水中可溶解5g本品。但是此工艺得到磷酸红霉素重量收率与活性成分较低。欧洲专利RU2190410公开了一种磷酸红霉素注射剂的专利，其工艺采用在4～7℃时，将红霉素碱的水混悬液，经正磷酸溶液酸化，5％成块，得到的溶液pH达6.4～6.6。在30～35℃，将磷酸红霉素溶液经无菌过滤、冻干，逐步将热载体温度升高20℃至60℃，深度真空干燥，但是采取该工艺，反应过程中易析出晶体，操作也较困难。经国内外资料调研，近年来磷酸红霉素除在动物体内药动学研究有报道外，市场、工艺方面几乎没有报道。但磷酸红霉素的优势在于比红霉素、硫氰酸红霉素的水溶性都好，动物吸收良好，同时还可以静脉注射。预测它在兽药市场会有较大潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，它工艺先进，对环境污染小，成本低，制备方法简单，效益高。
本发明的技术方案是，提供一种用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是将红霉素盐置于C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂及其混合物的有机溶剂中，加水，搅拌，加入碱溶液调节pH值，控制转化萃取温度，经搅拌使红霉素盐完全溶解在有机相中，然后分去水相，在有机相中加入磷酸溶液，用连续滴加磷酸溶液的方式调节pH值，通过控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度进行结晶反应，加水精制，最终经分离干燥后得到磷酸红霉素成品。
所述的红霉素盐是乳酸红霉素，硫氰酸红霉素。
所述的C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂为醋酸正丁酯，醋酸异丁酯；所述混合物的有机溶剂为正丁醇、醋酸正丁酯和甲基异丁酮的复合有机溶剂。
所述磷酸溶液的配制是用磷酸与反应介质相同的溶剂进行配制，磷酸的浓度为15％～60％；反应介质是红霉素溶于的C4-C6含有羟基、羰基的有机溶剂的一种或水。
所述的加入碱溶液调节转化萃取pH值为8～13，所述的转化萃取温度保持在10℃～30℃。
所述的红霉素盐与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶15～20；所述的红霉素盐与水的比是(重量/体积)1∶1～5。
所述的控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度为10℃～50℃。
所述的磷酸红霉素成品其终点pH为4～5.8。
所述的碱溶液是碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠的水溶液。
本发明的特点是用红霉素盐制备磷酸红霉素，这样简化了生产工艺，成本降低。与用红霉素制备磷酸红霉素最大的区别在于工艺流程缩短，使用硫氰酸红霉素为起始原料，省略了用红霉素盐转化、结晶成红霉素、省略了红霉素干燥、混和、包装等程序，缩短操作程序，简化了操作，节约了原材料动力人工等成本，使得生产成本降低，并节约了能源。本发明用红霉素盐起始原料制备磷酸红霉素，与用红霉素制备磷酸红霉素的方法相比成本明显降低，目前国际市场红霉素价格在580元/公斤(含税)左右，而硫氰酸红霉素仅为340元/公斤(含税)左右；用红霉素为起始原料制备磷酸红霉素，磷酸红霉素质量好，但原料成本高，两种制备方法各有优势。与美国的专利US3276956相比本发明工艺采用有机溶剂醋酸丁酯、醋酸异丁酯和复合溶剂替代了甲醇，优点是毒性小。甲醇是第二类溶剂，为限制使用的溶剂，残留允许限度为0.3％(见中国药典2005版附录P56附表1)，甲醇有较强的毒性，对人体的神经系统和血液系统影响最大，它经消化道、呼吸道或皮肤摄入都会产生毒性反应；醋酸正丁酯等有机溶剂属于第三类溶剂，残留允许限度为0.5％(见中国药典2005版附录P56附表1)，醋酸正丁酯是优良的有机溶剂及萃取剂，醋酸正丁酯属于二级易燃液体，微毒性物质。相对于有机溶剂甲醇，制作磷酸红霉素采用醋酸正丁酯等有机溶剂对环境的污染减少，对人体的伤害减少，并降低了生产成本。采取本发明制备的磷酸红霉素重量收率与活性成分较高，而且操作简单。
转化萃取温度范围和转化萃取液pH范围，使红霉素盐可以完全溶解在有机相中，保证红霉素单位不被破坏，提高磷酸红霉素的重量收率；控制磷酸溶液浓度的作用是，便于控制反应速度，使操作容易进行，不易局部过酸；反应温度范围使反应能及时进行，反应过程中不易析出晶体；终点pH范围保证磷酸红霉素的活性成分最大，磷酸红霉素的重量收率较高。
