专利名称：(z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种作为抗抑郁药有用的(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基 羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐及作为其中间体的(Z)-l-苯基-l-(N，N-二 乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的新型制造方法。
背景技术：
(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙垸 (下面，有时记为(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙垸化合物)是作为抗抑郁 药有用的(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙垸盐酸盐(下 面，有时将(2)-1-苯基-1-^，仏二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷记为(2)-氨甲基环丙烷化合物、将(Z)-l-苯基-l-(N，N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环 丙烷盐酸盐记为(Z)-氨甲基环丙垸化合物盐酸盐)的中间体。目前已知 的(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的制造方法是，利用亚硫酰氯 将(Z)-l-苯基-l-(N，N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙垸(下面，有时记为 (Z)-羟甲基环丙烷化合物)氯化，作成(Z)-l-苯基-l-(N，N-二乙氨基羰 基)-2-氯甲基环丙垸，与邻苯二甲酰亚胺盐反应(参照JP2964041-B)。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙垸化合 物以及(Z)-氨甲基环丙垸盐酸盐化合物的制造方法，其不使用亚硫酰氯 等发生二氧化硫的试剂或低沸点卤代烃溶剂，操作简便、收率良好。
本发明的该目的及其他目的由如下记载更加明确。
艮P，本发明如下所述。
<1> —种(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的制造方法，其 包含使(Z)-羟甲基环丙烷与原酸酯及质子酸反应后，使反应物与邻苯二 甲酰亚胺化剂反应。
<2〉如<1>所述的方法，其中，所述(Z)-羟甲基环丙烷化合物、原
酸酯类及质子酸的反应物是式(I )所示的亚胺盐。
式中，A—表示质子酸的共轭碱。
<3〉如<1>或<2>所述的方法，其中，所述质子酸是甲磺酸。 <4〉如<1>~<3>中任一项所述的方法，其中，所述原酸酯是原甲 酸烷基酯。
<5>如<4>所述的方法，其中，所述原甲酸垸基酯是原甲酸三乙 酯或原甲酸三甲酯。
<6>如<1>~<5>中任一项所述的方法，其中，所述邻苯二甲酰亚 胺化剂是(1)邻苯二甲酰亚胺钾或(2)邻苯二甲酰亚胺及碱。
<7>如<6>所述的方法，其中，所述碱是选自叔丁醇钾、甲醇钠、 碳酸钾及三乙胺中的至少一种。
<8>如<1>~<7>中任一项所述的方法，其中，所述(Z)-羟甲基环丙 烷化合物是使2-氧代-l-苯基-3-氧杂二环[3丄0]己烷和二乙胺在碱金属 烷氧化物的存在下进行反应得到的。
<9> 一种(Z)-氨甲基环丙烷化合物盐酸盐的制造方法，其包含如 下工序
使(Z)-羟甲基环丙烷化合物与原酸酯及质子酸反应，得到反应物的 工序；
使该反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应，得到(Z)-邻苯二甲酰亚氨 甲基环丙烷化合物的工序；
使(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物与甲胺水溶液反应，得到 (Z)-氨甲基环丙烷化合物的工序；及
将(Z)-氨甲基环丙烷化合物用氯化氢进行处理的工序。 <10> —种亚胺盐，其由式(I)所示。<formula>formula see original document page 6</formula>
式中，A—表示质子酸的共轭碱。
<11>如<10〉所述的亚胺盐，其中，所述A—为CH3S0r。
具体实施例方式
下面，对本发明详细进行说明。
本发明的(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的制造方法包含
