螺环杂环衍生物及其使用方法

专利名称：螺环杂环衍生物及其使用方法
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本申请要求于2005年3月31日提交的美国临时申请No.60/667,177和于2006年3月30日提交的美国申请No.11/393,133(代理人案号ADOL-0896)的优先权，其公开内容均以全文引入本文作为参考。
发明领域 本发明涉及螺环杂环衍生物(包括螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)的衍生物)，含有这些化合物的药物组合物及其药用方法。在某些实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片受体的配体，可以用于，尤其是治疗和/或预防疼痛，焦虑，胃肠道病症及其它δ阿片受体介导的病症。

背景技术：
在许多物种包括人类的中枢和外周神经系统中，存在着至少3种不同的阿片受体(μ，δ和κ)。Lord，J.A.H等，Nature，1977，267，495。δ阿片受体的活化包括在多种动物模型中的镇痛。Moulin等，Pain，1985，23，213。一些工作提示，在δ阿片受体处的镇痛作用不伴有与μ和κ阿片受体活化相关的副作用。Galligan等，J.Pharm.Exp.Ther.，1985，229，641。δ阿片受体还被认为在循环系统中起作用。δ受体的配体还显示具有免疫调节活性。Dondio等，Exp.Opin.Ther.Patents，1997，10，1075。此外，选择性δ阿片受体激动剂显示能改善器官和细胞存活。Su，T-P，Journal of Biomedical Science，2000，9(3)，195-199。因此，发现了δ阿片受体的配体用作镇痛剂、抗高血压剂、免疫调节剂和/或心脏病治疗剂的潜力。
自然界中的很多种选择性δ阿片配体是肽，因此不适合通过全身途径给药。几种非肽类δ阿片受体配体已经被开发出来。参见，例如，E.J.Bilsky等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1995，273(1)，359-366；WO 93/15062，WO 95/04734，WO 95/31464，WO96/22276，WO 97/10216，WO 01/46192，WO 02/094794，WO 02/094810，WO 02/094811，WO 02/094812，WO 02/48122，WO 03/029215，WO03/033486，JP-4275288，EP-A-0,864,559，US-A-5,354,863，US-B-6,200,978，US-B-6,436，959和US 2003/0069241。
虽然已有大量的非肽类δ阿片受体调节剂，但是具有选择性δ阿片受体活性的化合物，其可以用于提供有利的药物特性，同时使不良副作用最小化，对此的需求仍然没有得到满足。本发明涉及这些及其它重要目标。
发明概述 在一个实施方案中，本发明涉及式XIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基，条件是，R23和R24中至少有一个是烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XVII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代的6元芳环； 条件是 当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2一起形成双键时，则J2的芳环被至少一个独立地选自卤素和其中烷基是C2-C6烷基的-S(＝O)2-烷基的基团取代； 当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2各自为H时，则J2的芳环被1-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代；并且 式XVII的化合物不是
在另一个实施方案中，本发明涉及式XX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个羟基或卤素基团独立地取代的6元芳环； 条件是，式XX的化合物不是4-[(4-N，N-二乙氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，3’-吡咯烷]。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自杂芳基，羟基，羧基(-COOH)，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代的6元芳环； 条件是 当W2是对二乙氨基羰基苯基，对丙-2-基氨基羰基苯基或对戊-3-基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且A和B各自为H或者一起形成双键时，则J2不是未取代苯基或茴香基；并且 当W2是
R23和R24各自为H，并且A和B一起形成双键时，则J2不是未取代苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是被-C(＝O)-烷基或-C(＝O)-芳基任选取代的芳基； R23和R24各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)和-C(＝O)-O-烷基的基团取代的6元芳环； 条件是，式XXV的化合物不是4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXVII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是对二烷基氨基羰基苯基，其中的苯基进一步被1-2个独立地选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团任选取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或杂环烷基； 条件是 当Q1和Q2一个是羟基，另一个是H，或者Q1和Q2都是羟基时，则W2的苯基进一步被1-2个选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代； 当Q1，Q2，R23和R24各自为H，并且W2的苯基进一步被一个羟基取代时，则A2和B2各自为H； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基时，则Q1，Q2，R23和R24中至少有一个不是H； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q2卤素时，Q1不是H或羟基； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，Q1是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基，并且Q2是H时，则A2和B2各自为H；并且 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q1是H或OH时，则Q2不是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXVIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 D是
K是羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，杂芳基，烷基杂芳基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))； R23，R24和R26各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXIX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基，其中W2的芳环或杂芳环被0-2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代； Z是烷氧基，烷基氨基或二烷基氨基； R23和R24各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-。
在另一个实施方案，本发明涉及式XXX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是
R23和R24各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被1-3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的6元芳环； 条件是，当W2是
时，则J2的芳环被至少一个卤代烷氧基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基； R23，R24和R26各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-； 条件是，当D是
并且X2是-O-时，则A2和B2各自为H。
在一个实施方案中，本发明涉及式XXXIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 F1是杂芳基；并且 G是被NH2，NHC(＝O)烷基，NH(C(O)N(H)烷基或NHS(＝O)2烷基取代的C1-6亚烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXXIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 F2是芳基或杂芳基；并且 Q3是羟基或烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，包括 药学上可接受的载体；以及本文所述化合物，包括，例如，式XIV，XVII，XX，XXII，XXV，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤 向所述患者施用有效量的本文所述化合物，包括，例如，式XIV，XVII，XX，XXII，XXV，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
本发明的这些及其它实施方案通过以下详细说明将变得显而易见。
说明性实施方案详述 本发明涉及螺环杂环衍生物，含有这些化合物的药物组合物及其药用方法。本发明的主题涉及于2004年10月1日提交的美国共同待决申请No.10/957,554和于2003年10月1日提交的临时申请No.60/507,864，其公开内容因此以全文引入本文作为参考。
在某些实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片受体的配体，可以用于，尤其是，治疗和/或预防由δ阿片受体介导或调控的疾病和病症的方法，所述由δ阿片受体介导或调控的疾病和病症包括，例如，疼痛，胃肠道病症，泌尿生殖道病症(包括失禁和膀胱过度活动症)，免疫调节障碍，炎性病症，呼吸功能障碍，焦虑，情绪障碍，应激相关障碍，注意缺陷力多动症，交感神经系统病症，抑郁，咳嗽，运动障碍，创伤(特别是中枢神经系统创伤)，中风，心律失常，青光眼，性功能障碍，休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术和移植后继发性脑损伤，系统性红斑狼疮，霍奇金氏病，Sjogren氏病，癫痫，器官移植和皮肤移植排斥和物质成瘾。在某些其它实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片受体的配体，可以用于，尤其是改善器官和细胞存活的方法，心肌梗塞后提供心脏保护作用的方法，减少对麻醉的需求的方法，产生和/或维持麻醉状态的方法，以及检测、显像或监控患者的阿片受体退化或功能障碍的方法。
如在上文和整个公开内容中所使用的那样，下列术语除非另有说明，应理解为具有以下含义。
“烷基”是指被任选取代的含有约1至约20个碳原子(以及其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)的饱和直链或支链烃，优选约1至8个碳原子(本文中也称为“低级烷基”)，更优选约1至约6个碳原子，更加优选约1至约4个碳原子，最优选约2至约3个碳原子。在某些其它优选实施方案中，烷基更优选含有1个碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，环戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
本文用到的“亚烷基”是指被任选取代的具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1-10，优选为1-6，最优选为1-4。在其它实施方案中，n优选为4-6。非限制性实例包括亚甲基，二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基和六亚甲基。
“环烷基”是指其结构中含有一个或多个环、并且含有约3至约20个碳原子(以及其中碳原子的的范围与具体数目的所有组合和亚组合)的任选取代的烷基，优选具有约3至约10个碳原子。多环结构可以是桥环或稠环结构。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环辛基，2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基]，2-[1，2，3，4-四氢-萘基]和金刚烷基。
“烷基环烷基”是指被任选取代的包括具有一个或多个烷基取代基的环烷基的环系统，其中环烷基和烷基各自与前面定义的一致。例示性烷基环烷基包括，例如，2-甲基环己基，3，3-二甲基环戊基，反式-2，3-二甲基环辛基和4-甲基十氢萘基。
“杂环烷基”是指被任选取代的由环烷基组成的环系统，其中，在至少一个环上，一个或多个环碳原子独立地被选自O，S，N和NH的杂原子置换，其中环烷基与前面定义的一致。优选杂环烷基环系统含有坏碳原子和环杂原子的总数为约5至约14个(以及环碳原子和环杂原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)。在其它优选实施方案中，杂环基可以与一个或多个芳香环稠合。例示性杂环烷基包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，吡咯烷基，异噁唑烷基，异噻唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，哌嗪基，吗啉基，piperadinyl，十氢喹啉基，八氢色烯基，八氢-环戊[c]吡喃基，1，2，3，4-四氢喹啉基，八氢-[2]吡啶基，十氢-环辛[c]呋喃基，四氢喹啉基和咪唑烷基。
“烷基杂环烷基”是指被任选取代的包括具有一个或多个烷基取代基的杂环烷基的环系统，其中杂环烷基和烷基各与前面定义的一致。例示性烷基杂环烷基包括，例如，2-甲基哌啶基，3，3-二甲基吡咯烷基，反式-2，3-二甲基吗啉基和4-甲基十氢喹啉基。
“烯基”是指含有约2至约10个碳原子及一个或多个双键(以及其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)的任选取代的烷基，其中烷基与前面定义的一致。
“ 炔基”是指含有约2至约10个碳原子及一个或多个三键(以及其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)的任选取代的烷基，其中烷基与前面定义的一致。
“芳基”是指含有约5至约50个碳原子(以及其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)的任选取代的单环、二环、三环或其它多环芳香环系统，优选约6至约10个碳原子。非限制性例子包括，例如，苯基，萘基，蒽基和菲基。
“ 芳烷基”是指由带有芳基取代基的烷基构成并且含有约6至约50个碳原子(以及其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)任选取代的基团，优选约6至约10个碳原子的。非限制性例子包括，例如，苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯乙基和二苯基乙基。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘基，优选为氟。
“ 杂芳基”是指被任选取代的芳环系统，其中，在至少一个环上，有一个或多个环碳原子独立地被选自S，O，N和NH的杂原子置换，其中芳基与前面定义的一致。优选杂芳基含环碳原子和环杂原子的总数为约5至约14个(以及环碳原子和环杂原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)。例示性杂芳基包括但不限于吡咯基，呋喃基，吡啶基，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，噻吩基，异噻唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯硫基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基和异噁唑基。杂芳基可以通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相连。
“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”各指被任选取代的杂芳基取代烷基，其中杂芳基和烷基都与前面定义的一致。非限制性例子包括，例如，2-(1H-吡咯-3-基)乙基，3-吡啶基甲基，5-(2H-四唑基)甲基和3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊烷基。
“全卤代烷基”是指其中有两个或多个氢原子被卤素(F，Cl，Br，I)原子置换的烷基，烷基与前面定义的一致。例示性全卤代烷基包括，例如，全卤代甲基，如全氟代甲基和二氟甲基。
“烷氧基”是指被任选取代的烷基-O-基团，其中烷基与前面定义的一致。例示性烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和庚氧基。
“烯氧基”是指被任选取代的烯基-O-基团，其中烯基与前面定义的一致。例示性烯氧基包括，例如，烯丙氧基，丁烯氧基，庚烯氧基，2-甲基-3-丁烯-1-基氧基和2，2-二甲基烯丙氧基。
“炔氧基”是指被任选取代的炔基-O-基团，其中炔基与前面定义的一致。例示性炔氧基包括，例如，炔丙氧基，丁炔氧基，庚炔氧基，2-甲基-3-丁炔-1-基氧基和2，2-二甲基炔丙氧基。
“芳氧基”是指被任选取代的芳基-O-基团，其中芳基与前面定义的一致。例示性芳氧基包括，例如，苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指被任选取代的芳烷基-O-基团，其中芳烷基与前面定义的一致。例示性芳烷氧基包括，例如，苄氧基，1-苯乙氧基，2-苯乙氧基和3-萘基庚氧基。
“环烷氧基”是指被任选取代的环烷基-O-基团，其中环烷基与前面定义的一致。例示性环烷氧基包括，例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基和环庚氧基。
“杂芳氧基”是指被任选取代的杂芳基-O-基团，其中杂芳基与前面定义的一致。例示性杂芳氧基包括但不限于吡咯基氧基，呋喃基氧基，吡啶基氧基，1，2，4-噻二唑基氧基，嘧啶基氧基，噻吩基氧基，异噻唑基氧基，咪唑基氧基，四唑基氧基，吡嗪基氧基，嘧啶基氧基，喹啉基氧基，异喹啉基氧基，苯硫基氧基，苯并噻吩基氧基，异苯并呋喃基氧基，吡唑基氧基，吲哚基氧基，嘌呤基氧基，咔唑基氧基，苯并咪唑基氧基和异噁唑基氧基。
“杂芳烷氧基”是指被任选取代的杂芳基烷基-O-基团，其中杂芳基烷基与前面定义的一致。杂芳烷氧基包括但不限于吡咯基乙氧基，呋喃基乙氧基，吡啶基甲氧基，1，2，4-噻二唑基丙氧基，嘧啶基甲氧基，噻吩基乙氧基，异噻唑基丁氧基和咪唑基-2-甲基丙氧基。
“杂环烷基芳基”是指被任选取代的由带有杂环烷基取代基的芳基组成的环系统，其中杂环烷基和芳基都与前面定义的一致。例示性杂环烷基芳基包括但不限于吗啉基苯基，哌啶基萘基，哌啶基苯基，四氢呋喃基苯基和吡咯烷基苯基。
“烷基杂芳基”是指被任选取代的由带有烷基取代基的杂芳基组成的环系统，其中杂芳基和烷基都与前面定义的一致。例示性烷基杂芳基包括但不限于甲基吡咯基，乙基呋喃基，2，3-二甲基吡啶基，N-甲基-1，2，4-噻二唑基，丙基嘧啶基，2-丁基噻吩基，甲基异噻唑基，2-乙基咪唑基，丁基四唑基，5-乙基苯并噻吩基和N-甲基吲哚基。烷基杂芳基可以通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相连。
“杂芳基芳基”是指被任选取代的由带有杂芳基取代基的芳基组成的环系统，其中杂芳基和芳基都与前面定义的一致。例示性杂芳基芳基包括但不限于吡咯基苯基，呋喃基萘基，吡啶基苯基，1，2，4-噻二唑基萘基，嘧啶基苯基，噻吩基苯基，异噻唑基萘基，咪唑基苯基，四唑基苯基，吡嗪基萘基，嘧啶基苯基，喹啉基苯基，异喹啉基萘基，苯硫基苯基，苯并噻吩基苯基，异苯并呋喃基萘基，吡唑基苯基，吲哚基萘基，嘌呤基苯基，咔唑基萘基，苯并咪唑基苯基和异噁唑基苯基。杂芳基芳基可以通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相连。
“烷基杂芳基芳基”是指由带有烷基杂芳基取代基的芳基组成、并且含有约12至约50个碳原子(以及其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)的任选取代的环系统，优选约12至约30个碳原子，其中芳基和烷基杂芳基与前面定义的一致。例示性杂芳基芳基包括但不限于甲基吡咯基苯基，乙基呋喃基萘基，甲基乙基吡啶基苯基，二甲基乙基嘧啶基苯基和二甲基噻吩基苯基。
通常，被取代的化学部分包括一个或多个置换氢的取代基。例示性取代基包括，例如，卤素(例如，F，Cl，Br，I)，烷基，环烷基，烷基环烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基，螺烷基，杂环烷基，羟基(-OH)，氧(＝O)，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，-N-取代氨基(-NHR”)，-N，N-二取代氨基(-N(R”)R”)，羧基(-COOH)，-C(＝O)R”，-OR”，-C(＝O)OR”，-C(＝O)NHSO2R”，-NHC(＝O)R”，氨基羰基(-C(＝O)NH2)，-N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR”)，-N，N-二取代的氨基羰基(-C(＝O)N(R”)R”)，硫羟，硫醇根(SR”)，磺酸及其酯(SO3R”)，瞵酸及其单酯(P(＝O)OR”OH)和二酯(P(＝O)OR”OR”)，S(＝O)2R”，S(＝O)2NH2，S(＝O)2NHR”，S(＝O)2NR”R”，SO2NHC(＝O)R”，NHS(＝O)2R”，NR”S(＝O)2R”，CF3，CF2CF3，NHC(＝O)NHR”，NHC(＝O)NR”R”，NR”C(＝O)NHR”，NR”C(＝O)NR”R”，NR”C(＝O)R”，NR”C(＝N-CN)NR”R”等。芳基取代基还可以包括(CH2)pSO2NR”(CH2)q和(CH2)pCO2NR”(CH2)q，其中p和q独立地为0-3的整数，其中亚甲基单元以1，2位排列的方式连接，形成以下类型的取代芳基
关于前述取代基，各R”部分可以独立地为H，烷基，环烷基，烯基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环烷基中的任何一个，或者当(R”(R”))与氮原子相连时，R”和R”可以结合起来形成4-8元氮杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被一个或多个额外的基团，例如，-O-，-S-，-SO，-SO2-，-NH-，-N(烷基)-或-N(芳基)-任选地间隔。
本文用到的“*”表示分子中存在着非外消旋立体异构中心，其中一种立体异构形式(R或S)占优势，但是该中心的绝对构型还未最终确定。这相当于表示说在星号标记的碳原子处的分子构型或者是大于50％的R，或者是大于50％的S。更优选的是，化合物或其立体异构中心是“大量富集的”，更优选是基本对映纯的。
本文所用术语“大量富集的”，当涉及立体异构体或立体异构中心时，表示混合物中占优势的一种立体异构体或一种立体异构中心为至少约60％，优选约70％，更优选约80％，更优选约90％，更优选至少约95％。在一些优选实施方案中，化合物是“基本对映纯的”，即，至少约97.5％，更优选约99％，更加优选约99.5％的一种立体异构形式占优势。例如，具有一个立体异构中心的化合物可以由两种不同之处仅在于单个碳原子周围的原子空间排列不同的立体异构形式(R或S)之一来表示。“*”表示两种异构体的量不相等。当化合物具有两个或多个立体异构中心时，由星号表示的各中心分别进行评价。在至少一个中心处占优势的一种立体异构形式(R或S)被认为在本文所提供定义的范围内是非外消旋的。可能的非外消旋化合物的范围从立体异构形式在单个手性中心占优势，到包括直至并且包括化合物中所有立体异构中心每个都是R或S型的化合物的所有组合和亚组合。
“*”的使用可以在例如化合物的标识号中表达，如4*，表示所标识化合物的至少一个手性中心的立体化学构型尚未确定。结构中的具体中心通过将“*”置于所讨论手性中心的附近来标识，例如以下结构。

在一些化合物中，可能存在数个手性中心。单个结构中两个星号“*”的存在表明可能存在两对外消旋体，但是各对相对于另一对为非对映关系。像这样，第一对具有两个手性中心的对映异构体可能具有例如(R，R)和(S，S)的构型。而第二对具有例如(R，S)和(S，R)的构型。或者，在最初仅提供两个彼此为对映异构关系的立体异构体，例如(R，R)和(S，S)对的情况下，星号可以表示对映异构体已经富集(部分拆分)或优选完全拆分成单独的对映异构体。
“配体”或“调节剂”是指与受体结合形成配合物的化合物，并且包括激动剂，部分激动剂，拮抗剂和反向激动剂。
“激动剂”是指可以与受体结合以形成可以引发完整药理反应的配合物的化合物，并且所述药理反应通常是相关受体的性质所特有的，可以改变无活性和活性受体间的平衡。
“部分激动剂”是指可以与受体结合、形成即使在高比例的受体被该化合物占据的情况下也仅可以引发完整药理反应的一部分的化合物，所述药理反应通常是相关受体的性质所特有的。
“拮抗剂”是指可以与受体结合、形成通常以与未被占据受体相同的方式不引发任何反应的配合物的化合物，并且优选不改变无活性和活性受体间的平衡。
“反向激动剂”是指可以与受体结合，形成优选稳定受体的无活性构象的配合物的化合物。
“前药”是指为使到达预期作用位点的活性体的量最大化而特别设计的化合物，其自身通常无活性或具有最低限度的预期活性，但是经过生物转化后变成了生物活性代谢产物。
“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“N-氧化物”是指其中杂芳环或叔胺的碱性氮原子被氧化，产生带有一个正形式电荷的季氮原子和相连的带有一个负形式电荷的氧原子的化合物。
“水合物”是指与分子形式(即，其中的H-OH键没有断裂)的水缔合的本文所述化合物，并可以用例如式R·H2O表示，其中R是本文所述化合物。指定的化合物可以形成一种以上的水合物，包括，例如，一水合物(R·H2O)，二水合物(R·2H2O)，三水合物(R·3H2O)等。
本文用到的“卤代烷氧基”是指其中所述烷氧基的烷基部分的一个，优选两个或多个氢被卤素原子置换的烷氧基，并且烷氧基、烷基和卤素各与前面定义的一致。
“溶剂合物”是指与分子形式的溶剂缔合的本发明的化合物，即，其中的溶剂是配位结合的，并可以用例如式R·(溶剂)表示，其中R是本发明的化合物。指定的化合物可以形成一种以上的溶剂合物，包括，例如，一溶剂合物(R·(溶剂))或多溶剂合物(R·n(溶剂)，其中n是大于1的整数)，包括，例如，二溶剂合物(R·2(溶剂))，三溶剂合物(R·3(溶剂))等，或半溶剂合物，例如，R·n/2(溶剂)，R·n/3(溶剂)，R·n/4(溶剂)等，其中n是整数。本文的溶剂包括混合溶剂，例如，甲醇/水，这样，溶剂合物可以在溶剂合物内结合一种或多种溶剂。
“酸性水合物”是指通过含有一个或多个碱性部分的化合物与至少一个含有一个或多个酸性部分的化合物缔合、或者通过含有一个或多个酸性部分的化合物与至少一个含有一个或多个碱性部分的化合物缔合形成的配合物，所述配合物进一步与水分子缔合，从而形成水合物，其中所述水合物与前面定义的一致，并且R代表上文所述配合物。
“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的盐；以及由有机酸如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲基苯磺酸，甲基磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸等制备的盐。这些生理上可接受的盐通过本技术领域公知的方法制备，例如，将游离胺碱和过量酸溶解在含水醇中，或者用碱金属碱如氢氧化物、或用胺中和游离羧酸。
本文通篇所述化合物可以以其它形式使用或制备。例如，许多含氨基的化合物可以作为酸加成盐使用或制备。通常这样的盐提高化合物的分离和处理性能。例如，根据试剂、反应条件等，本文所述化合物可以作为，例如其盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同构晶型，所有手性和外消旋形式，N-氧化物，水合物，溶剂合物和酸性盐水合物，也都意欲包含在本发明的范围内。
本文所述某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子都意欲包含在本发明的范围内。本领域公知的是，同时含有碱性氮原子和酸性基团的化合物通常存在于其两性离子形式的平衡中。因此，本文通篇所述任何一个同时含有例如碱性氮和酸性基团的化合物也包括其涉及的相应的两性离子。
“有效量”是指本文所述化合物可在治疗学上有效抑制、预防或治疗特定疾病、病症、状态或副作用的症状时的量。这些疾病、病症、状态和副作用包括但不限于那些与结合δ阿片受体相关(例如，与疼痛的治疗和/或预防有关)的病理状态，其中治疗或预防包括，例如，通过使细胞、组织或受体与本文所述化合物接触而激动其活性。因此，例如，当术语“有效量”的使用与本文所述化合物、阿片或阿片替代物有关，用于例如疼痛的治疗时，是指疼痛状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与对抗胃肠道功能障碍的化合物有关时，是指通常与胃肠道功能障碍相关的症状、疾病，病症和状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于泌尿生殖道病症的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与泌尿生殖道病症相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于免疫调节障碍的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与免疫调节障碍相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于炎性病症的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与炎性病症相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于呼吸功能障碍的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与呼吸功能障碍相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于焦虑、情绪障碍、应激相关障碍和注意力缺失多动症的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与焦虑、情绪障碍、应激相关障碍和注意力缺失多动症相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于交感神经系统病症的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与交感神经系统病症相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于咳嗽的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与咳嗽相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于运动障碍的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与运动障碍相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于中枢神经系统创伤的治疗的化合物有关时，是指通常与中枢神经系统相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于中风、心律失常、青光眼的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与中风、心律失常、青光眼相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于性功能障碍的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与性功能障碍相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于改善器官和细胞存活的化合物有关时，是指器官或细胞存活包括器官保存的最低可接受水平的维持和/或提高。当术语“有效量”的使用与可用于心肌梗塞的治疗和/或预防的化合物有关时，是指心肌梗塞后提供心脏保护作用所必需的化合物的最低水平。当术语“有效量”的使用与可用于休克，、脑水肿，、脑缺血，、心脏旁路手术和移植后继发性脑损伤，、系统性红斑狼疮、霍奇金氏病、Sjogren氏病、癫痫和器官移植及皮肤移植排斥的治疗和/或预防的化合物有关时，是指通常与休克、脑水肿、脑缺血、心脏旁路手术和移植后继发性脑损伤、系统性红斑狼疮、霍奇金氏病、Sjogren氏病、癫痫和器官移植及皮肤移植排斥相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗和/或预防。当术语“有效量”的使用与可用于物质成瘾的治疗的化合物有关时，是指通常与物质成瘾相关的症状、疾病、病症和状态及其它相关状态的治疗。当术语“有效量”的使用与可用于减少对麻醉的需求或产生和/或维持麻醉状态的化合物有关时，是指最低可接受麻醉状态的产生和/或维持。
“药学上可接受的”是指那些化合物，原料，组合物和/或剂型都在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物组织接触而无过多毒性，刺激性，过敏反应或与合理利益/风险比相称的其它问题或并发症。该术语明确地包括兽医用途。
“与......组合”，“组合治疗”和“组合产物”在某些实施方案中是指向患者同时施用本文所述化合物，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物，以及一种或多种其它药剂，包括，例如，阿片，麻醉剂(例如，吸入麻醉剂，催眠剂，抗焦虑剂，神经肌肉阻滞剂和阿片)，抗帕金森氏病的药剂(例如，在治疗或预防运动障碍，特别是帕金森氏病的情况下)，抗抑郁剂(例如，在治疗或预防情绪障碍，特别是抑郁的情况下)，用于治疗失禁的药剂(例如，在治疗或预防泌尿生殖道病症的情况下)，用于治疗疼痛，包括神经痛或神经病理性痛的药剂和/或其它任选成分(包括，例如，抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂及其混合物)。当组合给药时，各组分可以在同一时间或者以任何次序在不同时间点相继给药。因此，各组分可以分别给药，但是时间应足够接近，以提供预期疗效。
“剂量单位”是指适合作为待治疗特定个体的单一剂量的物理离散单位。每一个单位可以包括计算出产生预期疗效的预定量的活性化合物连同所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格可以由以下两方面确定(a)活性化合物的独特特性和要达到的特定疗效，以及(b)本领域调配这些活性化合物所固有的局限性。
“疼痛”是指与真实或潜在的组织损伤有关，或者以这类损伤的方式描述的不愉快感觉或情绪体验的知觉或状态。“疼痛”包括但不限于两大类的疼痛急性和慢性痛(Buschmann，H.；Christoph，T；Friderichs，E.；Maul，C.；Sundermann，B；eds.；Analgesics，Wiley-VCH，Verlag GMbH &Co.KgaA，Weinheim；2002；Jain，K.K.“A Guide to Drug Evaluationfor Chronic Pain”；Emerging Drugs，5(2)，241-257(2000))。疼痛的非限制性例子包括，例如伤害性疼痛，炎性痛，内脏痛，躯体痛，神经痛，神经病理性痛，AIDS痛，癌痛，幻觉痛和心理性疼痛，以及由痛觉过敏导致的疼痛，由类风湿性关节炎导致的疼痛，偏头痛，触摸痛等。
“胃肠道功能障碍”是胃、小肠和大肠疾病的总称。胃肠道功能障碍的非限制性例子包括，例如，腹泻，恶心，呕吐，术后呕吐，阿片诱导的呕吐，肠易激综合征，阿片导致的肠功能障碍，炎性肠病，结肠炎，胃能动性增强，胃排空增强，小肠推进刺激，大肠推进刺激，非推进性分节收缩幅度减小，Oddi括约肌相关病症，肛门括约肌张力相关病症，直肠扩张的反射松弛功能受损，胃、胆、胰脏或肠分泌相关病症，从肠内容物中水吸收的变化(changes to the absorption of waterfrom bowel contents)，胃食管反流，胃轻瘫，绞痛，气胀，腹胀，腹部或上腹部痛和不适，非溃疡性消化不良，胃炎，或口服给药或营养物质吸收的变化。
“泌尿生殖道病症”是泌尿和生殖器疾病的总称。泌尿生殖道病症的非限制性例子包括失禁(即，不自主排尿)，如应激性尿失禁，急迫性尿失禁和良性前列腺增生，膀胱过度活动症，尿潴留，肾绞痛，肾小球肾炎及间质性膀胱炎。
“膀胱过度活动症”是指症状为尿急，并伴有或不伴有失禁的病症，其通常与泌尿频率增加和夜尿有关。膀胱过度活动症通常与不自主的膀胱收缩的尿动力学检查结果有关，一般也称作不稳定膀胱。
“免疫调节障碍”是特征为免疫系统受损或过度刺激的疾病的总称。免疫调节障碍的非限制性例子包括自身免疫性疾病(例如，关节炎，与皮肤移植相关的自身免疫性病症，与器官移植相关的自身免疫性病症和与手术相关的自身免疫性病症)，胶原疾病，变态反应，与抗肿瘤剂的给药相关的副作用，与抗病毒剂的给药相关的副作用，多发性硬化症和Guillain-Barre综合征。
“炎性病症”是特征为受损组织中细胞活动的疾病的总称。炎性疾病的非限制性例子包括关节炎，银屑病，哮喘和炎性肠病。
“呼吸功能障碍”是指其中呼吸和/或气流入肺受损的病症。呼吸功能障碍的非限制性例子包括哮喘，呼吸暂停，咳嗽，慢性阻塞性肺病和肺水肿。
“肺水肿”是指肺的细胞间组织间隙中存在着异常大量的液体。
“焦虑”是指不愉快的情绪状态，由对预感真实、不真实或幻想的危险的心理生理性反应组成，表面上由未被认识的内心冲突导致。
“情绪障碍”是指其主要特征为情绪紊乱的病症，包括抑郁，双极性躁狂抑郁症，边缘型人格障碍和季节性情感障碍。
“抑郁”是指情绪低落的精神状态，其特征在于悲伤感，绝望感和挫折感，包括忧郁，心境恶劣和严重抑郁。
“应激相关障碍”是特征在于过度或低度觉醒与过度或低度警觉的状态的疾病的总称。应激相关障碍的非限制性例子包括创伤后应激障碍，惊恐障碍，广泛性焦虑症，社交恐怖症和强迫性障碍。
“注意力缺陷多动症”是指特征在于由于处理神经刺激困难而不能控制行为的病症。
“交感神经系统病症”是特征在于自主神经系统紊乱的疾病的总称。交感神经系统病症的非限制性例子包括高血压等。
“咳嗽”是指咳嗽状态，“止咳”剂是指那些调节咳嗽反应的物质。
“运动障碍”是指过度或过低肌肉活动性和协调性的不自主表现。运动障碍的非限制性例子包括震颤，帕金森氏病，Tourette综合征，异态睡眠(睡眠障碍)包括不宁腿综合征，术后寒战和运动障碍。
“中枢神经系统创伤”是指脊髓或脑的物理创伤或损伤。
“中风”是指起因于脑部缺氧的病症。
“心律失常”是指特征在于心脏的电活动紊乱，表现为心率或心律异常的病症。心律失常的患者可能经历从心悸到昏厥的很多种症状。
“青光眼”是特征在于眼内压增加，导致视神经乳头盘的病理变化和典型的视野缺损的眼病的总称。
“性功能障碍”是男性或女性的性器官功能失调、受损或异常的总称，包括但不限于早泄和勃起机能障碍。
“心脏保护”是指保护心脏免于功能障碍、心力衰竭和再灌注损伤，或者使其从功能障碍、心力衰竭和再灌注损伤中恢复的状态或药剂。
“心肌梗塞”是指由局部缺氧导致的心肌的不可逆损伤。
“成瘾”是指强迫性物质滥用(酒精，尼古丁或药物)的形式，其特征在于对物质的持续渴求，以及在一些情况下，为了其处方或法定用途之外的效应而使用该物质的需求。
“麻醉状态”是指意识或感觉消失的状态，不仅包括触觉敏感性或任何其它感觉的缺失，还包括痛感的缺失，诱导痛感缺失可用于许可手术或其它引起疼痛的程序的进行，具体地包括遗忘，镇痛，肌肉松弛和镇静。
“改善器官和细胞存活”是指维持和/或提高器官或细胞存活的最低可接受水平。
“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人。
“副作用”是指一种结果，其不同于一种药剂或测定被使用时所期望的结果，是由药物产生的不良作用，特别是在试图通过其给药受益的组织或器官系统之外的组织或器官系统上产生。在例如阿片的情况下，术语“副作用”是指例如便秘，恶心，呕吐，呼吸困难和瘙痒这样的状态。
当任何变量在任何组成或任何式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在每一个其它出现时的定义。取代基和/或变量的组合仅在导致稳定的化合物时，这样的组合是可允许的。
一般认为，本文所用化学式和名称正确且精确地反映了隐含的化合物。然而，本发明的本质和含义不完全或部分依赖于这些化学式的理论正确性。因此，应该理解的是，本文所用化学式及标志相应所示化合物的化学名称不希望以任何方式限制本发明，包括限定其为任何特定的互变异构形式或任何特定的光学或几何异构体，除非在已清楚地限定了这样的立体化学的情况下。
在某些优选实施方案中，本发明的化合物、药物组合物和方法可以包括外周δ阿片调节剂化合物。术语“外周”表明该化合物主要在中枢神经系统外部的生理系统和组成上起作用。在优选形式中，在本发明的方法中所使用的外周δ阿片调节剂化合物对外周组织，例如胃肠组织，表现出高水平的活性，同时表现出降低的中枢神经系统活性，优选基本没有中枢神经系统活性。本文所用短语“基本没有中枢神经系统活性”的意思是，本方法中所使用的化合物表现在中枢神经系统中的药理活性小于约50％，优选小于约25％，更优选小于约10％，更加优选小于约5％，最优选本方法中所使用的化合物表现在中枢神经系统中的药理活性为0％。
此外，优选的是，在本发明的某些实施方案中，δ阿片调节剂化合物基本上不穿过血脑屏障。本文所用短语“基本不穿过”的意思是，小于约20重量％的本方法中所用化合物穿过血脑屏障，优选小于约15重量％，更优选小于约10重量％，更加优选小于约5重量％，最优选0重量％的该化合物穿过血脑屏障。所选化合物可以通过例如，在静脉(i.v.)给药后测定血浆和脑中水平对其中枢神经系统渗透性进行评价。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式XIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基，条件是R23和R24中至少有一个是烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-。
在式XIV的化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，芳环优选为苯基。当W2是杂芳基时，杂芳环优选为吡啶基。
如上文所述，W2被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2被1-2个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选的是，W2被N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XIV的化合物的优选实施方案中，W2是
更优选是
在其中W2被N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基。
在式XIV的化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XIV的化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XIV的化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XIV的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基。在某些优选实施方案中，R23和R24中一个是H，另一个是烷基。
在优选实施方案中，式XIV的化合物具有下式XV
更优选式XVI的化合物
在优选实施方案中，式XIV的化合物是
更优选是
在可另一个实施方案中，本发明涉及式XVII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代的6元芳环； 条件是 当W2是对二乙基氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2一起形成双键时，则J2的芳环被至少一个独立地选自卤素和-S(＝O)2-烷基的基团取代，其中烷基是C2-C6烷基； 当W2是对二乙基氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2各自为H时，J2的芳环被1-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代；以及 式XVII的化合物不是
在式XVII的化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，芳环优选为苯基。当W2是杂芳基时，杂芳环优选为吡啶基。
如上文所述，W2被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2被1-2个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选W2被N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XVII的化合物优选实施方案中，W2是
在其中W2被N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基。
在式XVII的化合物优选实施方案中，X2是-O-。
在式XVII的化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XVII的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更为优选H。
在式XVII的化合物的优选实施方案中，J2与其所连碳原子一起时，形成6元芳环，优选为苯基。
如上文所述，J2被0-3个，优选0-2个，更优选0-1个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代。在其中J2被卤素取代的实施方案中，卤素基优选为氟。在其中J2被-S(＝O)2-烷基取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选1-3个碳的烷基，更加优选为1-2个碳的烷基，还更优选甲基或乙基。
在优选实施方案中，式XVII的化合物具有下式XVIII
其中 Q1和Q2各自独立地为H，卤素，羟基或-S(＝O)2-烷基。在其中Q1或Q2是卤素的实施方案中，卤素基优选为氟。在其中Q1或Q2是-S(＝O)2-烷基的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为1-2个碳的烷基，还更优选甲基或乙基。更优选式XVIII的化合物具有下式XIX
在优选实施方案中，式XVII的化合物具有下列结构

在某些实施方案中，以上化合物可以被拆分为任何其R和S，或(R，R)、(S，S)、(R，S)及(S，R)型对映异构体，或者部分拆分为任何其非外消旋混合物。
更优选式XVII的化合物具有下列结构

更优选

还更优选
更加优选
在某些实施方案中，本发明涉及式XX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个羟基或卤素基独立地取代的6元芳环； 条件是，式XX的化合物不是4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，3’-吡咯烷]。
在式XX的化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，芳环优选为苯基。当W2是杂芳基时，杂芳环优选为吡啶基。
如上文所述，W2被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2被1-2个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选W2被N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XX的化合物的优选实施方案中，W2是
在其中W2被N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基。
在式XX的化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XX的化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XX的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更加优选为H。
在式XX的化合物的优选实施方案中，J2与其所连碳原子一起时，形成6元芳环，优选为苯基。
如上文所述，J2被0-3个，优选0-2个，更优选0-1个羟基或卤素基取代，更加优选0-1个羟基独立地取代。
在优选实施方案中，式XX的化合物具有下式XXI
其中 Q1和Q2各自独立地为H，羟基或卤素。在其中Q1和Q2至少有一个是卤素的实施方案中，卤素优选为氟。
在优选实施方案中，式XX的化合物具有下列结构
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自杂芳基，羟基，羧基(-COOH)，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)；氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代的6元芳环； 条件是 当W2是对二乙基氨基羰基苯基，对丙-2-基氨基羰基苯基或对戊-3-基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且A和B各自为H或者一起形成双键时，则J2不是未取代的苯基或茴香基；以及 当W2是
R23和R24各自为H，并且A和B一起形成双键时，则J2不是未取代的苯基。
在式XXII的化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，芳环优选为苯基。当W2是杂芳基时，杂芳环优选为吡啶基。
如上文所述，W2被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2被1-2个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选W2被N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XXII的化合物的优选实施方案中，W2是
在其中W2被N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更优选为2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基。
在式XXII的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更加优选为H。
在式XXII的化合物的优选实施方案中，J2与其所连碳原子一起时，形成6元芳环，优选为苯基。
如上文所述，J2被0-3个，优选0-2个独立地选自卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在其中J2被烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为1-2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是甲基或乙基。在其中J2被卤素取代的实施方案中，卤素基优选为氟。
在式XXII的化合物的优选实施方案中，化合物具有下式XXIII
其中 Q1和Q2各自独立地为H，卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))。在某些优选实施方案中，Q1或Q2中至少有一个是H，更优选Q1或Q2中有一个是H。在其中Q1或Q2是烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为1-2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是甲基或乙基。在其中Q1或Q2是卤素基的实施方案中，卤素基优选为氟。在某些优选实施方案中，Q1或Q2中有一个是H。
在优选实施方案中，式XXII的化合物具有下式XXIV
在优选实施方案中，式XXII的化合物具有下列结构