本发明通过选择不同的转化萃取液pH范围，转化萃取温度范围，不同的成盐反应温度范围，控制磷酸溶液浓度和终点pH范围，及这些不同参数的组合，可以得到不同的重量收率和活性成分。
以下通过本发明与美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410试验对比对本发明做进一步说明。
按美国专利US3276956实施例1，采用甲醇作为反应介质，以85％的磷酸进行酸化反应，过滤该溶液后，喷干，得到磷酸红霉素白色粉末。
实验现象滴加磷酸反应过程中，极易出现局部过酸，不易搅拌均匀，终点时，极易破坏活性成分，不易操作。实验数据见表一。
表一
按美国专利US3276956实施例2，以水作为反应介质，用10％的磷酸进行酸化反应。实验数据见表二。
实验现象反应缓慢。
表二
按欧洲专利RU2190410实施例，以水作为反应介质，在4～7℃下，经过正磷酸溶液进行酸化反应，控制反应终点pH6.4～6.6。实验数据见表三。
实验现象反应过程中易析出晶体，操作较困难。
表三
1、本发明采用红霉素盐(硫氰酸红霉素、乳酸红霉素)制备磷酸红霉素，控制转化萃取温度在10～30℃，在转化萃取pH相同的条件下，转化萃取容易进行，乳化小，萃取液中红霉素单位高。控制相同反应温度、反应终点pH、磷酸溶液的浓度时，在选定的转化萃取温度范围内所制得的磷酸红霉素的重量收率与活性成分均比美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410高。实验数据见表四。
表四
2、本发明采用红霉素盐(硫氰酸红霉素、乳酸红霉素)制备磷酸红霉素，控制转化萃取pH8.0～13，在相同的转化萃取温度下，乳化小，萃取液中红霉素单位高。控制相同的反应温度、反应终点pH、磷酸溶液的浓度时，与美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410相比较，在选定的转化萃取PH范围内所制得的磷酸红霉素的重量收率与活性成分都较好。实验数据见表五。
表五
3、本发明采用红霉素盐(硫氰酸红霉素、乳酸红霉素)制备磷酸红霉素，控制成盐反应温度10～50℃，取同一批转化萃取液，滴加相同浓度的磷酸溶液，控制相同的反应终点pH时，在选定的成盐温度范围内，克服了在操作过程中温度低易析出晶体影响收率及温度过高易破坏活性成分的缺点，所制备的磷酸红霉素的重量收率与活性成分均比美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410高。见下表六。
表六
4、本发明采用红霉素盐(硫氰酸红霉素、乳酸红霉素)制备磷酸红霉素，控制成盐反应终点pH4.0～5.8，取同一批转化萃取液，滴加相同浓度的磷酸溶液，在同一反应温度下，用控制成盐反应pH的方法可以更加精确的控制反应终点，所制备得到磷酸红霉素的重量收率与活性成分比美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410都好。实验数据见表七。
表七
5、本发明采用红霉素盐(硫氰酸红霉素、乳酸红霉素)制备磷酸红霉素，控制磷酸溶液的浓度15％～60％，取同一批转化萃取液，在同一反应温度下，控制相同的终点pH时，在选定的磷酸溶液浓度范围内，与85％浓度的磷酸相比不易产生局部过酸、结胶现象，容易搅拌均匀，有利于反应终点的控制，制备所得磷酸红霉素的重量收率与活性成分比美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410都好。实验数据见下表八。
表八
6、本发明采用红霉素盐(硫氰酸红霉素、乳酸红霉素)制备磷酸红霉素，转化萃取温度控制23℃，转化萃取pH11.5，反应温度35℃，终点pH4.4，磷酸浓度45％的条件下，在不同的溶媒中进行成盐反应，磷酸红霉素的重量收率与活性成分比美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410都高。详细实验数据见下表九。
表九
具体实施方式
下面通过实施例来进一步阐述用红霉素盐制备磷酸红霉素的合成方法。
实施例中所采用的设备是市售设备，按行业公知和行业标准都能做出如下产品。实施例中磷酸—醋酸正丁酯溶液是指用磷酸和醋酸正丁酯配制而成的60％磷酸，其中磷酸的百分比是体积百分比。以下实施例中磷酸—醋酸异丁酯溶液；磷酸—复合有机溶剂溶液，复合有机溶剂为正丁醇、醋酸正丁酯和甲基异丁酮的混合物，也如上所述。
