专利名称：5-胺基吡唑衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的化合物具有下列结构
其中 X＝O、S； R1为H、
其中， R4为H、C1-C8烷氧基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷氧基； R2OR5、NR5R6、N(OR5)R6或者N(NR5R6)R6； 其中， R5、R6同时或分别为H、C1-C8烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基； R3 (a)R7(X＝O)； (b)-NH-CO-R7(X＝S)； 其中， R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、五元、六元杂环。
本发明涉及通式(I)结构优选的化合物包括 X＝O，S； R1为H、
其中， R4为H、C1-C5烷氧基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷氧基； R2OR5、NR5R6、N(OR5)R6或者N(NR5R6)R6； 其中， R5、R6同时或分别为H、C1-C5烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基； R3 (a)R7(X＝O)； (b)-NH-CO-R7(X＝S)； 其中， R7为C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、苯基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、苯基、五元、六元杂环。
本发明涉及通式(I)结构中更优选的化合物包括 X＝O，S； R1为H、
其中， R4为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪； R2OR5、NR5R6、N(OR5)R6或者N(NR5R6)R6； 其中， R5、R6同时或分别为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪； R3 (a)R7(X＝O)； (b)-NH-CO-R7(X＝S)； 其中， R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪。
本发明涉及通式(I)结构中更优选的化合物及其代码为 L11-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L21-甲氧甲酰基-5-(2-氯乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L31-甲氧甲酰基-5-(环己烷甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L41-甲氧甲酰基-5-苯甲酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L51-甲氧甲酰基-5-(呋喃-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L61-甲氧甲酰基-5-(甲氧甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L75-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L85-(2-(4-环己烷基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L95-(2-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L105-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L115-(2-(4-(哌啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L125-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L131-甲氧甲酰基-5-(3-苯甲酰硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L141-甲氧甲酰基-5-(3-(2-甲氧苯甲酰)硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L151-甲氧甲酰基-5-(3-(呋喃-2-乙酰)硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L161-甲氧甲酰基-5-(3-(乙氧酰基)硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 L171-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸 L181-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸钠 L195-(2-(4-环己烷基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸 L205-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐 L215-(2-(4-(哌啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯柠檬酸盐 L221-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰肼 L231-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰羟胺 L241-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰甲基胺 L251-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰苄胺 本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成 参考J.Org.Chem.2004，695168-5178.提供的方法制备氨基物II；II同酰氯、酰基异硫氰酸酯等反应得Ia；Ia在氢氧化钠水溶液等碱性条件下水解、盐酸等酸溶液酸化得Ib；Ib在DCC等催化剂催化下同醇、胺基物反应得Ic，或者Ib先同氯化亚砜反应制备酰氯再同醇或者胺基物反应得Ic。
其中X、R1、R2、R3的定义同上文所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可以与各种无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等，但不仅限于此)生成盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂。
采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的稀释剂；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。
本发明的系列化合物实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定 1、抗病毒试验 取不同滴度实验病毒种原液，无菌分装冷冻保存。选取ICR种小鼠20只，随机分为4组，每组5只。将小鼠用乙醚麻醉后，分别滴鼻感染不同滴度的病毒原液，每鼠20ul。记录小鼠感染时间，出现肺炎症状的时间和感染后小鼠死亡的天数，选择引起小鼠90％左右死亡的病毒液用于正式试验感染。
取ICR种小鼠，体重15g左右，雌雄兼用，用上述筛选好的滴度滴鼻感染各组小鼠。于病毒接种24小时按体重平均分组，分别为阴性对照组、不同治疗组，剂量50mg/kg。给药途径为灌胃，每日一次，连续给药十天。观察14日内小鼠发病率和生存状况，以动物的死亡率和存活时间为评价指标。
2、抑菌试验 菌种标准肺炎克雷白杆菌CMCC 46117、标准金黄色葡萄球菌CMCC 26003，购于中国药品生物制品检定所。