在优选实施方案中，式XXII的化合物具有下列结构
在某些实施方案中，以上化合物可以被拆分为任何其R和S，或(R，R)，(S，S)，(R，S)及(S，R)对映异构体，或者部分拆分为任何其非外消旋混合物。
更优选式XXII的化合物具有下列结构
更加优选
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是被-C(＝O)-烷基或-C(＝O)-芳基任选取代的芳基； R23和R24各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)和-C(＝O)-O-烷基的基团取代的6元芳环； 条件是，式XXV的化合物不是4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]。
在式XXV的化合物的优选实施方案中，W2是芳基，更优选是苯基。
在其中W2被-C(＝O)-烷基取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为1个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是甲基。
在其中W2被或-C(＝O)-芳基取代的实施方案中，优选芳基是6元芳环，更优选为苯基。
在式XXV的化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XXV的化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXV的化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXV的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更加优选为H。
在式XXV的化合物的优选实施方案中，J2与其所连碳原子一起时，形成6元芳环，优选为苯基。
如上文所述，J2被0-3个，优选0-2个，更优选0-1个独立地选自卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在其中J2被烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为1-2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是甲基或乙基。在其中J2被卤素取代的实施方案中，卤素基优选为氟。
在优选实施方案中，式XXV的化合物具有下式XXVI
其中 Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)或-C(＝O)-O-烷基。在其中Q1或Q2是烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更优选为含有1-2个碳原子的烷基。
在尤其优选的实施方案中，烷基是甲基或乙基。在其中Q1或Q2是卤素的实施方案中，卤素基优选为氟。
在优选实施方案中，式XXV的化合物具有下列结构

在另一个实施方案中，本发明涉及式XXVII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是对二烷基氨基羰基苯基，其苯基进一步被1-2个独立地选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团任选取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或杂环烷基； 条件是 当Q1和Q2中一个是羟基，另一个是H，或者Q1和Q2都是羟基时，则W2的苯基进一步被1-2个选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代； 当Q1，Q2，R23和R24各自为H，并且W2的苯基进一步被一个羟基取代时，则A2和B2各自为H； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基时，则Q1，Q2，R23和R24中至少有一个不是H； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q2是卤素时，则Q1不是H或羟基； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，Q1是甲氧基，环丙基甲氧基，环丁氧基或环戊氧基，并且Q2是H时，则A2和B2各自为H；以及 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q1是H或OH时，则Q2不是甲氧基，环丙基甲氧基，环丁氧基或环戊氧基。
在式XXVII的化合物的优选实施方案中，W2是对二烷基氨基羰基苯基。如上文所述，W2进一步被1-2个独立地选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团任选取代。在其中W2被1-2个基团取代的优选实施方案中，W2优选被羟基取代。
在式XXVII的化合物的优选实施方案中，W2是
在其中W2被N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为2个碳的烷基。
在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基。
在式XXVII的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更加优选为H。
在式XXVII的化合物的优选实施方案中，Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或杂环烷基。在其中Q1或Q2是烷氧基的实施方案中，烷氧基优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1烷氧基，更加优选为甲氧基。在其中Q1或Q2是卤素的实施方案中，卤素优选为氟。在其中Q1或Q2是杂环烷基的实施方案中，杂环烷基优选为5或6元环的杂环烷基，更优选为吡咯烷基或吗啉基。在其中Q1或Q2是卤代烷氧基的实施方案中，烷氧基被一个或多个，优选两个或多个氟原子取代。
在优选实施方案中，式XXVII的化合物具有下列结构

更优选
在一些优选实施方案中，式XXVII的化合物具有结构
其中“*”如上文所述表示手性中心。在某些优选实施方案中，化合物基本是对映纯的。
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXVIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 D是
K是羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，杂芳基，烷基杂芳基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))； R23，R24和R26各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-。
在式XXVIII的化合物的优选实施方案中，D是
更优选是
在其中K是-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))的式XXVIII的化合物的优选实施方案中，烷基独立地优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基。
在其中K是-C(＝O)-O-烷基或烷基四唑基的式XXVIII的化合物的优选实施方案中，烷基独立地优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为1-2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是甲基或乙基。
在其中K是杂芳基或烷基杂芳基的式XXVIII的化合物优选实施方案中，杂芳基优选为5元环杂芳基，更优选为四唑基环。
在式XXVIII的化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XXVIII的化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXVIII的化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXVIII的化合物的优选实施方案中，R23，R24和R26各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更加优选为H。在某些优选实施方案中，R23和R24中一个是H，另一个是烷基。
在优选实施方案中，式XXVIII的化合物具有下列结构

更优选
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXIX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基，其中W2的芳基或杂芳环被0-2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代； Z是烷氧基，烷基氨基或二烷基氨基； R23和R24各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-。
在式XXIX的化合物的优选实施方案中，W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)-氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)-氨基羰基杂芳基。当W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基时，芳环优选为苯基。当W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基时，杂芳环优选为吡啶基。
如上文所述，W2被0-2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代。在优选实施方案中，W2被0-1个独立地选自羟基和烷氧基的基团，更优选羟基取代。
存式XXIX的化合物的优选实施方案中，W2是
更优选是
更加优选是
在其中W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为2个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基。
在式XXIX的化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXIX的化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XXIX的化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXIX的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基。在某些优选实施方案中，R23和R24中一个是H，另一个是烷基。
在式XXIX的化合物的优选实施方案中，Z是烷氧基，烷基氨基或二烷基氨基，优选是烷氧基。在其中Z是烷氧基，烷基氨基或二烷基氨基的优选实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为1个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是甲基。
在某些实施方案中，式XXIX的化合物具有结构

更优选
在另一个实施方案中，本发明涉及式XXX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是
R23和R24各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； X2是-CH2-或-O-；并且 J2与其所连碳原子一起时，形成被1-3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的6元芳环； 条件是，当W2是

时， J2的芳环被至少一个卤代烷氧基取代。
在式XXX的化合物的优选实施方案中，W2是
在式XXX的化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXX的化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更加优选为H。在某些优选实施方案中，R23和R24中一个是H，另一个是烷基。
在式XXX的化合物的优选实施方案中，J2与其所连碳原子一起时，形成6元芳环，优选为苯环。在其中J2被1-3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的实施方案中，卤素或卤代烷氧基中的卤素基优选为氟。
在优选实施方案中，式XXX的化合物具有下式XXXI
其中 Q1和Q2各自独立地为H，卤素或卤代烷氧基，条件是，Q1和Q2中至少有一个不是H。在其中Q1或Q2是卤素或卤代烷氧基的实施方案中，卤素或卤代烷氧基中的卤素基优选为氟。
在优选实施方案中，式XXX的化合物具有结构
更优选
在其它实施方案中，本发明涉及式XXXII的化合物，其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基； R23，R24和R26各自独立地为H或烷基； p是1或2； A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且 X2是-CH2-或-O-； 条件是，当D是
并且X2是-O-时，A2和B2各自为H。
在其中D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基的式XXXII的化合物的实施方案中，杂芳基优选为吡啶基或噻吩基。
在其中D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基的式XXXII的化合物的实施方案中，烷基优选为低级烷基，更优选为1-3个碳的烷基，更加优选为2-3个碳的烷基。在尤其优选的实施方案中，烷基是乙基或异丙基。
在式XXXII的化合物的优选实施方案中，A2和B2各自为H。
在式XXXII的化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXXII的化合物的优选实施方案中，R23，R24和R26各自独立地为H或烷基，优选为H或C1-C3烷基，更优选为H或甲基，更加优选为H。在某些优选实施方案中，R23和R24中一个是H，另一个是烷基。
在某些实施方案中，式XXXII的化合物具有结构
优选
在另一个实施方案中，本发明部分地涉及式XXXIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 F1是杂芳基；并且 G是被NH2，NHC(＝O)烷基，NH(C(O)N(H)烷基或NHS(＝O)2烷基取代的C1-6亚烷基。
在上式XXXIII中，F1是杂芳基，优选含有1-4个杂原子，更优选含有2-4个杂原子的5或6元杂芳基。在某些更优选的实施方案中，F1是5元杂芳基，更优选为四唑。
并且，在上式XXXIII中，G是被NH2，NHC(＝O)烷基，NH(C(O)N(H)烷基或NHS(＝O)2烷基取代的C1-6亚烷基。在优选实施方案中，G是被NH2取代的C1-6亚烷基。在其它优选实施方案中，G是被NHC(＝O)烷基取代的C1-6亚烷基。在还有的其它优选实施方案中，G是被NHS(＝O)2烷基取代的C1-6亚烷基。更优选G是被NH2取代的C1-6亚烷基。
在式XXXIII的化合物的一些优选实施方案中，F1-G是
在某些优选实施方案中，式XXXIII的化合物选自下列化合物

在一个实施方案中，本发明部分地涉及式XXXIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 F2是芳基或杂芳基；并且 Q3是羟基或烷氧基。
在上式XXXIV中，F2是芳基或杂芳基。当F2是芳基时，优选其为C6-10芳基，更优选为C6芳基，更加优选为苯基。当F2是杂芳基时，优选其为C6-10杂芳基，更加优选为吡啶基或苯并噻吩基。
并且，在上式XXXIV中，Q3是羟基或烷氧基，优选是羟基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自以下化合物

更优选选自下列化合物
或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物。
本发明进一步涉及药物组合物，包括 药学上可接受的载体；以及有效量的本文所述化合物，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。在某些实施方案中，药物组合物还包括有效量的至少一种阿片。
在优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，包括 药学上可接受的载体；以及有效量的式XXVIIA的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中 W2是对二烷基氨基羰基苯基，其苯基进一步被1-2个独立地选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团任选取代； R23和R24各自独立地为H或烷基； A2和B2各自为H，或者一起形成双键； Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或杂环烷基； 条件是 当Q1和Q2中一个是羟基，另一个是H时，则W2的苯基进一步被1-2个选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代； 当Q1，Q2，R23和R24各自为H，并且W2的苯基进一步被一个羟基取代时，则A2和B2各自为H； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基时，则Q1，Q2，R23和R24中至少有一个不是H； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q2是卤素时，则Q1不是H； 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，Q1是甲氧基，环丙基甲氧基，环丁氧基或环戊氧基，并且Q2是H时，则A2和B2各自为H；以及 当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H。并且Q1是H时，则Q2不是甲氧基，环丙基甲氧基，环丁氧基或环戊氧基。
本文所述化合物可以用作全身麻醉或监护麻醉期间使用的镇痛剂。具有不同特性的药剂的组合物通常用于达到维持麻醉状态(例如，遗忘，镇痛，肌肉松弛和镇静)所需要的效应的平衡。包括在这类组合物中的有吸入性麻醉剂，催眠剂，抗焦虑剂，神经肌肉阻滞剂和阿片。
在任何上述教示中，本文所述化合物或者是一种本文所述化学式的化合物，或者是其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物，N-氧化物或同构晶型。
本发明的方法和组合物中所使用的化合物可以以前药的形式存在。本文用到的“前药”意在包括任何共价结合的载体，当这种前药对哺乳动物受试者给药时，其在体内释放例如式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的活性母体药物，或本文所述的其它式或化合物，例如，式XXVIIA的化合物。由于已知前药能增加药剂多种所需要的品质(例如，溶解性，生物利用度，生产性能等)，本文所述化合物如果需要，可以以前药的形式递送。因此，本发明包括涉及前药的组合物和方法。本发明中所使用的化合物，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的前药，可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，所述修饰以修饰产物或在常规处理下或在体内，能裂解成母体化合物的方式进行。
因此，前药包括，例如，其中羟基，氨基或羧基与任何基团键合的本文所述化合物，所述基团当该前药对哺乳动物受试者给药时，分别裂解形成游离羟基，游离氨基或羧酸。例子包括但不限于醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物；以及烷基，碳环基，芳基和烷基芳基酯，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，苯基，苄基和苯乙基酯等。
本文所述化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以分离成光学活性或外消旋的形式。因此，除非明确说明了具体的立体化学或异构形式，结构的所有手性形式，非对映异构形式，外消旋形式及所有几何异构形式都包括在本发明中。怎样制备和分离这些光学活性形式是本领域公知的。例如，立体异构体的混合物可以通过标准技术分离，包括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱，选择性成盐，重结晶等，或者由手性起始原料或通过目标手性中心的专门合成而以手性合成来分离。
本文所述化合物可以采用多种本领域技术人员公知的方法制备。化合物可以通过例如下文所述方法或熟练技术人员了解的其变体进行合成。所公开的所有与本发明相关的方法都期望在任何规模，包括毫克级，克级，多克(multigram)级，公斤级，多公斤(multikilogram)级或商业化工业规模上实施。
容易理解的是，合成过程期间，存在的官能团可以含有保护基。已知保护基本身是化学官能团，其可以选择性地连接至功能团上并从功能团上移除，例如，羟基和羧基。这些基团存在于化学化合物中，以使该功能团对化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。任何的各种保护基都可以用于本发明。优选保护基包括苄氧基羰基和叔丁氧基羰基。可以按照本发明使用的其它优选保护基在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中描述，其公开内容因此以全文引入本文作为参考。
本文所述δ激动剂化合物可以通过任何导致活性剂与该活性剂在患者体内的作用部位接触的方法给药。化合物可以作为单独的治疗剂，或者与治疗剂组合，通过任何可用于与药剂协同的常规方法给药。例如，其可以作为药物组合物中唯一的活性剂给药，或者，其可以与其它治疗活性成分组合使用，包括例如阿片类镇痛剂。在这类组合物中，所选定的本文所述化合物可以提供同等甚至增强的疗效，例如，疼痛缓解，同时通过减少阿片达到疗效所必需的量，提供阿片相关的不良副作用的减少，例如成瘾或瘙痒。
化合物优选与药用载体组合，所述药用载体的选择基于所选定的给药途径和标准药物规范进行，例如，如Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)所述，其公开内容因此以全文引入本文作为参考。
除了药用载体外，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物可以与至少一种阿片，优选μ阿片受体调节剂化合物共同给药。在某些实施方案中，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物与至少一种阿片、优选μ阿片受体调节剂化合物的组合物，提供了协同镇痛作用。本组合产物的效用可以由本领域技术人员用已建立的动物模型进行测定。适宜的阿片包括但不限于阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物；以及其混合物。
本组合物的缓解疼痛和/或阿片组合产物可以还包括一种或多种其它常用于镇痛和/或咳嗽-伤风-止咳剂(cough-cold-antitussive)组合产物的活性成分。这类常用成分包括，例如，阿司匹林，对乙酰氨基酚，苯丙醇胺，去氧肾上腺素，氯苯那敏，咖啡因和/或愈创甘油醚。可以包括在阿片组分中的典型或常用成分在例如，Physicians’DeskReference，1999中描述，其公开内容因此以全文引入本文作为参考。
此外，阿片组分可以还包括一种或多种涉及用来增强阿片的镇痛效力和/或减少镇痛剂耐受性发展的化合物。这类化合物包括，例如，右美沙芬或其它NMDA拮抗剂(Mao，M.J.等，Pain 1996，67，361)，L-364,718及其它CCK拮抗剂(Dourish，C.T.等，Eur J Pharmacol 1988，147，469)，NOS抑制剂(Bhargava，H.N.等，Neuropeptides 1996，30，219)，PKC抑制剂(Bilsky，E.J.等，J Pharmacol Exp Ther 1996，277，484)和强啡肽拮抗剂或抗血清(Nichols，M.L.等，Pain 1997，69，317)。前述各文献的公开内容因此均以全文引入本文作为参考。
除了上文例示的那些化合物外，可以在本发明的方法和组合物中使用的其它阿片、任选的常用阿片组分及用于增强阿片的镇痛效力和/或减少对镇痛剂耐受性发展的任选化合物，对于一旦被提供了本公开内容的教示的本领域普通技术人员而言将是显而易见的。
本文所述化合物可以以适合所选的给药途径(例如，口服或胃肠外给药)的多种形式向哺乳动物宿主给药。胃肠外给药在这方面包括通过以下途径的给药静脉内，肌内，皮下，直肠，眼球内，滑膜内，经上皮包括透皮、眼、舌下和颊膜；局部，包括眼、皮肤、眼球、直肠和通过吸入性气雾剂的鼻吸入。
活性化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或可吸收的食用载体一起，或者装入硬或软壳明胶胶囊，或者压制成片剂，或者直接与日常饮食的食物混合。为了口服治疗性给药，活性化合物可以与赋形剂混合，以吞服片，含服片，锭剂，胶囊剂，酏剂，混悬剂，糖浆剂，药膜等形式使用。这些组合物和制剂应该优选含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变，并且可以方便地为，例如，单位重量的约2％至约6％。这类治疗活性组合物中的活性化合物的量优选为将获得适宜剂量的量。可以将根据本发明的优选组合物或制剂制备成口服剂量单位形式含有约0.1mg至约1000mg的活性化合物。
片剂，锭剂，丸剂，胶囊剂等同样可以包含一种或多种以下物质粘合剂，如黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉，土豆淀粉，海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖，乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷，冬青油或草莓香精。当剂量单位形式为胶囊时，其除了包含上述类型的原料外，还可以包含液体载体。各种其它原料可以作为包衣存在，或者以其它方式修饰该剂量单位的物理形式。例如，片剂，丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或这两者包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，染料和芳香剂，如樱桃或桔子香精。当然，任何用于制备任何剂量单位形式的原料优选为药用纯的，并且在其用量下几乎无毒。此外，活性化合物可以加入到缓释制剂和配方中。
活性化合物也可以经胃肠外或腹膜腔内给药。作为游离碱或药理上可接受的盐的活性化合物，其溶液可以在适当地混有表面活性剂，如羟丙基纤维素的水中制备。也可以在甘油、液态聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物生长。
适合注射使用的药物形式包括，例如，无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，药物形式优选为无菌和液体的，以提供易注射性。其优选在生产和储存条件下稳定，并且优选保存得免于微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散基质，含有例如水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液态聚乙二醇等)，其适宜的混合物和植物油。适当的流动性可以，例如，使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下保持所需粒径，以及使用表面活性剂来保持。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌和抗真菌剂来实现，例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸，硫柳汞等。在许多情况下，其优选包括等渗剂，例如，糖或氯化钠。注射用组合物的延长吸收可以通过使用延迟吸收剂实现，例如，单硬脂酸铝和明胶。
无菌注射用溶液可以通过在适当的溶剂中，将所需量的活性化合物与所需要的上文列举的各种其它成分混合，然后过滤除菌而制得。一般地，分散体可以通过将无菌活性成分加入到含有基础分散基质和所需要的上文列举的其它成分的无菌介质中而制得。在用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术产生了活性化合物加上任何所需成分(来自先前的其无菌过滤溶液)的粉末。
本发明的治疗性化合物可以单独或与药学可接受的载体组合向患者给药。如上文提到的那样，活性成分和载体的相对比例可以根据，例如，化合物的溶解性和化学性质、所选定的给药途径和标准药物规范来确定。
最适于预防或治疗的本文所述化合物的剂量将根据给药形式、所选定的特定化合物和接受治疗的特定患者的生理特性而改变。通常地，最初可以采用小剂量，如果需要，可以小幅增量地提高剂量，直至在这种情况下可以达到预期效果。根据用大鼠进行的生理研究，治疗性人用剂量通常在约0.01mg至约100mg/kg体重/天的范围内，以及其中的范围和具体剂量的所有组合和亚组合。或者，治疗性人用剂量可以为约0.4mg至约10g或者更高，并且可以以数种不同剂量单位，每天一次至数次给药。一般来说，口服给药需要的剂量较高。
应进一步了解的是，化合物或其活性盐或衍生物用于治疗所需要的量，将不仅根据所选择的特定盐而变化，而且还将根据给药途径、所治疗病症的性质以及患者的年龄和病症而变化，其最终由住院医师或临床医生判断。
所需剂量便于以单剂量或者以分开的剂量存在，所述分开的剂量是按适宜的时间间隔给药，例如，每天二，三，四或更多的亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成，例如多次分开离散的给药；如，经吹入器多次吸入，或者使用多滴滴眼。
也可以通过本领域技术人员公知的技术，以化合物的控释形式提供剂量。
除了或代替任选的阿片，和除了任选的药学上可接受的载体外，本文所述化合物还可以与其它任选活性成分一起配制，或者用其它任选活性成分代替任选的阿片。其它活性成分包括但不限于抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，包括甾体和非甾体抗炎剂，麻醉剂及其混合物。这些附加成分包括任何下列物质 a.抗细菌剂 氨基糖苷类，例如，阿米卡星，安普霉素，阿贝卡星，班贝霉素，布替罗星，地贝卡星，双氢链霉素，阿司米星，弗氏霉素，庆大霉素，异帕米星(Ispamicin)，卡那霉素，小诺米星，新霉素，十一烯酸新霉素，奈替米星，巴龙霉素，核糖霉素，西索米星，大观霉素，链霉素，链霉素异烟肼和妥布霉素； 酰胺醇类，例如，叠氮氯霉素，氯霉素，ChloramphenicolPalmirate，氯霉素泛酸酯，氟苯尼考，甲砜霉素； 安沙霉素类，例如，利福米特，利福平，利福霉素和利福昔明； β-内酰胺类； 碳青霉烯类，例如，亚胺培南； 头孢菌素类，例如，1-Carba(dethia)Cephalosporin，头孢克罗，头孢羟氨苄，头孢孟多，头孢曲嗪，头孢西酮，头孢唑林，头孢克肟，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢替安，头孢咪唑，Cefpirimide，头孢泊肟酯，头孢沙定，头孢磺啶，头孢他啶，头孢特仑，头孢替唑，头孢布烯，头孢唑肟，头孢曲松，头孢呋辛，头孢唑南，头孢赛曲钠，头孢氨苄，头孢来星，头孢噻啶，头孢菌素，头孢噻吩，头孢匹林钠，头孢拉定和Pivcefalexin； 头霉素类，例如，头孢拉宗，头孢美唑，头孢米诺，Cefetan和头孢西丁； 单环β-内酰胺类，例如，氨曲南，卡芦莫南和替格莫南(Tigemonan)； 氧头孢烯类，例如，氟氧头孢和Moxolactam； 青霉素类，例如，美西林，氮卓脒青霉素匹酯，阿莫西林，氨比西林(Ampicillan)，阿帕西林，阿扑西林，阿度西林(Azidocillan)，阿洛西林(Azlocillan)，巴氨西林，苄基青霉酸，苄青霉素，羧苄西林，卡非西林，卡茚西林，氯甲西林，氯唑西林，环青霉素，双氯西林，联苯青霉素，依匹西林，芬贝西林，Floxicillin，海他西林，仑氨西林，美坦西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，培那西林，氢碘酸喷沙西林，苯明青霉素G，苄星青霉素G，青霉素G二苯甲胺盐，青霉素G钙，Penicillin G Hydragamine，青霉素G钾，普鲁卡因青霉素G，青霉素N，青霉素O，青霉素V，苄星青霉素V，海巴明青霉素V，青哌环素，苯氧乙基青霉素，哌拉西林，匹氨西林，丙匹西林，喹那西林，磺苄西林，酞氨西林，替莫西林和替卡西林； Lincosumides，例如，克林霉素和林可霉素； 大环内酯类，例如，阿奇霉素，卡波霉素，克拉霉素，红霉素(类)及衍生物，交沙霉素，柱晶白霉素类，麦迪霉素类，米卡霉素，竹桃霉素，普利霉素，罗他霉素，罗沙米星，罗红霉素，螺旋霉素和醋竹桃霉素； 多肽类，例如，安福霉素，杆菌肽，卷曲霉素，粘菌素，恩拉霉素，恩维霉素，夫沙芬净，短杆菌肽(类)，短杆菌肽S，米卡霉素，多粘菌素，多粘菌素β-甲磺酸，普那霉素，利托菌素，替考拉宁，硫链丝菌肽，结核放线菌素，短杆菌酪肽，短杆菌素，万古霉素，紫霉素(类)，维吉霉素和杆菌肽锌； 四环素类，例如，Spicycline，金霉素，氯莫环素，地美环素，多西环素，胍甲环素，赖甲环素，甲氯环素，甲烯土霉素，米诺环素，土霉素，青哌环素，匹哌环素，罗利环素，山环素，琥珀酸氯霉素吡甲四环素(Senociclin)和四环素；以及 其它，例如，环丝氨酸，莫匹罗星，抗结核菌素(Tuberin)。
b.合成抗细菌剂 2，4-二氨基嘧啶类，例如，溴莫普林，四氧普林和甲氧苄啶； 硝基呋喃类，例如，呋喃他酮，呋噻咪唑，硝呋拉定，硝呋太尔，硝呋复林，硝呋吡醇，硝呋拉嗪，硝呋妥因醇和呋喃妥因； 喹诺酮类及其类似物，例如，氨氟沙星，西诺沙星，环丙沙星，二氟沙星，依诺沙星，氟罗沙星，氟甲喹，洛美沙星，米洛沙星，萘啶酸，诺氟沙星，氧氟沙星，奥索利酸，甲氟哌酸，吡哌酸，吡咯米酸，罗索沙星，替马沙星和托氟沙星； 磺胺类，例如，磺胺乙酰甲氧吡嗪，乙酰磺胺异噁唑，偶氮磺酰胺，苄磺胺，氯胺-β，氯胺-T，双氯胺-T，甲醛磺胺噻唑，N.sup.2-甲酰-磺胺异二甲嘧啶，N.sup.4-β-D-葡萄糖基磺胺，磺胺米隆，4′-(甲基-氨磺酰基)磺酰苯胺(sulfanilanilide)，对硝基磺胺噻唑，诺丙磺胺，酞磺醋胺，酞磺胺噻唑，柳氮磺嘧啶，琥珀磺胺噻唑，磺胺苯酰，磺胺醋酰，磺胺氯达嗪，磺胺柯定，磺胺西汀，磺胺嘧啶，磺胺戊烯，磺胺地索辛，磺胺多辛，磺胺乙二唑，磺胺脒，磺胺胍诺，磺胺林，磺胺洛西酸，磺胺甲嘧啶，磺胺对甲氧嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺甲氧甲嘧啶，磺胺甲噁唑，磺胺甲氧嗪，磺胺美曲，磺胺米柯定，磺胺噁唑，磺胺，磺胺甲磺酸三乙醇胺盐，4-磺胺水杨酸，N4-磺胺酰磺胺，磺胺酰脲，N-磺胺酰-3，4-丙谷胺，磺胺硝苯，磺胺异甲基嘧啶(Sulfaperine)，磺胺苯吡唑，磺胺普罗林，磺胺吡嗪，磺胺吡啶，磺胺异噻唑，磺胺均三嗪，磺胺噻唑，磺胺硫脲，磺胺托拉米，磺胺索嘧啶和磺胺异噁唑； 砜类，例如，醋氨苯砜，氨苯砜乙酸，乙酰砜，氨苯砜，地百里砜，葡胺苯砜，苯丙砜，琥珀氨苯砜，对氨基苯磺酸，对磺胺酰基苄胺，p，p’-磺酰双苯胺-N，N’-双半乳糖苷，阿地砜和噻唑砜； 其它，例如，氯福克酚，海克西定，马加宁，乌洛托品，脱水亚甲枸橼酸乌洛托品酯，马尿酸乌洛托品酯，孟德立酸乌洛托品酯，磺基水杨酸乌洛托品酯，硝羟喹啉，角鲨胺和Xibomol。
c.抗真菌剂(抗生素) 多烯类，例如，两性霉素-B，克念菌素，制皮菌素，非律平，制霉色基素，曲古霉素，哈霉素，鲁斯霉素，美帕曲星，那他霉素，制霉菌素，培西洛星，真菌霉素；以及其它，例如，偶氮丝氨酸，灰黄霉素，寡霉素类，吡咯尼群，西卡宁，杀结核菌素和绿胶霉素。
d.抗真菌剂(合成) 烯丙胺类，例如，萘替芬和特比萘芬； 咪唑类，例如，联苯苄唑，布康唑，氯登妥因，氯米达唑，氯康唑，克霉唑，益康唑，恩康唑，Finticonazole，异康唑，酮康唑，咪康唑，奥莫康唑，硝酸奥昔康唑，硫康唑和噻康唑； 三唑类，例如，氟康唑，伊曲康唑，特康唑； 其它，例如，吖啶琐辛，阿莫罗芬，珍尼柳酯，溴柳氯苯胺，丁氯柳胺，Chlophenesin，环吡酮，氯羟喹(Cloxyquin)，科帕腊芬内特，地马唑，二盐酸盐，依沙酰胺，氟胞嘧啶，胺氯苯噻唑，海克替啶，氯氟卡班，硝呋太尔，碘化钾，丙酸，吡啶硫酮，水杨苯胺，舒苯汀，替诺尼唑，托西拉酯，托林达酯，托萘酯，三粒小麦黄酮，苄硫噻二嗪乙酸(Ujothion)和十一烯酸。
e.抗青光眼剂 抗青光眼剂，例如，达哌唑(Dapiprazoke)，双氯非那胺，地匹福林和匹罗卡品。
f.抗炎剂 皮质甾类，氨基芳基羧酸衍生物，例如，依托芬那酯，甲氯芬那酸，甲芬那酸(Mefanamic Acid)，尼氟酸； 芳基乙酸衍生物，例如，阿西美辛，氨芬酸，桂美辛，氯吡酸，双氯芬酸，芬氯酸，苯克洛酸，芬克洛酸，芬替酸，葡美辛，Isozepac，氯那唑酸，甲嗪酸，Oxametacine，丙谷美辛，舒林酸，噻拉米特和托美丁； 芳基丁酸衍生物，例如，布替布芬和芬布芬； 芳基羧酸类，例如，环氯茚酸，酮咯酸和替诺立定； 芳基丙酸衍生物，例如，布氯酸，卡洛芬，非诺洛芬，氟诺洛芬，布洛芬，异丁普生，奥沙普嗪，吡酮洛芬，吡洛芬，普拉洛芬，丙替嗪酸和噻洛芬酸； 吡唑类，例如，美比利唑； 吡唑酮类，例如，氯非宗，非普拉宗，莫非布宗，羟基保泰松，保泰松，Phenyl Pyrazolidininones，琥布宗和Thiazolinobutazone； 水杨酸衍生物，例如，溴水杨醇，芬度柳，水杨酸羟乙酯，美沙拉嗪，水杨酸-1-萘酯，奥沙拉嗪和柳氮磺吡啶； 噻嗪羧酰胺，例如，屈噁昔康，伊索昔康和吡罗昔康； 其它，例如，e-乙酰氨基己酸，S-腺苷蛋氨酸，3-氨基-4-羟基丁酸，阿米西群，苄达酸，布可隆，卡巴腙类，联苯吡胺，地他唑，愈创蓝油烃，麦考酚酸的杂环氨基烷基酯及衍生物，萘丁美酮，尼美舒利，奥古蛋白，奥沙西罗，噁唑衍生物，瑞尼托林，哌福肟，2-取代-4，6-二叔丁基-s-羟基-1，3-嘧啶类，普罗喹宗和替尼达普。
g.消毒剂 胍类，例如，阿来西定，安巴腙，氯己定和哌氯定； 卤素化合物，例如，保米磷氯化物(Bomyl Chloride)，碘酸钙，碘，一氯化碘，三氯化碘，碘仿，聚维酮碘，次氯酸钠，碘酸钠，氯氧三嗪，百里酚碘，三氯卡班，三氯生和曲氯新钾； 硝基呋喃类，例如，呋喃唑酮，2-(甲氧基甲基)-5-硝基呋喃，尼屈昔腙，硝呋醛肟，硝呋肼和呋喃西林； 酚类，例如，醋辛酚汞，氯二甲酚，六氯酚，水杨酸-1-萘酯，2，4，6-三溴-间甲酚和3′，4′，5-三氯柳苯胺； 喹啉类，例如，氨喹脲，二氯羟喹，氯喹那多，氯羟喹(Cloxyquin)，乙氢去甲奎宁，哈喹诺，白毛茛碱，8-羟基喹啉和硫酸盐；以及 其它，例如，硼酸，氯阿唑丁，乙酸间甲酚酯，硫酸铜和鱼石脂。
h.抗病毒剂 嘌呤类/嘧啶酮类，例如，2-乙酰基-吡啶5-((2-吡啶基氨基)硫代羰基)硫代卡巴腙，阿昔洛韦，双脱氧腺苷，双脱氧胞苷，双脱氧肌苷，依度尿苷，氟尿嘧啶脱氧核苷，更昔洛韦，碘苷，MADU，吡啶酮，曲氟尿苷，Vidrarbine和齐多夫定(Zidovudline)； 其它，例如，乙酰亮氨酸单乙醇胺，吖啶胺，烷基异噁唑类，金刚烷胺，脒霉素，对异丙基苯醛缩氨基硫脲(CuminaldehydeThiosemicarbzone)，膦甲酸钠，乙氧丁酮醛(Kethoxal)，溶菌酶，甲吲噻腙，吗啉胍，鬼臼毒素，利巴韦林，金刚乙胺，司他霉素，匐枝青霉菌素，胸腺素类，曲金刚胺和珍那佐酸。
i.用于神经痛/神经病理性痛的药剂 OTC(非处方药)轻度镇痛剂，例如，阿司匹林，对乙酰氨基酚和布洛芬。
麻醉性镇痛剂，例如，可待因。
抗癫痫药物，例如，卡马西平，加巴喷丁，拉莫三嗪和苯妥英。
抗抑郁剂，例如，阿米替林。
j.用于治疗抑郁的药剂 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，例如，氟西汀，帕罗西汀，氟伏沙明，异地普轮(Citaprolam)和舍曲林。
三环类，例如，丙米嗪，阿米替林，地昔帕明，去甲替林，普罗替林，曲米帕明，多塞平，阿莫沙平和氯米帕明。
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，例如，反苯环丙胺，苯乙肼和异卡波肼。
杂环类，例如，Amoxipine，马普替林和曲唑酮。
其它，例如，文拉法辛，奈法唑酮和和米氮平。
k.用于治疗失禁的成分 抗胆碱能剂，例如，丙胺太林。
镇痉药，例如，奥昔布宁，托特罗定和黄酮哌酯。
三环类抗抑郁剂，例如，丙米嗪和多塞平。
钙通道阻滞剂，例如，托特罗定。
β激动剂，例如，特布他林。
l.抗帕金森氏症的药剂 得普尼林，金刚烷胺，左旋多巴和卡比多巴。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要的患者中结合阿片受体、优选δ阿片受体的方法，包括向所述患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。δ阿片受体可以位于中枢神经系统，或者位于中枢神经系统外周。在某些优选实施方案中，本化合物的结合调节、优选作为激动剂调节所述阿片受体的活性。在某些优选实施方案中，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物基本不穿过血脑屏障。优选本文所述化合物为外周选择性的。
本发明的螺环杂环衍生物和含有这些化合物的药物组合物可以应用于许多方面。在某些实施方案中，螺杂环衍生物是δ阿片受体的配体，可以用于，尤其是，治疗和/或预防下述疾病的方法疼痛，胃肠道病症，泌尿生殖道病症，包括失禁，例如，应激性尿失禁，急迫性尿失禁，良性前列腺增生和膀胱过度活动症(参见，例如，R.B.Moreland等，Perspectives in Pharmacology，Vol.308(3)，pp.797-804(2004)和M.O.Fraser，Annual Reports in Medicinal Chemistry，Chapter 6，pp.51-60(2003)，其公开内容均因此以全文引入本文作为参考)，免疫调节障碍，炎性病症，呼吸功能障碍，抑郁，焦虑，情绪障碍，应激相关障碍，交感神经系统病症，咳嗽，运动障碍，创伤，中风，心律失常，青光眼，性功能障碍，休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术和移植后继发性脑损伤，系统性红斑狼疮，霍奇金氏病，Sjogren氏病，癫痫和器官移植及皮肤移植排斥以及物质成瘾。在某些其它实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片受体的配体，可以用于，尤其是，在心肌梗塞后提供心脏保护作用的方法中，提供并维持麻醉状态的方法中，以及检测、显像或监控患者的阿片受体的退化或功能障碍的方法中。
因此，按照本发明的优选实施方案，提供了预防或治疗疼痛的方法，包括向所述患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在某些优选实施方案中，本发明的预防或治疗疼痛的方法可以还包括向患者施用有效量的用于治疗神经痛和/或神经病理性痛的药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗胃肠道功能障碍的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗泌尿生殖道病症的方法，例如，失禁(包括，例如，应激性尿失禁和急迫性尿失禁以及膀胱过度活动症)，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在某些优选实施方案中，预防或治疗泌尿生殖道病症的本方法可以还包括向患者施用有效量的用于治疗失禁的药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗免疫调节障碍的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。免疫调节障碍包括但不限于自身免疫性疾病，胶原疾病，变态反应，与抗肿瘤剂的给药相关的副作用，以及与抗病毒剂的给药相关的副作用。自身免疫性疾病包括但不限于关节炎，与皮肤移植相关的自身免疫病，与器官移植相关的自身免疫病和与手术相关的自身免疫病。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗炎性病症的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。炎性病症包括但不限于关节炎，银屑病，哮喘或炎性肠病。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗呼吸功能障碍的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。呼吸功能障碍包括但不限于哮喘或肺水肿。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗焦虑的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗情绪障碍的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在某些优选实施方案中，本发明的预防或治疗情绪障碍的方法可以还包括向患者施用有效量的用于治疗抑郁的药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗应激相关障碍的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。应激相关障碍包括但不限于创伤后应激障碍，惊恐障碍，广泛性焦虑症，社交恐怖症和强迫性障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗注意缺陷力多动症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗交感神经系统病症、包括高血压的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗咳嗽的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗运动障碍的方法，包括震颤，帕金森氏病，Tourette综合征和运动障碍(dyskenesia)，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在某些优选实施方案中，本发明的预防或治疗运动障碍的方法可以还包括向患者施用有效量的用于治疗帕金森氏病的药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗中枢神经系统、包括脊髓或脑的创伤的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXH，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗中风的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗心律失常的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗青光眼的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗性功能障碍、包括早泄的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗选自休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术和移植后继发性脑损伤，系统性红斑狼疮，霍奇金氏病，sjogren氏病，癫痫，和器官移植及皮肤移植排斥的病症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明的化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗物质成瘾的方法，包括酒精，尼古丁，或药物例如阿片成瘾，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及改善器官和细胞存活的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在改善器官和细胞存活以及器官保存的方法中评价和/或使用本化合物的技术记载在，例如，C.V.Borlongan等.，Frontiers in Bioscience(2004)，9(Suppl.)，3392-3398，Su，Journal of Biomedical Science(Basel)(2000)，7(3)，195-199和美国专利No.5,656,420中，其各自的公开内容均因此以全文引入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明涉及心肌梗塞后提供心脏保护作用的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及减少对麻醉的需求的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及产生或维持麻醉状态的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物。本方法可以还包括向所述患者施用可以与本发明的化合物联合给药的麻醉剂的步骤。适宜的麻醉剂包括，例如，吸入性麻醉剂，催眠剂，抗焦虑剂，神经肌肉阻滞剂和阿片。因此，在本实施方案中，本发明的化合物可以用作全身麻醉或监护麻醉期间使用的镇痛剂。具有不同特性的药剂的组合物可以用来达到维持麻醉状态所需要的效应平衡。
其它可以用本发明的化合物和药物组合物治疗和/或预防的疾病和/或病症包括记载于，例如，WO2004/062562 A2，WO 2004/063157A1，WO 2004/063193 A1，WO 2004/041801 A1，WO 2004/041784A1，WO 2004/041800 A1，WO 2004/060321 A2，WO 2004/035541A1，WO 2004/035574 A2，WO 2004041802 A1，US 2004082612 A1，WO 2004026819 A2，WO 2003057223 A1，WO 2003037342 A1，WO2002094812 A1，WO 2002094810 A1，WO 2002094794 A1，WO2002094786 A1，WO 2002094785 A1，WO 2002094784 A1，WO2002094782 A1，WO 2002094783 A1，WO 2002094811 A1中的那些，其各自的公开内容均因此以全文引入本文作为参考。
在某些实施方案中，本发明涉及本文所述化合物，包括，例如，式XIV，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIIA，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII和/或XXXIV的化合物的放射标记衍生物和同位素标记衍生物。适宜的标记物包括，例如，2H，3H，11C，13C，13N，15N，15O，18O，18F和34S。这类标记的衍生物可以用于生物研究，例如，用正电子发射断层照相术进行代谢产物鉴定研究等。这类诊断性成像法可以包括，例如，向患者施用本发明化合物的放射标记衍生物或同位素标记衍生物，以及，例如，在正电子发射断层照相术中，通过应用合适的能量给患者成像。同位素及放射标记衍生物可以用本领域普通技术人员公知的技术制备。
下面，将参照下列具体的非限制性实施例对本发明进行说明。有机合成领域技术人员可以意识到本发明的化合物还有其它合成路线。本文所使用的试剂和中间体都是市场上可以买到的，或者可以按照标准文献程序制备得到。
制备方法 表1，2和3中所列实施例可以按照流程