实施例1，它的制备方法依次包括如下几个步骤1)以有机溶剂作为萃取剂，利用相比，在水相和有机相溶液间进行萃取，得到富含提取物的浓缩液；2)将1)步骤得到的浓缩有机溶液进行结晶反应，得到结晶物；3)将2)步骤得到的结晶物经过分离，用水精制，干燥后得到磷酸红霉素成品；4)所述的萃取工艺是将红霉素盐置于C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂及混合物的复合溶剂中，加水，搅拌，用碱溶液调节pH8～13，萃取温度控制在10～30℃，分去水相，得到富含提取物的有机溶液，其中红霉素盐与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶15～20，红霉素盐与水的比是(重量/重量)1∶1～5；5)所述的结晶工艺是采用磷酸酸化法进行沉淀结晶，即在得到的富含提取物的有机相溶液中，连续滴加磷酸溶液，得到磷酸红霉素的粗品，其中反应温度为10～50℃，磷酸溶液的浓度15％～60％，磷酸溶液为磷酸的有机溶液，反应终点pH4～5.8，6)所述的加水精制工艺是将反应物用水洗涤，再经分离，干燥得到磷酸红霉素的成品。
实施例1将12.5g的硫氰酸红霉素加入到230ml醋酸正丁酯和60ml水的混合溶液中，在23℃搅拌，加入NaOH溶液调pH，继续搅拌使硫氰酸红霉素完全溶解，直至反应液pH为11.5，静置分层，取醋酸正丁酯相，用饱和NaCl溶液脱水，得到萃取液，在萃取液中加入2.5ml 45％的磷酸—醋酸正丁酯溶液，滴加过程中保持温度在35℃，测定反应液终点pH4.4，静置40min，离心30min，用水洗涤反应物，分离，真空抽滤、烘箱干燥得到磷酸红霉素成品。
实施例2实施例2与实施例1的制备步骤基本相同所不同的是用乳酸红霉素制备磷酸红霉素，并采取如下不同的溶剂与参数将15.0g的乳酸红霉素加入到300ml醋酸异丁酯和15ml水的混合溶液中，搅拌，转化萃取温度控制在10℃，再加入碳酸钾溶液调pH，转化萃取液的pH控制在8.0，静置分层，醋酸异丁酯相，用饱和NaCl溶液脱水，得到萃取液，在萃取液中加入4.2ml 30％的磷酸—醋酸异丁酯溶液，滴加过程中保持温度在10℃，测定反应液终点pH4.0，将反应产物喷动干燥得到磷酸红霉素。
实施例3实施例3与实施例1的制备步骤基本相同所不同的是用硫氰酸红霉素制备磷酸红霉素，并采取如下不同的溶剂与参数将20.0g的硫氰酸红霉素加入到350ml含有正丁醇、醋酸正丁酯和甲基异丁酮的混合有机溶剂和100ml水中，搅拌，将温度升到30℃，再加入碳酸钠调pH，继续搅拌使硫氰酸红霉素完全溶解后，转化萃取液的pH控制在13.0，分层后，弃去下层水相，有机相用饱和NaCl溶液脱水，得到萃取液，在萃取液中加入13.2ml 15％的磷酸的上述混合有机溶剂溶液，滴加过程中保持温度在25℃，测定反应液终点pH5.8，静止40min，离心30min，用水洗涤反应物，分离，烘箱干燥得到磷酸红霉素成品。
实施例4实施例4与实施例1的制备步骤基本相同所不同的是用乳酸红霉素制备磷酸红霉素，并采取如下不同的溶剂与参数将25.0g的乳酸红霉素加入到375ml含有正丁醇、醋酸正丁酯和甲基异丁酮混合溶剂和100ml水的混合有机溶液中，搅拌，转化萃取温度控制在15℃，再加入氢氧化钾溶液调pH，转化萃取液的pH控制在10.0，静置分层，弃去下层水相，有机相用饱和NaCl溶液脱水后，得到萃取液，在萃取液中加入4.5ml 40％的磷酸的上述混合有机溶剂溶液，滴加过程中保持温度在50℃，测定反应液终点pH 5.2，喷动干燥得到磷酸红霉素成品。
实施例5实施例5与实施例1的制备步骤基本相同所不同的是用硫氰酸红霉素制备磷酸红霉素，并采取如下不同的溶剂与参数将50g的硫氰酸红霉素加入到800ml醋酸异丁酯和100ml水中，在25℃下搅拌，加入NaOH溶液调pH，继续搅拌使乳酸红霉素完全溶解，直至反应液pH为9.0，静置分层，取醋酸异丁酯相，用饱和NaCl溶液脱水，得到萃取液，在萃取液中加入7.5ml 60％的磷酸—醋酸异丁酯溶液，滴加过程中保持温度在45℃，测定反应液终点pH4.2，静置40min，离心30min，用水洗涤反应物去掉残留，分离，真空抽滤、经烘干得到磷酸红霉素成品。
实施例6实施例6与实施例1的制备步骤基本相同所不同的是用乳酸红霉素制备磷酸红霉素，并采取如下不同的溶剂与参数将51g的乳酸红霉素加入到1000ml含有正丁醇、醋酸正丁酯和甲基异丁酮混合溶剂和150ml水中，在20℃下搅拌，加入NaOH溶液调pH，继续搅拌使乳酸红霉素完全溶解，直至反应液pH为12.0，静置分层，取有机相，用饱和NaCl溶液脱水，得到萃取液，在萃取液中加入12.5ml 35％的磷酸溶液，滴加过程中保持温度在20℃，测定反应液终点pH5.5，静置40min，离心30min，用水洗涤反应物去掉残留，分离，真空抽滤、经烘干得到磷酸红霉素成品。