样品准备精确称量各样品3.2mg，用少量DMSO溶解后，无菌生理盐水稀释到5ml(浓度为640μg/ml)；取1ml稀释到浓度为128μg/ml，再用直径0.22μm的微孔滤膜过滤后备用。
MIC的测定用肉汤培养基配制好的化合物液进行倍比稀释，使终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml。在96孔板的1孔、12孔分别加入200μl菌液和肉汤培养基对照；之后从2-11孔依次由高到低加入不同浓度药液100μl，之后再加入100μl的菌液，震荡均匀后置37℃恒温培养箱培养16-18小时，观察没有细菌生长的最小浓度(MIC)。
具体实施方法 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)等更进一步确证其结构。
实施例1
将1.20g1-甲氧甲酰基-5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和1.14g三乙胺投入到30ml二氯甲烷中，冰浴下滴加0.66g乙酰氯，加完后升至室温，点板控制反应完全，有机相用水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，乙酸乙酯-石油醚精制，得1.00g白色固体L1，m.p.89.1～90.2℃。
实施例2～6 同实施例1的操作，以表中不同结构的酰氯替代实施例1的乙酰氯反应，得到下述式Ia化合物。
实施例7
将1.00g1-甲氧甲酰基-5-(2-氯乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和1.20g三乙胺投入到20ml无水乙醇中，加入0.72g4-苄基吡啶，升温回流，点板控制反应完全，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得固体，干燥，得0.75g白色固体，m.p.142.8～143.6℃。
实施例8～12 同实施例7的操作，以表中不同结构的含氮杂环化合物代实施例7的4-苄基吡啶反应，得到下述式Ia化合物。
实施例13
将0.46g硫氰酸钠加入到30ml的乙酸乙酯中，搅拌溶解后加入0.62g苯甲酰氯，加完后升温至60℃搅拌反应1～3h，加入1.00g1-甲氧甲酰基-5-胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，升温回流，点板控制反应完全，过滤，减压蒸尽溶剂，乙酸乙酯-石油醚精制，得0.60g白色固体，m.p.173.3～173.7℃。
实施例14～16 同实施例13的操作，以表中不同结构的酰基异硫氰酸酯代实施例13的苯甲酰异硫氰酸酯反应，得到下述式Ia化合物。
实施例17
将1.5g 1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯投入到20ml1M的氢氧化钠水溶液中，升温回流，点板控制反应完全，冰浴降温，稀盐酸调节pH至酸性，析出固体，过滤，水洗(10ml×2)，干燥，得1.00g白色固体，m.p.189.1～190.2℃。
实施例18
将0.40g实施例17产品投入到10ml无水乙醇中，加入等摩尔的氢氧化钠水溶液，升温回流，点板控制反应完全，冰浴冷却3h，析出白色固体，过滤，得0.40g固体，m.p.＞230℃。
实施例19
同实施例17的操作，可由5-(2-(4-环己烷基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯制得5-(2-(4-环己烷基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸，m.p.128.9～130.0℃。
实施例20
取0.60g 5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，溶于15ml无水乙醇，冰浴下滴加盐酸乙醇至反应液呈酸性，放置2小时。析出白色固体，过滤。干燥，得0.6g产品，m.p.212.6～213.5℃。
实施例21
取0.70g5-(2-(4-(哌啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，溶于25ml无水乙醇，加热至回流，加入等摩尔柠檬酸，保温反应30min。降至室温，放置12小时。析出固体，过滤，干燥，得0.75g固体，m.p.204.0～205.6℃。
实施例22
将2g1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸投入到10ml的氯化亚砜中，升温回流，点板控制反应完全。减压蒸尽多余氯化亚砜，得红色油状物，加入10ml乙酸乙酯，搅拌溶解。
将上述溶液滴加到冰浴冷却的15ml水合肼中，点板控制反应完全，加入90ml乙酸乙酯，分相，有机相用水洗(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，石油醚-乙酸乙酯精致，得0.6g产品，m.p.87.6～88.7℃。
实施例23～25 同实施例22的操作，以表中不同结构的含氮化合物代实施例22中的水合肼反应，得到下述式Ia化合物。
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。
实施例26 片剂制备方法如下 处方 用量/片 L10 200mg 微晶纤维素30mg 淀粉 50mg 乳糖120mg 聚维酮 8mg 羧甲基淀粉钠12mg 硬脂酸镁qs 微粉硅胶qs 工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和微粉硅胶与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用异型冲压片。
实施例27 胶囊的制备如下 处方 用量/囊 L5 100mg 微晶纤维素 20mg 乳糖 100mg 羧甲基淀粉钠 6mg 羟丙甲纤维素 5mg 微粉硅胶 5mg 硬脂酸镁 qs 滑石粉 qs 工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例28 口服溶液剂的制备(每瓶量) L17 200mg 甘露醇 100mg 柠檬酸 20mg 橙味香精 10mg 阿斯巴甜 10mg 尼泊金qs 蒸馏水100ml 工艺取蒸馏水10ml，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，灌装于瓶中。
实施例29(分散片)(每片量) L22 50mg 乳糖 100mg 微晶纤维素30mg 羧甲基淀粉钠 内加10mg外加10mg 阿斯巴甜 5mg 橘子香精 5mg 2％羟丙甲纤维素 qs 二氧化硅 qs 工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒。最后加入润滑剂和剩余的羧甲淀粉钠混合均匀压片。
实施例30(口崩片)(每片量) L2 50mg 甘露醇 100mg 微晶纤维素 40mg 交联羧甲基纤维素钠、20mg 硬脂酸镁qs 二氧化硅qs 工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂混合均匀压片。
实施例31(泡腾片)(每片量) L1250mg 酒石酸 80mg 碳酸氢钠 80ng 甲基纤维素 10mg 麦芽糖醇 10mg 柠檬香精 5mg 滑石粉 qs 制备工艺同实施例26。
实施例32(咀嚼片)(每片量) L7 100mg 甘露醇 80mg 山梨醇 30mg 5％聚乙二醇6000(50％乙醇) qs 甜菊甙 5mg 橙皮酊 5mg 硬脂酸 qs 制备工艺同实施例26。
实施例33(颗粒剂每袋) L20200mg 乳糖 600mg 甘露醇 180mg 糖精钠 5mg 香精 5mg 2％羟丙甲纤维素(水)qs 工艺将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。
实施例34(肠溶片)(每片量) 素片处方 L16 75mg 磷酸氢钙 80mg 预胶化淀粉20mg 羧甲基纤维素钠10mg 羧甲基淀粉钠 10mg 2％羟丙甲纤维素 qs 硬脂酸镁 qs 制备工艺同实施例68。
包衣处方 素片 80g 丙烯酸树脂L100-55 8.0g 滑石粉2.0g 二氧化钛 1.6g 柠檬酸三乙酯 qs 95％乙醇 加至145ml 包衣工艺 a、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95％的乙醇中，充分混匀。