图1-57进行制备。化合物1A-1U的合成概括在流程图1中。2’-羟基苯乙酮衍生物1.1a-1.1m与1-Boc-4-哌啶酮1.2在纯吡咯烷(方法1A)中于室温下、或者在回流甲醇中于吡咯烷存在下(方法1B)缩合，得到N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮衍生物1.3。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化(triflating)试剂将酮1.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯(enol triflate)衍生物1.5。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6(可以购自Combi-Blocks Inc.)或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)(方法1C)或钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)(方法1D)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki偶联，得到化合物1.8，其在酸性条件下(方法1E无水HCl，乙醚，室温，或者方法1F纯三氟醋酸，室温)，转化为最终产物(化合物1A-1T)。化合物1 G用三溴化硼脱甲基，得到相应的酚衍生物(化合物1U)。硼酸酯衍生物1.7从2，5-二溴吡啶1.9经4步制得。将2，5-二溴吡啶用正丁基锂处理，得到相应的锂化衍生物，其与二氧化碳反应，得到5-溴吡啶-2-羧酸1.10。羧酸衍生物1.10用草酰氯处理，得到酰氯1.11，酰氯1.11与二乙胺1.12反应，得到5-溴-2-(N，N-二乙基氨基羰基)-吡啶1.13。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1，14和缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]的二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，将芳基溴1.13转化为相应的硼衍生物1.7。
化合物2A-2F的合成概括在流程图2中。2’-5’-二羟基苯乙酮衍生物2.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮衍生物2.2，用叔丁基二甲基氯硅烷2.3使其转化为甲硅烷基醚衍生物2.4。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮2.4转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)-苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)(方法1C)或钯(在活性炭上，以干重计10wt.％) (方法1D)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki偶联，得到化合物2.6。用四丁基氟化铵(TBAF)在四氢呋喃的溶液除去2.6的甲硅烷基保护基，得到酚衍生物2.7，其在酸性条件下转化为最终产物化合物2A和2B。从酚2.7用适当的烷基溴(2.8a，2.8b)(方法2A)或烷基碘(2.8c)试剂(方法2C)，通过烷基化反应，完成各醚衍生物2.9的制备。在一些情况下，醚衍生物2.9也由酚2.7采用Mitsunobu条件获得，即，酚2.7与适当的醇(2.8d，2.8e)在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)存在下缩合(方法2B)。Boc衍生物2.9用盐酸处理，得到最终化合物2C-F。
化合物3A-AC的合成概括在流程图3中。用三氟甲磺酸化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4完成酚2.7向三氟甲磺酸酯衍生物3.1的转化。3.1的钯催化羰基化反应在甲醇或二甲亚砜/甲醇混合物中，用乙酸钯(II)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和一氧化碳进行，得到甲酯3.2，其在碱性条件下水解，得到羧酸衍生物3.3。用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作为偶联剂，羧酸衍生物3.3与不同的胺(3.4a-3.4q)偶联，得到伯、仲和叔胺3.5。用盐酸处理Boc衍生物3.2、3.3和3.5，得到最终化合物3A-3Y。三氟甲磺酸酯衍生物3.1a(X＝CH)与不同有机硼试剂(3.6a-3.6d)在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)(方法1C)和/或二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷[Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2]、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物3.7，其在酸性条件下转化为最终产物(化合物3Z-3AC)。
化合物4A-4I的合成概括在流程图4中。在四氢呋喃中，于三乙胺存在下，用三氟乙酸酐处理化合物1A，得到三氟乙酰胺衍生物4.2，用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)作为硫酸化剂将其转化为磺酰氯4.4。4.4与不同的伯和仲胺(3.4，4.5)缩合，得到磺酰胺衍生物4.6，其在碱性条件下转化为化合物4A-4G。在乙腈中用氢氧化铵处理磺酰氯4.4，得到磺酰胺化合物4H，其通过用叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理，被作为其叔丁氧羰基(Boc)衍生物4.8进一步保护起来。用乙酸酐(4.9)将4.8乙酰化，得到乙酰磺酰胺衍生物4.10，通过用三甲基碘硅烷处理，将其转化为化合物4I。
化合物5A的合成在流程图5中描述。水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物4.4缩合，得到磺酰肼5.2，通过在乙酸钠存在下用甲基碘(2.8c)处理，将其转化为砜5.3。在碱性条件下(碳酸钾，甲醇/四氢呋喃/水)，将5.3的三氟乙酰胺保护基去保护，得到最终化合物5A。
化合物6A-6E的合成在流程图6中描述。用四氟硼酸硝鎓配合物(6.1)作为硝化试剂将三氟乙酰胺4.2硝化，主要得到单硝基异构体6.2。6.2的硝基功能团用氯化锡(II)二水合物(6.3)还原，得到苯胺衍生物6.4，其与磺酰氯衍生物6.5或与乙酰氯(6.7)反应，分别得到磺酰胺6.6或乙酰胺6.8。在碱性条件下(碳酸钾，甲醇/四氢呋喃/水)，将6.2、6.4、6.6和6.8的三氟乙酰胺保护基去保护，得到最终化合物(化合物6A-6E)。
化合物7A-7E的合成在流程图7中描述。三氟甲磺酸酯衍生物3.1a与二苯基甲亚胺(7.1)在甲苯中，于三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和叔丁醇钠存在下，发生Buchwald型偶联，得到二苯甲酮亚胺衍生物7.2，其通过在乙酸钠存在下用盐酸羟胺处理，转化为苯胺7.3。7.3用甲磺酰氯(7.4)在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理，得到双甲磺酰胺7.5，其在碱性条件下水解成单甲磺酰胺衍生物7.6。在酸性条件下将7.6的叔丁氧羰基保护基去保护，得到最终化合物7A。化合物7B由7.6经2步制得。在四氢呋喃中，于氢化钠存在下，用甲基碘(2.8c)使7.6烷基化，得到N-甲基磺酰胺7.7，其在酸性条件下转化为化合物7B。用甲磺酰氯(7.4)在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理苯胺衍生物6.4，得到双甲磺酰胺7.8，其在碱性条件下水解成单甲磺酰胺衍生物化合物7A。在该反应的过程中，N-甲基哌啶衍生物化合物7C被确认为副产物。含有化合物7A和7C的混合物的分离如下进行首先用叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理化合物7A/7C混合物，得到Boc衍生物7.6和未反应的化合物7C，然后用快速柱层析纯化化合物7C。三氟甲磺酸酯衍生物3.1a与吡咯烷(3.4k)或吗啉(3.4p)在乙二醇二甲醚中，于三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]、膦配体2-(二叔丁基膦)联苯7.9和磷酸钾存在下，发生Buchwald型偶联，得到衍生物7.10，其在酸性条件下转化为化合物7D，E。
化合物8A-8F的合成概括在流程图8中。2’，3’-二羟基苯乙酮衍生物8.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮衍生物8.2，用叔丁基二甲基氯硅烷2.3将其转化为甲硅烷基醚衍生物8.3。用三氟甲磺酸化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4使酮8.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物8.4。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物8.4与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物8.5。用四丁基氟化铵(TBAF)在四氢呋喃的溶液除去8.5的甲硅烷基保护基，得到酚衍生物8.6，其在酸性条件下转化为最终产物(化合物8A和8B)。通过用适当的烷基溴(2.8a)或甲基碘(2.8c)试剂将酚8.6烷基化，制备醚衍生物8.7。Boc衍生物8.7用盐酸处理，得到最终化合物8C-8F。
化合物9A-9B的合成概括在流程图9中。2’，4’-二羟基苯乙酮衍生物9.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮衍生物9.2，用叔丁基二甲基氯硅烷2.3将其转化为甲硅烷基醚衍生物9.3。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使酮9.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物9.4。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物9.4与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到酚衍生物9.5(同时在Suzuki偶联条件下发生甲硅烷基保护基的去除)。酚9.5用(溴甲基)环丙烷(2.8a)在丙酮中于碳酸钾存在下烷基化，得到醚衍生物9.6，其在酸性条件下转化为化合物9A。用一氯二氟乙酸甲酯(9.7)在N，N-二甲基甲酰胺中于碳酸铯存在下处理酚9.5，得到醚衍生物9.8，其在酸性条件下转化为化合物9B。
化合物10A-10J的合成概括在流程图10中。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酚9.5转化为三氟甲磺酸酯衍生物10.1。在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇混合物中，用乙酸钯(II)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和一氧化碳进行10.1的钯催化羰基化反应，得到甲酯10.2，其在碱性条件下水解，得到羧酸衍生物10.3。用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(方法10B)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(方法10A)作为偶联剂，羧酸10.3与不同的胺(3.4a，c，j，k，p；1.12)偶联，得到伯、仲和叔胺10.4。在密封管中加热酯10.2与甲胺(3.4b)在甲醇中的混合物，得到二甲基酰胺衍生物10.4b(R1＝H，R2＝CH3)。用盐酸处理Boc衍生物10.2、10.3和10.4，得到最终化合物10A-10I。用硼氢化锂在四氢呋喃中处理酯10.2，得到伯醇10.5，其在酸性条件下转化为化合物10J。
化合物11A-11I的合成概括在流程图11中。2’，6’-二羟基苯乙酮衍生物11.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮衍生物11.2，用氯(甲氧基)甲烷(11.3)将其转化为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物11.4。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使酮11.4转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物11.6。在室温下，在甲醇中于盐酸(二氧杂环己烷的无水溶液)存在下，除去11.6的MOM和Boc保护基，得到酚化合物11A和11B，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理转化为相应的Boc衍生物11.7。采用Mitsunobu条件，由相应的酚11.7a[X＝CH]或11.7b[X＝N]制备醚衍生物11.9a[X＝CH；R＝CH2c(C3H5)]、11.9b[X＝N；R＝CH2c(C3H5)]和11.9d[X＝N；R＝c(C5H9)]，即，酚11.7a或11.7b与环丙基甲醇(2.8e)或环戊醇(11.10)在二氯甲烷中于三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下缩合。环丁基醚11.9c[X＝CH；R＝c(C4H7)]由相应的酚11.7a[X＝CH]经溴代环丁烷在丙酮中于碳酸钾存在下烷基化而获得。用盐酸处理Boc衍生物11.9，得到最终化合物11C-11F。在N，N-二甲基甲酰胺中于碳酸铯存在下用一氯二氟乙酸甲酯(9.7)处理酚11.2，得到醚衍生物11.11。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮11.11转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.12。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.12与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、磷酸钾和溴化钾存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物11.13。在室温下，在二氯甲烷中于盐酸(乙醚的无水溶液)存在下除去11.13的Boc保护基，得到化合物11G和11H。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1，3，2-二氧硼烷1.14和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，将芳基溴32.2b转化为相应的硼衍生物11.14。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5与硼衍生物11.14在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、溴化钾和磷酸钾存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物11.15。在室温下，在甲醇中于盐酸(乙醚的无水溶液)存在下，除去11.15的Boc和MOM保护基，得到化合物11I。
化合物12A-12L的合成概括在流程图12中。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酚11.2转化为三氟甲磺酸酯衍生物12.1。在四氢呋喃中用四(三苯基膦)钯(0)作催化剂，进行12.1与甲基氯化锌(methylzinc chloride)(12.2a)、丙基溴化锌(12.2b)或丁基溴化锌(12.2c)的钯催化Negishi型偶联，得到酮12.3。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮12.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.4。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.4与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7的Suzuki型偶联，采用方法1C(四(三苯基膦)钯(0)，氯化锂，碳酸钠水溶液，乙二醇二甲醚)或方法12A(四(三苯基膦)钯(0)，溴化钾，磷酸钾，二氧杂环己烷)进行，得到化合物12.5。在室温下，在二氯甲烷中于盐酸(乙醚的无水溶液)存在下，除去12.5的Boc保护基，得到化合物12A和12H-12L。在混合物N，N-二甲基甲酰胺/甲醇中用乙酸钯(II)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)和一氧化碳进行12.1的钯催化羰基化，得到甲酯12.6，其在碱性条件下(氢氧化锂，甲醇/四氢呋喃)水解，得到羧酸衍生物12.7。用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作偶联剂，使羧酸12.7与二甲胺(3.4j)偶联，得到二甲基氨基羰基衍生物12.8。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作三氟甲磺酸化试剂，使12.8转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.9。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.9与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物12.10。在室温下，在二氯甲烷中于盐酸(乙醚的无水溶液)存在下除去12.10的Boc保护基，得到化合物12G(R1＝R2＝CH3)。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使12.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.11。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.11与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到酯12.12，其在碱性条件下(叔丁醇钾，乙醚，水)水解，得到羧酸12.13。用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作作为偶联剂，使羧酸12.13与不同的胺(12.15或3.4b-3.4d)偶联，得到伯和仲氨基羰基衍生物12.14。用盐酸处理Boc衍生物12.13和12.14，得到最终化合物12B-12F。
化合物13A-13S的合成概括在流程图13中。2’-羟基苯乙酮衍生物1.1a与1-Boc-4-哌啶酮1.2在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮1.3a。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作三氟甲磺酸化试剂，使1.3a转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(13.1)在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到酯13.2，其在碱性条件下(氢氧化锂，甲醇/四氢呋喃/水)水解，得到羧酸13.3。用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)作偶联剂，使羧酸13.3与不同的胺(3.4a-3.4c，3.4e，3.4j-3.4k，3.4o-3.4q；13.4a-13.4h)偶联，得到伯、仲和叔氨基羰基衍生物13.5。用盐酸处理Boc衍生物13.3和13.5，得到最终化合物13A-13R。化合物13O在碱性条件下(氢氧化钠，乙醇/四氢呋喃)水解，得到羧酸化合物13S。
化合物14A-14C的合成概括在流程图14中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与4-氰基苯基硼酸(14.1)在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到氰化物14.2，用叠氮化钠(14.3)和溴化锌在异丙醇/水溶液中将其转化为四唑14.4。用甲基碘(2.8c)在N，N-二甲基甲酰胺中于三乙胺存在下将14.4烷基化，经硅胶柱层析分离，得到两个位置异构体(regioisomer)14.5(主要异构体)和14.6(次要异构体)。用盐酸除去14.4、14.5和14.6的Boc保护基，得到化合物14A-14C。或者，也可以用三氟乙酸除去14.4的Boc保护基，得到14A。
化合物15A-15N的合成概括在流程图15中。用烷基溴衍生物15.1a-15.1e在N，N-二甲基甲酰胺中于三乙胺存在下将14.4烷基化，经硅胶柱层析分离，得到位置异构体15.2(主要异构体)和15.3(次要异构体)。用盐酸除去15.2和15.3的Boc保护基，产生化合物15A-15J。化合物15A或15C-15E在碱性条件下(氢氧化钠，甲醇(或乙醇)/四氢呋喃/水)水解，分别得到相应的羧酸化合物15K-15N。在一些情况下，化合物15K-15N也可以由15.2经2步制得，即，通过15.2的酯功能团的碱水解，然后在酸性条件下将Boc衍生物15.4去保护。
化合物16A-16C的合成概括在流程图16中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与3-氰基苯基硼酸(16.1)在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到氰化物16.2，用叠氮化钠(14.3)和溴化锌在异丙醇/水溶液中将其转化为四唑16.3。用甲基碘(2.8c)在N，N-二甲基甲酰胺中于三乙胺存在下将16.3烷基化，经硅胶柱层析分离，得到两个位置异构体16.4(主要异构体)和 16.5(次要异构体)。用盐酸除去16.3、16.4和16.5的Boc保护基，产生化合物16A-16C。
化合物17A-17F的合成概括在流程图17中。用烷基溴衍生物15.1a或15.1c在N，N-二甲基甲酰胺中于三乙胺存在下将16.3烷基化，经硅胶柱层析分离，得到位置异构体17.1(主要异构体)和17.2(次要异构体)。用4-(2-溴乙基)吗啉(17.3)在N，N-二甲基甲酰胺中于三乙胺存在下将16.3烷基化，得到异构体17.4。用盐酸除去17.1、17.2和17.4的Boc保护基，产生化合物17A-17D。化合物17A和17B在碱性条件下(氢氧化钠，甲醇/四氢呋喃/水)水解，分别得到相应的羧酸化合物17E和化合物17F。在一些情况下，化合物17E和17F也可以由17.1经两步制得，即，通过17.1的酯功能团的碱水解，然后在酸性条件下将Boc衍生物17.5去保护。
化合物18A-18C的合成概括在流程图18中。羧酸13.3与氯化铵(3.4a)在乙腈中于二异丙基乙基胺存在下、用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作偶联剂进行偶联，得到伯氨基羰基衍生物13.5a，用Lawesson氏试剂(18.1)[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物]将其转化为硫代酰胺18.2。硫代酰胺18.2与1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(18.3a)或2-溴-1-苯乙酮(18.3b)缩合，得到噻唑衍生物18.4，其在酸性条件下转化为最终化合物(化合物18A和18B)。腈衍生物14.2与盐酸羟胺(18.5)在乙醇中于三乙胺存在下缩合，得到N-羟基苯甲脒衍生物18.6，其与乙酰氯(6.7)在回流吡啶中反应，得到1，2，4-噁二唑衍生物18.7。在酸性条件下将18.7的Boc功能团去保护，得到化合物18C。
化合物19A-19D的合成概括在流程图19中。2’-羟基苯乙酮1.1a与4-氧哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到N-Cbz-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(19.2)。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮19.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物19.3。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.14和简写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]的二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，将烯醇三氟甲磺酸酯19.3转化为相应的硼衍生物19.4。硼酸酯衍生物19.4与4-溴苯基氨基甲酸叔丁酯19.5在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到叔丁氧羰基(Boc)保护的苯胺衍生物19.6。19.6的酸水解得到苯胺衍生物19.7，其与酰氯19.8a、19.8b、异丙基磺酰氯(6.5b)或异氰酸乙酯(19.11)反应，分别得到相应的酰胺衍生物19.9、磺酰胺衍生物19.10或脲衍生物19.12。衍生物19.9、19.10和19.12经三甲基碘硅烷处理转化为化合物19A-19D。
化合物20A-20R的合成概括在流程图20中。由通式20I的仲胺通过还原胺化法(方法20A或20B)，以醛20.1a-20.1d和氰基硼氢化钠作为还原剂，或者通过烷基化方法(方法20C)以溴化物2.8a、20.2a-e作为烷基化试剂，制得叔胺衍生物化合物20A-20R。
化合物21A-21F的合成概括在流程图21中。1-Boc-4-哌啶酮1.2与重氮乙酸乙酯(21.1)在三氟化硼乙醚存在下缩合，得到与其烯醇形式平衡的3-氧氮杂庚环-1，4-二羧酸-1-叔丁基-4-乙酯(21.2)。21.2在酸性条件下酯水解，然后脱羧，得到氮杂庚环-3-酮(21.3)，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理，作为其Boc衍生物21.4被保护起来。2’-羟基苯乙酮1.1 a与21.4在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到外消旋的酮21.5。用三氟甲磺酸化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4将21.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到外消旋的衍生物21.7，其在酸性条件下水解，得到化合物21A(外消旋的混合物)。用手性HPLC分离由21.7衍生的两个对映异构体，即，化合物21.7a和21.7b。纯对映异构体21.7a和21.7b在酸性条件下分别转化为化合物21B和21C。化合物21B和21C的钯催化氢化分别得到化合物21D(非对映异构体混合物)和21E(非对映异构体混合物)。用氯甲酸苄酯(21.8)在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理化合物21A，得到Cbz-保护的衍生物21.9，用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)作为硫酸化剂将其转化为磺酰氯21.10。21.10与乙胺(3.4c)在二氯甲烷中于三乙胺存在下缩合，得到乙基磺酰胺衍生物21.11，其经三甲基碘硅烷处理转化为化合物21F。
化合物22A-22F的合成概括在流程图22中。化合物21B(活性最强的对映异构体)用三氟乙酸酐(4.1)在四氢呋喃中于三乙胺存在下处理，得到三氟乙酰胺衍生物22.1，用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)作为硫酸化剂，将其转化为磺酰氯22.2。22.2与不同的伯胺(3.4b，3.4c，3.4d，3.4g)缩合，得到磺酰胺衍生物22.3，其在碱性条件下转化为化合物22A-22D。水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物22.2缩合，得到磺酰肼22.4，其在乙酸钠存在下分别经甲基碘(2.8c)和乙基碘(22.6)处理，转化为砜22.5和22.7。22.5和22.7的三氟乙酰胺保护基在碱性条件下(碳酸钾，甲醇，水)去保护，得到相应的甲基砜(化合物22E)和乙基砜(化合物22F)衍生物。
化合物23A-23C的合成概括在流程图23中。2’-羟基苯乙酮1.1a与3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23.1a)或3-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(23.1b)在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，分别得到外消旋的酮23.2a(n＝0)和23.2b(n＝1)。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作三氟甲磺酸化试剂，将酮23.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到Boc衍生物23.4，其在酸性条件下转化为最终产物化合物23A和23B(外消旋的混合物)。2’-羟基苯乙酮1.1a也可以与1-Boc-4-降托品酮(23.5)在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到酮23.6。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使酮23.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.7。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.7与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到Boc衍生物23.8，其在酸性条件下转化为最终产物化合物23C。
化合物24A-24G的合成概括在流程图24中。2’-羟基苯乙酮1.1a与1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(24.1)在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到酮24.2。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮24.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物24.3。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物24.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到衍生物24.4，其在酸性条件下转化为酮化合物24A。酮化合物24A在四氢呋喃中于硼氢化钠存在下进行还原，得到相应的醇衍生物化合物24B和24C。在用氰基硼氢化钠作为还原剂的还原胺化条件下，用丙胺(3.4d)或二甲胺(3.4j)处理酮化合物24A，得到胺化合物24D-24G。
化合物25A的合成概括在流程图25中。2’-羟基苯乙酮1.1a与四氢吡喃-4-酮(25.1)在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到酮25.2。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮25.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物25.3。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物25.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物25A。
化合物26A-26B的合成概括在流程图26中。1.5a与4-氰基苄基溴化锌(26.1)在四氢呋喃中用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂进行钯催化Negishi型偶联，得到腈26.2。腈26.2的酸水解得到羧酸衍生物26.3a和26.3b(化合物26.3a和26.3b经柱层析分离；然而，以下步骤用混合物26.3a/26.3b进行)。用甲醇在盐酸存在下处理混合物26.3a/26.3b，得到哌啶酯26.4a/26.4b，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理转化为相应的Boc衍生物26.5a/26.5b。酯26.5a/26.5b在碱性条件下水解，得到羧酸衍生物26.6a/26.6b。用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸衍生物26.6a/26.6b与二乙胺(1.12)偶联，得到二甲基氨基羰基衍生物26.7a/26.7b。在室温下，在二氯甲烷中于盐酸(二氧杂环己烷的无水溶液)存在下除去26.7a/26.7b的Boc保护基，经柱层析分离，得到化合物26A和26.8。化合物26.8经钯催化氢化，得到化合物26B。
化合物27A-27W的合成概括在流程图27中。饱和衍生物(化合物27A，27D，27G，27H，27K，27N和27W，作为其外消旋的混合物)分别由不饱和类似物(化合物1A，1D，2C，1N，1O，1S和1E)在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)(方法27A)或氢氧化钯(在炭上，以干重计20wt.％Pd)(Pearlman催化剂(方法27B))存在下氢化得到。11.6a在甲醇中于氢氧化钯(在炭上，以干重计20wt.％Pd)(Pearlman催化剂)存在下氢化，得到饱和衍生物27.1。27.1经酸水解得到化合物27T。2.7a在甲醇中钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下水解，得到饱和衍生物27.6。27.6经酸水解得到化合物27Q。将衍生自27.1的对映异构体手性分离，得到化合物27.4和27.5。对映异构体27.4和27.5在酸性条件下分别转化为化合物27U和27V。将衍生自各外消旋化合物(化合物27A，27D，27G，27H，27K，27N，27Q和27W)的对映异构体手性分离，得到化合物27B，27E，27I，27L，27O，27R(纯对映异构体)和化合物27C，27F，27J，27M，27P，27S(纯对映异构体)。化合物27B与(1S)-(+)-1O-樟脑磺酰氯(27.2)(用作手性拆分剂)在二氯甲烷中于三乙胺存在下缩合，得到手性磺酰胺衍生物27.3。通过X射线晶体学测定27.3的绝对构型，从而确定化合物27B的绝对构型，并通过推论得出其对映异构体，化合物29C。
化合物28A-28E的合成概括在流程图28中。4-氧哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)与氰基乙酸乙酯(28.1)在乙酸和乙酸铵存在下缩合，得到不饱和酯28.2。化合物28.2与衍生自苄基或甲氧基苄基氯化镁(分别为28.3a和28.3b)和氰化铜(I)的有机铜酸盐试剂发生反应，经共轭加成产生氰基酯28.4。在90℃用浓硫酸处理共轭加成产物28.4a(Rv＝H)，得到氨基酮28.5。在二氯甲烷中于三乙胺存在下用氯甲酸苄酯(21.8)处理28.5，得到相应的Cbz保护的衍生物28.6a(Rv＝H)。在160℃将28.4b(Rv＝OCH3)用氯化钠在含少量水的二甲亚砜中处理，使其脱羧，得到腈28.9。用甲醇在硫酸存在下处理28.9，使其腈功能团水解，形成甲酯基，得到相应的哌啶衍生物(水解过程中发生28.9的Cbz保护基断裂)。哌啶衍生物经氯甲酸苄酯处理，得到化合物28.10。酯28.10用氢氧化锂水解，得到羧酸28.11。酸28.11用草酰氯处理，然后所得酰氯与氯化铝反应，产生相应的螺哌啶衍生物，其经氯甲酸苄酯处理后作为其CBz衍生物28.6b(Rv＝OCH3)进一步被保护。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮28.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到衍生物28.8，其经三甲基碘硅烷处理转化为化合物28A和28B。化合物28C和28D(外消旋混合物)由不饱和衍生物28.8在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下经氢化制得。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a(Rv＝H)与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到衍生物28.12，其经三甲基碘硅烷处理转化为化合物28E。
化合物29A-29D的合成概括在流程图29中。烯醇三氟甲磺酸酯28.7a与4-(乙氧基羰基)苯基碘化锌(29.1)在四氢呋喃中于四(三苯基膦)钯(0)存在下发生Negishi型偶联，得到酯29.2，其经氢氧化锂水解，得到羧酸29.3。羧酸29.3与异丙基胺(3.4h)或1-乙基丙胺(29.4)用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama酰化试剂)作为偶联剂偶联，得到仲氨基羰基衍生物29.5，其经三甲基碘硅烷处理转化为化合物29A和29B。羧酸29.3通过与二苯基磷酰基叠氮化物(29.6)在叔丁醇存在下反应而发生Curtius重排，得到叔丁氧羰基(Boc)保护的苯胺衍生物29.7。29.7酸水解，得到苯胺衍生物29.8，其与丙酰氯29.9或甲磺酰氯(7.4)反应，分别得到相应的酰胺衍生物29.10或磺酰胺衍生物29.11。衍生物29.10和29.11经三甲基碘硅烷处理，分别转化为化合物29C和29D。
化合物30A的合成在概括流程图30中。1-苯甲酰基-4-哌啶酮(30.1)与甲基三苯基膦乙酯(30.2)在甲苯中发生Wittig型缩合，得到不饱和酯30.3。化合物30.3通过与苯硫酚(30.4)反应，发生共轭加成，产生硫醚30.5。用浓硫酸处理共轭加成产物30.5，得到环化产物30.6，其用过氧化氢的冰乙酸溶液氧化，转化为砜30.7。30.7酸水解，得到胺30.8，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理，得到Boc保护的衍生物30.9。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮30.9转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物30.10。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物30.10与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到衍生物30.11，其在酸性条件下转化为化合物30A。
化合物31A-31AA的合成概括在流程图31中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与市场上可以买到的硼酸衍生物13.1、14.1、16.1或31.1a-31.1u在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，分别得到化合物13.2，14.2，16.2和31.2。化合物13.2、14.2、16.2和31.2在酸性条件(方法1E.无水HCl，乙醚，室温，或方法1F.纯三氟乙酸(任选具有二氯甲烷)，室温，或方法31A无水HCl，甲醇，二氧杂环己烷，回流)下，转化为最终产物化合物31A-31X。用氢化铝锂在四氢呋喃中处理腈16.2，得到二胺化合物31Y，其与乙酰氯(6.7)或甲磺酰氯(7.4)反应，分别得到相应的酰胺衍生物化合物31Z或磺酰胺衍生物化合物31AA。
化合物32A-32Z的合成概括在流程图32中。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.14和简写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]的二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，将烯醇三氟甲磺酸酯1.5a转化为相应的硼衍生物32.1。硼酸酯衍生物32.1与不同的芳基溴衍生物32.2在不同条件[方法1C乙二醇二甲醚，四(三苯基膦)钯(0)，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法1D乙二醇二甲醚，钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法12A四(三苯基膦)钯(0)，溴化钾，磷酸钾，二氧杂环己烷]下，发生Suzuki型偶联，得到衍生物32.3，其在酸性条件下转化为化合物32A-32I或32K-32Z。叔丁基磺酰胺衍生物化合物32.3b经三氟乙酸处理，转化为磺酰胺化合物32J。用于Suzuki偶联步骤的衍生物32.2按下法制备。用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama酰化试剂)作为偶联剂，使羧酸32.4与二乙胺(1.12)偶联，得到2-(4-溴苯基)-N，N-二乙基乙酰胺(32.2a)。砜衍生物32.2j-32.2p由4-溴苯硫酚(32.7)经两步制得。用烷基溴衍生物20.2、2.8或32.8在乙腈中于三乙胺存在下(方法32A)，或者在N，N-二甲基甲酰胺中于氢化钠(方法32B)存在下，将32.7烷基化，得到硫醚衍生物32.9，其在冰乙酸中于过氧化氢水溶液存在下氧化，产生砜衍生物32.2j-32.2p。4-溴苯-1-磺酰氯(32.5)与不同的胺(3.4，1.12，13.4或32.6)在四氢呋喃中于三乙胺存在下偶联，得到磺酰胺32.2b-32.2i。N-甲基-4-溴苯胺(32.10)用不同酰氯衍生物(19.8，32.11或6.7)在二氯甲烷中于三乙胺存在下酰化，得到酰胺32.2q-32.2u，32.2x，32.2y。芳基溴32.2v和32.2w都是市场上可以买到的。
化合物33A-33N的合成概括在流程图33中。硼酸酯衍生物32.1与不同的芳基溴衍生物33.1在不同条件[方法1C乙二醇二甲醚，四(三苯基膦)钯(0)，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法1D乙二醇二甲醚，钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法33A乙二醇二甲醚，简写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]的二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，氯化锂，磷酸钾；方法33B二氧杂环己烷，四(三苯基膦)钯(0)，溴化钾，磷酸钾]下，发生Suzuki型偶联，得到衍生物33.2，其在酸性条件下转化为化合物33A-33K，33M和33N。用于Suzuki偶联步骤的衍生物33.1或者获自商业来源(33.1a-e，1，m)，或者按下法制备。5-溴吡啶-3-羧酸(33.3)或6-溴吡啶-2-羧酸(33.4)与二乙胺(1.12)用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂偶联，分别得到二乙基氨基羰基衍生物33.1f和33.1g。2，5-二溴吡啶(1.9)用正丁基锂处理，得到相应的锂化衍生物，其与二氧化碳反应，得到5-溴吡啶-2-羧酸1.10。羧酸1.10也可以由市场上可以买到的5-溴吡啶-2-腈(33.1e)经酸水解制得。用草酰氯处理羧酸衍生物1.10，得到酰氯1.11，其与二甲胺(3.4j)、乙胺(3.4c)或甲胺(3.4b)反应，分别得到相应的氨基羰基衍生物33.1h，33.1i和33.1j。将市场上可以买到的5-溴-2-碘嘧啶(33.5)用正丁基锂处理，得到相应的锂化衍生物，其与二氧化碳反应，产生5-溴嘧啶-2-羧酸(33.6)。羧酸衍生物33.6用草酰氯处理，得到酰氯33.7，其与二乙胺1.12反应，产生5-溴-2-(N，N-二乙基氨基羰基)-嘧啶33.1k。
腈衍生物33.2a在酸性条件下水解，得到羧酸衍生物化合物33E和化合物33L。化合物33E和化合物33L通过柱层析容易地分离。
化合物34A-34P的合成概括在流程图34中。硼酸酯衍生物32.1与不同的芳基溴衍生物34.1在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物34.2，其在酸性条件下转化为最终产物化合物34A-34P。用于Suzuki偶联步骤的衍生物34.1按下法制备。6-溴吡啶-3-羧酸(34.3)，5-溴噻吩-2-羧酸(34.4)，4-溴噻吩-2-羧酸(34.7)或5-溴呋喃-2-羧酸(34.6)与二乙胺(1.12)或二异丙胺(3.4o)用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，进行偶联，得到二乙基氨基羰基衍生物34.1a-d，f-i。5-溴噻吩-2-磺酰氯(34.5)与二乙胺(1.12)在乙腈中于三乙胺存在下偶联，得到磺酰胺34.1e。市场上可以买到的羧酸衍生物34.8a-34.8f和34.9与二乙胺(1.12)用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到相应的二乙基氨基羰基衍生物34.1j-34.1o和34.1p。
化合物35A和35B的合成概括在流程图35中。3-羟基苯甲酸(35.1)经碘化产生3-羟基-4-碘苯甲酸(35.2)，其在标准酯化条件下转化为甲酯35.3。酚衍生物35.3用甲基碘(2.8c)在丙酮中于碳酸钾存在下烷基化，得到甲基醚35.4，其在氢氧化锂存在下转化为羧酸35.5。羧酸衍生物35.5与二乙胺(1.12)用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到相应的二乙基氨基羰基衍生物35.6。用三溴化硼使35.6脱甲基，得到酚衍生物35.7，用氯(甲氧基)甲烷11.3将其转化为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物35.8。硼酸酯衍生物32.1与35.6在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物35.9，其在酸性条件下转化为最终产物化合物35A。硼酸酯衍生物32.1与35.8在乙二醇二甲醚中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物35.10，其在酸性条件下转化为最终产物化合物35B。
化合物36A和36B的合成概括在流程图36中。4-溴-2-羟基苯甲酸(36.3)[由4-氨基-2-羟基苯甲酸(36.1)在Sandmeyer条件下获得]与二乙胺(1.12)用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)作偶联剂进行偶联，得到相应的二乙基氨基羰基衍生物36.4。硼酸酯衍生物32.1与36.4在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物36.5，其在酸性条件下转化为最终产物(化合物36A)。化合物36B由2-(3-甲氧基苯基)乙胺(36.6)经7步制得。36.6与氯甲酸乙酯(36.7)偶联，得到氨基甲酸乙酯衍生物36.8，其在聚磷酸存在下环化成3，4-二氢-6-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮(36.9)。36.9用乙基碘(36.10)在四氢呋喃中于氢化钠存在下烷基化，得到甲基醚36.11，其经三溴化硼处理转化为酚衍生物36.12。36.12与三氟甲磺酸酐(36.13)在二氯甲烷中于吡啶存在下缩合，得到三氟甲磺酸酯衍生物36.14。硼酸酯衍生物32.1与36.14在N，N-二甲基甲酰胺中，于简写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]的二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和乙酸钾存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物36.15，其在酸性条件下转化为最终产物(化合物36B)。
化合物37A-37B的合成概括在流程图37中。2’-羟基苯乙酮1.1a与1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(37.1)(外消旋混合物)在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到外消旋的酮37.2和37.3。通过柱层析分离非对映异构体37.2和37.3。将37.2钯催化氢化，得到哌啶衍生物37.4，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理转化为37.5。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮37.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.6。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到Boc衍生物37.7，其在酸性条件下转化为最终产物化合物37A(外消旋混合物)。类似地，37.3经钯催化氢化得到哌啶衍生物37.8，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理转化为37.9。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮37.9转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.10。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.10与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到Boc衍生物37.11，其在酸性条件下转化为最终产物化合物37B(外消旋混合物)。
化合物38A-38D的合成概括在流程图38中。4-氧哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)与2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(Meldrum酸；38.1)在吡啶和哌啶存在下缩合，得到衍生物38.2。化合物38.2通过与衍生自4-氟苄基氯化镁(38.3)和碘化铜(I)的有机铜酸盐试剂反应，发生共轭加成，经精制得到钠盐38.4。在水存在下加热共轭加成产物38.4在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使38.4水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物38.5，然后所得酰氯与氯化铝反应，产生相应的螺哌啶衍生物，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理，作为其叔丁氧羰基(Boc)衍生物38.6进一步被保护。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮38.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物38.7。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物38.7与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7于二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到衍生物38.8，其在酸性条件下转化为化合物38A。化合物38B(外消旋混合物)由不饱和衍生物38A在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下氢化制得。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.1 4和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯38.7转化为相应的硼衍生物38.9。硼衍生物38.9与芳基碘衍生物35.8在二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到衍生物38.10，其在酸性条件下转化为化合物38C。不饱和衍生物38.10在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下氢化，得到化合物38.11，其在酸性条件下转化为化合物38D。
化合物39A-39G的合成概括在流程图39中。化合物38.2通过与衍生自苄基氯化镁(28.3a)和碘化铜(I)的有机铜酸盐试剂反应，发生共轭加成，经精制产生钠盐39.1。在水存在下加热共轭加成产物39.1在N，N-二甲基甲酰胺的溶液，使39.1水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物39.2，然后所得酰氯与氯化铝反应，得到相应的螺哌啶衍生物，其经氯甲酸苄酯处理，作为其CBz衍生物28.6a(Rv＝H)进一步被保护。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮28.6a转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到衍生物28.12，其在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下被氢化为化合物39A。用叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理化合物39A，得到Boc衍生物39.3。将衍生自39.3的对映异构体手性分离，得到化合物39.4和39.5。对映异构体39.4和39.5在酸性条件下分别转化为化合物39B和39C。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a与N，N-二乙基-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺39.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到衍生物39.7，其经三甲基碘硅烷处理，然后酸裂解MOM保护基，转化为化合物39D。39.7在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下氢化，然后酸裂解MOM保护基，得到化合物39E。用叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理化合物39E，得到Boc衍生物39.8。衍生自39.8的对映异构体经手性分离，得到化合物39.9和39.10。对映异构体39.9和39.10在酸性条件下分别转化为化合物39F和39G。
化合物40A-40C的合成概括在流程图40中。化合物38.2通过与衍生自4-甲氧基苄基氯化镁(28.3b)和碘化铜(I)的有机铜酸盐试剂反应，发生共轭加成，经精制，得到钠盐40.1。在水存在下加热共轭加成产物40.1在N，N-二甲基甲酰胺的溶液，使40.1水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物28.11，然后所得酰氯与氯化铝反应，产生相应的螺哌啶衍生物，其经氯甲酸苄酯处理，作为其CBz衍生物28.6b(Rv＝OCH3)被进一步保护。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮28.6b转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基瞵)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到衍生物40.2，其经三甲基碘硅烷处理转化为化合物40A。40.2在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下氢化，得到化合物40B(外消旋混合物)。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b与N，N-二乙基-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺39.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到衍生物40.3，其经三甲基碘硅烷处理转化为化合物40C。
化合物41A-41E的合成概括在流程图41中。羧酸13.3与N-乙基-2-甲氧基乙胺(41.1)用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到叔氨基羰基衍生物41.2，其在酸性条件下转化为化合物41A。羧酸13.3与N-乙基-N，N-二甲基乙-1，2-二胺(41.3)用TBTU作为偶联剂进行偶联，得到叔氨基羰基衍生物41.4，其在酸性条件下转化为化合物41B。羧酸13.3与N-(3-(乙基氨基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(41.7)(通过用2，2，2-三氟乙酸乙酯41.6处理N-乙基丙-1，3-二胺41.5而制得)用TBTU作为偶联剂进行偶联，得到叔氨基羰基衍生物41.8，其在碱性条件下转化为41.9。用2-硝基苯-1-磺酰氯(41.10)处理41.9，产生磺酰胺衍生物41.11，其经甲基碘处理转化为41.12。由苯硫酚介导的41.12的去保护产生衍生物41.13，其在酸性条件下转化为最终化合物41C。羧酸13.3与N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(41.14)用TBTU作为偶联剂进行偶联，得到叔氨基羰基衍生物41.15，其在酸性条件下转化为化合物41D。羧酸13.3与N-(2-(乙基氨基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(41.17)(通过用2，2，2-三氟乙酸乙酯41.6处理N-乙基乙-1，2-二胺41.16而制得)用TBTU作为偶联剂进行偶联，得到叔氨基羰基衍生物41.18，其在碱性条件下转化为41.19。用叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理化合物41.19，得到双Boc衍生物41.20。41.20在氢化钠存在下经甲基碘处理，得到衍生物41.21，其在酸性条件下转化为化合物41E。
化合物42A-42I的合成概括在流程图42中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物42.1(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物42C。衍生自42.1的对映异构体经手性分离得到化合物42.2和42.3。对映异构体42.2和42.3在酸性条件下分别转化为化合物42A和42B。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.14和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯21.6转化为相应的硼衍生物42.4。硼衍生物42.4与芳基溴34.1a在乙二醇二甲醚中，在四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物42.5(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物42F。将衍生自42.5的对映异构体手性分离，得到化合物42.6和42.7。对映异构体42.6和42.7在酸性条件下分别转化为化合物42D和42E。硼衍生物42.4与芳基碘35.8在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，发生Suzuki型偶联，得到化合物42.8(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物42I。将衍生自42.8的对映异构体手性分离，得到化合物42.9和42.10。对映异构体42.9和42.10在酸性条件下分别转化为化合物42G和42H。
化合物43A-43F的合成概括在流程图43中。2’，6’-二羟基苯乙酮衍生物11.1与4-氧氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯21.4在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到衍生物43.1，用氯(甲氧基)甲烷(11.3)将其转化为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物43.2。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮43.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物43.4(外消旋混合物)。在室温下，在甲醇中于盐酸(二氯甲烷的无水溶液)存在下除去43.4的MOM和Boc保护基，得到化合物43C(外消旋混合物)。衍生自43.4的对映异构体经手性分离，得到化合物43.5和43.6。对映异构体43.5和43.6在酸性条件下分别转化为化合物43A和43B。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物43.7(外消旋混合物)。在室温下，在甲醇于盐酸(二氯甲烷的无水溶液)存在下除去43.7的MOM和Boc保护基，得到化合物43F(外消旋混合物)。衍生自43.7的对映异构体经手性分离，得到化合物43.8和43.9。对映异构体43.8和43.9在酸性条件下分别转化为化合物43D和43E。
化合物44A-44F的合成概括在流程图44中。5’-氟-2’-羟基-苯乙酮衍生物1.1d与4-氧氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯21.4在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到衍生物44.1。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮44.1转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物44.2。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物44.2与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基瞵)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物44.3(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物44C。将衍生自44.3的对映异构体手性分离，得到化合物44.4和44.5。对映异构体44.4和44.5在酸性条件下分别转化为化合物44A和44B。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.14和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯44.2转化为相应的硼衍生物44.6。硼衍生物44.6与芳基溴34.1a在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物44.7(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物44F。手性分离衍生自44.7的对映异构体，得到化合物44.8和44.9。对映异构体44.8和44.9在酸性条件下分别转化为化合物44D和44E。
化合物45A-45F的合成概括在流程图45中概述。硼衍生物44.6与芳基碘35.8在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物45.1(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物45C。手性分离衍生自45.1的对映异构体，得到化合物45.2和45.3。对映异构体45.2和45.3在酸性条件下分别转化为化合物45A和45B。2’，5’-二羟基苯乙酮衍生物2.1与4-氧氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯21.4在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，产生衍生物45.4，用叔丁基二甲基氯硅烷2.3将其转化为甲硅烷基醚衍生物45.5。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮45.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物45.7(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物45F。手性分离衍生自45.7的对映异构体，得到化合物45.8和45.9。对映异构体45.8和45.9在酸性条件下分别转化为化合物45D和45E。
化合物46A-46C的合成概括在流程图46中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物46.1(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物46C。46.1用氯(甲氧基)甲烷(11.3)处理，得到甲氧基甲基(MOM)醚衍生物46.2(外消旋混合物)。手性分离衍生自46.2的对映异构体，得到化合物46.3和46.4。对映异构体46.3和46.4在酸性条件下分别转化为化合物46A和46B。
化合物47A-47F的合成概括在流程图47中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3a与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物47.1(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物47A。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.14和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯23.3a转化为相应的硼衍生物47.2。硼衍生物47.2与芳基碘35.8在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物47.3(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物47B。2’，6’-二羟基苯乙酮衍生物11.1与3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯23.1a在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到衍生物47.4，用氯(甲氧基)甲烷(11.3)将其转化为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物47.5。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮47.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6与化合物1.6在乙二醇二甲醚中于四(三苯基膦)钯(0)、氯化钾和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物47.7(外消旋混合物)。在室温下，在甲醇中于盐酸存在下除去47.7的MOM和Boc保护基，得到化合物47C(外消旋混合物)。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物47.8(外消旋混合物)。在室温下，在甲醇中于盐酸存在下除去47.8的MOM和Boc保护基，得到化合物47D(外消旋混合物)。2’，5’-二羟基苯乙酮衍生物2.1与3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯23.1a在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到衍生物47.9，用叔丁基二甲基氯硅烷2.3将其转化为甲硅烷基醚衍生物47.10。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使酮47.10转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.11。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.11与化合物1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物47.12(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物47E。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.11与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物47.13 (外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物47F。
化合物48A-48F的合成概括在流程图48中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5f与4-氰基苯基硼酸(14.1)在二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到氰化物48.1，用叠氮化钠(14.3)和溴化锌在异丙醇/水溶液中将其转化为四唑48.2。48.2用甲基碘(2.8c)在N，N-二甲基甲酰胺中于三乙胺存在下烷基化，经硅胶柱层析分离，得到两个位置异构体48.3(主要异构体)和48.4(次要异构体)。48.2、48.3和48.4的Boc保护基用盐酸除去，得到化合物48A-48C。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.14和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯1.5f转化为相应的硼衍生物48.5。硼衍生物48.5与芳基溴34.1a在二氧杂环己烷中于四(三苯基膦)钯(0)、溴化钾和磷酸钾存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物48.8(外消旋混合物)，其在酸性条件下转化为化合物48F。硼衍生物48.5与溴噻吩衍生物34.1c和34.1d在二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，分别得到化合物48.6和48.7。化合物48.6和48.7在酸性条件下分别转化为化合物48D和48E。
化合物49A-49D的合成概括在流程图49中。在0℃下，6’-氟-2’-羟基-苯乙酮衍生物49.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2在甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到衍生物49.2。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮49.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.3。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物49.4，其在酸性条件下转化为化合物49A。49.2用吡咯烷处理，得到化合物49.5。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使酮49.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.6。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物49.7，其在酸性条件下转化为化合物49B。用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷1.1 4和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯1.5d转化为相应的硼衍生物49.8。硼衍生物49.8与芳基碘35.8在二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物49.9，其在酸性条件下转化为化合物49C。不饱和衍生物49C在甲醇中于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)存在下氢化，得到化合物49D(外消旋混合物)。
化合物50A-50D的合成概括在流程图50中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与苯基硼酸31.1g在乙二醇二甲醚中，于钯(在活性炭上，以干重计10wt.％)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物50.1。用三氟甲磺酸化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4将酚50.1转化为三氟甲磺酸酯衍生物50.2。在二甲亚砜/甲醇混合物中用乙酸钯(II)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和一氧化碳进行50.2的钯催化羰基化，得到甲酯50.3，其在碱性条件下水解，得到羧酸衍生物50.4。羧酸50.4与二乙胺(1.12)用TBTU作为偶联剂进行偶联，得到叔酰胺50.5。用盐酸处理Boc衍生物50.3，50.4，50.5和50.1，分别得到最终化合物50A-50D。
化合物51A-51C的合成在概括流程图51中。2’-羟基苯乙酮1.1a与2-甲基-4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(51.1) (外消旋混合物)在回流甲醇中于吡咯烷存在下缩合，得到外消旋的酮51.2。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使酮51.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物51.3。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物51.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、溴化钾和磷酸钾存在下发生Suzuki型偶联，得到Boc衍生物51.4(产物作为单峰洗脱)，其在酸性条件下转化为化合物51C。手性分离中间体51.4，得到拆分产物51.5和51.6。拆分产物51.5和51.6在酸性条件下分别转化为化合物51A和51B。
化合物52A-52F的合成概括在流程图52中。用三氟乙酸酐(4.1)在四氢呋喃中于三乙胺存在下处理化合物21C，得到三氟乙酰胺衍生物52.1，用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)作为硫酸化剂，将其转化为磺酰氯52.2。水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物52.2缩合，得到磺酰肼52.3，其经甲基碘(2.8c)在乙酸钠存在下处理，转化为砜52.4。52.4的三氟乙酰胺保护基在碱性条件下(碳酸钾，甲醇，水)去保护，得到甲基磺酰基类似物(化合物52A)[注意化合物52A(衍生自化合物21C)与22E(衍生自化合物21B)彼此互为对映异构体]。化合物22E的钯催化氢化分别产生化合物52B和52C。化合物35B、1Q和1F的钯催化氢化分别产生化合物52D，52E和52F。
化合物53A-53F的合成概括在流程图53中。用氢溴酸处理化合物48.2和48.3，分别得到酚衍生物53A和53B。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5与4-(羧基)苯基硼酸(53.1)在二氧杂环己烷中，于四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到羧酸衍生物53.2，其在酸性条件下转化为53D。羧酸衍生物53D在经典酯化条件下，即，在浓盐酸和甲醇存在下，转化为其甲酯类似物53C。羧酸53.2与氯化铵(3.4a)在乙腈中，于N，N-二异丙基乙基胺(Hunig’s碱)存在下，用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到伯氨基羰基衍生物53.3。羧酸53.2与乙胺(3.4c)在乙腈中于N，N-二异丙基乙基胺(Hunig’s碱)存在下，用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到仲氨基羰基衍生物53.4。用盐酸处理衍生物53.4，得到最终化合物53F。用盐酸处理衍生物53.3，得到最终化合物53E。
化合物54A和54B的合成概括在流程图54中。4-氧氮杂庚环-1-羧酸苄酯(54.1)(通过用氯甲酸苄酯处理氮杂庚环-4-酮21.3而制得)与2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(Meldrum’s酸；38.1)在吡啶和哌啶存在下缩合，得到衍生物54.2。化合物54.2与衍生自苄基氯化镁(28.3a)和碘化铜(I)的有机铜酸盐试剂反应，发生共轭加成，经精制，得到钠盐54.3。在水存在下，通过加热共轭加成产物54.3在N，N-二甲基甲酰胺的溶液，使54.3水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物54.4，然后所得酰氯与氯化铝反应，产生相应的螺哌啶衍生物，其经叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理，作为其叔丁氧羰基(Boc)衍生物54.5被进一步保护。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，使酮54.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在二氧杂环己烷中，于四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物54.7，其在酸性条件下转化为化合物54A。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶1.7在二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物54.8，其在酸性条件下转化为化合物54B。
化合物55A-C的合成概括在流程图55中。化合物38.2通过与衍生自3，5-二甲氧基苄基溴化镁(55.1)和碘化铜(I)的有机铜酸盐试剂反应，发生共轭加成，经精制，得到钠盐55.2。在水存在下，通过加热共轭加成产物55.2在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使55.2水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物55.3，然后所得酰氯与氯化铝反应，产生相应的螺哌啶衍生物，其经氯甲酸苄酯处理，作为其CBz衍生物55.4进一步被保护。用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸化试剂，将酮55.4转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物55.6，其经三甲基碘硅烷处理转化为化合物55C，或者经三溴化硼处理转化为化合物55A。用叔丁氧羰基酸酐(4.7)处理55A，得到相应的Boc衍生物55.7。55.7与N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4缩合，得到相应的单三氟甲磺酸酯衍生物55.8，在1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)和乙酸钯(II)存在下，将其用三乙基硅烷处理，使其转化为化合物55.9。55.9的Boc保护基酸性去保护，得到化合物55B。
化合物56A-56D的合成概括在流程图56中。用三溴化硼介导28.8b脱甲基，得到酚衍生物56A，其在氢化条件下转化为56B。类似地，用三溴化硼介导40.3脱甲基，得到酚衍生物56C，其在氢化条件下转化为56D。
化合物57A-57D的合成概括在流程图57中。用三氟乙酸酐(4.1)在四氢呋喃中于三乙胺存在下处理化合物31J，得到三氟乙酰胺衍生物57.1，用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)作为磺化剂，将其转化为磺酰氯57.2。57.2与甲胺(3.4b)和二甲胺(3.4j)缩合，得到相应的磺酰胺衍生物57.3，其在碱性条件下转化为化合物57A，57B。57.2与氢氧化铵缩合，产生化合物57C。水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物57.2缩合，得到磺酰肼57.4，其经甲基碘(2.8c)在乙酸钠存在下处理，转化为砜57.5。57.5的三氟乙酰胺保护基在碱性条件下(碳酸钾，甲醇，水)去保护，得到化合物57D。
化合物58A-58D的合成概括在流程图58中。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与3-(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(3.6a)或苯并[b]噻吩-2-基硼酸(31.1n)在二氧杂环己烷中，于二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(简写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物58.1。然后衍生物58.1a和58.1b在酸性条件下分别转化为最终产物58A和58B。烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与苯基硼酸(31.1g)在乙二醇二甲醚中，于四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物58.2。用四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液除去58.2的甲硅烷基保护基，得到酚衍生物58.3。各醚衍生物58.5由酚58.3通过使用适当的烷基碘或烷基氯(2.8c，58.4)试剂的烷基化反应制得。用盐酸处理Boc衍生物58.5，得到最终化合物58C-D。
化合物59A-59L的合成概括在流程图59中。用于合成化合物59A-59L的起始原料的烷基溴衍生物或者是市场上可以买到的(59.2a，59.2b)，或者由相应的醇制得(59.2c和59.2d的制备)。用2，2，2-三氟乙酸乙酯(59.3)在甲醇中于三乙胺存在下处理胺59.2，得到三氟乙酰胺衍生物59.4。用烷基溴衍生物59.4将5-(4-溴苯基)-2H-四唑(59.6)(通过在N，N-二甲基甲酰胺中用叠氮化钠和氯化铵处理4-溴苯甲腈(59.5)而制得)烷基化，得到衍生物59.7。硼酸酯衍生物32.1与芳基溴衍生物59.7在二氧杂环己烷中，于四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物59.8，其在碱性条件下转化为衍生物59.9。用盐酸除去59.9的Boc保护基，产生化合物59A-59D。胺59.9用乙酸酐在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理，得到乙酰胺59.10，其在酸性条件下转化为最终产物59E-59H。胺59.9经甲磺酰氯在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理，得到磺酰胺59.11，其在酸性条件下转化为最终产物59I-59L。
化合物60A-60C的合成概括在流程图60中。胺60.1用2，2，2-三氟乙酸乙酯(59.3)在甲醇中于三乙胺存在下处理，得到三氟乙酰胺衍生物60.2。醇60.2用甲磺酰氯在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理，得到甲磺酸酯衍生物60.3。5-(4-溴苯基)-2H-四唑(59.6)用甲磺酸酯衍生物60.3烷基化，得到衍生物60.4。硼酸酯衍生物32.1与芳基溴衍生物60.4在二氧杂环己烷中，于四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾水溶液存在下发生Suzuki型偶联，得到化合物60.5，其在碱性条件下转化为衍生物60.6。用盐酸除去60.6的Boc保护基，产生化合物60A。胺60.6经乙酸酐在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理，得到乙酰胺60.7，其在酸性条件下转化为最终产物60B。胺60.6经甲磺酰氯在二氯甲烷中于三乙胺存在下处理，得到磺酰胺60.8，其在酸性条件下转化为最终产物60C。
化合物61A-61B的合成概括在流程图61中。手性分离衍生自61.1(由49.9氢化得到)的对映异构体，得到化合物61.2a和61.2b，其在酸性条件下分别转化为最终产物61A和61B。化合物21C与6-溴-2-萘甲酸(61.3)(用作手性拆分剂)在乙腈中于TBTU和二异丙基乙基胺(Hunig’s碱)存在下缩合，得到酰胺衍生物61.4。61.4的绝对构型通过X射线晶体学测定，从而确定化合物21C的绝对构型，并通过推论得出其对映异构体，化合物21B(也参见流程图21)。
在一些情况下，本发明的化合物可能具有手性，但却以外消旋形式制备。如本领域技术人员很容易了解的那样，最初作为其外消旋物制备的中间体或最终产物的外消旋混合物可以部分或完全拆分成本文所述外消旋物中包含的任何、一些或所有对映异构体，例如，在产生39F和39G的中间体的分离中。因此，认为外消旋混合物、一种或多种立体异构体中富集的混合物以及纯对映异构体都在本发明的范围内。




