专利名称：用红霉素制备磷酸红霉素的方法
技术领域：
本发明涉及一种红霉素盐的制备方法，特别是一种关于用红霉素制备磷酸红霉素的方法。
背景技术：
磷酸红霉素是红霉素的磷酸盐，是近年来才使用的一种新型兽药。它与硫氰酸红霉素、无味红霉素、依托红霉素、红霉素乙酸酯作用一致，药效与红霉素相当，主要用于动物体内炎症的治疗。红霉素及其衍生物是在临床应用非常广泛的大环内酯类广谱抗生素，对革兰氏阳性菌有强大的抗菌作用，用于敏感的革兰氏阳性球菌引起的感染。抗菌机制是通过与敏感的细菌核蛋白体的50S亚基结合，阻断转肽作用和mRNA的位移。抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌或杀菌作用的。磷酸红霉素作为兽药主要用于防治禽慢性呼吸道病、传染性鼻炎、肠炎、下痢、葡萄球菌、链球菌感染等。还可以防治环境变化引起的应激。磷酸红霉素溶于水，对鱼类、鳗鱼的烂鳃病、赤皮病和肠炎等病是首选药物，对鳖、虾等常见病有显著的防治效果。通过多次的临床研究，磷酸红霉素在小马、鱼类等动物体内的治疗取得显著疗效。磷酸红霉素的作用与红霉素一致，但它的最大的优势在于比红霉素、硫氰酸红霉素的水溶性都好，口服动物吸收良好，又可以供静脉注射。由于红霉素为14元大环内酯类碱性抗生素，是由红霉素内酯与去氧基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。结构中存在多个羟基，在酸性条件下红霉素中C-9位的酮基与C-12和C-6的羟基反应，生成内烯醚，然后再缩合成内缩酮。红霉素酸化正是在酸性条件下进行的，故红霉素能与具有一定酸值的各种酸(包括有机酸、无机酸或酸式盐)形成盐类。
美国的专利US3276956公开了一种“红霉素治疗家禽因类胸膜肺炎病菌所引发的感染”的专利，其工艺一采用340g 0.46mol红霉素碱溶解在500ml甲醇中，并向产得溶液中，逐滴添加52g 0.52mol含85％的磷酸水溶液，经强力搅拌。过滤反应混合物，并喷干该过滤产物，得到磷酸红霉素的白色固体，熔点为145℃。但是甲醇作为红霉素碱的有机溶剂，其毒性大，挥发性大，对环境保护不利，对人体危害大；使用85％的磷酸由于浓度高，反应过程中易出现局部过酸破坏活性成分，需强力搅拌；此法的收率偏低，成本高。工艺二采用将40g(0.054mol)红霉素碱混悬在500ml水中，并缓慢添加等摩尔量的10％磷酸的水溶液，强力搅拌，直到反应混和物pH达到6.0。生成的溶液经冻干得到磷酸红霉素的非晶态的白色固体，熔点为145℃，每100ml的水中可溶解5g本品。但是此工艺得到磷酸红霉素的重量收率与活性成分较低。欧洲专利RU2190410公开了一种磷酸红霉素注射剂的专利，其工艺采用在4～7℃时，将红霉素碱的水混悬液，经正磷酸溶液酸化，5％成块，得到的溶液pH达6.4～6.6。在30～35℃，将磷酸红霉素溶液经无菌过滤、冻干，逐步将热载体温度升高20℃至60℃，深度真空干燥。但是采取该工艺，反应过程中易析出晶体，收率低成本高，并且操作较困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种用红霉素制备磷酸红霉素的方法，它工艺先进，对人和环境危害性小，收率高，成本低。
本发明的技术方案是，用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是将红霉素溶于C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂或水中，搅拌，控制成盐反应温度，通过滴加磷酸溶液的方式调节溶液pH值，控制反应终点进行合成反应，最后经分离干燥得到磷酸红霉素成品。
所述的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂为醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇。
所述的成盐反应温度保持在10～30℃。
所述磷酸溶液的配制是用磷酸与反应介质相同的溶剂进行配制，磷酸的浓度为15％～60％。
所述的调节溶液的pH值，pH值选择在4.0～5.5或7.0～9.0。
所述的反应介质是红霉素溶于的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂其中的一种或水。
所述红霉素与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶1～25。
所述的红霉素与水的比是(重量/体积)1∶15～25。
本发明的特点是本发明与美国的专利US3276956相比，本发明工艺的收率高，成本低。而且采用有机溶剂醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇替代了甲醇，毒性小。甲醇是第二类溶剂，为限制使用的溶剂，残留允许限度为0.3％(见中国药典2005版附录P56附表1)，它有较强的毒性，对人体的神经系统和血液系统影响最大，它经消化道、呼吸道或皮肤摄入都会产生毒性反应；而醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇是第三类溶剂，残留允许限度为0.5％(见中国药典2005版附录P56附表1)，它易吸收进入血液中，很快分布于全身。醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇其蒸气对粘膜有中等程度的刺激作用。相对于有机溶剂甲醇，制作磷酸红霉素采用有机溶剂醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇，对环境的污染小，对人体的危害小。美国的专利US3276956用水配制磷酸，而本发明采用与反应介质相同的溶剂进行配制，避免了使用非水溶剂时水的存在使制备过程中物料发生粘结情况的发生。采用与反应介质相同的溶剂，也简化了溶剂回收步骤，减少了溶剂使用品种，同时降低了溶媒消耗，降低了原材料成本。由于磷酸红霉素为水溶性抗生素，使用有机溶剂制备磷酸红霉素时，采用水溶性小的溶剂可以减少磷酸红霉素的溶解量，防止制备过程中粘结现象的发生。