如下工序<formula>formula see original document page 6</formula>
第1工序，通过使(z)-羟甲基环丙垸化合物与原酸酯类及质子酸反
应，生成式(I)所示的亚胺盐(下面，有时记为亚胺盐(I))的工序；<formula>formula see original document page 6</formula>
(式中，A—表示质子酸的共轭碱。)
第2工序，使亚胺盐(I )与邻苯二甲酰亚胺化剂反应的工序。
第1工序可以通过如下方法进行例如，在溶剂中，使(Z)-羟甲基
环丙烷化合物、原酸酯类及质子酸混合。其添加顺序没有特别限制，
但优选在(Z)-羟甲基环丙烷化合物中添加原酸酯类后添加质子酸的方 法。
原酸酯类没有特别限制，使用容易得到的物质即可，例如，可以
例举原甲酸垸基酯(例如，原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等)、原乙酸 烷基酯(例如，原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯等)、原丁酸烷基酯(例如， 原丁酸三甲酯、原丁酸三乙酯等)、原苯甲酸烷基酯(例如，原苯酸三甲 酯、原苯酸三乙酯等)等，优选原甲酸烷基酯，更优选原甲酸三甲酯、 原甲酸三乙酯。
从防止残留原料或产生副产物以及反应效率等方面考虑，相对(Z)-羟甲基环丙烷化合物lg当量，原酸酯类的量优选为1 10g当量，更优
选为1.2~2g当量。
质子酸没有特别限制，使用容易得到的物质即可，例如，可以例
举甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、氯化氢等，从反应性方 面考虑，优选甲磺酸。
从完成反应、反应效率方面考虑，相对(Z)-羟甲基环丙烷化合物 lg当量，质子酸的量优选为l-10g当量，更优选为l-1.5g当量。
第1工序通常可以在溶剂中进行，也可以将原酸酯类兼用作溶剂。
作为溶剂，只要是不影响反应的溶剂即可，例如可以例举甲苯等烃
类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂等的单独一种溶剂或 混合溶剂。相对(z)-羟甲基环丙烷化合物1重量份，该溶剂的量优选为
5重量份以下。
第1工序的反应温度通常为0~100°C，优选为20~40°C。反应时间 通常为1~24小时，优选为1~10小时。
在第1工序结束后得到的反应混合物中，含有将使用的质子酸的 共轭碱设定为反离子的亚胺盐(I )，该反应混合物可以直接用于第2工 序，也可以用相同反应容器、即通过所谓的一锅法进行第l工序和第2 工序。这时，在进行第2工序之前，可以将第1工序结束后的反应混
合物浓縮，替换成其他溶剂。
另外，对亚胺盐(I)而言，可以通过减压除去溶剂来进行离析，也 可以根据需要通过利用有机溶剂的倾析、色谱法等常用方法进行精制。
第1工序生成的亚胺盐(I )是新型化合物，是作为抗抑郁剂的(Z)-氨甲基环丙烷化合物盐酸盐的有用的合成中间体。亚胺盐(I)中的A—
优选为CH3S03_。
第2工序可以通过如下方法进行例如，在溶剂中，将第1工序 结束后的反应混合物或经过离析的亚胺盐(I )与邻苯二甲酰亚胺化剂 混合。其添加顺序没有特别限制，但优选在邻苯二甲酰亚胺化剂中滴 入第1工序结束后得到的反应混合物的添加方法。
邻苯二甲酰亚胺化剂可以使用邻苯二甲酰亚胺盐，例如，可以例 举邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠、邻苯二甲酰亚胺三乙胺 盐等，优选为邻苯二甲酰亚胺钾。从完成反应、反应效率方面考虑， 相对第1工序使用的(Z)-羟甲基环丙烷化合物lg当量(将第1工序中的 亚胺盐(I )的收率假定为100%时的亚胺盐(I )lg当量)，邻苯二甲酰亚
胺化剂的量优选为l~10g当量，更优选为l~2g当量。
对该邻苯二甲酰亚胺盐而言，由邻苯二甲酰亚胺和碱在反应体系 中使其生成即可。这时，作为碱，可以列举叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸 钾、三乙胺等的至少一种以上。相对邻苯二甲酰亚胺lg当量，该碱的
量优选为l 10g当量，更优选为l 2g当量。
第2工序优选在溶剂中进行，作为该溶剂，可以例举非质子性
极性有机溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N,N-二 甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮等)、质子性有机溶剂(例如，甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇等)