流程图5
流程图6

流程图8
流程图9










流程图20




流程图26



流程图30







37A和37B彼此互为非对映异构体，但各自都是其两个可能的对映异构体的外消旋混合物。其绝对立体化学尚未最后确定。








流程图46





51A和51B是衍生自51C的手性拆分产物。其绝对立体化学尚未最后确定。
流程图52
52B和52C彼此互为非对映异构体。52B和52C都是手性纯的。其绝对立体化学尚未最后确定。
流程图53
流程图53(续)
流程图54
流程图55
流程图56
流程图57
流程图58
流程图59
流程图59(续)
流程图60
流程图61
C.表1




















































21B和21C彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
21D和21E彼此互为非对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
24B和24C彼此互为几何异构体(其中羟基平伏或直立)，但各自的构象均尚未最后确定。
24D和24E彼此互为几何异构体(其中羟基平伏或直立)，但各自的构象均尚未最后确定。
24F和24G彼此互为几何异构体(其中羟基平伏或直立)，但各自的构象均尚未最后确定。
27B和27C彼此互为对映异构体，其绝对立体化学已用X射线晶体学最终确定。
27E和27F彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
27I和27J彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
27L和27M彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
27O和27P彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
27R和27S彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
27U和27V彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
37A和37B彼此互为非对映异构体，但各自均为其两个可能的对映异构体的外消旋混合物。其绝对立体化学尚未最后确定。
表2