本发明在控制反应终点时，采用控制成盐反应PH的方法可以更加精确的控制反应终点，而且PH具体选择的数值不一样，收率不一样，它比美国专利采取控制磷酸用量的方法更加精确收率更高，防止磷酸过量破坏活性成分同时避免了反应不充分带来的收率偏低和残留红霉素偏高的情况。
本发明与欧洲专利RU2190410相比，最大区别在于本发明操作简单、收率高、成本低，属于原料药。欧洲专利RU2190410属于注射剂，反应温度低，操作过程中易析出晶体，影响收率，增加后处理难度，操作较为复杂。本发明在采用有机溶剂时收率高、成本低，虽有一定溶媒残留，但符合中国药典2005版规定。本发明采用水作为溶剂时，由于温度控制不同、终点PH选择不同，所以比欧洲专利RU2190410收率高，质量好，无溶媒残留，采用的反应温度避免了操作过程晶体的析出提高了收率。
本发明用红霉素为起始原料制备磷酸红霉素，与用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法相比步骤少，工艺路线短，所制备的磷酸红霉素质量好，但原料成本高，目前国际市场红霉素价格在580元/公斤(含税)左右，而硫氰酸红霉素仅为340元/公斤(含税)左右，用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法原材料成本明显偏低。两种制备方法各有优势。
磷酸溶液浓度的选择可以控制反应速度，使操作容易进行，不易局部过酸；反应温度范围使反应能及时进行，反应过程中不易析出晶体；终点pH范围保证磷酸红霉素的活性成分最大，磷酸红霉素的重量收率较高。
以下通过本发明与美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410试验对比对本发明做进一步说明。
按美国专利US3276956实施例1，采用甲醇作为反应介质，以85％的磷酸进行酸化反应，过滤该溶液后，喷干，得到磷酸红霉素白色粉末。
实验现象滴加磷酸反应过程中，极易出现局部过酸，不易搅拌均匀，极易破坏活性成分，不易操作。实验数据见表一。
表一
按美国专利US3276956实施例2，以水作为反应介质，用10％的磷酸进行酸化反应。实验数据见表二。
实验现象反应缓慢。
表二
按欧洲专利RU2190410实施例，以水作为反应介质，在4～7℃下，经过正磷酸溶液进行酸化反应，控制反应终点pH6.4～6.6。实验数据见表三。
实验现象反应过程中易析出晶体，操作较困难。
表三
※(一)、本发明用水作为反应介质分别与美国和欧洲专利相比1、本发明反应温度控制在10～30℃，与欧洲专利RU2190410(表三)反应温度在4～7℃相比，优点是反应过程中晶体不易析出，温度容易控制，反应产物的重量收率高，活性成分(效价)高，当温度大于30℃或小于10℃重量收率与活性成分都有所降低。实验数据见表四。
实验现象温度小于10℃时，转化缓慢，反应液极易析出晶体，影响收率。温度大于30℃时，不稳定，易破坏活性成分，收率低。
表四
2、本发明控制成盐终点pH范围4.0～5.5时，反应完全，与美国专利US3276956(表二)终点pH6.0和欧洲专利RU2190410(表三)相比较重量收率较高，活性成分高。实验数据见表五。
表五
终点pH范围7.0～9.0时，与美国专利US3276956(表二)终点pH6.0和欧洲专利RU2190410(表三)终点pH6.5相比，所得磷酸红霉素的活性成分高，重量收率高。与终点pH范围4～5.5时相比(表五)，重量收率有所降低，但活性成分较高。pH大于9.0时，反应不完全，收率低，残留红霉素偏高。实验数据见表六。
表六
3、磷酸浓度15～60％，与美国专利US3276956(表一)实施例1中所用85％磷酸溶液相比，不易产生局部过酸现象，且不容易破坏反应液中红霉素单位，反应过程易搅拌均匀，反应时若采用85％的磷酸溶液，易结胶，产生局部过酸，容易破坏反应液中红霉素单位，使活性成分和收率均降低。实验数据见表七。
表七
以水作为反应介质，反应温度在20℃，磷酸溶液浓度在25％，反应终点pH控制在5.0或7.5时重量收率较高。详细实验数据见表八。
表八
※(二)、用有机溶剂作为反应介质与水相比用有机溶剂作为反应介质与水相比，在同一反应温度下，使用相同浓度的磷酸溶液，控制相同的终点pH条件下，重量收率高，成本低，有一定的溶媒残留，但小于中国药典2005版附录P56附表1中允许的限度，完全符合中国药典2005版要求。本发明中使用的有机溶剂与甲醇相比残留低且毒性小，且小于中国药典2005版附录P56附表1中允许的限度，完全符合中国药典2005版的要求。见表九。
表九
以所述有机溶剂作为反应介质，反应温度在15℃，磷酸溶液浓度在45％，反应终点pH控制在4.8或8.0时重量收率较高。详细实验数据见表十。
表十具体实施方式
下面通过实施例来进一步阐述用红霉素制备磷酸红霉素的合成方法。
实施例中所采用的设备是市售设备，按行业公知都能做出如下产品。实施例中磷酸—醋酸正丁酯溶液是指用磷酸和醋酸正丁酯配制而成的60％磷酸，其中磷酸的百分比是体积百分比。以下实施例中磷酸—醋酸异丁酯溶液；磷酸—乙醇溶液；磷酸—丙酮溶液；磷酸水溶液也如上所述。