等的单独一种溶剂或混合溶剂，从反应性的观点出发，优选非质子性
极性有机溶剂，其中，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。 相对第1工序使用的(Z)-羟甲基环丙烷化合物1重量份，该溶剂的量优 选为1重量份 50重量份。
第2工序的反应温度通常为0 150'C，优选为20 8(TC。反应时间 通常为1~20小时，优选为1~5小时。
在第2工序结束后，可以通过常用方法对(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基 环丙垸化合物进行离析精制。例如，在反应混合物中加入水等，通过 过滤、洗涤析出的结晶或者用有机溶剂进行萃取、水洗、浓縮，可以 进行离析，而且也可以利用结晶化、色谱法等进行精制。
对利用本发明得到的(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物而言， 通过公知的方法，可以导出作为抗抑郁剂有用的(Z)-氨甲基环丙烷化合 物盐酸盐。例如，如日本特公平5-67136号所述，使(Z)-邻苯二甲酰亚 氨甲基环丙烷化合物与甲胺水溶液反应，得到(Z)-氨甲基环丙垸化合 物，将其用氯化氢进行处理，由此可以导出(Z)-氨甲基环丙垸化合物盐 酸盐。
(Z)-羟甲基环丙烷化合物是公知的化合物，例如，如JP H02-262558A所述，是通过使2-氧代-l-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷(参 照Synthesis, 1978， 304~305)和二乙胺在路易斯酸胺络合物的存在下进 行反应而制造的。但是，由于该方法必须使用二氯乙垸等低沸点卤代 烃，因此，和(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙垸化合物的现有制造方法同 样存在环境方面的问题。
因而，优选由本发明人提案的方法，即，使2-氧代-l-苯基-3-氧杂 二环[3丄0]己垸和二乙胺在碱金属垸氧化物的存在下进行反应。
该方法可以通过如下方法进行，例如，在溶剂中，将2-氧代-l-苯
基-3-氧杂二环[3丄0]己烷、二乙胺、碱金属垸氧化物混合。
相对2-氧代-l-苯基-3-氧杂二环[3丄0]己烷lg当量，二乙胺的量通 常为卜10g当量，优选为2 4g当量。
作为碱金属垸氧化物，可以例举碳数1~4的醇的碱金属盐，例如 有甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、
叔丁醇钾等。优选甲醇钠或甲醇钾，特别优选甲醇钠。
相对2-氧代-l-苯基-3-氧杂二环[3丄0]己烷lg当量，碱金属垸氧化 物的量通常为1 5g当量，优选为1.5 4g当量。
上述碱金属烷氧化物的形态没有特别限制，例如，可以为固体， 也可以为溶液。使用溶液时，优选选择与使用的碱金属烷氧化物相对 应的醇溶剂的溶液(例如，甲醇中的甲醇钠)。需要说明的是，该醇溶剂 可以作为反应溶剂的一部分而被含有。
就使用的溶剂的种类而言，只要是不影响反应的溶剂即可，例如， 可以例举甲醇、乙醇、甲苯、己垸、庚垸等。这些溶剂可以单独使用，
也可以l种以上组合使用。
相对2-氧代-l-苯基-3-氧杂二环[3丄0]己烷lg，溶剂的量通常为 l~10ml，优选为3~5ml。
反应温度通常为0~100°C，优选为20~80°C，特别优选为20~30°C。 反应时间因反应量、反应温度等而异，通常为3 30小时。
反应结束后，通过例如利用溶剂萃取、硅胶柱色谱法、高速液相 色谱法、减压蒸馏、再结晶等该领域公知的离析方法、精制方法的任
一种或这些方法的组合，可以得到(Z)-羟甲基环丙烷化合物。
下面，列举实施例对本发明具体进行说明，但本发明并不因这些 实施例而有任何限制。
制造例1: (Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙垸 在2-氧代-l-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷(198.8g， 1.14mol)和甲苯 (198.8g)的混合溶液中，加入二乙胺(250.4g， 3.42mol)，然后，在20~30 'C下滴入28。/。甲醇钠/甲醇溶液(660.4g， 3.42mol)后，搅拌8小时。将 搅拌完成后的反应溶液滴入水(554.8g)和甲苯(596.4ml)的混合溶液中， 继续滴入乙酸(226.0g),进行分液。将得到的水层用甲苯(397.6ml)进行 再萃取。将有机层混合并进行水洗后，进行减压浓縮，得到目标化合 物的50%甲苯溶液。
