专利名称：加兰它敏制备方法
技术领域：
本发明涉及加兰它敏的制备方法。
背景技术：
加兰它敏(Galanthamine)是二十世纪五十年代，Proskurnina和Yakoleva从石蒜科(Amaryllidaceae)植物的鳞茎中分离得到的一种天然产物(Proskumina，N.F.；Yakoleva，A.P.J.Gen.Chem.1952，22，1899)，其分子结构如下示 该化合物的氢溴酸盐对人体乙酰胆碱酯酶具有很好的抑制能力，也是N型胆碱受体的变构调节剂，可加强胆碱的神经传递。目前这一化合物的氢溴酸盐将在欧美一些国家被批准上市用来治疗老年痴呆症。现商业可得的加兰它敏及其氢溴酸盐主要来自于天然产物分离提纯。由于有限的天然来源，人们已经对此化合物进行了有机合成研究。到目前为止，其有机合成主要分两种方法二酚的氧化偶联和分子内的heck偶联(Marco-Contelles，J.；Carreiras，M.C.；Rodríguez，C.；Villarroya，M.；García A.G Chem..Rev.2005，105，ASAP)。
另外，中国发明专利申请2003101129026公开了以异香草醛和酪胺为起始原料，合成加兰它敏的工艺。
发明内容
本发明提供一种新的合成加兰它敏的方法。
本发明的方法是加兰它敏的制备方法，用1，4-环己二酮乙二醇单缩酮与2，4，6-三异丙基苯磺酰肼按1∶1的摩尔比例溶解在乙醇中，再在体系中按2-10毫升/克加入酸，经反应完成后将体系中形成的白色晶体滤出，溶于四甲基乙二胺和正己烷的混合溶液中，其中四甲基乙二胺和正己烷的比例为1∶3～1∶20，再按白色晶体的2.2当量数加入1-3M的正丁基锂的正己烷溶液，充分反应后再加入溶有按白色晶体的2.2当量数的2-二甲基叔丁基硅氧基-3-甲氧基苯甲醛的正己烷溶液，再将体系静置使混和相分层后用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠进行干燥处理该有机相，蒸除溶剂后，进行柱层析，得乙二醇保护的环己烯基苄醇，将乙二醇保护的环己烯基苄醇溶解在乙醇或甲醇，丙酮，二氯甲烷，或者三氯甲烷等任一种溶剂中，在-10C～10℃条件下加入按环己烯基苄醇的1-1.5当量数的氮溴代丁二酰亚胺，待反应完成后，升温至室温，蒸除溶剂，加入二甲基亚砜20-100毫升/克和按环己烯基苄醇的2当量数的1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7，经回流2小时后再加入60-100毫升/克碳酸氢钠水溶液，用60-100毫升/克乙酸乙酯进行萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，将该有机相蒸除溶剂后进行柱层析，得环己烯基苯并呋喃醛，然后，再将环己烯基苯并呋喃醛溶解在四氢呋喃中，将前述溶液加入到按环己烯基苯并呋喃醛的1-1.6当量数的MeOCH2＝PPh3磷叶立德试剂中，过一短硅胶柱，经蒸除溶剂后，加入丙酮10-50毫升/克和按环己烯基苯并呋喃醛的0.1-0.5当量数的对甲苯磺酸，对体系进行搅拌，反应充分后在体系中加入10-50毫升/克1M的碳酸氢钠水溶液，体系形成分层后进行干燥处理，将所得固体物再次溶解在四氢呋喃中，并在体系中按环己烯基苯并呋喃醛的1-1.5当量数分别加入二异丙基氨基锂和三甲基一氯硅烷，再加入30-80毫升/克1M碳酸氢钠水溶液，待体系分层后进行干燥处理。