表3








39B和39C彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
39F和39G彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
42A和42B彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
42D和42E彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
42G和42H彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
43A和43B彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
43D和43E彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
44A和44B彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
44D和44E彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
45A和45B彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
45D和45E彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
46A和46B彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
51A和51B可以经手性柱层析作为彼此独立的峰拆分，但其绝对立体化学尚未最后确定。
61A和61B彼此互为对映异构体，但其绝对立体化学尚未最后确定。
实验部分 序言 原料所有化学品均为试剂级，并且未经进一步纯化即使用。
分析在Alltech的硅胶60柔性背衬板(250μm)上进行薄层层析(TLC)，用UV 254照射和碘显色。快速层析用具有RediSep硅胶柱(4g，12g，40g，120g)的ISCO CombiFlash进行。快速层析也用硅胶(200-400目，60，Aldrich)进行。层析洗脱溶剂系统报告为体积体积的比例。所有1H NMR谱在室温下于Bruker-400MHz光谱仪上记录。其报告为来自TMS的δ尺度ppm。LC-MS数据用Thermo-FinniganSurveyor HPLC和Thermo-Finnigan AQA MS，采用电喷雾正或负离子化获得。程序(正)溶剂A10mM乙酸铵，pH 4.5，1％乙腈；溶剂B乙腈；柱Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet，检测器PDAλ＝220-300nm。梯度3.2 min内96％A-100％B，在100％B保持0.4min。程序(负)溶剂A1mM乙酸铵，pH 4.5，1％乙腈；溶剂B乙腈；柱Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet，检测器PDAλ＝220-300nm。梯度3.2min内96％A-100％B，在100％B保持0.4min。
表1和表2中所列化合物为真实实施例。表3中所列化合物包括真实和预计的实施例，其流程图和通用程序说明在本文中阐述。
实施例1A 1.3a的制备 方法1A在室温下向1.2(7.31g，36.69mmol，1.0当量)和1.1a(5.00g，36.69mmol，1.0当量)中加入吡咯烷(6.12mL，73.38mmol，2.0当量)。溶液室温搅拌过夜，然后减压浓缩。加入乙醚(500mL)。有机混合物用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。向混合物中加入己烷(300mL)。过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率68％ 方法1B在室温下向1.2(49.8g，0.249mol，1.0当量)和1.1a(34g，0.184mol，1.0当量)在无水甲醇(400mL)的溶液中逐滴加入吡咯烷(42mL，73.38，2.0当量)。溶液回流过夜，然后减压浓缩。加入乙醚(500mL)。有机混合物用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。向混合物中加入己烷(300mL)。过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率72％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.50(t，1H)，7.00(m，2H)，3.87(m，2H)，3.22(m，2H)，2.72(s，2H)，2.05(d，2H)，1.61(m，2H)，1.46(s，9H) 质谱分析m/z＝318.0(M+H)+ 1.5a的制备 在-78℃，氮气下，向1.3a(25g，0.078mol，1.0当量)的四氢呋喃(250mL)溶液中逐滴加入1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(94.5mL，0.095mol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。逐滴加入1.4(33.8g，0.095mol，1.2当量)在四氢呋喃(150mL)的溶液。混合物缓慢回暖至室温，再继续搅拌12h。然后将混合物倒入冰水，分离两相。有机相用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率70％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.45-7.20(m，2H)，7.00(m，2H)，6.15(s，1H)，3.70(m，2H)，3.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40(s，9H) 质谱分析m/z＝450.1(M+H)+ 1.8a的制备 方法1C向1.5a(15g，33.37mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(100mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(50.06mL，100.12mmol，3.0当量)，氯化锂(4.24g，100.12mmol，3.0当量)，1.6(8.12g，36.71mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.77g，0.67mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流10h。然后混合物冷却至室温，加入水(250mL)。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层进一步用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率73％ 方法1D向1.5a(10g，22.25mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(67mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(33.37mL，66.75mmol，3.0当量)，氯化锂(2.83g，66.75mmol，3.0当量)，1.6(4.40g，24.47mmol，1.1当量)和钯(在活性炭上，以干重计10wt.％，湿润，Degussa E101型NE/W)(0.24g，0.11mmol，0.005当量)。混合物在氮气下回流2h。然后混合物冷却至室温，用二氯甲烷(350mL)稀释。混合物经硅藻土塞过滤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品加乙醚研磨。过滤收集沉淀。
收率60％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，4H)，7.15(t，1H)，7.00-6.80(m，3H)，5.55(s，1H)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，4H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.40(s，9H)；1.20(m，6H) 质谱分析m/z＝477.2(M+H)+ 1A的制备 方法1E将2.0M盐酸在乙醚的溶液(34.6mL，69.24mmol，5.5当量)逐滴加入1.8a(6.00g，12.59mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(70mL)的冷(0℃)溶液中。混合物加热至室温，再继续搅拌10h。向溶液中加入乙醚(100mL)，过滤收集所得沉淀，并用乙醚洗涤。
收率99％ 方法1F将三氟乙酸(10.33 mL，134.09mmol，5.5当量)逐滴加入1.8a(11.62g，24.38mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(50mL)的冷(0℃)溶液中。混合物加热至室温，再继续搅拌10h。然后混合物减压浓缩。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸在乙醚的溶液(36.5mL，0.073mol，3.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，并减压浓缩。加入乙醚。所得沉淀经真空过滤收集，并用乙醚洗涤。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.06(m，2H)，7.43(s，4H)，7.27(t，1H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，3.45(m，2H)，3.23(m，6H)，2.00(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝377.4(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O2，1HCl 理论％C 69.80；％H 7.08；％N 6.78 实测％C 69.73；％H 7.04；％N 6.81 实施例1B 1B按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1b代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1C。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.97(m，2H)，7.42(m，4H)，6.98(m，1H)，6.86(m，1H)，6.49(m，1H)，5.99(s，1H)，3.62(m，3H)，3.50(m，2H)，3.21(m，6H)，2.06(m，4H)，1.11(m，6H)质谱分析m/z＝407.1(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，1.25H2O 理论％C 64.51；％H 7.25；％N 6.02 实测％C 64.53；％H 7.11；％N 5.89 实施例1C 1C按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1c代替1.1a，并且使用方法1A。
步骤1.3使用方法1C。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，1.5H)，7.45(s，4H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，6.90(s，1H)，6.00(s，1H)，3.1-3.55(m，8H)，2.05(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝411.2(M+H)+ 实施例1D 1D按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1d代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1D。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，1H)，7.40(s，4H)，7.10(m，2H)，6.70(m，1H)，6.05(s，1H)，3.10-3.50(m，8H)，2.00(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝395.2(M+H)+ 实施例1E 1E按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1e代替1.1a，并且使用方法1A。
步骤1.3使用方法1D。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(brm，1H)，7.42(s，4H)，7.07(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.79(d，1H)，5.92(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.22(brm，6H)，2.18(s，3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，1.5H2O 理论％C 66.13；％H 7.55；％N 6.17 实测％C 65.73；％H 7.38；％N 6.05 实施例1F 1F按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1f代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1C。
步骤1.4使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.25(m，5H)，6.71(m，1H)，6.64(m，1H)，5.81(s，1H)，3.45(m，2H)，3.39(m，3H)，3.20(m，6H)，2.00(m，4H)，1.09(m，6H) 质谱分析m/z＝407.2(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，2H2O 理论％C 62.69；％H 7.36；％N 5.85 实测％C 62.78；％H 6.90；％N 5.61 实施例1G 1G按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1g代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1C。
步骤1.4方使用法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(m，1H)，8.85(m，1H)，7.38(m，4H)，6.89(m，1H)，6.68(m，1H)，6.54(m，1H)，5.78(s，1H)，3.76(m，3H)，3.45(m，2H)，3.21(m，6H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝407.1(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，0.5H2O 理论％C 66.43；％H 7.14；％N 6.20 实测％C 66.25；％H 7.19；％N 6.11 实施例1H 1H按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1h代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1D。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(brm，1H)，8.33(d，1H)，7.90(m，1H)，7.58(m，2H)，7.51(d，1H)，7.46(d，4H)，7.16(d，1H)，5.97(s，1H)，3.46(brs，2H)，3.30(brm，6H)，2.25(d，2H)，2.05(m，2H)，1.13(brd，6H) 质谱分析m/z＝427.4(M+H)+ 元素分析 C28H30N2O2，1HCl，1.5H2O 理论％C 68.63；％H 6.99；％N 5.72 实测％C 68.96；％H 6.82；％N 5.75 实施例1I 1I按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1i代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1D。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(brm，1H)，7.94(d，1H)，7.87(d，1H)，7.37(m，3H)，7.28(t，1H)，7.24(d，2H)，7.10(t，1H)，6.96(d，1H)，6.04(s，1H)，3.44(brs，2H)，3.23(brs，6H)，2.09(brm，4H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝427.4(M+H)+ 元素分析 C28H30N2O2，1HCl，0.67H2O 理论％C 70.80；％H 6.86；％N 5.90 实测％C 70.57；％H 6.72；％N 5.83 实施例1J 1J按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1j代替1.1a，并且使用方法1A。
步骤1.3使用方法1D。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.09(brm，1H)，7.41(s，4H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，5.84(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.20(brm，6H)，2.19(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05(m，2H)，1.97(m，2H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝405.4(M+H)+ 元素分析 C26H32N2O2，1HCl，0.5H2O 理论％C 69.39；％H 7.62；％N 6.22 实测％C 69.22；％H 7.49；％N 6.24 实施例1K 1K按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1k代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1C。
步骤1.4使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.25(m，1H)，7.40(m，4H)，7.35(m，1H)，6.61(s，1H)，3.25(m，8H)，2.06(m，4H)，1.02(m，6H) 质谱分析m/z＝413.2(M+H)+ 实施例1L 1L按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1l代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1D。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.84(brs，1H)，7.41(d，4H)，6.96(s，1H)，6.61(s，1H)，5.86(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.20(brm，6H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝405.4(M+H)+ 元素分析 C26H32N2O2，1HCl，0.5H2O 理论％C 69.39；％H 7.62；％N 6.22 实测％C 69.69；％H 7.56；％N 6.28 实施例1M 1M按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1m代替1.1a，并且使用方法1B。
步骤1.3使用方法1C。
步骤1.4使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，2H)，7.46(m，2H)，7.20(m，3H)，7.01(m，1H)，6.82(m，1H)，6.48(m，1H)，3.45(m，2H)，3.28(m，6H)，2.24(m，2H)，2.06(m，2H)，1.60(m，3H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝391.0(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1 HCl，0.25H2O 理论％C 69.59；％H 7.36；％N 6.49 实测％C 69.25；％H 7.29；％N 6.58 实施例1N 1.10的制备 在-78℃向装有无水甲苯(90mL)的烘干的500mL二颈烧瓶中加入正丁基锂(2.5M在己烷的溶液，40mL，0.1mol，1.0当量)。逐滴加入2，5-二溴-吡啶(1.9)(23.69g，0.1mol，1.0当量)在无水甲苯(50mL)的溶液。反应混合物在-78℃搅拌2h，然后倒在新压碎的干冰(约500g)上。接着干冰混合物室温放置10h。减压除去挥发物，残留物用水溶解。过滤不溶性固体，滤液酸化至pH2，此时淡褐色固体析出。过滤收集固体，用乙酸(500mL)重结晶。得到以其乙酸盐分离的1.10。
收率74％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.84(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.98(d，1H) 质谱分析m/z＝202.06(M+H)+ 1.11的制备 向5-溴-吡啶-2-羧酸(1.10)(808mg，3.01mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5 mL)的悬浮液中加入草酰氯(0.34mL，3.96mmol，1.3当量)，然后加入2滴N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物回流下加热1h。冷却至室温后，混合物减压浓缩，得到粗品1.11，其未经纯化即用于下一个步骤。
1.13的制备 向1.11(粗品，约3.01mmol，1.0当量)在无水四氢呋喃(5mL)悬浮液中逐滴加入N，N-二乙基胺(1.12)(1.56mL，15.08mmol，5.0当量)。反应混合物室温搅拌2h。加入乙酸乙酯(20mL)，混合物用水(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，1M盐酸水溶液(20mL)和盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到红色/褐色结晶性固体。
收率两步总计88％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.53(d，1H)，3.56(q，2H)，3.39(q，2H)，1.27(t，3H)，1.17(t，3H) 质谱分析m/z＝257.15(M+H)+ 1.7的制备 在0℃向双联频哪醇硼酸酯(1.14)(2.18g，8.6mmol，1.2当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中，加入乙酸钾(2.3g，23.4mmol，3.0当量)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷(171mg，0.23mmol，0.03当量)的配合物。反应混合物在80℃加热，此时逐滴加入1.13(2.0g，7.8mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液。反应混合物在80℃另外搅拌10h。加入乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)，分离两相。有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到黑褐色油状物，其固化形成针状物。粗品加己烷研磨。所得固体过滤收集。
收率52％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，1H)，8.14(dd，1H)，7.53(d，1H)，3.55(q，2H)，3.32(q，2H)，1.36(s，12H)，1.27(t，3H)，1.12(t，3H) 1.8b的制备 在氮气下向1.5a(1.48g，3.29mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(20mL)的溶液中，依次加入2M碳酸钠水溶液(4.94mL，9.87mmol，3.0当量)，氯化锂(0.42g，9.87mmol，3.0当量)，钯(70mg，在活性炭上10wt.％(以干重计)，0.033mmol，0.01当量)和1.7(1.0g，3.29mmol，1.0当量)。混合物回流下加热10h。加入二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，在硅藻土垫上过滤除去钯(0)炭。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率76％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.22(m，1H)，6.99-6.85(m，3H)，5.62(s，1H)，3.88(m，2H)，3.59(q，2H)，3.45(q，2H)，3.34(m，2H)，2.06(m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，9H)，1.29(t，3H)，1.20(t，3H) 质谱分析m/z＝478.0(M+H)+ 1N的制备 向1.8b(2g，4.18mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中，缓慢加入4.0M氯化氢在二氧杂环己烷的溶液(5.2mL，20.8mmol，5.0当量)。反应混合物室温搅拌10h，然后减压浓缩。所得泡沫状固体浸在乙醚中，得到细粉，将其过滤收集，并依次用乙酸乙酯和乙醚洗涤。
收率95％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，8.60(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.29(m，1H)，7.06(d，1H)，6.98(m，2H)，6.09(s，1H)，3.47(q，2H)，3.35-3.13(m，6H)，2.06(m，4H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝378.4(M+H)+ 元素分析 C23H27N3O2，2HCl，0.5H2O 理论％C 60.13；％H 6.58；％N 9.15 实测％C 60.34；％H 6.60；％N 9.10 实施例10 10按照类似于所述1N的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1d代替1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.96(m，1H)，8.62(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.12(m，2H)，6.78(dd，1H)，6.20(s，1H)，3.47(q，2H)，3.30(q，2H)，3.24(m，4H)，2.05(m，4H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝396.3(M+H)+ 元素分析 C23H26FN3O2，1.05HCl，1H2O 理论％C 61.15；％H 6.48；％N 9.30；％Cl 8.24 实测％C 61.11；％H 6.44；％N 9.18；％Cl 8.28 实施例1P 1P按照类似于所述1N的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1e代替1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brm，1H)，8.60(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.77(s，1H)，6.07(s，1H)，3.47(q，2H)，3.30(q，2H)，2.21(brm，4H)，2.18(s，3H)，2.04(brm，4H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝392.3(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O2，2HCl 理论％C 62.07；％H 6.73；％N 9.05；％Cl 15.27 实测％C 61.81；％H 6.69；％N 8.95；％Cl 15.42 实施例1Q 1Q按照类似于所述1N的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1f代替1.1a，并且使用方法1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(m，2H)，8.38(m，1H)，7.69(m，1H)，7.48(m，1H)，7.28(m，1H)，6.75(m，1H)，6.69(m，1H)，5.99(s，1H)，3.40(m，5H)，3.26(m，6H)，2.08(m，4H)，1.20(m，3H)，1.10(m，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，1HCl，0.25H2O 理论％C 64.28；％H 6.85；％N 9.37；％Cl 7.91 实测％C 64.07；％H 6.84；％N 9.23；％Cl 8.18 实施例1R 1R按照类似于所述1N的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1h代替1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.06(brs，0.5H)，8.90(brs，0.5H)，8.65(d，1H)，8.33(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.91(m，1H)，7.64(d，1H)，7.59(m，2H)，7.53(d，1H)，7.14(d，1H)，6.11(s，1H)，3.48(q，2H)，3.32(brm，6H)，2.26(d，2H)，2.10(m，2H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H) 质谱分析m/z＝428.3(M+H)+ 元素分析 C27H29N3O2，1.8HCl，1H2O 理论％C 63.44；％H 6.47；％N 8.22；％Cl 12.48 实测％C 63.36；％H 6.22；％N 8.14；％Cl 12.87 实施例1S 1S按照类似于所述1N的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1j代替1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(brm，2H)，8.59(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.61(d，1H)，6.89(s，1H)，6.73(s，1H)，5.99(s，1H)，3.47(q，2H)，3.30(q，2H)，3.20(brm，4H)，2.20(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06(m，2H)，1.97(m，2H)，1.1 7(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝406.3(M+H)+ 元素分析 C25H31N3O2，2HCl，2H2O 理论％C 58.36；％H，7.25；％N 8.17％Cl 13.78 实测％C 58.45；％H 7.16；％N 8.16；％Cl 13.68 实施例1T 1T按照类似于所述1N的程序获得，只是有以下不同 步骤1.11.1l代替1.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.02(brm，1H)，8.56(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.61(d，1H)，6.98(s，1H)，6.59(s，1H)，6.01(s，1H)，3.47(q，2H)，3.30(q，2H)，3.25(m，2H)，3.14(brs，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)，2.09(m，2H)，2.02(m，2H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝406.4 (M+H)+ 元素分析 C25H31N3O2，1.9HCl，0.5H2O 理论％C 62.06；％H 7.06；％N 8.69；％Cl 13.92 实测％C 61.90；％H 7.03；％N 8.45；％Cl 13.85 实施例1U 1U的制备 向1.0M三溴化硼在无水二氯甲烷的冷(-78℃)溶液(13.53mL，13.53mmol，5.5当量)中，逐滴加入1G(1.00g，2.46mmol，1.0当量)在二氯甲烷(12mL)溶液。混合物加热至室温，再继续搅拌1h。向冷却的(0℃)反应混合物中逐滴加入水(1.2mL)，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(3.7mL)。所得混合物室温搅拌1h。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，直至溶液用pH试纸测试时为碱性。分离各相，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，并用盐水洗涤。胶粘的残留物粘附在分液漏斗壁上。将其溶解在甲醇中，与二氯甲烷提取物合并。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率79％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.66(m，1H)，7.37(m，4H)，6.77(m，1H)，6.32(m，2H)，5.62(s，1H)，3.32(m，5H)，2.89(m，2H)，2.76(m，2H)，1.78(m，2H)，1.67(m，2H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝393.2(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O3，0.5H2O 理论％C 71.80；％H 7.28；％N 6.98 实测％C 71.79；％H 7.13；％N 6.94 实施例2A 2.2的制备 在室温下向1.2(125.2g，0.628mol，1.0当量)和2.1(95.6g，0.628mol，1.0当量)中加入吡咯烷(104mL，1.256mol，2.0当量)。溶液在70℃搅拌30min，然后冷却至室温，并搅拌48h。混合物然后减压浓缩，加入乙酸乙酯(800mL)。有机混合物用1N盐酸水溶液，水，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。向有机物中加入乙醚(500mL)，混合物室温搅拌过夜。过滤收集所得的沉淀，用己烷洗涤，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率75％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，1H)，7.08(m，1H)，6.87(d，1H)，6.06(s，1H)，3.86(br s，2H)，3.19(br s，2H)，2.69(s，2H)，2.02(m，2H)，1.58(m，2H)，1.47(s，9H) 质谱分析m/z＝332.4(M-H)- 2.4的制备 在室温、氮气下，向2.3(2.17g，14.4mmol，1.2当量)和咪唑(2.04g，30.03mmol，2.5当量)在二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中逐滴加入2.2(4g，12.01mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(15mL)的溶液。混合物室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。有机物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品加甲醇研磨，然后用真空过滤分离，不经进一步纯化即使用。
收率76％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.10(m，2H)，6.99(d，1H)，3.70(m，2H)，3.11(brs，2H)，2.81(s，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(s，9H)，0.94(s，9H)，0.17(s，6H) 2.5的制备 在-78℃、氮气下，向2.4(4g，8.94mmol，1.0当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液中逐滴加入1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(6.2mL，10.72mmol，1.2当量)的溶液。混合物在-78℃搅拌1h。逐滴加入1.4(3.83g，10.72mmol，1.2当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液。混合物搅拌，并缓慢回暖至室温。反应物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率90.5％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.76(m，3H)，5.56(s，1H)，3.85(br s，2H)，3.26(m，2H)，2.05(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，0.97(s，9H)，0.18(s，6H) 2.6a的制备 向2.5(4.47g，7.71mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(35mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(11.6mL，23.13mmol，3.0当量)，氯化锂(0.98g，23.13mmol，3.0当量)，1.6(1.87g，8.48mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.18g，0.15mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流4h。然后混合物冷却至室温，加水。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层进一步用2N氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品加己烷研磨，不经进一步纯化即使用。
收率84％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.39(m，4H)，6.87(d，1H)，6.69(m，1H)，6.37(d，1H)，5.89(s，1H)，3.71(m，2H)，3.45(brs，2H)，3.23(m，4H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.41(s，9H)；1.10(m，6H)，0.87(s，9H)，0.08(s，6H) 质谱分析m/z＝607.0(M+H)+ 2.7a的制备 在0℃向2.6a(0.50g，0.82mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液中加入1N四丁基氟化铵(2.5mL，2.47mmol，3.0当量)在四氢呋喃的溶液。混合物在氮气下室温搅拌1h。用乙酸乙酯稀释混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水，1N盐酸溶液和盐水洗涤。然后溶液经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品加乙醚/己烷混合物(3∶7)研磨，不经进一步纯化即使用。
收率74％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，4H)，6.80(d，1H)，6.67(m，1H)，6.49(d，1H)，5.87(s，1H)，5.57(s，1H)，3.84(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.30(brs，4H)，2.00(m，2H)，1.64(m，2H)，1.47(s，9H)，1.20(m，6H) 质谱分析m/z＝493.0(M+H)+ 2A的制备 向2.7a(0.30g，0.61mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5mL)的冷(0℃)溶液中，逐滴加入2.0M盐酸在乙醚(1.7mL，3.35mmol，5.5当量)的溶液。混合物回暖至室温，再继续搅拌10h。向溶液中加入乙醚(100mL)。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率50％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(m，2H)，7.42(s，4H)，6.85(d，1H)，6.64(m，1H)，6.42(d，1H)，5.91(s，1H)，3.49(m，4H)，3.21(m，5H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.13(m，6H) 质谱分析m/z＝393.3(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O2，1HCl，1H2O 理论％C 64.49；％H 6.99；％N 6.27 实测％C 64.59；％H 6.67；％N 6.26 实施例2B 2B按照类似于所述2A的程序获得，只是有以下不同 步骤2.41.7代替1.6。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.94(brm，2H)，8.59(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.62(d，1H)，6.88(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.38(d，1H)，6.06(s，1H)，3.47(q，2H)，3.22(m，6H)，2.07(m，2H)，1.97(m，2H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝394(M+H)+ 元素分析 C23H27N3O3，2HCl，1.25H2O 理论％C 56.50；％H 6.49；％N 8.59；％Cl 14.50 实测％C 56.55；％H 6.46；％N 8.39；％Cl 14.49 实施例2C 2.9a的制备 在80℃将2.7a(0.210g，0.00042mol，1.0当量)，溴甲基环丙烷(2.8a)(0.12mL，0.0012mol，2.95当量)和碳酸钾(0.350g，0.0025mol，6.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物搅拌48h。将混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率96％ 质谱分析m/z＝547.12(M+H)+ 2C的制备 向2.9a(0.200g，0.00036mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸在乙醚的溶液(1.8mL，0.0036mol，10.0当量)。将混合物缓慢回暖至室温，室温下继续搅拌12h。混合物减压浓缩。然后向混合物中加入乙醚，室温搅拌1h。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并真空干燥。
收率63％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.85(m，1H)，7.40(s，4H)，6.97(d，1H)，6.80(m，1H)，6.45(d，1H)，5.95(s，1H)，3.65(d，2H)，3.10-3.50(m，8H)，2.00(m，4H)，1.10(m，7H)，0.50(m，2H)，0.20(m，2H) 质谱分析m/z＝447.1(M+H)+ 实施例2D 2D按照类似于所述2C的程序获得，只是有以下不同 步骤2.72.8b代替2.8a(方法2A)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(s，1H)，7.45(s，4H)，7.00(m，1H)，6.80(m，1H)，6.45(m，1H)，6.00(s，1H)，4.55(m，1H)，3.10-3.55(m，8H)，2.00(m，4H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)，1.50(m，2H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝461.1(M+H)+ 实施例2E 2.7b的制备 中间体2.7b按照类似于所述2.7a的程序(参见2A)获得，只是在步骤2.4中，1.7代替1.6。
2.9b的制备 在0℃向2.7b(1.0g，2.03mmol，1.0当量)，2.8e(0.29g，4.06mmol，2.0当量)，三苯基膦(1.06g，4.06mmol，2.0当量)和三乙胺(0.82g，8.12mmol，4.0当量)在四氢呋喃(50mL)的溶液中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.82g，4.06mmol，2.0当量)。混合物回暖至室温，并室温下搅拌48h。加入二氯甲烷，粗混合物用水洗涤，减压浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率45％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.64(d，1H)，6.89(d，1H)，6.78(m，1H)，6.50(d，1H)，5.65(s，1H)，3.86(brm，2H)，3.62(m，4H)，3.45(q，2H)，3.32(brm，2H)，2.05(brm，2H)，1.67(brm，2H)，1.48(s，9H)，1.30(m，4H)，1.21(t，3H)，0.60(m，2H)，0.30(m，2H) 质谱分析m/z＝548.4(M+H)+ 2E的制备 向2.9b(0.50g，0.913mmol，1.0当量)在二氯甲烷(3mL)的溶液中缓慢加入过量的1.0M无水盐酸在乙醚的溶液。混合物室温下搅拌16h，然后减压浓缩。通过HPLC采用20×1 50mm的XTerraHPLC柱对混合物(0.41g)进行纯化(洗脱液95∶5 A∶B至1∶99 A∶B，其中A是0.1％氨的Milli-Q水溶液，B是乙腈)。HPLC纯化后，纯品(0.10g，0.22mmol，1.0当量)以游离胺的形式获得，在0℃氮气下将其溶解在甲醇(10mL)中，用1.0M无水盐酸的乙醚溶液(0.47mL，0.47mmol，2.1当量)处理。混合物在0℃搅拌30min。混合物减压浓缩，并真空干燥。
收率26％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(brs，1H)，9.33(brs，1H)，9.18(s，1H)，8.45(brd，1H)，7.96(brd，1H)，6.94(d，1H)，6.80(m，1H)，6.42(brm，2H)，3.66(brm，4H)，3.46(brm，6H)，2.30(brm，4H)，1.35(t，3H)，1.22(brm，4H)，0.62(m，2H)，0.31(m，2H) 质谱分析m/z＝448.3(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O3，1.75HCl，1.5H2O 理论％C 60.23；％H 7.07；％N 7.80；％Cl 11.52 实测％C 60.50；％H 6.99；％N 7.77；％Cl 11.38 实施例2F 2F按照类似于所述2E的程序获得，只是有以下不同 步骤2.72.8d代替2.8e。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(brs，2H)，8.62(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.03(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.47(d，1H)，6.13(s，1H)，3.64(s，3H)，3.47(q，2H)，3.24(m，6H)，2.05(brm，4H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，1.25 HCl，1.25 H2O 理论％C 60.61；％H 6.94；％N 8.84％Cl 9.32 实测％C 60.69；％H 6.87；％N 8.66；％Cl 9.35 注意2F也按照类似于所述2C的程序获得，只是有以下不同 步骤2.72.8c代替2.8a，并且使用方法2C(烷基化反应在丙酮而不是N，N-二甲基甲酰胺中进行)。
实施例3A 3.1a的制备 向2.7a(2.5g，0.0050mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(100mL)的冷(0℃)溶液中加入N-三苯基三氟甲磺酰亚胺(1.4)(2g，0.0055mol，1.1当量)，然后加入三乙胺(0.85mL，0.060mol，1.2当量)。混合物缓慢回暖至室温，并继续搅拌12h。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水，1N NaOH水溶液，水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率78％ 质谱分析m/z＝666.06(M+H+CH3CN)+ 3.2a的制备 向搅拌过的3.1a(2.5g，0.040mol，1.0当量)在甲醇(30mL)和二甲亚砜(40mL)混合物的溶液中加入三乙胺(1.23mL，0.088mol，2.2当量)。向混合物中通入一氧化碳气体5min。向混合物中加入乙酸钯(II)(0.090g，0.00040mol，0.1当量)，然后加入1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(0.443g，0.00080mol，0.2当量)。向混合物中通入一氧化碳气体15min，然后混合物在一氧化碳气氛下搅拌，并在65℃加热过夜。混合物冷却至室温，倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机提取物用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。减压蒸干溶剂，得到黑色油状物。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率75％ 质谱分析m/z＝576.08(M+H+CH3CN)+ 3A的制备 向3.2a(0.140g，0.00026mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0 M无水盐酸在乙醚的溶液(2.6mL，0.0026mol，10.0当量)。混合物缓慢回暖至室温，并在室温下继续搅拌12h。向反应混合物中另外加入1.0mL 2.0M无水盐酸在乙醚的溶液，再在室温下搅拌12h。混合物减压浓缩。然后向混合物中加入乙醚，室温下搅拌2h。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率53％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(m，2H)，7.90(d，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，4H)，7.1 5(d，1H)，6.00(s，1H)，3.70(s，3H)，3.10-3.50(m，8H)，2.1(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝435.0(M+H)+ 实施例3B 3.3a的制备 向3.2a(1.41g，0.0026mol，1.0当量)在四氢呋喃(20mL)的冷(0℃)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.332g，0.0079mol，3.0当量)在水(3mL)的溶液。然后向反应混合物中加入甲醇(6mL)，室温搅拌12h。向反应混合物中加入氢氧化锂一水合物(0.165g，0.0058mol，1.5当量)的水(3mL)溶液，再室温搅拌12h。混合物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解。有机溶液经硫酸钠干燥，过滤。蒸干滤液，得到固体，其在己烷中研磨。过滤收集沉淀。
收率85％ 质谱分析m/z＝562.08(M+H+CH3CN)+ 3B的制备 向3.3a(0.200g，0.00038mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸在乙醚的溶液(1.9mL，0.0038mol，10当量)。混合物缓慢加热至室温，继续室温搅拌12h。目的产物从反应混合物中析出。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率60％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.10(m，1.5H)，7.85(d，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，4H)，7.10(d，1H)，6.00(s，1H)，3.10-3.55(m，8H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝421.0(M+H)+ 实施例3C 3C按照类似于所述3B的程序获得，只是有以下不同 步骤3.12.7b(X＝N)代替2.7a(X＝H)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.02(brm，2H)，8.64(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.52(d，1H)，7.16(d，1H)，6.19(s，1H)，3.48(q，2H)，3.25(brm，6H)，2.10(brm，4H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝422.2(M+H)+ 实施例3D 3D按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4a代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.33(m，2H)，7.83(m，2H)，7.54(m，1H)，7.42(m，4H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.01(s，1H)，5.60(m，2H)，3.42(m，2H)，3.25(m，4H)，2.11(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝420.0(M+H)+ 元素分析 C25H29N3O3，1HCl，3H2O 理论％C 58.87；％H 7.11；％N 8.24 实测％C 58.85；％H 6.74；％N 8.03 实施例3E 3.5a的制备 将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(244.2mg，0.76mmol，1.1当量)加入到3.3a(360.0mg，0.69mmol，1.0当量)、3.4b(256.8 mg，3.80mmol，5.5当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.06 mL，6.08mmol，7.7当量)在乙腈(8mL)的冷(0℃)溶液中。溶液室温搅拌过夜，然后减压浓缩。向粗品中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，混合物搅拌20min。分离各相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率68％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.28(m，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，4H)，7.04(d，1H)，5.94(s，1H)，3.72(m，2H)，3.45(br s，2H)，3.25(m，4H)，2.70(d，3H)，1.89(m，2H)，1.74(m，2H)，1.42(s，9H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝534.3(M+H)+ 3E的制备 将2.0M盐酸在乙醚的溶液(1.30mL，2.57mmol，5.5当量)逐滴加到3.5a(0.25g，0.47mmol，1.0当量)的无水二氯甲烷(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续搅拌10h。向溶液中加入乙醚(100mL)。过滤收集所得沉淀，并用乙醚洗涤。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.14(m，2H)，8.34(m，1H)，7.77(d，1H)，7.54(s，1H)，7.44(s，4H)，7.12(d，1H)，6.01(s，1H)，3.63(brs，2H)，3.45(brs，2H)，3.24(m，4H)，2.69(d，3H)，2.09(m，4H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝434.3(M+H)+ 元素分析 C26H31N3O3，1HCl，1.25H2O 理论％C 63.40；％H 7.06；％N 8.53 实测％C 63.13；％H 6.94；％N 8.39 实施例3F 3F按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4c代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.20(m，2H)，8.37(m，1H)，7.79(m，1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，4H)，7.10(m，1H)，6.01(s，1H)，3.61(m，2H)，3.45(m，2H)，3.22(m，6H)，2.10(m，4H)，1.10(m，9H) 质谱分析m/z＝448.4(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O3，1HCl，1H2O 理论％C 64.59；％H 7.23；％N 8.37 实测％C 64.70；％H 7.16；％N 8.30 实施例3G 3G按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4d代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.16(m，2H)，8.36(m，1H)，7.78(m，1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，4H)，7.10(m，1H)，6.00(s，1H)，3.44(m，2H)，3.20(m，8H)，2.10(m，4H)，1.45(m，2H)，1.12(m，6H)，0.80(m，3H) 质谱分析m/z＝462.4(M+H)+ 元素分析 C28H35N3O3，1HCl，1.5H2O 理论％C 64.05；％H 7.49；％N 8.00 实测％C 63.76；％H 7.41；％N 7.76 实施例3H 3H按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4e代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.23(m，2H)，8.36(m，1H)，7.79(m，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，4H)，7.12(m，1H)，6.01(s，1H)，3.45(m，2H)，3.24(m，6H)，3.01(m，2H)，2.06(m，4H)，1.76(m，1H)，1.11(m，6H)，0.81(m，6H) 质谱分析m/z＝476.5(M+H)+ 元素分析 C29H37N3O3，1HCl，1.5H2O 理论％C 64.61；％H 7.67；％N 7.79 实测％C 64.94；％H 7.39；％N 7.77 实施例3I 3I按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4f代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.14(brs，2H)，8.23(m，1H)，7.80(m，1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.02(s，1H)，3.45(m，2H)，3.23(m，6H)，3.01(m，2H)，2.10(m，4H)，1.12(m，6H)，0.83(m，9H) 质谱分析m/z＝490.6(M+H)+ 元素分析 C30H39N3O3，1HCl，0.75H2O 理论％C 66.77；％H 7.75；％N 7.79 实测％C 66.63；％H 7.64；％N 7.77 实施例3J 3J按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4g代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(m，2H)，8.45(m，1H)，7.80(m，1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.01(s，1H)，3.45(m，2H)，3.24(m，6H)，3.09(m，2H)，2.11(m，4H)，1.12(m，6H)，0.96(m，1H)，0.36(m，2H)，0.16(m，2H) 质谱分析m/z＝474.4(M+H)+ 元素分析 C29H35N3O3，1HCl，1.75H2O 理论％C 64.31；％H 7.35；％N 7.76 实测％C 64.69；％H 7.17；％N 7.66 实施例3K 3K按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4h代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.36(m，2H)，8.13(m，1H)，7.82(m，1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.00(s，1H)，4.01(m，1H)，3.45(m，2H)，3.22(m，6H)，2.1 0(m，4H)，1.15(m，12H) 质谱分析m/z＝462.5(M+H)+ 元素分析 C28H35N3O3，1HCl，2.25H2O 理论％C 62.44；％H 7.58；％N 7.80 实测％C 62.42；％H 7.58；％N 8.08 实施例3L 3L按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4i代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(m，2H)，8.34(m，1H)，7.78(m，1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，4H)，7.11(m，1H)，6.00(s，1H)，3.45(m，2H)，3.20(m，8H)，2.08(m，4H)，1.45(m，2H)，1.25(m，4H)，1.11(m，6H)，0.84(m，3H) 质谱分析m/z＝490.5(M+H)+ 元素分析 C30H39N3O3，1HCl，1.5H2O 理论％C 65.14；％H 7.84；％N 7.60 实测％C 65.38；％H 7.60；％N 7.64 实施例3M 3M按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4j代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.11(m，2H)，7.41(m，4H)，7.30(m，1H)，7.09(m，1H)，6.99(m，1H)，6.00(s，1H)，3.45(m，2H)，3.20(m，6H)，2.91(m，6H)，2.10(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析，m/z＝448.4(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O3，1HCl，1.25H2O 理论％C 64.02；％H 7.26；％N 8.30 实测％C 64.03；％H 7.21；％N 8.23 实施例3N 3N按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4k代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.2l(m，2H)，7.44(m，5H)，7.09(m，2H)，5.99(s，1H)，3.41(m，2H)，3.36(m，4H)，3.21(m，6H)，2.10(m，4H)，1.78(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝474.5(M+H)+ 元素分析 C29H35N3O3，1HCl，1.25H2O 理论％C 65.40；％H 7.29；％N 7.89 实测％C 65.48；％H 7.08；％N 7.90 实施例3O 3O按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4I代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6).

9.03(brs，2H)，7.44(m，5H)，7.13(m，2H)，6.0l(s，1H)，4.96(m，1H)，4.24(m，1H)，3.44(m，6H)，3.22(m，6H)，2.09(m，4H)，1.86(m，1H)，1.75(m，1H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝490.3(M+H)+ 实施例3P 3P按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4m代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.25(m，2H)，7.44(m，5H)，7.10(m，2H)，6.00(s，1H)，4.93(m，1H)，4.24(m，1H)，3.45(m，6H)，3.21(m，6H)，2.11(m，4H)，1.88(m，1H)，1.76(m，1H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝490.5(M+H)+ 元素分析 C29H35N3O4，1HCl，1.5H2O 理论％C 62.98；％H 7.11；％N 7.60 实测％C 62.79；％H 6.98；％N 7.58 实施例3Q 3Q按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4n代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.25(m，2H)，7.40(m，5H)，7.09(m，1H)，6.99(m，1H)，6.01(s，1H)，4.10(m，2H)，3.45(m，2H)，3.25(m，6H)，2.11(m，6H)，2.51(m，2H)，1.19(m，9H)，0.80(m，3H) 质谱分析m/z＝502.5(M+H)+ 元素分析 C31H39N3O3，1HCl，2H2O 理论％C 64.85；％H 7.72；％N 7.32 实测％C 64.54；％H 7.37；％N 7.35 实施例3R 3R按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.51.12代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(m，2H)，7.41(m，4H)，7.29(m，1H)，7.08(m，1H)，6.89(m，1H)，5.98(s，1H)，3.41(m，2H)，3.22(m，10H)，2.10(m，4H)，1.02(m，12H) 质谱分析m/z＝476.5(M+H)+ 元素分析 C29H37N3O3，1HCl，1.25H2O 理论％C65.15；％H 7.64；％N 7.86 实测％C64.85；％H 7.26；％N 7.79 实施例3S 3S按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4o代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.67(m，1H)，8.55(m，1H)，7.43(m，4H)，7.22(m，lH)，7.09(m，1H)，6.82(m，1H)，6.01(s，1H)，3.66(m，2H)，3.44(m，2H)，3.23(m，6H)，2.10(m，2H)，1.98(m，2H)，1.16(m，18H) 质谱分析m/z＝504.4(M+H)+ 实施例3T 3T按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4p代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，1.3H)，7.45(s，4H)，7.32(d，1H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，6.00(s，1H)，4.10(m，4H)，3.35-3.60(m，8H)，3.20(m，4H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝490.1(M+H)+ 实施例3U 3U按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.4q代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.23(brs，2H)，7.44(m，4H)，7.30(m，1H)，7.12(m，1H)，6.96(m，1H)，6.0l(s，1H)，3.40(m，6H)，3.22(m，6H)，2.11(m，4H)，1.56(m，2H)，1.43(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝488.4(M+H)+ 元素分析 C30H37N3O3，1HCl，1.75H2O 理论％C 64.85；％H 7.53；％N 7.56 实测％C 64.99；％H 7.37；％N 7.46 实施例3V 3V按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.3b(X＝N)代替3.3a(X＝CH)。
步骤3.53.4a代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(brm，2H)，8.63(d，1H)，7.92(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.53(d，1H)，7.25(brs，1H)，7.12(d，1 H)，6.16(s，1 H)，3.48(q，2H)，3.31(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.10(brm，4H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H) 质谱分析m/z＝421.3(M+H)+ 元素分析 C24H28N4O3，1.6HCl，1.4H2O 理论％C 57.19；％H 6.48；％N 11.12；％Cl 11.25 实测％C 57.14；％H 6.41；％N 10.98；％Cl 11.00 实施例3W 3W按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.3b代替3.3a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(brm，2H)，8.63(d，1H)，8.36(m，1H)，7.93(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.49(d，1H)，7.13(d，1H)，6.16(s，1H)，3.48(q，2H)，3.25(brm，6H)，2.71(d，3H)，2.10(m，4H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H) 质谱分析m/z＝435.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N4O3，1.8HCl，2H2O 理论％C 56.00；％H 6.73；％N 10.45；％Cl 11.90 实测％C 56.16；％H 6.72；％N 10.47；％Cl 12.23 实施例3X 3X按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.3b代替3.3a。
步骤3.53.4c代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.23(brm，2H)，8.63(d，1H)，8.40(t，1H)，7.93(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.49(d，1H)，7.13(d，1H)，6.16(s，1H)，3.48(q，2H)，3.25(brm，8H)，2.10(brm，4H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H)，1.05(t，3H) 质谱分析m/z＝449.3(M+H)+ 元素分析 C26H32N4O3，2HCl，1.5H2O 理论％C 56.93；％H 6.80；％N 10.21；％Cl 12.93 实测％C 56.64；％H 6.86；％N 10.13；％Cl 12.59 实施例3Y 3Y按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.53.3b代替3.3a。
步骤3.53.4j代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.06(brs，2H)，8.62(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.98(d，1H)，6.16(s，1H)，3.47(q，2H)，3.25(brm，6H)，2.91(s，6H)，2.10(brm，4H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝449.3(M+H)+ 元素分析 C26H32N4O3，1.75HCl，1.25H2O 理论％C 58.38；％H 6.83；％N 10.47；％Cl 11.60 实测％C58.37；％H 6.94；％N 10.21；％Cl 11.35 实施例3Z 3Z按照类似于所述3AC的程序获得，只是有以下不同 步骤3.83.6a代替3.6d；使用四(三苯基膦)钯(0)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.21(brm，2H)，9.01(s，1H)，8.73(d，1H)，8.47(d，1H)，7.87(m，1H)，7.76(dd，lH)，7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，7.38(d，1H)，7.28(d，1H)，6.07(s，1H)，3.44(m，2H)，3.23(brm，6H)，2.1l(brm，4H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝454.0(M+H)+ 实施例3AA 3AA按照类似于所述3AC的程序获得，只是有以下不同 步骤3.83.6b代替3.6d；使用四(三苯基膦)钯(0)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.84(brm，2H)，7.58(dd，1H)，7.46(m，5H)，7.27(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，7.06(m，1H)，6.04(s，1H)，3.46(m，2H)，3.23(brm，6H)，2.13(m，2H)，2.01(m，2H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝459.3(M+H)+ 元素分析 C28H30N2O2S，1HCl，0.5H2O 理论％C 66.71；％H 6.40；％N 5.56；％Cl 7.03 实测％C 66.76；％H 6.27；％N 5.50；％Cl 7.34 实施例3AB 3AB按照类似于所述3AC的程序获得，只是有以下不同 步骤3.83.6c代替3.6d；使用四(三苯基膦)钯(0)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(b，1H)，9.32(b，1H)，8.83(d，2H)，8.16(d，2H)，7.98(d，1H)，7.49(m，3H)，7.46(d，2H)，7.34(d，1H)，6.14(s，1H)，3.3-3.7(m，8H)，2.12(m，4H)，1.05-1.2(b，6H) 质谱分析m/z＝454.4(M+H)+ 元素分析 C29H33Cl2N3O2，2HCl，2.75H2O 理论％C 60.47；％H 6.74；％N 7.29 实测％C 60.35；％H 6.46；％N 7.32 实施例3AC 3.7a的制备 向3.1a(1.50g，2.40mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(20mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(3.6mL，7.20mmol，3.0当量)，氯化锂(0.305g，7.20mmol，3.0当量)，3.6d(0.357 g，2.88mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.277g，0.24mmol，0.10当量)。混合物在120℃加热16h。此时LC/MS仅检测到起始原料3.1a。因此，向反应混合物中另外加入3.6d(0.10g，0.81mmol，0.34当量)，四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.087mmol，0.036当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)，二氯甲烷的配合物](0.50g，0.68mmol，0.28当量)，在120℃加热5h。粗混合物冷却至室温，溶解在乙酸乙酯中，混合物用水洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)纯化，产物不经进一步纯化即使用。
收率20％ 质谱分析m/z＝555.5(M+H)+ 3AC的制备 向3.7a(0.3g，纯度90％，0.489mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入过量1.0M无水盐酸在乙醚的溶液(10mL)。混合物室温搅拌16h，减压浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率90％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.26(brs，2H)，9.13(s，1H)，8.99(s，2H)，7.72(d，1H)，7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，7.34(s，1H)，7.25(d，1H)，6.07(s，1H)，3.44(brs，2H)，3.23(brm，6H)，2.12(brm，4H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝455.4(M+H)+ 元素分析 C28H30N4O2，2HCl，2.75H2O 理论％C 58.28；％H 6.55；％N 9.71 实测％C 58.53；％H 6.27；％N 9.74 实施例4A 4.2的制备 在0℃向1A(21.9g，52.45mmol，1.0当量)在四氢呋喃(200mL)的悬浮液中加入三乙胺(18.3mL，131mmol，2.5当量)，然后逐滴加入三氟乙酸酐(4.1)(8.75ml，63mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入乙酸乙酯(500mL)，有机层用1M盐酸水溶液(5×100mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。粗品减压浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率93％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(m，2H)，7.36(m，2H)，7.22(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，6.90(m，1H)，5.54(s，1H)，4.39(m，1H)，3.87(m，1H)，3.71(m，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，3H)，2.22(m，2H)，1.74(m，2H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝473.3(M+H)+ 4.4的制备 向4.2(4.0g，8.47mmol，1.0当量)在无水二氯乙烷(100mL)的溶液中分次加入三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)(1.98g，12.9mmol，1.5当量)。反应混合物回流下加热10h，然后冷却至0-10℃，此时逐滴加入草酰氯(1.2mL，13.55mmol，1.6当量)。反应混合物然后在70℃另外搅拌3h。用冰/水(100mL)淬灭反应。加入二氯甲烷(100mL)，分离两相。水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率79％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.49(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13(d，1H)，5.68(s，1H)，4.44(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，3H)，2.25(m，2H)，1.83(m，2H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝571.2(M+H)+ 4.6a的制备 在0℃向4.4(0.7g，1.22mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(30mL)溶液中一次性加入三乙胺(0.85mL，6.10mmol，5.0当量)和甲胺(3.4b)盐酸盐(0.25g，3.66mmol，3.0当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率86％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.45(m，2H)，7.35(m，2H)，7.07(d，1H)，5.63(s，1H)，4.42(m，1H)，4.29(q，1H)，3.90(m，1H)，3.69(m，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，3H)，2.63(d，3H)，2.22(m，2H)，1.79(m，2H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝566.2(M+H)+ 4A的制备 在0℃向4.6a(0.63g，1.11mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)和水(5mL)混合物的溶液中分次加入碳酸钾(0.92g，6.66mmol，6.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入盐水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物的无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(1.11mL，2.22mmol，2当量)。然后室温搅拌混合物1h，减压浓缩，并减压干燥。
收率85％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.49-7.37(m，6H)，7.25(d，1H)，6.10(s，1H)，3.45(m，2H)，3.22(m，6H)，2.36(d，3H)，2.01(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝470.2(M+H)+ 元素分析 C25H31N3O4S，1HCl，1.5H2O 理论％C 56.33；％H 6.62；％N 7.88 实测％C 56.06；％H 6.50；％N 8.18 实施例4B 4B按照类似于所述4A的程序获得，只是有以下不同 步骤4.33.4c代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brs，1H)，7.67(dd，1H)，7.46(m，4H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，6.10(s，1H)，3.52-3.15(m，9H)，2.71(m，2H)，2.08(m，4H)，1.42(m，6H)，0.94(t，3H) 质谱分析m/z＝484.3(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O4S，1HCl，1.25H2O 理论％C 57.55；％H 6.78；％N 7.74 实测％C 57.61；％H 6.75；％N 7.60 实施例4C 4C按照类似于所述4A的程序获得，只是有以下不同 步骤4.33.4d代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.85(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.45(m，3H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，6.10(s，1H)，3.45(m，2H)，3.24(m，7H)，2.63(m，2H)，2.08(m，4H)，1.34(m，2H)，1.12(m，6H)，0.77(t，3H) 质谱分析m/z＝498.3(M+H)+ 元素分析 C27H35N3O4S，1HCl，1H2O 理论％C 58.74；％H 6.94；％N 7.61 实测％C 58.82；％H 6.78；％N 7.56 实施例4D 4D按照类似于所述4A的程序获得，只是有以下不同 步骤4.33.4g代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.68(m，2H)，7.45(m，3H)，7.40(d，1H)，7.22(d，1H)，6.09(s，1H)，3.45(m，2H)，3.24(m，7H)，2.59(t，2H)，2.07(m，4H)，1.12(m，6H)，0.75(m，1H)，0.32(m，2H)，0.04(m，2H) 质谱分析m/z＝510.3(M+H)+ 元素分析 C28H33N3O4S，1HCl，1H2O 理论％C 59.61；％H 6.79；％N 7.45 实测％C 59.55；％H 6.75；％N 7.40 实施例4E 4E按照类似于所述4A的程序获得，只是有以下不同 步骤4.33.4h代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.79(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.44(m，4H)，7.22(d，1H)，6.10(s，1H)，3.51-3.09(m，10H)，2.07(m，4H)，1.12(m，6H)，0.92(d，6H) 质谱分析m/z＝498.3(M+H)+ 元素分析 C27H35N3O4S，1HCl，1.4H2O 理论％C 57.98；％H 6.99；％N 7.51实测％C 57.99；％H 7.04；％N7.38 实施例4F 4F按照类似于所述4A的程序获得，只是有以下不同 步骤4.33.4j代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.11(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.46(m，4H)，7.29(d，1H)，7.24(d，1H)，6.13(s，1H)，3.45(m，2H)，3.23(m，6H)，2.56(s，6H)，2.11(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝484.1(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O4S，1HCl，2.75H2O 理论％C 54.82；％H 6.99；％N 7.38 实测％C 54.66；％H 6.89；％N 7.30 实施例4G 4G按照类似于所述4A的程序获得，只是有以下不同 步骤4.34.5代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.85(m，2H)，7.83(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.41(d，1H)，7.25(d，1H)，6.11(s，1H)，3.45(m，2H)，3.25(m，7H)，2.09(m 5H)，1.12(m，6H)，0.45(m，2H)，0.34(m，2H) 质谱分析m/z＝496.2(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O4S，1HCl，0.75H2O 理论％C 59.44；％H 6.56；％N 7.70 实测％C 59.37；％H 6.46；％N 7.60 实施例4H 4H的制备 向4.4(1.5g，2.82mmol)在乙腈(20 mL)的溶液中加入浓氢氧化铵水溶液(28-35％，20mL)。反应混合物回流下加热10h。加入盐水(100mL)，水相用1M氢氧化钠水溶液调节至pH＝10。加入氯仿(150mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物(0.32g，0.70mmol，1.0当量)的二氯甲烷/甲醇的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(0.7mL，1.4mmol，2.0当量)。混合物然后室温搅拌1h，减压浓缩，并真空下干燥。
收率80％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(m，1.5H)，7.71(dd，1H)，7.45(m，5H)，7.27(s，2H)，7.22(d，1H)，6.09(s，1H)，3.46(m，2H)，3.23(m，6H)，2.07(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝456.0(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O4S，1 HCl，2H2O 理论％C 54.59；％H 6.49；％N 7.96 实测％C 54.50；％H 6.49；％N 7.82 实施例4I 4.8的制备 在0℃向4H(1.12g，2.45mmol，1.0当量)在二氯甲烷(50mL)和甲醇(5mL)混合物的悬浮液中依次分批加入三乙胺(0.85mL，6.12mmol，2.5当量)和二碳酸二叔丁酯4.7(0.80g，3.67mmol，1.5当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去溶剂。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率92％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.43(m，2H)，7.35(m，2H)，7.03(d，1H)，5.65(s，1H)，4.83(s，2H)，3.89(m，2H)，3.57(m，2H)，3.32(m，4H)，2.04(m，2H)，1.71(m，2H)，1.47(s，9H)，1.21(m，6H) 质谱分析m/z＝556.3(M+H)+ 4.10的制备 向4.8(1.25g，2.25mmol，1.0当量)在二氯甲烷(40mL)的溶液中逐滴加入三乙胺(0.94mL，6.75mmol，3.0当量)和乙酸酐(4.9)(0.64mL，6.75mmol，3.0当量)。混合物室温搅拌10h。向反应混合物中加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，分离两相。水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率70％ 质谱分析m/z＝598.3(M+H)+ 4I的制备 向4.10(0.16g，0.27mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)的溶液中逐滴加入三甲基碘硅烷(0.06mL，0.43mmol，1.6当量)。混合物室温搅拌30min。用氯仿(100mL)和甲醇(5mL)稀释混合物，用20％硫代硫酸钠水溶液(2×30mL)和1M碳酸钠水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率60％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.73(dd，1H)，7.5 1(d，1H)，7.45(s，4H)，7.17(d，1H)，6.01(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.38-3.15(m，7H)，2.07(m，4H)，1.79(s，3H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝498.3(M+H)+ 实施例5A 5.2的制备 在0℃向4.4(1.4g，2.45mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)和二氯甲烷(1mL)混合物的溶液中一次性加入1.0M肼(5.1)在四氢呋喃的溶液(24.5mL，24.5mmol，10.0当量)。反应混合物在0℃搅拌30min。加入水(50mL)和氯仿(100mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率70％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.46(d，2H)，7.35(d，2H)，7.10(d，1H)，5.64(s，1H)，4.42(m，1H)，3.91(m，1H)，3.69(m，1H)，3.57(m，2H)，3.35(m，4H)，2.23(m，2H)，1.80(m，2H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝567.4(M+H)+ 5.3的制备 向5.2(0.9g，1.59mmol，1.0当量)在乙醇(10mL)的悬浮液中加入乙酸钠(0.87g，10.8mmol，6.65当量)和碘甲烷(2.8c)(0.54mL，8.85mmol，5.45当量)。混合物回流加热10h。加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分离两相。水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率74％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.46(d，2H)，7.35(d，2H)，7.11(d，1H)，5.64(s，1H)，4.42(m，1H)，3.91(m，1H)，3.69(m，1H)，3.57(m，2H)，3.35(m，3H)，3.00(s，3H)，2.23(m，2H)，1.80(m，2H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝551.2(M+H)+ 5A的制备 在0℃向5.3(0.65g，1.18mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)和水(5mL)混合物的溶液中分次加入碳酸钾(0.98g，7.08mmol，6.0当量)。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入盐水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物的无水二氯甲烷冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(1.18mL，2.36mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率88％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.47(m，5H)，7.30(d，1H)，6.12(s，1H)，3.63-3.10(m，11H)，2.10(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝455.2(M+H)+ 元素分析C25H30N2O4S，1HCl，1.33H2O 理论％C 58.30；％H 6.59；％N 5.44实测％C 58.35；％H 6.56；％N 5.37 实施例6A 6.2的制备 在氮气下向4.2(0.23g，0.48mmol，1.0当量)在无水乙腈(3mL)冷(0℃)溶液中一次性加入四氟硼酸硝鎓配合物(6.1)(78.5mg，0.576mmol，1.2当量)，同时快速搅拌。反应混合物在0℃保持1h，然后用冰/水(1∶1)(15mL)淬灭。加入二氯甲烷(50mL)，分离两相。水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率38％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.48(m，2H)，7.36(m，2H)，7.06(d，1H)，5.66(s，1H)，4.43(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，2H)，3.36(m，3H)，2.23(m，2H)，1.82(m，2H)，1.23(m，6H) 质谱分析m/z＝518.3(M+H)+ 6A的制备 在0℃向6.2(0.2g，0.386mmol，1.0当量)在甲醇(15mL)和水(5mL)混合物的溶液中分次加入碳酸钾(0.32g，2.32mmol，6.0当量)。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入盐水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过制备型液相色谱纯化(流动相乙腈/水/三氟乙酸)。合并目标级分，并减压浓缩。产物溶解在氯仿(100mL)中，用1M碳酸钠水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氯化氢在乙醚的溶液(0.8mL，0.8mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率50％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.01(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.49(m，4H)，7.29(d，1H)，6.19(s，1H)，3.56-3.14(m，8H)，2.11(m，4H)，1.13(m，6H) 质谱分析m/z＝422.3(M+H)+ 实施例6B 6.4的制备 向6.2(1.92g，3.71mmol，1.0当量)在乙醇(50mL)的冷(0℃)溶液中一次性加入氯化锡(II)二水合物(6.3)(2.51g，11.13mmol，3.0当量)。反应混合物回流加热10h，然后减压浓缩，得到粗品，其不经纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝488.2(M+H)+ 6B的制备 在0℃向6.4(1.3g，粗品，约0.91mmol，1.0当量)在甲醇(30mL)和水(10mL)混合物的悬浮液中分次加入碳酸钾(0.75g，5.46mmol，6.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入盐水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过制备型液相色谱纯化(流动相乙腈/水/三氟乙酸)。合并目标级分，减压浓缩，并真空干燥。
收率两步总计27％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.98(brs，2.5H)，9.11(m，2H)，7.44(m，4H)，7.23(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，6.06(s，1H)，3.78-3.10(m，8H)，2.06(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝392.2(M+H)+ 实施例6C 6.6a的制备 在0℃向6.4(1.5g，粗品，约1.05mmol，1.0当量)在二氯乙烷(50mL)的悬浮液中逐滴加入吡啶(0.42g，5.25mmol，5当量)，然后逐滴加入乙基磺酰氯(6.5a)(0.30mL，3.15mmol，3.0当量)。混合物在0℃另外搅拌2h。加入1M盐酸水溶液(100mL)和氯仿(100mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率90％ 质谱分析m/z＝580.3(M+H)+ 6C的制备 在0℃向6.6a(0.55g，0.9mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)和水(5mL)混合物的溶液中分次加入碳酸钾(0.78g，5.4mmol，6.0当量)。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入盐水(100mL)和氯仿(100mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氯化氢在乙醚的溶液(1.8mL，1.8mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率80％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.49(s，1H)，8.91(m，2H)，7.43(m，4H)，7.11(dd，1 H)，7.02(d，1H)，6.93(d，1H)，6.00(s，1 H)，3.45(brs，2H)，3.21(m，6H)，2.97(q，2H)，2.03(m，4H)，1.20-1.00(m，9H) 质谱分析m/z＝484.2(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O4S，1HCl，1.25H2O 理论％C 57.55；％H 6.78；％N 7.74 实测％C 57.52；％H 6.67；％N 7.73 实施例6D 6D按照类似于所述6C的程序获得，只是有以下不同 步骤6.56.5b代替6.5a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.48(s，1H)，8.66(brm，1H)，7.43(s，4H)，7.12(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，6.00(s，1H)，3.46(brs，4H)，3.23(brm，4H)，3.12(m，1H)，2.06(m，2H)，1.95(m，2H)，1.20(d，6H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝498.2(M+H)+ 实施例6E 6.8的制备 在0℃向6.4(1.0g，粗品，约0.58mmol，1.0当量)在二氯乙烷(30mL)的悬浮液中加入吡啶(0.23mL，2.9mmol，5.0当量)，然后逐滴加入乙酰氯(6.7)(0.16mL，2.32mmol，4.0当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入1M盐酸水溶液(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率88％ 质谱分析m/z＝530.2(M+H)+ 6E的制备 在0℃向6.8(0.27g，0.5mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)和水(5mL)混合物的溶液中分次加入碳酸钾(0.42g，3.0mmol，6.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入盐水(100mL)和氯仿(100mL)，分离两相。水相用氯仿(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品先用柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)，然后经制备型液相色谱再纯化(流动相乙腈/水/三氟乙酸)。合并目标级分，并减压浓缩。将产物溶解在氯仿(100mL)中，用1M碳酸钠水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氯化氢在乙醚的溶液(1.0mL，1.0mmol，2当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并减压干燥。
收率73％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)9.34(s，1H)，8.80(brs，2H)，7.68(d，1H)，7.42(s，4H)，6.90(t，1H)，6.77(d，1H)，5.95(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.25(m，6H)，2.15(s，3H)，2.04(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝434.2(M+H)+ 元素分析 C26H31N3O3，1HCl，1.7H2O 理论％C 62.38；％H 7.13；％N 8.39 实测％C 62.26；％H 6.81；％N 8.29 实施例7A 7.2的制备 在室温下向3.1a(3g，4.80mmol，1.0当量)、叔丁醇钠(0.55g，5.67mmol，1.18当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.22g，0.24mmol，0.05当量)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)(0.39 g，0.70mmol，0.145当量)在无水甲苯(48mL)的溶液中加入7.1(0.95mL，5.67mmol，1.18当量)。溶液在80℃搅拌过夜，然后冷却至室温。混合物用乙酸乙酯稀释，真空过滤通过硅藻土塞。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率33％ 质谱分析m/z＝656.6(M+H)+ 7.3的制备 在室温、氮气下，向7.2(1.00g，1.52mmol，1.0当量)在无水甲醇(5mL)的溶液中加入盐酸羟胺(0.21g，2.97mmol，1.95当量)和乙酸钠(0.64g，7.78mmol，5.1当量)。混合物室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率99％ 质谱分析m/z＝492.5(M+H)+ 7.5的制备 在0℃，氮气下，向7.3(0.75g，1.53mmol，1.0当量)和三乙胺(1.06mL，7.63mmol，5.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中逐滴加入7.4(0.35mL，4.58mmol，3.0当量)。混合物室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液，混合物搅拌20min。分离各相，有机相用碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率83％ 质谱分析m/z＝648.5(M+H)+ 7.6的制备 向7.5(0.82g，1.27mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5mL，5mmol，4.0当量)。混合物在氮气下室温搅拌3h。然后混合物用1N盐酸水溶液(50mL)中和。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率40％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.35(m，1H)，7.41(s，4H)，7.09(m，1H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，5.92(s，1H)，3.72(m，2H)，3.44(m，2H)，3.23(m，4H)，2.87(s，3H)，1.86(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(s，9H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝570.4(M+H)+ 7A的制备 将2.0M盐酸乙醚(1.4mL，2.78mmol，5.5当量)溶液逐滴加入到7.6(0.29g，0.51mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5mL)冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌10h。向溶液中加入乙醚(100mL)，过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率25％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.42(s，1H)，8.85(m，2H)，7.43(m，4H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.93(m，1H)，6.00(s，1H)，3.45(m，2H)，3.37(m，2H)，3.24(m，4H)，2.88(s，3H)，2.07(m，2H)，1.98(m，2H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝470.4(M+H)+ 元素分析 C25H31N3O4S，1HCl，2H2O 理论％C 55.39；％H 6.69；％N 7.75 实测％C 55.03；％H 6.33；％N 7.36 实施例7B 7.7的制备 在0℃向7.6(0.5g，0.88mmol，1.0当量)在无水四氢呋喃(20mL)的溶液中一次性加入氢化钠(60％，矿物油的分散液，70mg，1.76mmol，2.0当量)。反应混合物在0℃保持1h，逐滴加入甲基碘(2.8c)(0.08mL，1.1mmol，1.3当量)。混合物在0℃另外保持30min，回暖至室温，然后在80℃加热10h。加入水(50mL)和氯仿(100mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率83％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，2H)，7.36(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，5.61(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.32(m，4H)，3.21(s，3H)，2.81(s 3H)，2.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H)，1.20(m，6H) 质谱分析m/z＝584.3(M+H)+ 7B的制备 向7.7(0.43g，0.73mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.0 M氯化氢在乙醚的溶液(4.38mL，4.38mmol，6.0当量)。反应混合物室温搅拌10h，然后减压浓缩。粗品经制备型液相色谱纯化(流动相乙腈/水/三氟乙酸)。合并目标级分，并减压浓缩。产物用氯仿(100mL)溶解，并用1M碳酸钠溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氯化氢在乙醚的溶液(1.46mL，1.46mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率60％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.79(m，2H)，7.44(m，4H)，7.34(dd，1H)，7.10(d，1 H)，7.00(d，1H)，6.03(s，1H)，3.23(m，8H)，3.14(s，3H)，2.89(s，3H)，2.04(m，4H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝484.2(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O4S，1HCl，1.3H2O 理论％C 57.46；％H 6.79；％N 7.73 实测％C 57.46；％H 6.86；％N 7.80 实施例7C 7.8的制备 在0℃向6.4(2g，粗品，约1.4mmol，1.0当量)在二氯甲烷(50mL)的悬浮液中加入三乙胺(0.98mL，7.0mmol，5当量)，然后逐滴加入甲基磺酰氯(7.4)(0.33mL，4.2mmol，3.0当量)。反应混合物在0℃搅拌1h。加入1M盐酸水溶液(100mL)和氯仿(100mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，其不经纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝644.2(M+H)+ 7A和7C混合物的制备 向7.8(1.57g，粗品，约1.4mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和水(20mL)混合物的悬浮液中加入氢氧化锂水合物(0.98mL，7.0mmol，5.0当量)。反应混合物室温搅拌10h，然后减压浓缩，得到作为7A和7C混合物的粗品，其不经纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝470.2(M+H)+(7A) 质谱分析m/z＝484.2(M+H)+(7C) 7C的制备 在0℃，7A和7C混合物(2.2g，粗品，约1.4mmol，1.0当量)在无水二氯乙烷(50 mL)悬浮液中分次加入吡啶(0.34mL，4.2mmol，3当量)，然后分次加入二碳酸二叔丁酯(4.7)(0.46g，2.1mmol，1.5当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入水(50mL)和氯仿(100mL)。分离两相，水相进一步用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物，得到纯化合物7.6；洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物，得到粗制的7C)。
收率对于7.6，三步总计62％ 粗制的7C(100mg)进一步用制备型液相色谱纯化(流动相乙腈/水/三氟乙酸)。合并目标级分，并减压浓缩。将产物溶解在氯仿(100mL)中，用1M碳酸钠水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氯化氢在乙醚的溶液(0.41mL，0.41mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.47(m，1H)，9.435 & 9.422(2s，1H)，7.51-6.92(m，7H)，6.31 & 5.90(2s，1H，)，3.50-3.17(m，8H)，2.88 &2.87(2s，3H，)，2.82(d，3H)，2.12(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝484.2(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O4S，1HCl，0.9H2O 理论％C 58.23；％H 6.73；％N 7.84 实测％C 58.02；％H 6.68；％N 8.20 实施例8A 8A按照类似于所述2A的程序获得，只是有以下不同 步骤2.18.1代替2.1(也见于步骤8.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.16(s，1H)，8.92(brs，1H)，8.73(brs，1H)，7.40(s，4H)，6.78(m，2H)，6.43(dd，1H)，5.86(s，1H)，3.43(brm，4H)，3.20(brm，4H)，2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.11(brd，6H) 质谱分析m/z＝393.4(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O3，1HCl，0.33H2O 理论％C 66.27；％H 6.87；％N 6.44 实测％C 66.24；％H 6.77；％N 6.44 实施例8B 8B按照类似于所述2A的程序获得，只是有以下不同 步骤2.18.1代替2.1(也见于步骤8.1)。
步骤2.41.7代替1.6(也见于步骤8.4)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(brm，1H)，8.99(brm，1H)，8.57(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.59(d，1H)，6.84(m，1H)，6.78(t，1H)，6.40(dd，1H)，6.00(s，1H)，3.47(q，2H)，3.40(m，2H)，3.29(q，2H)，3.19(m，2H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)，1.17(t，3H)，1.10(t，3H) 质谱分析m/z＝394.2(M+H)+ 元素分析 C24H27N3O3，，2HCl，0.67H2O 理论％C 57.74；％H 6.39；％N 8.78；％Cl 14.82 实测％C 57.70；％H 6.28；％N 8.73；％Cl 14.47 实施例8C 8C按照类似于所述2C的程序获得，只是有以下不同 步骤2.18.1代替2.1(也参见步骤8.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brm，2H)，7.42(s，4H)，7.00(d，1H)，6.86(t，1H)，6.58(d，1H)，5.97(s，1H)，3.90(d，2H)，3.44(m，2H)，3.23(brm，6H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)，1.26(m，1H)，1.12(brd，6H)，0.59(m，2H)，0.37(m，2H) 质谱分析m/z＝447.3(M+H)+ 元素分析 C28H34N2O3，1HCl，1.5H2O 理论％C 65.93；％H 7.51；％N 5.49 实测％C 65.64；％H 7.29；％N 5.41 实施例8D 8D按照类似于所述2C的程序获得，只是有以下不同 步骤2.18.1代替2.1(也参见步骤8.1)。
步骤2.72.8c代替2.8a(使用方法2A)(也参见步骤8.7)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.78(brs，2H)，7.41(s，4H)，7.04(d，1H)，6.90(t，1H)，6.58(d，1H)，5.97(s，1H)，3.83(s，3H)，3.44(brs，2H)，3.20(brm，6H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝407.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，1H2O 理论％C 65.14；％H 7.22；％N 6.08 实测％C 65.22；％H 6.85；％N 6.02 实施例8E 8E按照类似于所述2C的程序获得，只是有以下不同 步骤2.18.1代替2.1(也参见步骤8.1)。
步骤2.41.7代替1.6(也参见步骤8.4)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.94(brm，2H)，8.59(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.03(d，1H)，6.88(t，1H)，6.56(d，1H)，6.1l(s，1H)，3.91(d，2H)，3.47(q，2H0，3.29(m，4H)，3.17(m，2H)，2.10(m，2H)，2.01(m，2H)，1.26(m，1H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H)，0.59(m，2H)，0.37(m，2H) 质谱分析，m/z＝448.3(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O3，1.2HCl，0.8H2O 理论％C 64.12，％H 7.14；％N 8.31；％Cl 8.41 实测％C 64.09；％H 7.20；％N 8.18；％Cl 8.15 实施例8F 8F按照类似于所述2C的程序获得，只是有以下不同 步骤2.18.1代替2.1(也参见步骤8.1)。
步骤2.41.7代替1.6(也参见步骤8.4)。
步骤2.72.8c代替2.8a(也参见步骤8.7)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