(利用HPLC分析(HPLC:岛津制作所制LC-10Avp、 ODS柱 4.6mmxl50mm)，确认含有目标化合物265.3g。收率为93.8%)
实施例(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲 基环丙烷
在反应容器中，在包含(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基 环丙烷(20.0g， 0.081mol)的甲苯溶液(40.0g)中加入原甲酸乙酯(14.4g， 0.097mol)，然后，在15 35。C下用1小时滴入甲磺酸(9.5g， 0.089mol)。 滴入后搅拌1.5小时，然后升温至4(TC并在减压下进行浓缩。加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，在同样条件下再进行浓縮，得到浓縮液(47.1g)。
在另外的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺钾(18.7g， 0.101mol)和 92ml N，N-二甲基甲酰胺，在由此得到的溶液中在40°C下用2小时滴入 先前的浓縮液，搅拌1小时。
将反应液冷却至约2(TC，在该冷却反应液中用3小时滴入水 (67.5ml)。将该混合物过滤、用水(67.5ml)洗涤后，在减压下，在约60°C
进行干燥，得到目标化合物(28.8g)的白色结晶。收率为93.2%纯度为 98.6%。
物性值iH-NMR(CD3OD，400MHz) d:0,62(3H， t， J=7.0Hz)， 1.11(1H, dd, J=5,2, 8.8Hz), 1'17(3H, t, J=7.0Hz)， 1.63(1H, dd， J=5.2， 6.0Hz), 2.25(1H, m)， 3.18(1H， m), 3.30國3.43(3H， m), 3.67(1H, m), 4.07(1H， dd， J=5,0， 14.2Hz), 7.21-7.34(5H, m)， 7.80-7.89(4H, m)。
实施例2: (Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸
盐
在(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙 烷(18.2kg， 48.4mol)中，加入水(35.0kg)及甲苯(79.0kg)，在该混合物中 滴入40重量。/。一甲胺水溶液(37.7kg， 485mol)，在2(TC下搅拌20小时。 将该反应混合物分液后，将水层用甲苯萃取2次。将有机层混合，用 硫酸镁进行干燥，过滤后，进行减压浓縮。在浓縮残渣中加入乙酸乙 酯(67.1kg)及异丙醇(9.0kg)，在由此而成的溶液中滴入4N-氯化氢-乙酸 乙酯(12.5kg， 55.9mol)。通过将得到的结晶过滤、用乙酸乙酯洗涤、干 燥，得到(Z)-l-苯基-l-(N，N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的白 色粉末(11.9kg)。收率为86.9% 。
物性值^-NMR(D2O,400MHz) d:0.87(3H， t， J=7.0Hz), 1.08(3H， t, J=7.0Hz)， 1.72-1.84(3H， m)， 2.43(1H, m)， 3.25-3.44(4H， m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m)， 8.80(3H, br-s)。
实施例3:N,N-二乙基-(l-苯基-3-氧杂二环[3丄0]己基-2-亚基)亚胺
甲磺酰酯
从利用和实施例1同样的方法得到的邻苯二甲酰亚胺化前的浓縮 液中采取一部分，进行减压干透。在残渣中加入正庚烷，多次反复进 行倾析操作，再进行减压干透，由此得到目标化合物的水溶性淡黄色 油。(纯度98.6%)
物性值iH-NMR(D2。，400MHz) d:0.26(3H， t, J=7.2Hz), 0.71(3H, t， J=7.2Hz)， 1.14(1H, m)， 1.90(1H， m), 2.18(1H, m)， 2.24(3H，s)， 2.75(1H,
m)， 2.95(1H， m), 3.13(2H, m)， 4.30(lH，d,J=9.6Hz), 4.57(lH,dd,J=4.8，9.6Hz), 6.93-7.00(5H, m)。
LC-MS(ESI,移动相乙腈/0.1％ aq.CF3C02H)M+1: 344(作为三氟乙 酸盐检出)
CI-MS: M+1326