所得固体物中加入乙氰10-40毫升/克，再在体系中按等摩尔数加入醋酸钯，反应充分后蒸除溶剂并进行柱层析，得白色晶体的苯并呋喃环己烯酮，将苯并呋喃环己烯酮溶解在四氢呋喃中，加入按苯并呋喃环己烯酮的1-1.2当量数的1M的三异丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液，在0℃下，加入20-60毫升/克5N的酸，然后进行回流处理，再蒸除溶剂后，在固体物中按苯并呋喃环己烯酮的1-1.2当量数分别加入吡啶和醋酸酐，经充分反应后进行水洗，再进行干燥处理，然后进行柱层析，得环己烯乙酰基苯并呋喃醛，再将环己烯乙酰基苯并呋喃醛溶解在四氯化碳中，加入按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的1-1.2当量数的氮溴代丁二酰亚胺和0.05-0.2当量数的偶氮二异丁氰(AIBN)，将体系温度升高，在95℃下加入按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的1.8-2.4当量数的甲胺进行充分反应，经蒸除溶剂后，在固体物中加入20-60毫升/克1，2-二氯乙烷、按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的6-10当量数的多聚甲醛和0.1-0.6当量数的三氟醋酸，在室温反应充分后加入20-60毫升/克1M的碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取，萃取物进行干燥处理和柱层析后，得烯丙羟基苯并呋喃酰胺，将烯丙羟基苯并呋喃酰胺溶解在四氢呋喃中后加入按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的4-8当量数的氢化铝锂，在40-50℃下进行充分反应，然后用甲醇淬灭反应，经蒸除溶剂后和柱层析后得消旋的加兰它敏。其合成路线参见反应式2
反应式2在本发明中使用的酸可以是盐酸、硫酸、对甲苯磺酸，或者其它的任一种酸。相关的试验表明，采用不同的酸进行反应时，不影响反应的进行，但随酸的不同，其加入量会有调整，而且其反应的速度将会不同，更主要的是其制备成本将发生较大的变化。
本发明用商品原料经多步化学转化实现了高效的加兰它敏的制备。这一消旋的加兰它敏的制备方法为其作为药物进行较大规模的生产和使用提供了一种可能。
具体实施例方式
以下为本发明的实施例，为叙述方便将为个步骤。
步骤1取1，4-环己二酮乙二醇单缩酮和2，4，6-三异丙基苯磺酰肼各10mmol溶解在100ml乙醇中，体系中按每克10毫升加入盐酸。经反应后将体系中形成的白色晶体滤出，溶于四甲基乙二胺和正己烷的混合溶液100ml中，加入2M正丁基锂的正己烷溶液5ml，30分钟后再加入15mmol醛3的正己烷溶液。体系加50ml1M的碳酸氢钠和2×50ml水洗涤，并用无水硫酸钠干燥过夜。蒸除溶剂柱层析，得8mmol粘稠状的乙二醇保护的环己烯及苄醇，即反应式2中的化合物4。
这一反应过程的产率为83％。相关测试数据如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.92-6.87(m，2H)，6.80-6.77(m，1H)，5.70(d，J＝1.6Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.98-3.92(m，4H)，3.79-3.78(m，3H)，2.33(s，2H)，2.80-2.21(m，3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.77-1.64(m，2H)，0.99(s，9H)，0.21ppm(t，J＝1.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝149.4，142.4，138.4，133.2，120.8，119.3，119.1，110.2，108.0，70.4，60.1(2c)，54.5，35.2，30.7，25.9(3c)，24.8，18.7，-4.0(2c)ppm；HRMS(SIMS)m/z calcd for C22H38O5NSi424.2514；found424.2514[M+NH4]+.