b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40℃左右，用喷枪喷入肠溶衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥1h，分装即可。
实施例35 注射液的制备 L10 50mg 磷酸二氢钠10mg 柠檬酸20mg 氯化钠90mg 注射用水 50ml 工艺取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按每安剖2毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
本发明涉及通式(I)化合物的生物活性测定结果
注1、对小鼠感染流感病毒的影响试验中，小鼠死亡率＜75％为+； 2、体外抑菌试验中，MIC(μg/ml)＜64为+。
权利要求
1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐
其中
X＝O、S；
R1为H、
其中，
R4为H、C1-C8烷氧基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷氧基；
R2OR5、NR5R6、N(OR5)R6或者N(NR5R6)R6；
其中，
R5、R6同时或分别为H、C1-C8烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基；
R3
(a)R7(X＝O)；
(b)-NH-CO-R7(X＝S)；
其中，
R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、五元、六元杂环。
2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，优先下列结构，其中，
X＝O，S；
R1为H、
其中，
R4为H、C1-C5烷氧基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷氧基；
R2OR5、NR5R6、N(OR5)R6或者N(NR5R6)R6；
其中，
R5、R6同时或分别为H、C1-C5烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基；
R3
(a)R7(X＝O)；
(b)-NH-CO-R7(X＝S)；
其中，
R7为C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、苯基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、苯基、五元、六元杂环。
3.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，更优先下列结构，其中，
X＝O，S；
R1为H、
其中，
R4为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪；
R2OR5、NR5R6、N(OR5)R6或者N(NR5R6)R6；
其中，
R5、R6同时或分别为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪；
R3
(a)R7(X＝O)；
(b)-NH-CO-R7(X＝S)；
其中，
R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氨噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪。
4.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自
1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(2-氯乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(环己烷甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-苯甲酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(呋喃-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(甲氧甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-(2-(4-环己烷基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-(2-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-(2-(4-(哌啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
5-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(3-苯甲酰硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(3-(2-甲氧苯甲酰)硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(3-(呋喃-2-乙酰)硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-(3-(乙氧酰基)硫脲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸
1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酸钠
5-(2-(4-环己烷基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸
5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐
5-(2-(4-(哌啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯柠檬酸盐
1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰肼
1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰羟胺
1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰甲基胺
1-甲氧甲酰基-5-乙酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰苄胺。
5.合成权利要求1-4之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤
II同酰氯、酰基异硫氰酸酯等反应得Ia；Ia在氢氧化钠水溶液等碱性条件下水解、盐酸等酸溶液酸化得Ib；Ib在DCC等催化剂催化下同醇、胺基物反应得Ic，或者Ib先同氯化亚砜反应制备酰氯再同醇或者胺基物反应得Ic。
其中X、R1、R2、R3的定义同上文所述。
6.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备感染药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-4之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及5-胺基吡唑衍生物及其制备方法和用途。具体涉及具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及它们作为药物，特别是作为抗病毒、抗菌药物的用途。其中，各基团定义如说明书所述。
文档编号C07D231/00GK101209995SQ200610130760
公开日2008年7月2日 申请日期2006年12月31日 优先权日2006年12月31日
发明者黄长江, 刘冰妮, 徐为人, 王平保, 张士俊, 刘登科, 王玉丽, 巍 刘, 石方牛 申请人:天津药物研究院