权利要求
1.用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是将红霉素盐置于C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂及其混合物的有机溶剂中，加水，搅拌，加入碱溶液调节pH值，控制转化萃取温度，经搅拌使红霉素盐完全溶解在有机相中，然后分去水相，在有机相中加入磷酸溶液，用连续滴加磷酸溶液的方式调节pH值，通过控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度进行结晶反应，加水精制，最终经分离干燥后得到磷酸红霉素成品。
2.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的红霉素盐是乳酸红霉素，硫氰酸红霉素。
3.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂为醋酸正丁酯，醋酸异丁酯；所述混合物的有机溶剂为正丁醇、醋酸正丁酯和甲基异丁酮的复合有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述磷酸溶液的配制是用磷酸与反应介质相同的溶剂进行配制，磷酸的浓度为15％～60％；反应介质是红霉素溶于的C4-C6含有羟基、羰基的有机溶剂的一种或水。
5.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的加入碱溶液调节转化萃取pH值为8～13，所述的转化萃取温度保持在10℃～30℃。
6.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的红霉素盐与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶15～20；所述的红霉素盐与水的比是(重量/体积)1∶1～5。
7.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度为10℃～50℃。
8.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的磷酸红霉素成品其终点pH为4～5.8。
9.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的碱溶液是碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠的水溶液。
10.根据权利要求1所述的用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其方法是它依次包括如下几个步骤；1)以有机溶剂作为萃取剂，利用相比，在水相和有机相溶液间进行萃取，得到富含提取物的浓缩液；2)将1)步骤得到的浓缩有机溶液进行结晶反应，得到结晶物；3)将2)步骤得到的结晶物经过分离，用水精制，干燥后得到磷酸红霉素成品；4)所述的萃取工艺是将红霉素盐置于C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂及混合物的复合溶剂中，加水，搅拌，用碱溶液调节pH8～13，萃取温度控制在10～30℃，分去水相，得到富含提取物的有机溶液，其中红霉素盐与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶15～20，红霉素盐与水的比是(重量/体积)1∶1～5；5)所述的结晶工艺是采用磷酸酸化法进行沉淀结晶，即在得到的富含提取物的有机相溶液中，连续滴加磷酸溶液，得到磷酸红霉素的粗品，其中反应温度为10～50℃，磷酸溶液的浓度15％～60％，磷酸溶液为磷酸的有机溶液，反应终点pH4～5.8；6)所述的加水精制工艺是将反应物用水洗涤，再经分离，干燥得到磷酸红霉素的成品。
全文摘要
本发明涉及一种新型红霉素盐的制备方法，特别是关于一种用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法。其特征是将红霉素盐置于C
文档编号C07H1/00GK1807442SQ200610041758
公开日2006年7月26日 申请日期2006年2月7日 优先权日2006年2月7日
发明者陈晓军, 齐拴武, 郑飞, 张玉良, 孙建敏, 王国维, 文美乐, 胡麦霞, 王健, 邓弘, 关惠娟, 吴湘明 申请人:西安利君制药有限责任公司