实施例1将20g红霉素加入到500ml醋酸正丁酯有机溶剂中，搅拌，滴加3.2ml 60％的磷酸—醋酸正丁酯溶液调节pH值至反应终点pH4.5，控制反应温度10℃，最后经离心、烘箱干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例2将12g红霉素加入到250ml醋酸异丁酯有机溶剂中，搅拌，滴加10ml 15％的磷酸—醋酸异丁酯溶液调节pH值至反应终点pH4.0，控制反应温度12℃，最后用水洗涤反应物，经分离、干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例3将80g红霉素加入到80ml乙醇有机溶剂中，搅拌，滴加16ml45％的磷酸—乙醇溶液调节pH值至反应终点pH8.0，控制反应温度15℃，最后经喷动干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例4将100g红霉素加入到1500ml醋酸正丁酯和100ml水的混合溶液中，搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH9.8，分层，取上层醋酸正丁酯相，加入18.5ml 55％的磷酸—醋酸正丁酯溶液，控制反应温度23℃，反应终点PH5.5，最后经离心，烘箱干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例5将60g红霉素加入到380ml丙酮有机溶剂中，搅拌，滴加26.5ml20％的磷酸—丙酮溶液，控制反应温度19℃，反应终点pH7.0，最后经离心，烘箱干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例6将80g红霉素加入到2000ml水中，搅拌，滴加24ml 30％的磷酸水溶液调节pH值至反应终点pH9.0，控制反应温度30℃，最后经喷动干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例7将150g红霉素加入到2250ml水中，搅拌，滴加52ml 25％的磷酸水溶液调节pH值至反应终点pH5.0，控制反应温度20℃，最后经喷动干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例8将40g红霉素加入到800ml水中，搅拌，滴加6.5ml 40％的磷酸水溶液调节pH值至反应终点pH7.5，控制反应温度28℃，最后经喷动干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
实施例9将25g红霉素加入到250ml醋酸正丁酯中，搅拌，连续滴加5ml45％的磷酸—醋酸正丁酯溶液调节pH值至反应终点pH4.8，控制反应温度15℃，最后经喷动干燥，得到磷酸红霉素的白色粉末。
权利要求
1.用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是将红霉素溶于C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂或水中，搅拌，控制成盐反应温度，通过滴加磷酸溶液的方式调节溶液pH值，控制反应终点进行合成反应，最后经分离干燥得到磷酸红霉素成品。
2.根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂为醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇。
3.根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的成盐反应温度保持在10～30℃。
4.根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述磷酸溶液的配制是用磷酸与反应介质相同的溶剂进行配制，磷酸的浓度为15％～60％。
5.根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的调节溶液的pH值，pH值选择在4.0～5.5或7.0～9.0。
6.根据权利要求4所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的反应介质是红霉素溶于的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂其中的一种或水。
7.根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述红霉素与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶1～25。
8.根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是所述的红霉素与水的比是(重量/体积)1∶15～25。
全文摘要
本发明涉及一种红霉素盐的制备方法，特别是一种关于用红霉素制备磷酸红霉素的方法。其特征是将红霉素溶于C
文档编号C07H1/00GK1807443SQ200610041759
公开日2006年7月26日 申请日期2006年2月7日 优先权日2006年2月7日
发明者陈晓军, 齐拴武, 郑飞, 张玉良, 孙建敏, 王国维, 文美乐, 胡麦霞, 王健, 邓弘, 关惠娟, 吴湘明 申请人:西安利君制药有限责任公司