8.96(brm，2H)，8.59(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92(t，1H)，6.56(d，1H)，6.12(s，1H)，3.84(S，3H)，3.47(q，2H)，3.28(m，4H)，3.14(m，2H)，2.09(m，2H)，2.02(m，2H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝408.4(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，2HCl，1.5H2O 理论％C 56.81；％H 6.75；％N 8.28；％Cl 13.97 实测％C 56.80；％H 6.48；％N 8.24；％Cl 13.89 实施例9A 9A按照类似于所述2C的程序获得，只是有以下不同 步骤2.19.1代替2.1(也参见步骤9.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.68(brd，2H)，7.41(d，2H)，7.35(d，2H)，6.92(d，1H)，6.43(s，1H)，6.37(d，1H)，5.44(s，1H)，3.80(d，2H)，3.56(brs，2H)，3.40(brs，4H)，3.30(brs，2H)，2.30(m，2H)，2.19(m，2H)，1.27(m，4H)，1.17(brs，3H)，0.66(m，2H)，0.36(m，2H) 质谱分析m/z＝447.3(M+H)+ 元素分析 C28H34N2O3，1.0HCl，1.3H2O 理论％C 66.40；％H 7.48；％N 5.53 实测％C 66.28；％H 7.48；％N 5.48 实施例9B 9.5的制备 9.5按照类似于所述2.7a的程序获得，只是在步骤2.1中9.1代替2.1(也参见步骤9.1)。
9.8的制备 向9.5(1.00g，2.02mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中依次加入碳酸铯(3.30g，10.1mmol，5.0当量)和一氯二氟乙酸甲酯(9.7)(1.47g，10.1mmol，5.0当量)。反应混合物在90℃加热48h，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷∶乙酸乙酯混合物)。
收率79％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，2H)，7.36(d，2H)，6.98(d，1H)，6.73(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.52(ts，1H，J＝73.8Hz)，5.54(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.57(brm，2H)，3.32(brm，4H)，2.03(d，2H)，1.68(m，2H)，1.47(s，9H)1.20(brd，6H) 质谱分析m/z＝543.4(M+H)+ 9B的制备 向9.8(860mg，1.58mmol，1.0当量)在无水甲醇(15mL)的溶液中逐滴加入4.0M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(4.0mL，15.8mmol，10.0当量)。混合物在环境温度下搅拌16h，真空蒸干溶剂。粗制的油状物通过反相HPLC色谱纯化(洗脱液极性渐减的乙腈/水(0.1％三氟乙酸)混合物)。真空蒸干溶剂，加入1N HCl的乙醚溶液(25mL)。所得固体过滤，并用乙醚洗涤。
收率23％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，7.02(d，1H)，6.75(m，1H)，6.66(dd，1H)，6.54(ts，1H，J＝73.4 Hz)，5.59(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.41(brd，4H)，3.3l(brs，2H)，2.26(m，4H)，1.21(brd，6H) 质谱分析，m/z＝443.4(M+H)+ 元素分析 C28H34N2O3，1.0HCl，1.2 H2O 理论％C 59.99；％H 6.32；％N 5.60 实测％C 60.01；％H 6.25；％N 5.54 实施例10A 10A由9.5按照类似于所述3A的程序获得，只是有以下不同 步骤3.19.5代替2.7a(也参见步骤10.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.80(brs，lH)，7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.42(d，2H)，7.36(d，2H)，7.09(d，1H)，5.75(s，1H)，3.91(s，3H)，3.61(brs，2H)，3.40(m，4H)，3.30(brs，2H)，2.27(m，4H)，1.20(brd，6H) 质谱分析m/z＝435.3(M+H)+ 元素分析 C26H30N2O4，1HCl，1.1H2O 理论％C 63.63；％H 6.82；％N 5.71 实测％C 63.64；％H 6.75；％N 5.72 实施例10B 10B按照类似于所述3B的程序获得，只是有以下不同 步骤3.19.5代替2.7a(也参见步骤10.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(brs，1H)，9.10(brm，2H)，7.57(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.44(s，4H)，7.12(d，1H)，6.09(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.35(brm，2H)，3.23(brm，4H)，2.08(m，4H)，1.10(brd，6H) 质谱分析m/z＝421.3(M+H)+ 实施例10C 10C按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.510.3代替3.3a，并且3.4a代替3.4b(也参见步骤10.5)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(brd，2H)，7.64(brm，2H)，7.32(brm，5H)，7.00(brs，2H)，5.68(s，1H)，3.50(brm，4H)，3.27(brm，4H)，2.62(brs，2H)，2.19(brs，2H)，1.17(brd，6H) 质谱分析m/z＝420.3(M+H)+ 实施例10D 10.2的制备 化合物10.2按照类似于所述3.2a的程序获得，只是在步骤3.1中，9.5代替2.7a(也参见步骤10.1)。
10.4的制备 在室温下向2N甲胺(3.4b)溶液在甲醇(10.0mL，20.0mmol，11.0当量)的溶液中分次加入密封管中的10.2(1.00g，1.86mmol)。混合物在60℃加热20h，形成均质溶液。将混合物倒入水(25mL)中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸干溶剂，得到灰白色固体。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率80％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(d，2H)，7.23(d，1H)，7.04(d，1H)，6.20(brs，1H)，5.64(s，1H)，3.88(brs，2H)，3.57(brm，2H)，3.33(brm，4H)，3.00(d，3H)，2.03(d，2H)，1.68(brm，2H)，1.45(s，9H)1.21(brd，6H) 质谱分析m/z＝534.4(M+H)+ 10D的制备 向10.4a(790mg，1.48mmol，1.0当量)在无水甲醇(20mL)的溶液中逐滴加入4M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(3.7mL，14.8mmol，10.0当量)。混合物在环境温度下搅拌16h，真空蒸干溶剂，得到白色固体。在乙醚(50mL)中研磨该白色固体。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤。
收率85％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，3H)，7.34(m，3H)，7.05(d，1H)，6.90(brd，1H)，5.69，(s，1H)，3.57(brm，2H)，3.35(brm，6H)，3.00(d，3H)，2.20(brs，4H)，1.19(brd，6H) 质谱分析m/z＝434.3(M+H)+ 元素分析 C26H31N3O3，1.0HCl，1.5 H2O 理论％C 62.83；％H 7.10；％N 8.45 实测％C 62.74；％H 6.95；％N 8.29 实施例10E 10E按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.510.3代替3.3a，并且3.4c代替3.4b(也参见步骤10.5)(使用方法10A)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(brs，2H)，7.43(m，3H)，7.34(m，3H)，7.06(d，1H)，6.61(brs，1H)，5.68(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.50(brm，2H)，3.40(brs，2H)，3.32(brs，2H)，2.25(brs，4H)，1.28(brm，6H)，1.15(brs，3H) 质谱分析m/z＝448.3(M+H)+ 实施例10F 10F按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.510.3代替3.3a，3.4j代替3.4b(也参见步骤10.5)，并且HATU代替TBTU(使用方法10B)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.77(brm，2H)，7.42(d，2H)，7.36(d，2H)，7.08(d，1H)，7.03(s，1H)，6.97(d，1H)，5.66(s，1H)，3.59(brs，2H)，3.40(brs，4H)，3.32(brs，2H)，3.12(s，3H)，3.04(s，3H)，2.28(m，4H)，1.20(brd，6H) 质谱分析m/z＝448.3(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O3，1HCl，1.7H2O 理论％C 63.01；％H 7.32；％N 8.16 实测％C 63.06；％H 7.18；％N 8.09 实施例10G 10G按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.510.3代替3.3a，并且1.12代替3.4b(也参见步骤10.5)(使用方法10A)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.73(brs，2H)，7.43(d，2H)，7.36(d，2H)，7.07(d，1H)，6.98(s，1H)，6.92(d，1H)，5.67(s，1H)，3.56(brs，4H)，3.40(brs，4H)，3.31(brs，4H)，2.26(brs，4H)，1.22(brd，12H) 质谱分析m/z＝476.2(M+H)+ 元素分析 C29H37N3O3，1HCl，1.7H2O 理论％C 64.18；％H 7.69；％N 7.74 实测％C 64.08；％H 7.45；％N 7.60 实施例10H 10H按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.510.3代替3.3a，并且3.4k代替3.4b(也参见步骤10.5)(使用方法10A)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.77(brs，2H)，7.43(d，2H)，7.37(d，2H)，7.12(s，1H)，7.09(s，2H)，5.68(s，1H)，3.64(m，2H)，3.60(brm，2H)，3.47(m，2H)，3.40(brm，4H)，3.30(brs，2H)，2.30(brs，4H)，2.00(m，2H)，1.93(m，2H)，1.24(brd，6H) 质谱分析m/z＝474.3(M+H)+ 元素分析 C29H35N3O3，1HCl，0.7H2O 理论％C 66.64；％H 7.21；％N 8.04 实测％C 66.56；％H 7.07；％N 7.91 实施例10I 10I按照类似于所述3E的程序获得，只是有以下不同 步骤3.510.3代替3.3a，并且3.4c代替3.4b(也参见步骤10.5)(使用方法10A)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(brs，2H)，7.44(d，2H)，7.35(d，2H)，7.09(d，1H)，7.02(s，1H)，6.96(dd，1H)，5.68(s，1H)，3.73(brm，6H)，3.58(brs，4H)，3.41(brm，4H)，3.31(brs，2H)，2.28(m，4H)，1.2l(m，6H) 质谱分析m/z＝490.2(M+H)+ 实施例10J 10.5的制备 在氮气气氛下向LiBH4(82.0mg，3.75mmol，2.0当量)在冷却至0℃的四氢呋喃(20mL)的浆液中逐滴加入10.2(1.00g，1.87mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液。反应混合物加热至室温，并在室温下搅拌16h。用水(0.54mL，8当量)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤。真空除去溶剂，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率49％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.36(d，2H)，6.98(m，2H)，6.85(d，1H)，5.56(s，1H)，4.65(s，2H)，3.87(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.32(brm，4H)，2.05(d，2H)，1.91(brt，1H)，1.66(m，2H)，1.48(s，9H)1.21(brd，6H) 质谱分析m/z＝507.3(M+H)+ 10J的制备 向10.5(460mg，0.91mmol，1.0当量)在无水甲醇(30mL)的溶液中逐滴加入4M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(2.3mL，9.1mmol，10.0当量)。混合物室温搅拌16h，真空蒸干溶剂。残留物在乙醚(50mL)中研磨；过滤收集固体，用乙醚洗涤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率46％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.62(brs，2H)，7.38(brd，4H)，7.00(m，2H)，6.90(brd，1H)，5.60，(brs，1H)，4.66(brs，2H)，3.58(brm，2H)，3.40(brm，4H)，3.31(brm，2H)，2.50(brs，1H)，2.25(brs，4H)，1.21(brd，6H) 质谱分析m/z＝407.4(M+H)+ 元素分析 C26H31N3O3，1HCl，0.7H2O 理论％C 65.91；％H 7.17；％N 6.15 实测％C 65.93；％H 6.99；％N 6.08 实施例11A 11.2的制备 在室温下将2’，6’-羟基苯乙酮(11.1)(200.0g g，1.31mol，1.0当量)分次加入到吡咯烷(220mL，2.0当量)中，然后分次加入1-Boc-4-哌啶酮(1.2)(262.0g，1.31mol，1.0当量)。接着加入无水甲醇(100mL)，将红色浆液加热至回流，使所有固体溶解。溶解后，反应物冷却至室温，搅拌过夜，形成固体团块。将该固体团块溶解在乙酸乙酯中，用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。真空蒸干溶剂。向混合物中加入己烷和乙醚(80∶20)混合物(400mL)，所得沉淀过滤收集，用己烷洗涤，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率74％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.61(s，1H)，7.37(t，1H)，6.49(d，1H)，6.44(d，1H)，3.89(brs，2H)，3.20(brm，2H)，2.73(s，2H)，2.02(d，2H)，1.64(m，2H)，1.46(s，9H) 质谱分析m/z＝334.0(M+H)+ 11.4的制备 在环境温度，氮气下向11.2(140.0g，0.420mol，1.0当量)在二氯甲烷(700 mL)的溶液中逐滴加入二异丙基乙胺(294.0mL，1.68mol，4.0当量)。向该溶液中逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(11.3)(100.0 g，1.26mol，3.0当量)。混合物加热回流16h，冷却至室温，在真空下除去溶剂，得到褐色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(700mL)中，用1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到褐色油状物。加入乙醚(400mL)，所得白色沉淀过滤，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率83％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(t，1H)，6.74(d，1H)，6.65(d，1H)，5.27(s，2H)，3.86(brs，2H)，3.52(s，3H)，3.22(m，2H)，2.69(s，2H)，2.02(d，2H)，1.60(m，2H)，1.46(s，9H) 质谱分析m/z＝378.2(M+H)+ 11.5的制备 在-78℃，氮气气氛下向11.4(131.2g，0.348mol)在四氢呋喃(600mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(420.0mL，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。逐滴加入1.4(149.4g，0.418mol，1.2当量)在四氢呋喃(200mL)的溶液。混合物缓慢回暖至室温，再继续在室温下搅拌12h。然后将混合物倒入冰水，分离两相。有机相用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。在真空下除去溶剂，棕褐色油状残留物不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(t，1H)，6.62(d，1H)，6.39(d，1H)，5.24(s，1H)，5.03(s，2H)，3.62(brs，2H)，3.30(s，3H)，3.07(m，2H)，1.84(d，2H)，1.46(m，2H)，1.26(s，9H) 质谱分析m/z＝510.0(M+H)+ 11.6a的制备 向11.5(100g，196mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(600mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(294mL，588mmol，3.0当量)，氯化锂(25.0g，588mmol，3.0当量)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸)(1.6)(36.9g，166mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(4.54g，3.92mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流10h。然后混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼用DME(100mL)和水(750mL)洗涤。水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层进一步用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率62％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，7.17(d，2H)，7.05(t，1H)，6.60(m，2H)，5.45(s，1H)，4.58(s，2H)，3.71(brs，2H)，3.45(brm，2H)，3.22(brm，4H)，3.06(s，3H)，1.90(d，2H)，1.56(m，2H)，1.38(s，9H)，1.09(brd，6H) 质谱分析m/z＝537.4(M+H)+ 11A的制备 向11.6a(25.0g，46.6mmol，1.0当量)在无水甲醇(250mL)的溶液中逐滴加入4M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(58.2mL，233mmol，5.0当量)。混合物室温搅拌16h，真空蒸干溶剂，得到褐色油状物。向该褐色油状物中加入甲醇(20mL)，然后加入乙醚(300mL)，所得沉淀过滤收集，并用乙醚洗涤。所得固体不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.55(s，1H)，9.07(brs，2H)，7.27(m，4H)，7.06(t，1H)，6.52(d，1H)，6.47(d，1H)，5.76(s，1H)，3.42(brm，2H)，3.35(s，4H)，3.19，(brm，6H)，2.03(m，4H)，1.11(brm，6H) 质谱分析m/z＝393.0(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O3，1HCl，0.67H2O 理论％C 65.37；％H 6.93；％N 6.35 实测％C 65.41；％H 6.98；％N 6.31 实施例11B 11B按照类似于所述11A的程序获得，只是有以下不同 步骤11.41.7代替1.6。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.67(brs，1H)，9.23(brd，2H)，8.50(s，1H)，7.79(d，1H)，7.52(d，1H)，7.09(t，1H)，6.57(d，1H)，6.50(d，1H)，5.93(s，1H)，3.43(q，2H)，3.26(q，2H)，3.21(m，2H)，3.14(m，2H)，2.05(m，4H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析，m/z＝394.3(M+H)+ 元素分析 C23H27N3O3，2HCl，1.5H2O 理论％C 55.99；％H 6.54；％N 8.52 实测％C 56.11；％H 6.54；％N 8.53 实施例11C 11.7a的制备 在氮气气氛下向11A(10.0g，23.3mmol，1.0当量)在四氢呋喃(200mL)的浆液中加入三乙胺(9.75mL，69.9mmol，3.0当量)。反应混合物冷却至0℃。将二碳酸二叔丁酯(4.7)(4.58g，21.0mmol，0.9当量)在四氢呋喃(50mL)的溶液逐滴加入到反应混合物中，反应混合物室温搅拌3h。真空蒸干溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤。真空蒸干溶剂。残留物在乙酸乙酯/甲醇(95∶5)混合物(75mL)中声处理并研磨。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.49(s，1H)，7.3 1(s，4H)，7.08(t，1H)，6.54(d，1H)，6.47(d，1H)，5.77(s，1H)，3.70(m，2H)，3.48(brm，2H)，3.30(brm，4H)，1.87(d，2H)，1.74(m，2H)，1.47(s，9H)1.16(brs，6H) 质谱分析m/z＝493.4(M+H)+ 11.9a的制备 在氮气气氛下向11.7a(1.00g，2.02mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4mL)的溶液中依次加入环丙基甲醇(2.8e)(189mg，2.63mmol，1.3当量)和三苯基膦(690mg，2.63mmol，1.3当量)。反应混合物室温搅拌5 min，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(460mg，2.63mmol，1.3当量)。反应物另外室温下搅拌30min，真空蒸干溶剂。粗品通过层析法纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率42％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H)，7.27(d，2H)，7.13(t，1H)，6.64(d，1H)，6.42(d，1H)，5.50(s，1H)，3.78(brd，2H)，3.54(brm，2H)，3.49(d，2H)，3.35(brt，4H)，2.02(d，2H)，1.69(m，2H)，1.47(s，9H)1.26(brd，6H)，0.53(m，1H)，0.29(m，2H)，-0.07(m，2H) 质谱分析m/z＝547.5(M+H)+ 11C的制备 向11.9a(460mg，0.84mmol，1.0当量)在无水甲醇(15mL)的溶液中逐滴加入4M的盐酸在二氧杂环己烷的溶液(2.0mL，8.4mmol，10.0当量)。混合物室温搅拌16h，真空蒸干溶剂。残留物在乙醚(50mL)中研磨。所得固体过滤收集，用乙醚洗涤。
收率97％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(brs，2H)，7.32(d，2H)，7.26(d，2H)，7.16(t，1H)，6.64(d，1H)，6.46(d，1H)，5.50(s，1H)，3.54(brm，2H)，3.49(d，2H)，3.36(brm，6H)，2.28(d，2H)，2.18(m，2H)，1.19(brd，6H)，0.53(m，1H)，0.30(m，2H)，-0.07(m，2H) 质谱分析m/z＝447.4(M+H)+ 元素分析 C28H34N2O3，1.0HCl，0.7 H2O 理论％C 67.73；％H 7.41；％N 5.64 实测％C 67.73；％H 7.24；％N 5.59 实施例11D 11D按照类似于所述11C的程序获得，只是有以下不同 步骤11.41.7代替1.6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(brs，1H)，8.44(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.19(t，1H)，6.64(d，1H)，6.43(d，1H)，5.55(s，1H)，3.56(q，2H)，3.50(d，2H)，3.46(q，2H)，3.38(m，4H)，2.29(m，2H)，2.21(m，2H)，1.28(t，3H)，1.17(t，3H)，0.54(m，1H)，0.33(m，2H)，-0.05(m，2H) 质谱分析m/z＝448.4(M+H)+ 实施例11E 11.9b的制备 向11.7a(1.00g，2.02mmol，1.0当量)在丙酮(20mL)的溶液中依次加入碳酸钾(1.70g，12.1mmol，6.0当量)和溴环丁烷(11.8)(1.66g，12.1mmol mmol，6.0当量)。反应混合物回流90h，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取。有机提取物用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。蒸干溶剂，粗品首先用柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)，然后通过反相HPLC色谱再纯化(洗脱液极性渐减的乙腈/水(0.1％三氟乙酸)混合物)。
收率18％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H)，7.27(d，2H)，7.11(t，1H)，6.64(d，1H)，6.26(d，1H)，4.36(m，1H)，5.50(s，1H)，3.79(brd，2H)，3.54(brm，2H)，3.48(d，2H)，3.34(brm，4H)，2.12(m，2H)，2.02(d，2H)，1.67(m，2H)，1.55(m，2H)，1.47(s，9H)1.19(brd，6H) 质谱分析/z＝547.5(M+H)+ 11E的制备 向11.9b(200mg，0.37mmol，1.0当量)在无水甲醇(25mL)的溶液中逐滴加入2M的盐酸在乙醚的溶液(0.73mL，1.44mmol，4.0当量)。混合物室温搅拌16h，真空蒸干溶剂。残留物在乙醚(50mL)中研磨。固体过滤收集，用乙醚洗涤。
收率96％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.14(brs，2H)，7.29(d，2H)，7.24(d，2H)，7.19(t，1H)，6.68(d，1H)，6.42(d，1H)，5.79(s，1H)，4.43(m，1H)，3.40(brm，4H)，3.35(brs，4H)，3.17(brm，4H)，2.10(m，2H)，2.03(m，2H)，1.45(m，2H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝447.3(M+H)+ 实施例11F 11F按照类似于所述11C的程序获得，只是有以下不同 步骤11.41.7代替1.6。
步骤11.711.10代替2.8e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(brd，2H)，8.40(s，1H)，7.56(m，2H)，7.18(t，1H)，6.62(d，1H)，6.48(d，1H)，5.50(s，1H)，4.50(m，1H)，3.58(m，2H)，3.48(m，2H)，3.38(brs，4H)，2.30(d，2H)，2.22(brs，2H)，1.64(m，2H)，1.36(m，2H)，1.30(m，5H)，1.19(m，5H) 质谱分析m/z＝462.4(M+H)+ 实施例12A 12.1的制备 向化合物11.2(3.33g，10mmol)在无水二氯甲烷(100mL)的溶液中依次加入三乙胺(3.48mL，25mmol，2.5当量)，4-二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol，0.1当量)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(4.48g，12.5mmol，1.25当量)。反应混合物室温搅拌24h，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。真空蒸干溶剂，残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，3∶1)。
收率92.5％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.52(t，1H)，7.09(d，1H)，6.88(d，1H)，3.90(m，2H)，3.21(m，2H)，2.80(s，2H)，2.03(m，2H)，1.63(m，2H)，1.48(s，9H) 12.3的制备 在室温下向12.1(5.4g，11.6mmol)在四氢呋喃(100mL)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(670mg，0.58mmol，0.05当量)，然后逐滴加入2.0M的甲基氯化锌(12.2a)在四氢呋喃(10mL，20mmol，1.72当量)的溶液。混合物室温搅拌2天。然后反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。真空蒸干溶剂，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，4∶1)。
收率80.6％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(t，1H)，6.86(d，1H)，6.80(d，1H)，3.88(m，2H)，2.70(s，2H)，2.60(s，3H)，2.00(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(s，9H) 12.4的制备 在-78℃、氮气下，向12.3(2.8g，8.46mmol)在无水四氢呋喃(80mL)的溶液中逐滴加入1.0M的LiHMDS在四氢呋喃的溶液(11mL，11mmol，1.1当量)。反应混合物在-78℃搅拌45min。向反应混合物中逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(3.95g，11mmol，1.1当量)在四氢呋喃(15mL)的溶液。混合物缓慢回暖至室温，再继续在室温下搅拌3h。然后将混合物倒入冰水中，用己烷和乙醚(1∶1)混合物萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，6∶1)。
收率61.3％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(t，1H)，6.80(m，2H)，3.82(m，2H)，3.29(m，2H)，2.50(s，3H)，2.03(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H) 12.5的制备 向12.4(848mg，1.83mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(16mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(3.1mL，6.2mmol，3.4当量)，氯化锂(259mg，6.1mmol，3.3当量)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)(486mg，2.2mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(64mg，0.055mmol，0.03当量)。混合物在氮气下回流过夜。然后混合物冷却至室温，加入水(20mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1). 收率96.9％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，7.26(d，2H)，7.10(t，1H)，6.86(d，1H)，6.70(d，1H)，5.60(s，1H)，3.80(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，4H)，2.00(m，2H)，1.74(s，3H)，1.65(m，2H)，1.49(s，9H)，1.20(m，6H) 12A的制备 向12.5(860mg，1.76mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M的无水盐酸乙醚溶液(30mL)。混合物室温搅拌24h，加入乙醚。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。
收率97.8％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，7.38(d，2H)，7.29(d，2H)，7.18(t，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，5.95(s，1H)，3.45(m，2H)，3.20(m，6H)，2.00(m，4H)，1.70(s，3H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝391.4(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O2，1HCl，1/2H2O 理论％C 68.87；％H 7.40；％N 6.43 实测％C 68.99；％H 7.33；％N 6.39 实施例12B 12.6的制备 向12.1(14.4g，31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺的溶液中依次加入甲醇(50mL)，三乙胺(7mL，50mmol，1.6当量)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)(1.04g，2.5mmol，0.08当量)和乙酸钯(II)(565mg，2.5mmol，0.08当量)。然后向反应溶液中通入一氧化碳气泡，同时混合物加热至65-70℃ 3.5h。反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，4∶1)。
收率87.9％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，1H)，7.10(d，1H)，6.99(d，1H)，3.94(s，3H)，3.90(m，2H)，3.21(m，2H)，2.73(s，2H)，2.05(m，2H)，1.63(m，2H)，1.48(s，9H) 12.11的制备 向-78℃的12.6(13.2g，35.2mmol)在无水四氢呋喃(300mL)的溶液中，氮气下逐滴加入1.0M的LiHMDS在四氢呋喃的溶液(42mL，42mmol，1.2当量)。反应混合物在-78℃搅拌45min。向反应混合物中逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(15.1g，42mmol，1.2当量)在四氢呋喃(60mL)的溶液。混合物缓慢回暖至室温，并搅拌3h。然后将混合物倒入冰水中，用己烷和乙醚(1∶1)混合物萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，4∶1)。
收率90.2％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，1H)，7.26(t，1H)，7.10(d，1H)，5.70(s，1H)，3.90(s，3H)，3.83(m，2H)，3.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.77(m，2H)，1.48(s，9H) 12.12的制备 向12.11(16g，31.6mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(260mL)的溶液中依次加入2 N碳酸钠水溶液(53mL，106mmol，3.4当量)，氯化锂(4.5mg，106mmol，3.4当量)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)(8.4g，38mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(1.1g，0.95mmol，0.03当量)。混合物在氮气下回流过夜，然后冷却至室温。向混合物加水(300mL)，粗品用乙酸乙酯萃取。有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率98.5％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，2H)，7.25(m，4H)，7.15(d，1H)，5.72(s，1H)，3.85(m，2H)，3.53(m，2H)，3.32(m，4H)，3.10(s，3H)，2.06(m，2H)，1.76(m，2H)，1.50(s，9H)，1.20(m，6H) 12.13的制备 在℃向叔丁醇钾(9g，80mmol，8.0当量)在乙醚(200mL)的悬浮液中逐滴加入水(0.72mL，40mmol，4.0当量)。浆液搅拌30min。向该混合物中加入12.12(5.34g，10mmol)。除去冰浴，反应混合物室温搅拌过夜，然后加入冰水淬灭。分离水层，用1N盐酸水溶液酸化至pH 2-3，用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率86.9％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.55(brs，1H)，7.23(m，7H)，5.98(s，1H)，3.68(m，2H)，3.42-3.20(m，6H)，1.80(m，4H)，1.42(s，9H)，1.10(m，6H) 12B的制备 向12.13(300mg，0.58mmol)在二氯甲烷(4mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸乙醚溶液(15mL)。混合物室温搅拌24h，用乙醚稀释。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。
收率95％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.61(brs，1H)，8.69(m，6H)，7.38-7.25(m，7H)，6.06(s，1H)，3.41(m，2H)，3.25(m，6H)，2.06(m，4H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝421.3(M+H)+ 实施例12C 12.14a的制备 向12.13(780mg，1.5mmol)在乙腈(50mL)的溶液中依次加入二异丙基乙胺(1.75mL，10mmol，6.7当量)，0.5M的氨(12.15)在二氧杂环己烷的溶液(30mL，15mmol，10当量)和TBTU(580mg，1.8mmol，1.2当量)。反应混合物室温搅拌3天，然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/丙酮，1∶1)。
收率60.4％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.5 1(s，1H)，7.29(t，1H)，7.22(s，4H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，6.97(s，1H)，5.90(s，1H)，3.63(m，2H)，3.41(m，2H)，3.32(m，2H)，3.20(m，2H)，1.80(m，4H)，1.42(s，9H)，1.10(m，6H) 12C的制备 向12.14a(420mg，0.81mmol)在二氯甲烷(6mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸乙醚溶液(20mL)。混合物室温搅拌2天，用乙醚稀释。所得沉淀过滤收集，用乙醚洗涤。
收率87.5％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(m，2H)，7.54(s，1H)，7.32-7.10(m，7H)，6.88(s，1H)，5.98(s，1H)，3.42(m，2H)，3.20(m，6H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝420.3(M+H)+ 实施例12D 12D按照类似于所述12C的程序获得，只是有以下不同 步骤12.163.4b代替12.15。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.19(m，2H)，7.83(m，1H)，7.30-7.20(m，6H)，7.00(d，1H)，5.96(s，1H)，3.41(m，2H)，3.20(m，6H)，2.11(m，4H)，2.06(d，3H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝434.3(M+H)+ 实施例12E 12E按照类似于所述12C的程序获得，只是有以下不同 步骤12.163.4c代替12.15。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.1 8(m，2H)，7.90(t，1H)，7.30-7.20(m，6H)，7.00(d，1H)，5.96(s，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m，6H)，2.50(m，2H)，2.10(m，4H)，1.10(m，6H)，0.78(t，3H) 质谱分析m/z＝448.4(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O3，5/4H2O 理论％C 68.99；％H 7.61；％N 8.94 实测％C 69.27；％H 7.43；％N 8.93 实施例12F 12F按照类似于所述12C的程序获得，只是有以下不同 步骤12.163.4d代替12.15。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(m，2H)，7.91(t，1H)，7.31(m，1 H)，7.20(m，5H)，7.00(m，1 H)，5.96(s，1H)，3.45(m，4H)，3.20(m，6H)，2.40(m，2H)，2.08(m，4H)，1.10(m，6H)，0.70(t，3H) 质谱分析m/z＝462.4(M+H)+ 元素分析 C28H35N3O3，1HCl，7/3H2O 理论％C 62.27；％H 7.59；％N 7.78 实测％C 62.37；％H 7.23；％N 7.74 实施例12G 12.7的制备 向12.6(2.25g，6mmol)在甲醇(40mL)，四氢呋喃(40mL)和水(40mL)混合溶剂的溶液中一次性加入氢氧化锂(1.52g，36.2mmol，6.0当量)。反应混合物室温搅拌过夜。混合物真空浓缩，用乙醚萃取。水相用1N盐酸水溶液酸化至pH 2-3。酸化的溶液用二氯甲烷萃取。合并有机物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.93(brs，1H)，7.59(t，1H)，7.1 5(d，1H)，6.97(d，1H)，3.71(m，2H)，3.12(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，2H)，1.40(s，9H) 12.8的制备 向12.7(1.63g，4.5mmol)在乙腈(100mL)的溶液中依次加入二异丙基乙胺(5.23，30mmol，6.7当量)，二甲胺(3.4j)盐酸盐(1.14g，14mmol，3.0当量)和TBTU(1.74g，5.4mmol，1.2当量)。反应混合物室温搅拌3天，然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/丙酮，2∶1)。
收率60％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.50(t，1H)，7.00(d，1H)，6.85(d，1H)，3.89(m，2H)，3.22(m，2H)，3.14(s，3H)，2.74(s，3H)，2.03(m，2H)，1.62(m，2H)，1.48(s，6H) 12.9的制备 在-78℃、氮气下，向12.8(950mg，2.45mmol)在无水四氢呋喃(20mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(3.2mL，3.2mmol，1.3当量)。反应混合物在-78℃搅拌45min。向反应混合物中逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(1.15g，3.2mmol，1.3当量)在四氢呋喃(8mL)的溶液。混合物缓慢回暖至室温，再继续在室温下搅拌2.5h。然后将混合物倒入冰水中，用己烷和乙醚(1∶1)混合物萃取。有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤。有机提取物真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯，3∶1)。
收率78.6％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(t，1H)，6.96(d，1H)，6.83(d，1H)，5.65(s，1H)，3.80(m，2H)，3.38(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(s，3H)，2.92(s，3H)，2.09(m，2H)，1.70(m，2H)，1.48(s，9H) 12.10的制备 向12.9(950mg，1.83mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(16mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(3.1mL，6.2mmol，3.4当量)，氯化锂(259mg，6.1mmol，3.3当量)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)(486mg，2.2mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(64mg，0.055mmol，0.03当量)。混合物在氮气下回流过夜，然后冷却至室温。向该混合物中加入水(20mL)，粗品用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物真空浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/丙酮，2∶1)。
收率88％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，2H)，7.25(m，3H)，7.05(d，1H)，6.91(d，1H)，5.62(s，1H)，3.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，4H)，2.69(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(m，1H)，1.98(m，1H)，1.70(m，2H)，1.49(s，6H)，1.20(m，6H) 12G的制备 向12.10(840mg，1.54mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸乙醚溶液(30mL)。混合物室温搅拌2天，用乙醚稀释。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.28(m，2H)，7.35-7.19(m，6H)，6.90(d，1H)，5.96(s，1H)，3.43(m，2H)，3.22(m，6H)，2.66(s，3H)，2.18(s，3H)，2.18(s，3H)，2.09(m，4H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝448.4(M+H)+ 实施例12H 12H根据类似于所述12A的程序获得，只是有以下不同 步骤12.41.7代替1.6。
1H NMR(400MHz，DMSO d6).