步骤2取5mmol乙二醇保护的环己烯及苄醇，即化合物4，溶解在60ml乙醇或甲醇，丙酮，二氯甲烷，三氯甲烷等溶剂中，0℃下加入6mmol的氮溴代丁二酰亚胺。30分钟后蒸除溶剂，加入二甲基亚砜50ml和15mmol的1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7(DBU)回流2小时。再加入1M的碳酸氢钠50ml和200ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥过夜。蒸除溶剂柱层析，得4mmol粘稠状的环己烯基苯并呋喃醛，即反应式2中的化合物5。
这一反反应过程的产率为85％。相关的测试数据如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.47(d，J＝2.8Hz，1H)，6.83-6.74(m，2H)，6.64-6.62(m，1H)，5.16(t，J＝6.8Hz，1H)，3.85-3.76(m，7H)，2.16-2.10(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.58-1.56ppm(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝197.5，147.6，145.4，127.4，122.0，115.6，113.0，107.2，82.4，64.3，64.1，59.4，55.8，36.2，30.2，24.1ppm；MS(70eV)m/z(％)290(2)[M]+，261(2)，161(3)，99(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C16H19O5291.1227；found291.1223[M+H]+.
步骤3取5mmol环己烯基苯并呋喃醛，即化合物5，溶解在60ml四氢呋喃中，加入到100ml的MeOCH2＝PPh3磷叶立德试剂中。10分钟后用一短硅胶柱(其柱高度为4厘米)过滤。蒸除溶剂后，加入丙酮30ml和对甲苯磺酸0.05mmol搅拌。30分钟后，加50ml1M的碳酸氢钠水溶液，分层，干燥，抽干。再次溶解在60ml四氢呋喃中，加入6mmol二异丙基氨基锂和6mmol三甲基一氯硅烷，加50ml1M的碳酸氢钠水溶液，分层，干燥，抽干。所得物加入乙氰30ml再加入醋酸钯6mmol反应10小时。蒸除溶剂柱层析，得2.5mmol白色晶体的苯并呋喃环己烯酮，即反应式2中的化合物6。
这一反应过程的产率为60％。相关测试数据如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.94-6.89(m，1H)，6.81-6.77(m，2H)，6.46(d，d，J＝10.5，1.8Hz，1H)，5.98(d，J＝9.9Hz，1H)，5.08(d，d，J＝6.0，3.6Hz，1H)，4.95(d，d，J＝6.0，3.0Hz，1H)，3.97-3.79(m，7H)，2.20(s，1H)，3.12-3.10(m，2H)，2.50(d，d，J＝14.7，3.6Hz，1H)，2.19ppm(d，d，J＝14.7，2.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝195.6，147.4，146.8，144.7，132.1，127.0，122.2，114.6，112.0，101.6，86.0，64.9，64.8，55.8，47.0，40.2，38.1ppm；MS(70eV)m/z(％)302(18)[M]+，216(45)，187(10)，161(10)，91(21)，73(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C17H18O5302.1149；found302.1147[M]+.
步骤4取4mmol化合物6溶解在60ml四氢呋喃中，加入5mmol三异丁基硼氢化锂(1N的四氢呋喃溶液)。0℃下，加入8mmol的5N HCl然后回流5小时。蒸除溶剂后，加入10mmol吡啶和10mmol醋酸酐，经20分钟后用50ml水洗。干燥，抽干，柱层析，得2.4mmol的环己烯乙酰基苯并呋喃醛，即反应式2中的化合物7。
这一反应过程的产率为60％。相关测试数据如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89-6.77(m，3H)，6.01(d，J＝10.5Hz，1H)，5.89(d，d，J＝10.5，0.6Hz，1H)，5.40(bs，1H)，4.91(d，d，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.87(d，J＝3.0Hz，3H)，2.83(d，d，J＝10.5，1.8Hz，1H)，2.74(d，d，J＝16.5，1.8Hz，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.30-2.09(m，1H)，1.99ppm(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝200.0，170.5，145.9，145.1，132.1，130.9，127.0，121.9，115.1，111.8，84.2，65.3，55.8，52.1，46.9，30.6，21.1ppm；MS(70eV)m/z(％)302(5)[M]+，213(18)，199(57)，184(15)，155(30)，127(23)，115(13)，43(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C17H22O5N320.1492；found320.1491[M+NH4]+.