在制造(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙垸化合物时，本发明没有经由 象现有方法那样的含氯化合物或酸性氯化物，因此，在反应时不必要 使用发生二氧化硫气体等的氯化剂，而且不必要使用存在环境问题的 二氯乙烷等低沸点卤代烃溶剂。
另外，与使用有氯化剂的场合相比，由于其可以抑制生成物的着 色，因此作为药物的中间体的制法比较优良。
而且，由于可以在同一反应容器中进行第1工序及第2工序，因 此，实质上可以简化为l工序，在经济方面也是优良的方法。
权利要求
1.一种(Z)-1-苯基-1-(N，N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法，其包含使(Z)-1-苯基-1-(N，N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷与原酸酯及质子酸反应后，使反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应。
2. 如权利要求l所述的方法，其中，所述(Z)-l-苯基-l-(N，N-二乙 氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷、原酸酯类及质子酸的反应物是式(I )所示 的亚胺盐，式中，A—表示质子酸的共轭碱。
3. 如权利要求l所述的方法，其中，所述质子酸是甲磺酸。
4. 如权利要求l所述的方法，其中，所述原酸酯是原甲酸烷基酯。
5. 如权利要求4所述的方法，其中，所述原甲酸烷基酯是原甲酸 三乙酯或原甲酸三甲酯。
6. 如权利要求l所述的方法，其中，所述邻苯二甲酰亚胺化剂是 (1)邻苯二甲酰亚胺钾或(2)邻苯二甲酰亚胺及碱。
7. 如权利要求6所述的方法，其中，所述碱是选自叔丁醇钾、甲 醇钠、碳酸钾及三乙胺中的至少一种。
8. 如权利要求l所述的方法，其中，所述(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙 氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷是使2-氧代-l-苯基-3-氧杂二环[3丄0]己烷和二乙胺在碱金属垸氧化物的存在下进行反应得到的。
9. —种(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐 的制造方法，其包含如下工序使(Z)-l-苯基-l-(N，N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙垸与原酸酯及 质子酸反应，得到反应物的工序；使该反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应，得到(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的工序；使(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙 垸与甲胺水溶液反应，得到(Z)-l-苯基-l-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基 环丙烷的工序；以及将(Z)-l-苯基-l-(N，N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷用氯化氢进 行处理的工序。
10. —种亚胺盐，其由式(I)所示，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，A—表示质子酸的共轭碱。
11.如权利要求IO所述的亚胺盐，其中，所述A—为CH3S0r。
全文摘要
本发明提供一种制造(Z)-1-苯基-1-(N，N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的方法，其包含使(Z)-1-苯基-1-(N，N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷与原酸酯及质子酸反应后，使反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应。本发明还提供一种经由该方法制造(Z)-1-苯基-1-(N，N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的方法。
文档编号C07D307/93GK101107228SQ200680002770
公开日2008年1月16日 申请日期2006年1月26日 优先权日2005年1月28日
发明者川见兴, 新本善英, 熊泽洋治 申请人:住友化学株式会社