9.20(m，2H)，8.48(s，lH)，7.73(d，1H)，7.58(d，1H)，7.20(t，1H)，6.98(d，1H)，6.82(d，1H)，6.10(s，1H)，3.42-3.12(m，8H)，2.02(m，4H)，1.70(s，3H)，1.18(t，3H)，1.10(t，3H) 质谱分析m/z＝392.4(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，7/5HCl，7/5H2O 理论％C 61.60；％H 7.15；％N 8.98；％Cl 10.61 实测％C 61.70；％H 6.78；％N 8.86；％Cl 10.73 实施例12I 12I根据类似于所述12A的程序获得，只是有以下不同 步骤12.212.2b代替12.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

8.89(brs，2H)，7.12(d，2H)，7.04(d，2H)，6.95(t，1H)，6.71(d，1H)，6.58(d，1H)，5.66(s，1H)，3.20(brs，2H)，2.92(brm，6H)，1.75(brm，6H)，0.86(brm，8H)，0.22(t，3H) 质谱分析m/z＝419.4(M+H)+ 元素分析 C27H34N2O2，1HCl，1H2O 理论％C 68.55；％H 7.88；％N 5.92 实测％C 68.42；％H 7.73；％N 5.92 实施例12J 12J根据类似于所述12A的程序获得，只是有以下不同 步骤12.212.2c代替12.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.12(brs，1.5H)，7.54(d，2H)，7.47(d，2H)，7.38(t，1H)，7.13(d，1H)，7.02(d，1H)，6.09(s，1H)，3.62(brs，2H)，3.36(brm，5H)，2.18(brm，6H)，1.30(brm，8H)，1.00(m，2H)，0.81(t，3H) 质谱分析m/z＝433.4(M+H)+ 元素分析 C28H36N2O2，1HCl，2H2O 理论％C 66.58；％H 8.18；％N 5.55 实测％C 66.82；％H 7.88；％N 5.59 实施例12K 12K根据类似于所述12A的程序获得，只是有以下不同 步骤12.212.2b代替12.2a。
步骤12.41.7代替1.6，并且使用方法12A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6).

9.73(brs，1H)，9.61(brs，1H)，8.47(s，1H)，7.65(m，2H)，7.20(m，1H)，6.90(d，1H)，6.82(d，1H)，5.66(s，1H)，3.59(q，2H)，3.41(brm，6H)，2.24(brs，4H)，2.01(brm，2H)，1.25(brm，8H)，0.54(t，3H) 质谱分析m/z＝420.4(M+H)+ 实施例12L 12L根掘类似于所述12A的程序获得，只是有以下不同 步骤12.212.2c代替12.2a。
步骤12.41.7代替1.6，并且使用方法12A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6).

8.86(brd，1.5H)，8.43(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.16(t，1H)，6.91(d，1H)，6.79(d，1H)，5.98(s，1H)，3.40(q，2H)，3.12(brm，5H)，1.94(brm，6H)，1.10(m，5H)，1.01(t，3H)，0.76(m，2H)，0.56(t，3H) 质谱分析m/z＝434.3(M+H)+ 实施例13A 13.2的制备 向1.5a(7.80g，17.35mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(75mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(26.03mL，52.06mmol，3.0当量)，氯化锂(2.21g，52.06mmol，3.0当量)，13.1(3.44g，19.09mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.40g，0.35mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流过夜。然后混合物冷却至室温，加水(250mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层进一步用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.02(d，2H)，7.49(d，2H)，7.23(m，1H)，6.99(d，1H)，6.92(m，2H)，5.92(s，1H)，3.88(s，3H)，3.70(m，2H)，3.27(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝436.0(M+H)+ 13.3的制备 在0℃、氮气下，将13.2(4.71g，10.81mmol，1.0当量)在四氢呋喃(30mL)的溶液逐滴加入到氢氧化锂一水合物(0.54g，12.98mmol，1.2当量)的水(30mL)溶液中。混合物室温搅拌过夜。然后混合物减压浓缩，重新溶解在水中。接着将混合物用浓盐酸酸化至pH2。所得沉淀过滤收集，粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤. 收率98％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ13.03(br s，1H)，8.01(d，2H)，7.47(d，2H)，7.23(m，1H)，6.98(d，1H)，6.92(m，2H)，5.91(s，1H)，3.70(m，2H)，3.28(m，2H)，1.86(m，2H)，1.72(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝420.1(M-H)- 13A的制备 将三氟乙酸(0.15mL，1.96mmol，5.5当量)逐滴加入到13.3(0.15g，0.36mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5mL)的冷(0℃)溶液中。将混合物回暖至室温，并在室温下搅拌过夜。然后混合物减压浓缩。粗品用乙醚研磨。所得沉淀过滤收集。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ13.05(brs，1H)，8.67(m，2H)，8.02(d，2H)，7.49(d，2H)，7.27(m，1H)，7.05(d，1H)，6.96(m，2H)，5.98(s，1H)，3.26(m，4H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H) 质谱分析m/z＝322.1(M+H)+ 元素分析 C20H19NO3，CF3CO2H，0.2H2O 理论％C 60.19；％H 4.68；％N 3.19 实测％C 60.18；％H 4.61；％N 3.24 实施例13B 13.5a的制备 将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(150.8mg，0.47mmol，1.1当量)加到13.3(180.0mg，0.43mmol，1.0当量)，3.4a(50.3mg，0.94mmol，2.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，0.94mmol，2.2当量)在乙腈(5mL)的冷(0℃)溶液中。溶液室温搅拌过夜，然后减压浓缩。向粗品中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，混合物室温搅拌20min。分离各相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率10％ 质谱分析m/z＝421.2(M+H)+ 13B的制备 将2.0M盐酸乙醚溶液(0.12mL，0.24mmol，5.5当量)逐滴加入到13.5a(18mg，0.04mmol，1.0当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物室温搅拌过夜，然后减压浓缩。粗品用乙酸乙酯研磨。所得沉淀过滤收集。
收率70％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(m，2H)，8.06(m，1H)，7.95(m，2H)，7.46(m，3H)，7.27(m，1H)，7.06(m，1H)，6.96(m，2H)，5.95(s，1H)，3.24(m，4H)，2.08(m，4H) 质谱分析m/z＝321.1(M+H)+ 实施例13C 13C按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4b代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，2H)，8.55(m，1H)，7.92(m，2H)，7.41(m，2H)，7.26(m，1H)，7.06(m，1H)，6.95(m，2H)，5.95(s，1H)，3.20(m，4H)，2.81(m，3H)，2.08(m，4H) 质谱分析m/z＝335.2(M+H)+ 实施例13D 13D按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4c代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.50(m，1H)，7.90(d，2H)，7.40(d，2H)，7.20(m，1H)，6.90(m，3H)，5.85(s，1H)，3.30(m，2H)，2.90(m，2H)，2.70(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.10(t，3H) 质谱分析m/z＝349.2(M+H)+ 元素分析 C22H24N2O2，0.25(CH3)2CO，0.25H2O 理论％C 70.89；％H 7.32；％N 7.27 实测％C 71.13；％H 7.04；％N 7.07 实施例13E 13E按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4e代替3.4a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(brs，1H)，9.31(brs，1H)，7.81(d，2H)，7.39(d，2H)，7.21(m，1H)，6.98(m，2H)，6.90(m，1H)，6.25(m，1H)，5.56(s，1H)，3.46(m，2H)，3.33(m，4H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.94(m，1H)，1.04(d，6H) 质谱分析m/z＝377.2 (M+H)+ 实施例13F 13F按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4j代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(m，2H)，7.42(m，4H)，7.24(m，1H)，7.00(m，3H)，5.9 1(s，1H)，3.25(m，4H)，2.96(m，6H)，2.07(m，4H) 质谱分析m/z＝349.1(M+H)+ 实施例13G 13G按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4k代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(m，2H)，7.58(d，2H)，7.41(d，2H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，5.92(s，1H)，3.49(m，2H)，3.41(m，2H)，3.24(m，4H)，2.09(m，2H)，2.00(m，2H)，1.84(m，4H) 质谱分析m/z＝375.1(M+H)+ 实施例13H 13H按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4o代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(m，2H)，7.39(dd，4H)，7.24(m，1H)，6.95(m，3H)，5.91(s，1H)，3.66(brs，2H)，3.22(m，4H)，2.10(m，4H)，1.30(m，12H) 质谱分析m/z＝405.3(M+H)+ 元素分析 C26H32N2O2，1HCl，0.5H2O 理论％C 69.39；％H 7.62；％N 6.22 实测％C 69.31；％H 7.64；％N 6.19 实施例13I 13I按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4p代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(m，2H)，7.46(m，4H)，7.26(m，1H)，7.01(m，3H)，5.94(s，1H)，3.61(m，6H)，3.35(m，2H)，3.21(m，4H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H) 质谱分析m/z＝391.1(M+H)+ 实施例13J 13J按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.63.4q代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.44(m，4H)，7.26(m，1H)，7.00(m，3H)，5.91(s，1H)，3.59(m，2H)，3.21(m，6H)，2.09(m，2H)，1.99(m，2H)，1.55(m，6H) 质谱分析m/z＝389.1(M+H)+ 实施例13K 13K按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4a代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.75(m，2H)，7.49(m，2H)，7.41(m，2H)，7.26(m，1H)，7.05(m，1H)，6.97(m，2H)，5.95(s，1H)，4.00(brm，4H)，3.23(m，4H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)，1.64(m，2H)，1.15(brm，6H) 质谱分析m/z＝403.3(M+H)+ 元素分析 C26H30N2O2，1HCl，0.3H2O 理论％C 70.27；％H 7.17；％N 6.30 实测％C 70.02；％H 7.04；％N 6.27 实施例13L 13L按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4b代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.70(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(m，1H)，7.30(m，4H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，4.90(s，2H)，4.80(s，2H)，3.30(brm，4H)，2.05(m，4H) 质谱分析m/z＝423.1(M+H)+ 元素分析 C28H26N2O2，1HCl，1H2O 理论％C 70.50；％H 6.13；％N 5.87 实测％C 70.58；％H 5.95；％N 5.89 实施例13M 13M按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4c代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，1H)，7.40(m，4H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，5.90(s，1H)，3.55-3.05(m，8H)，2.05(m，4H)，1.60(m，2H)，1.10(m，1H)，0.90(m，2H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.15(m，1H)，0.10(m，1H) 质谱分析m/z＝417.2(M+H)+ 元素分析 C27H32N2O2，1HCl，0.4H2O 理论％C 70.46；％H 7.40；％N 6.09 实测％C 70.54；％H 7.30；％N 6.15 实施例13N 13N按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4d代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(m，2H)，7.40(brm，10H)，7.00(m，3H)，5.94(s，1H)，4.70(m，1H)，4.52(m，1H)，3.21(m，4H)，2.88(m，3H)，2.02(m，4H) 质谱分析m/z＝425.2(M+H)+ 元素分析 C28H28N2O2，1HCl，0.6H2O 理论％C 71.28；％H 6.45；％N 5.94 实测％C 71.13；％H 6.51；％N 5.97 实施例13O 13O按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4e代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.65(m，2H)，7.45(m，4H)，7.26(m，1 H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，4.36(m，2H)，4.11(m，2H)，3.88(m，2H)，3.60(m，2H)，3.00(m，2H)，2.65(m，1H)，2.09(m，2H)，1.99(m，4H)，1.52(m，2H)，1.19(m，3H) 质谱分析m/z＝461.2(M+H)+ 实施例13P 13P按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4f代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.60(m，2H)，7.47(m，4H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，5.95(s，1H)，4.18(m，2H)，3.80(brs，4H)，3.24(m，2H)，3.00(s，3H)，2.10(m，2H)，1.94(m，2H)，1.20(m，3H) 质谱分析m/z＝421.2(M+H)+ 实施例13Q 13Q按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4g代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.32(brs，1H)，8.80(m，2H)，7.54(m，2H)，7.46(m，2H)，7.27(m，1H)，7.00(m，3H)，5.92(s，1H)，4.54(brs，2H)，3.84(brs，2H)，3.45(m，2H)，3.24(m，4H)，3.12(m，2H)，2.83(s，3H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H) 质谱分析m/z＝404.3(M+H)+ 实施例13R 13R按照类似于所述13B的程序获得，只是有以下不同 步骤13.613.4h代替3.4a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.55(m，1H)，8.95(m，1H)，7.55(m，5H)，7.30(brm，10H)，7.04(m，1H)，6.95(m，2H)，5.93(s，1H)，4.62(s，2H)，4.46(s，2H)，3.20(m，4H)，2.02(m，4H) 质谱分析m/z＝501.2 (M+H)+ 实施例13S 13S的制备 将2N氢氧化钠水溶液(1.0mL，2mmol，9.2当量)加入到13O(0.10 g，0.22mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)和无水乙醇(1mL)的溶液中。混合物室温搅拌10h，用2N盐酸水溶液酸化至pH6。混合物减压浓缩。粗品溶解在二氯甲烷中。混合物过滤，滤液减压浓缩。
收率60％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.43(m，4H)，7.25(m，1H)，7.01(m，2H)，6.94(m，1H)，5.93(s，1H)，4.33(br s，2H)，3.65-2.90(m，9H)，1.91(m，6H)，1.52(m，2H) 质谱分析m/z＝433.1(M+H)+ 实施例14A 14.2的制备 向1.5a(5.00g，11.12mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(17mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(16.69mL，33.37mmol，3.0当量)，氯化锂(1.41g，33.37mmol，3.0当量)，14.1(1.80g，12.24mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.26g，0.22mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流10h。然后混合物冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取。有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品用乙醚研磨。所得固体过滤收集。
收率78％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.90(d，2H)，7.50(d，2H)，7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，6.90(m，2H)，5.95(s，1H)，3.70(m，2H)，3.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H) 质谱分析m/z＝403.1(M+H)+ 14.4的制备 将14.2(3.49g，8.67mmol，1.0当量)，14.3(1.13g，17.34mmol，2.0当量)和溴化锌(0.98g，4.34mmol，0.5当量)在异丙醇(70mL)和水(50mL)中的混合物回流3天。然后反应混合物冷却至0℃，用3N盐酸水溶液酸化至pH1。混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。加入乙醚(30mL)。过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤。粗制的化合物不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率89％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.10(d，2H)，7.55(d，2H)，7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.90(s，1H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H) 质谱分析m/z＝446.0(M+H)+ 14A的制备 将2.0M盐酸乙醚溶液(21.3mL，42.58mmol，5.5当量)逐滴加入到14.4(3.71g，7.74mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(25 mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌10h。向溶液中加入乙醚(100mL)。过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率20％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(brs，2H)，8.16(d，2H)，7.61(d，2H)，7.28(m，1H)，7.02(m，3H)，6.02(s，1H)，3.59(brs，1H)，3.24(m，4H)，2.06(m，4H) 质谱分析m/z＝346.1(M+H)+ 元素分析 C20H19N5O，1HCl，0.5H2O 理论％C 61.46；％H 5.42；％N 17.92 实测％C 61.52；％H 5.23；％N 17.63 实施例14B 14.5和14.6的制备 将甲基碘(2.8c)(0.35mL，0.0056mol，5.0当量)逐滴加入到14.4(0.500g，0.0011mol，1.0当量)和三乙胺(0.80mL，0.0056mol，5.0当量)在无水二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中，混合物室温搅拌3天。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
14.5(主要位置异构体)的收率65％ 质谱分析m/z＝460.1(M+H)+ 14.6(次要位置异构体)的收率17％ 质谱分析m/z＝460.2(M+H)+ 14B的制备 将2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(10mL)逐滴加入到14.5(0.330g，0.00071mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌16h。混合物减压浓缩，向残留物中加入乙醚。过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤。
收率90％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，1H)，8.10(d，2H)，7.55(d，2H)，7.25(t，1H)，6.90-7.10(m，3H)，6.00(s，1H)，4.45(s，3H)，3.15-3.40(m，4H)，1.95-2.1 5(m，4H) 质谱分析m/z＝360.1(M+H)+ 实施例14C 14C的制备 将2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(5mL)逐滴加入到14.6(0.090g，0.00019mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌10h。混合物减压浓缩，向残留物中加入乙醚。过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤。
收率88％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，1.5H)，7.90(d，2H)，7.60(d，2H)，7.25(t，1H)，6.90-7.10(m，3H)，6.00(s，1H)，4.20(s，3H)，3.20(m，4H)，1.95-2.15(m，4H) 质谱分析m/z＝360.2(M+H)+ 实施例15A 15A按照类似于所述15C的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1a代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.87brm，1H)，8.16(d，2H)，7.59(d，2H)，7.29(m，1H)，7.06(m，2H)，6.97(m，1H)，6.02(s，1H)，5.96(s，2H)，3.77(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.11(brm，2H)，2.00(brm，2H) 质谱分析m/z＝418.1(M+H)+ 实施例15B 15B按照类似于所述15C的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1b代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.75(m，1H)，8.1 5(d，2H)，7.57(d，2H)，7.25(t，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，5.00(t，2H)，3.60(s，3H)，3.10-3.40(m，6H)，1.95-2.1 8(m，4H) 质谱分析m/z＝432.2(M+H)+ 实施例15C 15.2a和15.3a的制备 将溴代丁酸乙酯(15.1c)(0.40mL，0.0028mol，2.5当量)逐滴加入到14.4(0.500g，0.0011mol，1.0当量)和三乙胺(0.40mL，0.0028 mol，2.5当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，混合物室温搅拌3天。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
15.2a(主要位置异构体)的收率82％。
(15.2a)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.10(d，2H)，7.50(d，2H)，7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.90(s，1H)，4.70(t，2H)，4.00(q，2H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.15(t，3H) 质谱分析m/z＝560.2(M+H)+ 15.3a(次要位置异构体)的收率6％。
(15.3a)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.90(d，2H)，7.60(d，2H)，7.20(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，5.95(s，1H)，4.55(t，2H)，4.00(q，2H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.10(t，3H) 质谱分析m/z＝560.2(M+H)+ 15C的制备 将2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(10mL)逐滴加入到15.2a(0.520g，0.00092mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌10h。向混合物中另外加入2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(10mL)，另外室温搅拌6h。混合物减压浓缩，加入乙醚。过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤。
收率70％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(m，1H)，8.15(d，2H)，7.60(d，2H)，7.25(m，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，4.80(t，2H)，4.00(q，2H)，3.35(m，2H)，3.20(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)，1.15(t，3H) 质谱分析m/z＝460.2(M+H)+ 实施例15D 15D按照类似于所述15C的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1d代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.90(brm，1.5H)，8.14(d，2H)，7.57(d，2H)，7.28(t，1H)，7.04(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.78(t，2H)，4.04(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.37(t，2H)，2.11(brm，2H)，2.01(brm，4H)，1.57(m，2H)，1.16(t，3H) 质谱分析m/z＝474.2(M+H)+ 实施例15E 15E按照类似于所述15C的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1e代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brm，1.5H)，8.14(d，2H)，7.57(d，2H)，7.28(t，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.76(t，2H)，4.02(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.29(t，2H)，2.1 0(brm，2H)，2.00(brm，4H)，1.57(m，2H)，1.30(m，2H)，1.14(t，3H) 质谱分析m/z＝488.2(M+H)+ 实施例15F 15F按照类似于所述15H的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1a代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.86(brm，1H)，7.84(d，2H)，7.62(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.99(m，2H)，6.03(s，1H)，5.71(s，2H)，3.70(s，3H)，3.23(m，4H)，2.11(brm，2H)，2.00(brm，2H) 质谱分析m/z＝418.2(M+H)+ 实施例15G 15G按照类似于所述15H的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1b代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.78(brm，1H)，7.9 1(d，2H)，7.64(d，2H)，7.29(m，1H)，7.05(m，2H)，6.98(m，1H)，6.04(s，1H)，4.71(t，2H)，3.56(s，3H)，3.23(m，4H)，3.11(t，2H)，2.12(brm，2H)，2.00(brm，2H) 质谱分析m/z＝432.1(M+H)+ 实施例15H 15H的制备 将2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(10mL)逐滴加入到15.3a(0.030g，0.000053mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌10h。向混合物中另外加入2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(10mL)，另外室温搅拌6h。混合物减压浓缩，加入乙醚。过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤。
收率57％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，1.5H)，7.90(d，2H)，7.62(d，2H)，7.30(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，6.00(s，1H)，4.60(t，2H)，4.00(q，2H)，3.25(m，4H)，2.40(m，2H)，2.10(m，6H)，1.1 5(t，3H) 质谱分析m/z＝460.2(M+H)+ 实施例15I 15I按照类似于所述15H的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1d代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.96(brm，1.5H)，7.89(d，2H)，7.63(d，2H)，7.29(t，1H)，7.06(m，2H)，6.97(m，1H)，6.03(s，1H)，4.55(t，2H)，4.01(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.29(t，2H)，2.12(brm，2H)，2.02(brm，2H)，1.85(m，2H)，1.49(m，2H)，1.13(t，3H) 质谱分析m/z＝474.3(M+H)+ 实施例15J 15J按照类似于所述15H的程序获得，只是有以下不同 步骤15.115.1e代替15.1c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brm，1H)，7.87(d，2H)，7.62(d，2H)，7.29(t，1H)，7.05(m，2H)，6.97(m，1H)，6.03(s，1H)，4.52(t，2H)，4.01(q，2H)，3.23(brm，4H)，2.22(t，2H)，2.11(brm，2H)，2.02(brm，2H)，1.83(m，2H)，1.47(m，2H)，1.23(m，2H)，1.14(t，3H) 质谱分析m/z＝488.3(M+H)+ 实施例15K 15K按照类似于所述15L的程序获得，只是有以下不同 步骤15.615A代替15C。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.18(d，2H)，7.60(d，2H)，7.29(t，1H)，7.06(t，2H)，6.97(m，1H)，6.02(s，1H)，5.80(s，2H)，3.27(brm，4H)，2.13(brm，2H)，2.00(brm，2H) 质谱分析m/z＝404.1(M+H)+ 实施例15L 15L的制备 将2N氢氧化钠水溶液(1.8mL，0.0036mol，5.5当量)加到入15C(0.300g，0.00060mol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)和无水乙醇(1mL)的溶液中。混合物室温搅拌10h，用2N盐酸水溶液酸化至pH6。混合物减压浓缩，加入乙醚。然后混合物室温搅拌1h。过滤收集所得沉淀，用水和乙醚洗涤数次。
收率98％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6+CF3CO2D)δ8.80(m，1H)，8.20(m，2H)，7.70(m，2H)，7.30(m，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，4.80(m，2H)，3.30(m，4H)，2.60-1.95(m，8H) 质谱分析m/z＝432.1(M+H)+ 实施例15M 15M按照类似于所述15L的程序获得，只是有以下不同 步骤15.615D代替15C。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.76(brm 1H)，8.16(d，2H)，7.58(d，2H)，7.29(t，1H)，7.06(t，2H)，6.97(m，1H)，6.00(s，1H)，4.78(t，2H)，3.24(m，4H)，2.31(t，2H)，2.13(brm，2H)，2.01(brm，4H)，1.56(m，2H) 质谱分析m/z＝446.2(M+H)+ 实施例15N 15N按照类似于所述15L的程序获得，只是有以下不同 步骤15.615E代替15C。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.62(brm，1.5H)，8.15(d，2H)，7.57(d，2H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.97(m，1H)，6.00(s，1H)，4.76(t，2H)，3.25(brm，4H)，2.21(t，2H)，2.11(brm，2H)，1.98(brm，4H)，1.55(m，2H)，1.31(m，2H) 质谱分析m/z＝460.2(M+H)+ 实施例16A 16A按照类似于所述14A的程序获得，只是有以下不同 步骤14.116.1代替14.1(也参见步骤16.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，2H)，8.12(t，2H)，7.70(t，1H)，7.60(t，1H)，7.25(t，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，3.30(m，4H)，2.05(m，4H) 质谱分析m/z＝346.1(M+H)+ 实施例16B 16B按照类似于所述14B的程序获得，只是有以下不同 步骤14.116.1代替14.1(也参见步骤16.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.66(brm，2H)，8.11(m，1H)，8.01(m，1H)，7.66(t，1H)，7.54(m，1H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.97(m，2H)，6.00(s，1H)，4.43(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.12(brm，2H)，2.00(brm，2H) 质谱分析m/z＝360.1(M+H)+ 实施例16C 16C按照类似于所述14C的程序获得，只是有以下不同 步骤14.116.1代替14.1(也参见步骤16.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.73(brm，2H)，7.91(m，1H)，7.83(t，1H)，7.72(t，1H)，7.03(m，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.02(s，1H)，4.20(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.11(brm，2H)，1.99(brm，2H) 质谱分析m/z＝360.1(M+H)+ 实施例17A 17A按照类似于所述15A的程序获得，只是有以下不同 步骤15.116.3代替14.4(也参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，1.5H)，8.13(m，1H)，8.03(t，1H)，7.68(t，1H)，7.56(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.97(m，2H)，6.01(s，1H)，5.94(s，2H)，3.75(s，3H)，3.22(brm，4H)，2.12(brm，2H)，2.02(brm，2H) 质谱分析m/z＝418.1(M+H)+ 实施例17B 17B按照类似于所述15C的程序获得，只是有以下不同 步骤15.116.3代替14.4(也参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(brs，2H)，8.11(m，1H)，8.01(t，1H)，7.66(t，1H)，7.54(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(dd，1H)，6.96(m，2H)，5.99(s，1H)，4.79(t，2H)，4.03(q，2H)，3.22(brm，4H)，2.42(t，2H)，2.21(m，2H)，2.09(brm，4H)，1.16(t，3H) 质谱分析m/z＝460.2(M+H)+ 实施例17C 17C按照类似于所述15F的程序获得，只是有以下不同 步骤15.116.3代替14.4(也参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(brs，2H)，7.80(m，1H)，7.69(m，3H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.97(m，2H)，5.99(s，1H)，5.70(s，2H)，3.64(s，3H)，3.23(brm，4H)，2.10(brm，2H)，2.01(brm，2H) 质谱分析m/z＝418.1(M+H)+ 实施例17D 17D按照类似于所述15C的程序获得，只是有以下不同 步骤15.116.3代替14.4(也参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.37(dt，1H)，8.30(t，1H)，7.81(t，1H)，7.71(dt，1H)，7.44(m，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，1H)，5.98(s，1H)，5.47(t，2H)，4.22(brs，2H)，4.15(t，2H)，4.02-3.46(brm，10H)，2.48(brm，2H)，2.22(brm，2H) 质谱分析m/z＝459.2(M+H)+ 实施例17E 17E按照类似于所述15K的程序获得，只是有以下不同 步骤15.116.3代替14.4(也参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.87(brm，2H)，8.13(dt，1H)，8.03(t，1H)，7.68(t，1H)，7.56(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(d，1H)，6.98(m，2H)，6.01(s，1H)，5.77(s，2H)，3.24(brm，4H)，2.12(brm，2H)，2.02(brm，2H) 质谱分析m/z＝404.1(M+H)+ 实施例17F 17F按照类似于所述15L的程序获得，只是有以下不同 步骤15.116.3代替14.4(也参见步骤17.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.11(dt，1H)，8.01(m，1H)，7.66(t，1H)，7.54(dt，1H)，7.28(m，1H)，7.07(d，1H)，6.97(m，2H)，5.99(s，1H)，4.78(t，2H)，3.21(brm，4H)，2.34(t，2H)，2.18(m，2H)，2.10(brm，4H) 质谱分析m/z＝432.1(M+H)+ 实施例18A 18.2的制备 将13.5a(0.300g，0.00071mol，1.0当量)和Lawesson试剂(18.1)(0.288g，0.00071mol，1当量)在甲苯(10mL)的混合物回流6h。混合物冷却至室温，倒在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)上，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向混合物中加入乙醚，室温搅拌1h。所得沉淀过滤收集，用乙醚洗涤，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率64％ 质谱分析m/z＝434.93(M-H)- 18.4a的制备 将18.2(1g，0.0022mol，1.0当量)和1-溴频哪酮(18.3a)(0.30mL，0.0022mol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物室温搅拌48h。混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过快速柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率55％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.00(d，2H)，7.45(d，2H)，7.35(s，1H)，7.20(t，1 H)，7.00(d，2H)，6.90(t，1H)，5.90(s，1H)，3.70(m，2H)，3.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.30(s，9H)，1.35(s，9H) 质谱分析m/z＝517.2(M+H)+ 18A的制备 向18.4a(0.600g，0.0011mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(5.8mL，0.0011mol，10.0当量)。混合物缓慢回暖至室温，并继续搅拌12h。混合物减压浓缩。然后向混合物中加入乙醚，室温搅拌1h。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率80％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(s，2H)，8.00(d，2H)，7.50(d，2H)，7.40(s，1H)，7.25(t，1H)，7.00(m，3H)，6.00(s，1H)，3.20(m，4H)，2.00(m，4H)，1.30(s，9H) 质谱分析m/z＝417.3(M+H)+ 实施例18B 18B按照类似于所述18A的程序获得，只是有以下不同 步骤18.318.3b代替18.3a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，2H)，8.24(s，1H)，8.10(m，4H)，7.52(m，4H)，7.40(m，1H)，7.29(m，1H)，7.06(t，2H)，6.97(m，1H)，6.00(s，1H)，3.22(brm，4H)，2.07(brm，4H) 质谱分析m/z＝437.1(M+H)+ 实施例18C 18.6的制备 将14.2(1g，0.00248mol，1.0当量)，盐酸羟胺(18.5)(0.260g，0.0037mol，1.5当量)和三乙胺(0.70mL，0.0049mol，2.0当量)在无水乙醇(15mL)的混合物回流6h。混合物冷却至室温，倒在水上。所得沉淀过滤收集，用水洗涤，在高度真空下干燥，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率75％ 质谱分析m/z＝436.2(M+H)+ 18.7的制备 将乙酰氯(6.7)(0.07mL，0.00097mol，2.0当量)逐滴加入到回流的18.6(0.212g，0.00048mol，1.0当量)在吡啶(2mL)的溶液中。混合物加热回流3h。混合物冷却至室温，倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用乙酸乙酯萃取。有机相用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物减压浓缩，粗品通过快速柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率35％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.45(d，2H)，7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.90(m，2H)，3.35(m，2H)，2.65(s，3H)，2.05(d，2H)，1.70(m，2H)，1.55(s，4H)，1.40(s，5H) 质谱分析m/z＝460.1(M+H)+ 18C的制备 向18.7(0.300g，0.00065mol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(3.2mL，0.0065mol，10.0当量)。混合物缓慢回暖至室温，并继续搅拌12h。混合物减压浓缩。然后向混合物中加入乙醚，室温搅拌1h。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率60％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(m，2H)，8.10(m，2H)，7.60(m，2H)，7.30(m，1H)，7.05(m，3H)，6.00(s，1H)，3.30(m，4H)，2.45-2.80(m，3H)，2.10(m，4H) 质谱分析m/z＝360.3(M+H)+ 实施例19A 19.2的制备 向19.1(29.75g，127.5mmol，1.2当量)在无水甲醇(200mL)的溶液中加入吡咯烷(17.6mL，212.6mmol，2.0当量)，然后加入2’-羟基苯乙酮(1.1a)(12.8 mL，106.3mmol，1.0当量)。混合物回流加热10h。减压除去挥发物，残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用1M盐酸水溶液(3×200mL)，1M氢氧化钠水溶液(3×200mL)和盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.42-7.29(m，5H)，7.00(m，2H)，5.14(s，2H)，3.97(brs，2H)，3.29(brs，2H)，2.71(s，2H)，2.04(m，2H)，1.61(m，2H) 质谱分析m/z＝352.1(M+H)+ 19.3的制备 在氮气下，向装有-78℃的19.2(45.4g，约106.3mmol，1.0当量)的无水四氢呋喃(350mL)溶液的烘干1L二颈烧瓶中，用45min时间加入1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(127.6mL，127.6mmol，1.2当量)。反应混合物在-78℃保持1h，用45min时间加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)(1.4)(45.57g，127.6mmol，1.2当量)在四氢呋喃(150mL)的溶液。反应混合物在-78℃保持1h，然后缓慢加热至室温，并在室温下另外搅拌10h。加入冰水(300mL)淬灭反应，产物用乙醚(500mL)萃取。然后有机相用1M盐酸水溶液(3×150mL)，1M氢氧化钠水溶液(3×150mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物减压浓缩，得到粗品，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝484.0(M+H)+ 19.4的制备 在0℃向1.14(53.58g，212.6mmol，2.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的溶液中加入乙酸钾(31.3g，318.9mmol，3.0当量)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷(2.33g，3.19mmol，0.03当量)的配合物。反应混合物加热至80℃，此时，用30min时间向反应混合物中加入19.3(60g，粗品，约106.3mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的溶液。然后反应混合物在80℃搅拌10h。加入乙醚(500mL)和水(300mL)，分离两相。有机相用1M盐酸水溶液(2×150mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机物减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率三步总计75％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(dd，1H)，7.43-7.28(m，5H)，7.11(m，1H)，6.90(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.27(s，1H)，5.14(s，2H)，3.94(brs，2H)，3.34(brs，2H)，1.96(m，2H)，1.61(m，2H)，1.33(s，12H) 质谱分析m/z＝462.2(M+H)+ 19.6的制备 在氮气下，向4-溴苯基氨基甲酸叔丁酯(19.5)(20.7g，76mmol，1.04当量)在二甲氧基乙烷(200mL)的溶液中依次加入2M碳酸钠水溶液(109.5mL，210mmol，3.0当量)，氯化锂(9.28g，210mmol，3.0当量)，四(三苯基膦)钯(0)(1.69g，1.46mmol，0.02当量)和19.4(33.7g，73mmol，1.0当量)。反应混合物回流下加热10h。加入水(500mL)和乙醚(300mL)，分离两相。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得泡沫状固体用己烷浸泡，过滤收集细粉。
收率91％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，7H)，7.28-7.23(m，2H)，7.17(m，1H)，7.02(m，1H)，6.92(m，1H)，6.85(m，1H)，6.53(s，1H)，5.50(s，1H)，5.15(s，2H)，3.96(brs，2H)，3.40(brs，2H)，2.06(m，2H)，1.67(m，2H)，153(s，9H) 质谱分析m/z＝527.4(M+H)+ 19.7的制备 向19.6(35.5g，67mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(150mL)的冷(0℃)溶液中缓慢加入2.0M氯化氢在乙醚的溶液(167.5mL，335mmol，5.0当量)。反应混合物室温搅拌10h，然后减压浓缩。所得泡沫状固体浸泡在乙醚中，过滤收集细粉。该粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝427.3(M+H)+ 19.9a的制备 在0℃向19.7(1.28g，粗品，约3mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(80mL)的悬浮液中缓慢加入三乙胺(2.1mL，15mmol，5.0当量)，然后逐滴加入异丁酰氯(19.8a)(0.48mL，4.5mmol，1.5当量)。混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入二氯甲烷(100mL)，混合物用1N盐酸水溶液(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。粗品减压浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率两步总计81％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.40-7.27(m，8H)，7.17(m，1H)，7.01(d，1H)，6.93(d，1H)，6.85(m，1H)，5.50(s，1H)，5.15(s，2H)，3.96(brs，2H)，3.41(brs，2H)，2.53(m，1H)，2.06(m，2H)，1.67(m，2H)，1.28(d，6H) 质谱分析m/z＝467.3(M+H)+ 19A的制备 向搅拌过的19.9a(1.2g，2.44mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中逐滴加入三甲基碘硅烷(0.66mL，4.89mmol，2.0当量)。室温搅拌1h后，混合物减压浓缩至干。向残留物中加入1N盐酸水溶液(300mL)和乙醚(200mL)。所得固体过滤收集，用乙醚洗涤，并真空干燥。
收率92％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.02(s，1H)，8.98(brs，2H)，7.70(d，2H)，7.36-7.22(m，3H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，5.82(s，1H)，3.21(m，4H)，2.63(m，1H)，2.03(m，4H)，1.11(d，6H) 质谱分析m/z＝363.4(M+H)+ 实施例19B 19B按照类似于所述19A的程序获得，只是有以下不同 步骤19.619.8b代替19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.04(s，1H)，8.90(m，2H)，7.71(m，2H)，7.29(m，2H)，7.25(m，1H)，7.03(m，2H)，6.94(m，1H)，5.82(s，1H)，3.44-3.11(m，4H)，2.25(m，1H)，2.02(m，4H)，1.51(m，4H)，0.86(t，6H) 质谱分析m/z＝391.4(M+H)+ 实施例19C 19.10的制备 在0℃向19.7(4.63g，粗品，约10mmol，1.0当量)在无水吡啶(10mL)的溶液中缓慢加入异丙基磺酰氯(6.5b)(1.68mL，15mmol，1.5当量)。反应混合物室温搅拌10h。减压除去吡啶，残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。溶液用1M盐酸水溶液(5×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率两步总计55％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.16(m，10H)，6.99(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.60(s，1H)，5.51(s，1H)，5.15(s，2H)，3.96(brs，2H)，3.49-3.30(m，3H)，2.06(m，2H)，1.67(m，2H)，1.43(d，6H) 质谱分析m/z＝533.3(M+H)+ 19C的制备 向搅拌过的19.9a(1.37g，2.57mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中逐滴加入三甲基碘硅烷(0.70mL，5.14mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌1h，然后减压浓缩。向残留物中加入1M盐酸水溶液(300mL)和乙醚(200mL)。所得固体过滤收集，用乙醚洗涤。粗制的化合物进一步通过制备型液相色谱纯化(流动相乙腈/水/三氟乙酸)。合并目标级分，减压浓缩并在真空下干燥。
收率66％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.93(brs，1H)，8.67(brs，2H)，7.36-7.22(m，5H)，7.05-6.91(m，3H)，5.83(s，1H)，3.32-3.14(m，5H)，2.06(m，2H)，1.93(m，2H)，1.26(d，6H) 质谱分析m/z＝399.3(M+H)+ 实施例19D 19.12的制备 在0℃向19.7(1.28g，粗品，约2.67mmol，1.0当量)在无水吡啶(15mL)的溶液中缓慢加入异氰酸乙酯(19.11)(0.33mL，4.15mmol，1.5当量)。反应混合物室温搅拌10h。减压除去吡啶，残留物在水(100mL)和二氯甲烷(200mL)间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率两步总计78％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.12(m，10H)，7.05-6.79(m，4H)，5.45(s，1H)，5.16(m，3H)，3.95(brs，2H)，3.50-3.26(m，4H)，2.04(m，2H)，1.65(m，2H)，1.16(t，3H) 质谱分析m/z＝498.4(M+H)+ 19D的制备 向搅拌过的19.12(1.03g，2.09mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中逐滴加入三甲基碘硅烷(0.57mL，4.18mmol，2.0当量)。反应混合物室温搅拌1h，然后减压浓缩。残留物用甲醇(50mL)悬浮，并在室温下另外搅拌1h。所得固体过滤收集，用甲醇洗涤。将该固体进一步用1M氢氧化钠水溶液(3×10mL)和水(2×10mL)洗涤，然后真空干燥。
收率60％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.54(s，1H)，7.44(d，2H)，7.18(m，3H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，6.86(m，1H)，6.13(t，1H)，5.72(s，1H)，3.11(m，2H)，2.89(m，2H)，2.74(m，2H)，1.77(m，2H)，1.67(m，2H)，1.06(t，3H) 质谱分析m/z＝364.4(M+H)+ 实施例20A 20A的制备 将三乙胺(O.37mL，2.66mmol，2.2当量)加入到1A(0.50g，1.21mmol，1.0当量)在无水四氢呋喃(4mL)的溶液中。然后加入无水甲醇(4mL)，接着加入20.1a(O.20mL，2.42mmol，2.O当量)。向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(0.09g，1.45mmol，1.2当量)，在氮气下室温搅拌30min。混合物减压浓缩。加入二氯甲烷(30mL)和水(10mL)，悬浮液室温搅拌10min。分离各相。有机相进一步用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸乙醚溶液(5mL)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩。加入乙醚。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。
收率65％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.63(brs，0.25H)，10.50(brs，0.75H)，7.42(m，4H)，7.28(m，1H)，7.08(d，1H)，6.98(m，2H)，6.27(s，0.25H)，5.85(s，0.75H)，3.37(brm，8H)，2.82(s，3H)，2.11(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝391.2(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，0.9H2O 理论％C 67.75；％H 7.46；％N 6.32 实测％C 67.89；％H 7.32；％N 6.26 实施例20B 20B按照类似于所述20A的程序获得，只是有以下不同 步骤20.111A代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