步骤5取2mmol环己烯乙酰基苯并呋喃醛，即化合物7溶解在20ml四氯化碳中，加入2mmol氮溴代丁二酰亚胺和0.002mmol的偶氮二异丁氰(AIBN)。95℃下，加入8mmol的甲胺气反应5小时。蒸除溶剂后，加入20ml1，2-二氯乙烷、8mmol多聚甲醛和0.2mmol三氟醋酸，室温反应20分钟后加入10ml1M的碳酸氢钠水溶液，分层，20ml的乙酸乙酯萃取三次，干燥，抽干。柱层析，得1.2mmol的烯丙羟基苯并呋喃酰胺，即反应式2中的化合物8。
这一反应过程的产率为60％。相关测试数据如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.713(s，1H)，6.708(s，1H)，6.04(d，d，J＝9.6，4.0Hz，1H)，5.00(d，J＝10.0Hz，1H)，4.75(d，J＝2.0Hz，1H)，4.48(d，J＝16.0Hz，1H)，4.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.16(3，1H)，3.86(d，J＝2.0Hz，3H)，3.03(3，3H)，2.82(d，J＝13.6Hz，1H)，2.76(d，J＝13.6Hz，1H)，2.76(d，J＝13.6Hz，1H)，2.69(d，d，J＝16.0，2.0Hz，1H)，2.18(d，J＝1.6Hz，1H)，2.12ppm(d，d，J＝16.0，5.6Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝170.9，146.6，144.9，132.1，128.4(2C)，125.1，120.0，112.0，88.4，61.6，56.2，52.0，43.3，41.6，35.9，29.3ppm；MS(70eV)m/z(％)301(61)[M]+，282(6)，258(4)，230(27)，115(19)，84(11)，55(100)；HRMS(SIMS)m/zcalcd for C17H20NO4302.1387；found302.1392[M+H]+.
步骤6加兰它敏的制备取1mmol烯丙羟基苯并呋喃酰胺，即化合物8，溶解在10ml四氢呋喃中，加入5mmol氢化铝锂。50℃下，反应1.5小时。用甲醇淬灭反应。蒸除溶剂后，柱层析，得0.8mmol的消旋的加兰它敏。
这一反应过程的产率为80％。相关的测试数据如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.66-6.61(m，2H)，6.06(d，J＝10.0Hz，1H)，6.01(d，d，J＝10.0，5.2Hz，1H)，4.61(bs，1H)，4.13(bs，1H)，4.09(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68(d，J＝15.2Hz，1H)，3.27(t，J＝13.2Hz，1H)，3.05(br d，J＝14.0Hz，1H)，2.68(d，J＝156Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.68(bs，1H)，1.58ppm(d，J＝12.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝ppm；MS(70eV)m/z(％)287(60)[M]+，286(72)，216(40)，174(53)，115(64)，91(35)，77(53)，58(68)，42(100)；HRMS(SIMS)m/z calcd for C17H22NO3288.1594；found288.1593[M+H]+.
在以上所述的实施例的步骤1与步骤4中所使用的酸均为盐酸，如果使用其它的酸，如H2SO4，对甲苯磺酸等，则构成本发明不同的实施例，因其反应结果近似，故在此不作赘述。
权利要求
加兰它敏的制备方法，用1，4-环己二酮乙二醇单缩酮与2，4，6-三异丙基苯磺酰肼按1∶1的摩尔比例溶解在乙醇中，再在体系中按2-10毫升/克加入酸，经反应完成后将体系中形成的白色晶体滤出，溶于四甲基乙二胺和正己烷的混合溶液中，其中四甲基乙二胺和正己烷的比例为1∶3～1∶20，再按白色晶体的2.2当量数加入1-3M的正丁基锂的正己烷溶液，充分反应后再加入溶有按白色晶体的2.2当量数的2-二甲基叔丁基硅氧基-3-甲氧基苯甲醛的正己烷溶液，再将体系静置使混和相分层后用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠进行干燥处理该有机相，蒸除溶剂后，进行柱层析，得乙二醇保护的环己烯基苄醇，将乙二醇保护的环己烯基苄醇溶解在乙醇或甲醇，丙酮，二氯甲烷，或者三氯甲烷等任一种溶剂中，在-10℃～10℃条件下加入按环己烯基苄醇的1-1.5当量数的氮溴代丁二酰亚胺，待反应完成后，升温至室温，蒸除溶剂，加入二甲基亚砜20-100毫升/克和按环己烯基苄醇的2当量数的1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7，经回流2小时后再加入60-100毫升/克碳酸氢钠水溶液，用60-100毫升/克乙酸乙酯进行萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，将该有机相蒸除溶剂后进行柱层析，得环己烯基苯并呋喃醛，然后，再将环己烯基苯并呋喃醛溶解在四氢呋喃中，将前述溶液加入到按环己烯基苯并呋喃醛的1-1.6当量数的MeOCH2＝PPh3磷叶立德试剂中，过一短硅胶柱，经蒸除溶剂后，加入丙酮10-50毫升/克和按环己烯基苯并呋喃醛的0.1-0.5当量数的对甲苯磺酸，对体系进行搅拌，反应充分后在体系中加入10-50毫升/克1M的碳酸氢钠水溶液，体系形成分层后进行干燥处理，将所得固体物再次溶解在四氢呋喃中，并在体系中按环己烯基苯并呋喃醛的1-1.5当量数分别加入二异丙基氨基锂和三甲基一氯硅烷，再加入30-80毫升/克1M碳酸氢钠水溶液，待体系分层后进行干燥处理。所得固体物中加入乙氰10-40毫升/克，再在体系中按等摩尔数加入醋酸钯，反应充分后蒸除溶剂并进行柱层析，得白色晶体的苯并呋喃环己烯酮，将苯并呋喃环己烯酮溶解在四氢呋喃中，加入按苯并呋喃环己烯酮的1-1.2当量数的1M的三异丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液，在0℃下，加入20-60毫升/克5N的酸，然后进行回流处理，再蒸除溶剂后，在固体物中按苯并呋喃环己烯酮的1-1.2当量数分别加入吡啶和醋酸酐，经充分反应后进行水洗，再进行干燥处理，然后进行柱层析，得环己烯乙酰基苯并呋喃醛，再将环己烯乙酰基苯并呋喃醛溶解在四氯化碳中，加入按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的1-1.2当量数的氮溴代丁二酰亚胺和0.05-0.2当量数的偶氮二异丁氰(AIBN)，将体系温度升高，在95℃下加入按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的1.8-2.4当量数的甲胺进行充分反应，经蒸除溶剂后，在固体物中加入20-60毫升/克1，2-二氯乙烷、按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的6-10当量数的多聚甲醛和0.1-0.6当量数的三氟醋酸，在室温反应充分后加入20-60毫升/克1M的碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取，萃取物进行干燥处理和柱层析后，得烯丙羟基苯并呋喃酰胺，将烯丙羟基苯并呋喃酰胺溶解在四氢呋喃中后加入按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的4-8当量数的氢化铝锂，在40-50℃下进行充分反应，然后用甲醇淬灭反应，经蒸除溶剂后和柱层析后得消旋的加兰它敏。
全文摘要
本发明公开一种加兰它敏的制备方法。本发明用1，4－环己二酮乙二醇单缩酮与2，4，6－三异丙基苯磺酰肼为初始原料，经一系列的反应制得烯丙羟基苯并呋喃酰胺，将烯丙羟基苯并呋喃酰胺溶解在四氢呋喃中后加入按环己烯乙酰基苯并呋喃醛的4－8当量数的氢化铝锂，在40－50℃下进行充分反应，最终经蒸除溶剂后和柱层析后得消旋的加兰它敏。
文档编号C07D491/00GK1817885SQ20061004168
公开日2006年8月16日 申请日期2006年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者涂永强, 胡向东, 张恩 申请人:兰州大学