10.42(brs，1H)，9.47(s，1H)，7.30(m，4H)，7.08(t，1H)，6.60(d，1H)，6.46(d，1H)，5.68(s，1H)，3.40(m，4H)，3.30(s，3H)，3.20(m，2H)，2.81(s，2H)，2.15(m，2H)，2.05(m，2H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝407.3 (M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，0.5H2O 理论％C 66.43；％H 7.14；％N 6.20 实测％C 66.53；％H 7.06；％N 6.24 实施例20C 20C按照类似于所述20A的程序获得，只是有以下不同 步骤20.111B代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.79(brs，1H)，9.74(d，1H)，8.41(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.09(t，1H)，6.62(d，1H)，6.49(d，2H)，5.81(s，1H)，3.42(m，4H)，3.30(m，4H)，2.79(d，3H)，2.12(m，4H)，1.16(m，3H)，1.08(m，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 实施例20D 20D按照类似于所述20A的程序获得，只是有以下不同 步骤20.13D代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ11.00(m，0.25H)，10.85(m，0.75H)，7.80(m，2H)，7.54(m，1H)，7.40(m，4H)，7.22(m，1H)，7.10(m，0.75H)，7.02(m，0.25H)，6.32(s，0.25H)，5.91(s，0.75H)，3.33(m，10H)，2.80(m，2H)，2.20(m，3H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝434.4(M+H)+ 元素分析 C26H31N3O3，1HCl，1H2O 理论％C 63.99；％H 7.02；％N 8.61 实测％C 64.11；％H 6.70；％N 8.49 实施例20E 20E按照类似于所述20A的程序获得，只是有以下不同 步骤20.13E代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.84(m，1H)，8.31(m，1H)，7.78(m，1H)，7.52(m，1H)，7.42(m，3H)，7.10(m，1H)，5.90(s，1H)，3.46(m，2H)，3.31(m，10H)，2.82(m，2H)，2.72(m，2H)，2.12(m，3H)，1.16(m，6H) 质谱分析m/z＝448.5(M+H)+ 元素分析 C27H33N3O3，1HCl，1H2O 理论％C 64.59；％H 7.23；％N 8.37 实测％C 64.77；％H 7.27；％N 8.40 实施例20F 20F按照类似于所述20A的程序获得，只是有以下不同 步骤20.13F代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.80(brs，1H)，8.35(m，1H)，7.78(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，3H)，7.09(m，1H)，5.93(s，1H)，3.41(m，2H)，3.20(m，10H)，2.72(m，2H)，2.10(m，3H)，1.10(m，9H) 质谱分析m/z＝462.5(M+H)+ 元素分析 C28H35N3O3，1HCl，1H2O 理论％C 65.17；％H 7.42；％N 8.14 实测％C 65.28；％H 7.37；％N 8.21 实施例20G 20G按照类似于所述20A的程序获得，只是有以下不同 步骤20.13V代替1A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.70(m，2H)，7.66(d，1H)，7.38(s，1H)，7.02(d，1H)，5.70(s，1H)，3.61(m，2H)，3.46(m，2H)，2.62(m，2H)，2.52(m 2H)，2.12(m，2H)，2.78(m，2H)，1.30(t，3H)，1.23(t，3H) 质谱分析m/z＝435.4(M+H)+ 实施例20H 20H按照类似于所述20L的程序获得，只是有以下不同 步骤20.14H代替21A，并且20.1a代替20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.44-10.12(m，1H)，7.74(dd，0.7H)，7.67(dd，0.7H)，7.45(m，5H)，7.27(m，3H)，6.38(s，0.3H)，6.00(s，0.7H)，3.53-3.16(m，8H)，2.84(m，3H)，2.35-2.03(m，4H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝470.3(M+H)+ 元素分析 C25H31N3O4S，1HCl，1H2O 理论％C 57.30％H 6.54％N 8.02 实测％C 57.46％H 6.44％N 7.96 实施例20I 20I按照类似于所述20L的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.1a代替20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.62(brs，1H)，7.41(m，4H)，7.24(m，1H)，6.97(m，2H)，6.93(m，1H)，5.92&5.86(2s，1H，旋转异构体)，3.55-2.92(m，8H)，2.80&2.77(d，3H)，2.56-1.76(m，6H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝405.4(M+H)+ 实施例20J 20J按照类似于所述20L的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.1b代替20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.72(m，1H)，7.41(m，4H)，7.24(m，1H)，6.95(m，3H)，5.91 & 5.84(2s，1H，旋转异构体)，3.56-2.94(m，10H)，2.57-1.77(m，6H)，1.27(m，3H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝419.4(M+H)+ 实施例20K 20K按照类似于所述20L的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.1c代替20.1d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.99(m，1H)，7.41(m，4H)，7.25(m，1H)，6.95(m，3H)，5.88 & 5.86(2s，1H旋转异构体)，3.70-2.93(m，10H)，2.57-1.76(m，7H)，1.12(m，6H)，0.99(m，6H) 质谱分析m/z＝447.5(M+H)+ 实施例20L 20L的制备 向搅拌过的环丙烷甲醛(20.1d)(0.22mL，3.0mmol，2.0当量)在无水二氯甲烷(25mL)的溶液中依次加入21A(0.64g，1.5mmol，1.0当量)，乙酸(0.10mL，1.8mmol，1.2当量)和氰基硼氢化钠(0.1 4g，2.25mmol，1.5当量)。反应混合物室温搅拌10h。加水(40mL)，水层用1M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。分离两相，水相用氯化钠饱和，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物在二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(1.0mL，2.0mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率65％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.66(brs，1H)，7.41(m，4H)，7.25(m，1H)，7.03-6.89(m，3H)，5.91 & 5.86(2s，1H，rotomer)，3.80-2.95(m，10H)，2.44-1.78(m，6H)，1.12(m，7H)，0.64(m，2H)，0.42(m，2H) 质谱分析m/z＝445.4(M+H)+ 实施例20M 20M的制备 将三乙胺(0.98mL，7.00mmol，3.3当量)加入到1A(0.80g，2.12mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5mL)的溶液中。然后向反应混合物中加入化合物2.8a(0.68mL，7.00mmol，3.3当量)，在氮气下室温搅拌过夜。混合物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。在0℃向纯化产物在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(3.2mL，1.16mmol，5.5当量)。向混合物中加入乙醚。过滤收集所得的沉淀，用乙醚洗涤。
收率46％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.83(m，0.25H)，10.71(m，0.75H)，7.45(m，4H)，7.28(m，1H)，7.08(m，1H)，7.00(m，2H)，6.24(s，0.25H)，5.85(s，0.75H)，3.47(m，5H)，3.25(m，4H)，3.06(m，2H)，2.18(m，4H)，1.12(m，6H)，0.65(m，2H)，0.43(m，2H) 质谱分析m/z＝431.0(M+H)+ 实施例20N 20N按照类似于所述20M的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.2a代替2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.10(m，1H)，7.43(m，4H)，7.28(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，6.28(s，0.25H)，5.85(s，0.75H)，3.35(brm，10H)，2.15(m，4H)，1.28(m，3H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝405.0(M+H)+ 实施例20O 20O按照类似于所述20M的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.2b代替2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.18(m，1H)，7.45(m，4H)，7.29(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，6.25(m，0.25H)，5.84(m，0.75H)，3.41(m，4H)，3.21(m，4H)，3.09(m，2H)，2.16(m，4H)，1.75(m，2H)，1.11(m，6H)，0.91(m，3H) 质谱分析m/z＝419.1(M+H)+ 实施例20P 20P按照类似于所述20M的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.2c代替2.8a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，9H)，7.17(m，1H)，6.98(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.84(m，1H)，5.61(s，1H)，3.58(brs，4H)，3.32(brs，2H)，2.60(brm，4H)，2.08(brm，2H)，1.81(brm，2H)，1.20(brd，6H) 质谱分析m/z＝467.3(M+H)+ 实施例20Q 20Q按照类似于所述20M的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.2d代替2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.95(brs，0.5H)7.44(m，4H)，7.33(m，6H)，7.04(d，1H)，6.99(m，2H)，6.24(s，0.3H)，5.87(s，0.7H)，3.40(brm，10H)，3.12(m，2H)，2.18(brm，4H)，1.13(brd，6H) 质谱分析m/z＝481.3(M+H)+ 实施例20R 20R按照类似于所述20M的程序获得，只是有以下不同 步骤20.120.2e代替2.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.70(brm，0.50H)，7.43(m，4H)，7.28(m，6H)，7.08(d，1H)，6.97(m，2H)，6.36(s，0.3H)，5.83(s，0.7H)，3.44(m，4H)，3.18(brm，6H)，2.67(t，2H)，2.12(brm，6H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝495.3(M+H)+ 实施例21A 21.2的制备 在氮气气氛下，用20min时间，向-25℃的搅拌过的N-boc 4-哌啶酮(1.2)(2.0g，10mmol，1.0当量)在无水乙醚(15mL)的溶液中，同时但独立地加入重氮乙酸乙酯(21.1)(1.35mL，13mmol，1.3当量)和三氟化硼乙醚(1.33mL，10.5mmol，1.05当量)配合物。反应混合物在-25℃另外搅拌1h。向搅拌过的反应混合物中逐滴加入1M碳酸钾水溶液，直至气体的释放停止。分离两相，有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
21.3的制备 将粗品21.2(3g，约10mmol)在4M盐酸水溶液(50mL)中的混合物加热回流6h。减压除水，所得固体用乙醚洗涤并真空干燥。
收率两步总计90％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.41(brs，2H)，3.30(m，2H)，3.21(m，2H)，2.77(m，2H)，2.62(m，2H)，1.94(m，2H) 21.4的制备 用20min时间，向0℃的21.3(4.98g，33.3mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(100mL)的悬浮液中缓慢加入三乙胺(11mL，79.92mmol，2.4当量)，然后是二碳酸二叔丁酯(4.7)(8.72g，39.96mmol，1.2当量)在二氯甲烷(30mL)的溶液。反应混合物室温搅拌10h，用1M盐酸水溶液(3×100mL)，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(m，4H)，2.65(m，4H)，1.78(m，2H)，1.45(s，9H) 21.5的制备 向21.4(2.56g，12mmol，1.0当量)在无水甲醇(30mL)的溶液中加入吡咯烷(2mL，24mmol，2.0当量)，然后加入2’-羟基苯乙酮(1.1a)(1.44mL，12mmol，1.0当量)。混合物回流加热10h。减压除去挥发物，残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用1M盐酸水溶液(3×50mL)，1M氢氧化钠水溶液(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率两步总计72％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，1H)，7.49(m，1H)，6.99(m，2H)，3.78-3.49(m，2H)，3.32(m，2H)，2.83-2.63(m，2H)，2.19(m，2H)，2.00-1.55(m，4H)，1.47(s，9H) 质谱分析m/z＝331.9(M+H)+ 21.6的制备 用10min时间，向-78℃、氮气下的装有21.5(2.86g，8.6mmol，1.0当量)的无水四氢呋喃(40mL)溶液的烘干250mL二颈烧瓶中，加入1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(10.3mL，10.3mmol，1.2当量)的溶液。混合物在-78℃保持1h，用10min时间向混合物中加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)(1.4)(3.68g，10.3mmol，1.2当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液。混合物在-78℃另外保持1h，然后缓慢回暖至室温，并在室温下另外搅拌10h。加入冰水(50mL)使反应淬灭，产物用乙醚(200mL)萃取。然后有机相用1N盐酸水溶液(3×50mL)，1N氢氧化钠水溶液(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率85％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)，6.97(m，1 H)，6.89(m，1H)，5.60(s，1H)，3.80-3.53(m，2H)，3.36-3.24(m，2H)，2.30-2.06(m，3H)，1.90-1.64(m，3H)，1.47(s，9H) 21.7的制备 在氮气气氛下向21.6(3.38g，7.3mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(50mL)的溶液中依次加入2M碳酸钠水溶液(11mL，22mmol，3.0当量)，氯化锂(0.93 g，22mmol，3.0当量)，四(三苯基膦)钯(0)(0.17 g，0.15mmol，0.02当量)和4-N，N-二乙基苯基硼酸(1.6)(1.77g，8.02mmol，1.1当量)。反应混合物回流加热10h，然后冷却至室温。加入水(200mL)和乙醚(300mL)，分离两相。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率81％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)，6.99(d，1H)，6.92(d，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.86-3.50(m，4H)，3.42-3.24(m，4H)，2.27-1.68(m，6H)，148(s，9H)，1.21(m，6H) 质谱分析m/z＝491.0(M+H)+ 21A的制备 向21.7(1.15g，2.34mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入4.0M氯化氢在二氧杂环己烷的溶液(3.51mL，14.04mmol，6.0当量)。混合物室温搅拌10h，减压浓缩。所得泡沫状固体浸泡在乙醚中。所得细粉过滤收集，用乙醚洗涤。
收率98％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(m，2H)，7.41(m，2H)，7.36(m，2H)，7.20(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.88(m，1H)，5.63(s，1H)，3.68-3.23(m，8H)，2.50-2.23(m，4H)，2.02-1.82(m，2H)，1.35-1.07(m，6H) 质谱分析m/z＝391.2(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl 理论％C 70.32；％H 7.32；％N 6.56 实测％C 70.14；％H 7.23；％N 6.55 实施例21B 21.7a和21.7b的制备 通过手性HPLC拆分外消旋化合物21.7(15g)，得到纯对映异构体21.7a(6.7g)和21.7b(6.0g)。
手性分离条件 柱Chiralcel OJ，4.6×250mm 流速1.0mL/min 温度室温 检测335nm 流动相甲醇 21.7a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.18(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.84-3.49(m，4H)，3.31(m，4H)，2.25-1.65(m，6H)，1.48(s，9H)，1.21(m，6H) 质谱分析m/z＝491.3(M+H)+ [α]D25＝-1.04(c.1.14mg/mL，MeOH) 光学纯度ee＝99％；tR＝4.6 min 21.7b1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.85(m，1H)，5.60(s，1H)，3.85-3.48(m，4H)，3.31(m，4H)，2.25-1.66(m，6H)，1.48(s，9H)，1.21(m，6H) 质谱分析m/z＝491.3(M+H)+ [α]D25＝+1.07(c.1.16 mg/mL，MeOH) 光学纯度ee＝99％；tR＝5.2min 21B的制备 向21.7a(1.3g，2.65mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入4.0M氯化氢在二氧杂环己烷的溶液(3.31mL，13.25mmol，5.0当量)。反应混合物室温搅拌10h，然后减压浓缩。将泡沫状固体浸泡在乙醚中，所得细粉过滤收集，用乙醚洗涤。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.97(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.24(m，1H)，7.00-6.89(m，3H)，5.89(s，1H)，3.54-3.01(m，8H)，2.30-2.10(m，3H)，2.03-1.88(m，2H)，1.78(m，1H)，1.23-0.99(m，6H) 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，1/6 H2O 理论％C 69.83；％H 7.35；％N 6.51 实测％C 69.84；％H 7.27；％N 6.46 [α]D25＝+1.80(c.10.0mg/mL，MeOH) 实施例21C 21C的制备 向21.7b(1.3g，2.65mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入4.0 M氯化氢在二氧杂环己烷的溶液(3.31mL，13.25mmol，5.0当量)。反应混合物室温搅拌10h，然后减压浓缩。泡沫状固体在乙醚中浸泡，所得细粉过滤收集，用乙醚洗涤。
收率89％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.24(m，1H)，7.02-6.89(m，3H)，5.89(s，1H)，3.52-3.02(m，8H)，2.35-2.10(m，3H)，2.04-1.88(m，2H)，1.78(m，1H)，1.23-0.99(m，6H) 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，1/6 H2O 理论％C 69.83；％H 7.35；％N 6.51 实测％C 69.84；％H 7.32；％N 6.47 [α]D25＝-1.81(c.10.25mg/mL，MeOH) 实施例21D 21D的制备 向搅拌过的21B(0.47g，1.1mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)的溶液中加入钯[90mg，在活性炭上10wt.％(以干重计)，20％重量当量]。用氢气球使反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10h。在硅藻土衬垫上滤除钯炭，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物在二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(1.1mL，2.2mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率89％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brs，2H)，7.30(m，4H)，7.12(m，1H)，6.86(m，1H)，6.78(m，1H)，6.62(m，1H)，4.20(m，1H)，3.50-2.96(m，8H)，2.29-1.66(m，8H)，1.10(brm，6H) 质谱分析m/z＝393.3(M+H)+ 实施例21E 21E的制备 向搅拌过的21C(0.49g，1.14mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)的溶液中加入钯[98mg，在活性炭上10wt.％(以干重计)，20％重量当量]。用氢气球使反应混合物在氢气下室温搅拌10h。在硅藻土衬垫上滤除钯炭，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物在二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(1.14mL，2.28mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率93％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.80(brs，2H)，7.29(m，4H)，7.12(m，1H)，6.85(m，1H)，6.77(m，1H)，6.62(m，1H)，4.20(m，1H)，3.52-2.96(m，8H)，2.22-1.66(m，8H)，1.10(brm，6H) 质谱分析m/z＝393.3(M+H)+ 实施例21F 21.9的制备 向0℃、搅拌过的21A(1.93g，4.52mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(30mL)的溶液中加入三乙胺(1.51mL，10.85mmol，2.4当量)，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(21.8)(0.76mL，5.42mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙醚(200mL)和水(100mL)间分配。有机层用1N盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到粗品，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝525.0(M+H)+ 21.10的制备 向21.9(0.9g，粗品，约1.71mmol，1.0当量)在无水二氯乙烷(10mL)的溶液中分次加入三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)(3 15mg，2.06mmol，1.2当量)。反应混合物在75℃加热10h，然后冷却至0-10℃，此时逐滴加入草酰氯(0.2mL，2.22mmol，1.3当量)。然后混合物在65℃另外搅拌3h，接着在室温下用冰水(50mL)淬灭。加入二氯甲烷(100mL)，分离两相。水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝622.9(M+H)+ 21.11的制备 向0℃的21.10(0.9g，粗品，约1.4mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(50mL)的溶液中缓慢逐滴加入三乙胺(0.4mL，2.8mmol，2.0当量)和2.0M乙胺(3.4c)在四氢呋喃(7mL，14mmol，10.0当量)的溶液。混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率三步总计34％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43(m，2H)，7.40-7.30(m，7H)，6.98(d，1H)，5.66 & 5.44(2s，1H)，5.18 & 5.16(2s，2H)，4.21(t，1H)，3.89-3.23(m，8H)，2.97(m，2H)，2.32-1.66(m，6H)，1.35-1.05(m，9H) 质谱分析m/z＝631.95(M+H)+ 21F的制备 向21.11(0.35g，0.55mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中逐滴加入三甲基碘硅烷(0.15mL，1.1mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌2h。用氯仿9100mL.)和甲醇(5mL)稀释混合物。溶液用20％硫代硫酸钠水溶液(2×30mL)，1M碳酸钠水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品通过制备型液相色谱纯化(流动相乙腈/水/三氟乙酸)。合并目标级分，并减压浓缩。将产物溶解在二氯甲烷(50mL)中；有机相用1N氢氧化钠水溶液(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.0M氯化氢的乙醚溶液(1.1mL，1.1mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率56％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(brs，2H)，7.65(dd，1H)，7.54，7.36(m，6H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.54-3.02(m，8H)，2.71(m，2H)，2.37-2.13(m，3H)，2.06-1.72(m，3H)，1.22-1.03(m，6H)，0.94(t，3H) 质谱分析m/z＝498.5(M+H)+ 元素分析 C27H35N3O4S，1HCl，0.33H2O 理论％C 60.04；％H 6.84；％N 7.78 实测％C 59.93；％H 6.81；％N 7.80 实施例22A 22.1的制备 在0℃向21B(4.06g，9.5mmol，1.0当量)在四氢呋喃(50mL)的悬浮液中加入三乙胺(3.3mL，23.75mmol，2.5当量)，然后逐滴加入三氟乙酸酐(4.1)(1.6ml，11.4 mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，有机层用1M盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到粗品，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝487.2(M+H)+ 22.2的制备 向22.1(5.0g，约9.5mmol，1.0当量)在无水二氯乙烷(100mL)的溶液中分次加入三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物(4.3)(2.18g，14.25mmol，1.5当量)。混合物加热回流10h，然后冷却至0-10℃，此时逐滴加入草酰氯(1.33mL，15.2mmol，1.6当量)。然后混合物在70℃另外搅拌3h，在室温下用冰水(1∶1)(150mL)淬灭。向反应混合物中加入二氯甲烷(10mL)，分离两相。水相进一步用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率两步总计84％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.70(m，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，2H)，7.08(d，1H)，5.716 & 5.706(2s，1H)，4.03-3.26(m，8H)，2.49-2.21(m，3H)，2.03-1.72(m，3H)，1.33-1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝585.2(M+H)+ 22.3a的制备 在0℃向22.2(0.6g，1.02mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(30mL)的溶液中一次性加入三乙胺(0.71mL，5.10mmol，5.0当量)和甲胺(3.4b)盐酸盐(0.21 g，3.06 mmol，3.0当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。向混合物中加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分离两相。水相进一步用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率89％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.45(m，2H)，7.34(m，2H)，7.02(d，1H)，5.665&5.657(2s，1H)，4.29(m，1H)，4.02-3.25(m，8H)，2.63(d，3H)，2.47-2.19(m，3H)，1.99-1.68(m，3H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝580.3(M+H)+ 22A的制备 在0℃向22.3a(0.53g，0.91mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)和水(5mL)混合物的溶液中分次加入碳酸钾(0.75g，5.46mmol，6.0当量)。反应混合物加热至室温，并在室温下搅拌10h。向反应混合物中加入盐水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(0.91mL，1.82mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率82％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.04(brs，2H)，7.64(dd，1H)，7.49-7.34(m，6H)，7.17(d，1H)，6.04(s，1H)，3.45(m，2H)，3.31-3.15(m，5H)，3.09(m，1H)，2.35(d，3H)，2.28(m，2H)，2.1 8(m，1H)，1.99(m，2H)，1.80(m，1H)，1.1 2(m，6H) 质谱分析m/z＝484.2(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O4S，1HCl，1.2H2O 理论％C 57.65；％H 6.77；％N 7.76 实测％C 57.69；％H 6.62；％N 7.71 [α]D25＝-4.18(c.9.4mg/mL，MeOH) 实施例22B 22B按照类似于所述22A的程序获得，只是有以下不同 步骤22.33.4c代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(brs，1H)，7.65(dd，1H)，7.44(m，5H)，7.37(d，1H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.45(m，2H)，3.32-3.05(m，6H)，2.71(m，2H)，2.35-1.75(m，6H)，1.12(m，6H)，0.94(t，3H) 质谱分析m/z＝498.3(M+H)+ 元素分析 C27H35N3O4S，1HCl，1.1H2O 理论％C 58.54；％H 6.95；％N 7.59 实测％C 58.55；％H 6.82；％N 7.55 [α]D25＝-5.10(c＝9.25mg/ml，MeOH) 实施例22C 22C按照类似于所述22A的程序获得，只是有以下不同 步骤22.33.4d代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(brs，2H)，7.65(dd，1H)，7.56(t，1H)，7.43(m，4H)，7.37(d，1H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.53-3.04(m，8H)，2.63(m，2H)，2.35-1.75(m，6H)，1.33(m，2H)，1.12(m，6H)，0.77(t，3H) 质谱分析m/z＝5 12.4(M+H)+ 元素分析 C28H37N3O4S，1HCl，0.5H2O 理论％C 60.36；％H 7.06；％N 7.54 实测％C 60.28；％H 7.10；％N 7.53 [α]D25＝-5.95(c＝9.55mg/ml，MeOH) 实施例22D 22D按照类似于所述22A的程序获得，只是有以下不同 步骤22.33.4g代替3.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.0(brs，2H)，7.66(m，2H)，7.42(m，5H)，7.16(d，1H)，6.04(s，1H)，3.45(m，2H)，3.22(m，6H)，2.59(m，2H)，2.35-1.75(m，6H)，1.12(m，6H)，0.75(m，1 H)，0.32(m，2H)，0.03(m，2H) 质谱分析m/z＝524.3(M+H)+ 元素分析 C29H37N3O4S，1 HCl，0.66H2O 理论％C 60.88；％H 6.93；％N 7.34 实测％C 60.92；％H 6.96；％N 7.37 [α]D25＝-5.89(c＝9.35mg/ml，MeOH) 实施例22E 22.4的制备 在0℃向22.2(0.86g，1.47mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)的溶液中一次性加入1.0M肼的四氢呋喃(5.1)溶液(15mL，15mmol，15.0当量)。反应混合物在0℃搅拌30min。加入水(50mL)和二氯甲烷(100mL)，分离两相。水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率72％ 质谱分析m/z＝581.2(M+H)+ 22.5的制备 向22.4(0.62g，1.06mmol，1.0当量)在乙醇(10mL)的悬浮液中加入乙酸钠(0.58 g，7.1mmol，6.7当量)和碘甲烷(2.8c)(0.37mL，5.8mmol，5.5当量)。反应混合物回流加热10h。加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分离两相。水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率78％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.61(t，1H)，7.45(m，2H)，7.35(m，2H)，7.06(d，1H)，5.685 & 5.675(2s，1H)，4.01-3.42(m，6H)，3.33(brs，2H)，3.00(s，3H)，2.46-2.22(m，3H)，2.00-1.69(m，3H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝565.3(M+H)+ 22E的制备 在0℃向22.5(0.45g，0.8mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)和水(5mL)混合物的溶液中分次加入碳酸钾(0.86g，4.8mmol，6.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入盐水(50mL)和氯仿(50mL)，分离两相。水相用氯仿(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(0.8mL，1.6mmol，2.0当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率86％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.01(brs，2H)，7.80(dd，1H)，7.46(m，5H)，7.22(d，1 H)，6.06(s，1 H)，3.45(m，2H)，3.32-3.03(m，9H)，2.29(m，2H)，2.18(m，1H)，1.99(m，2H)，1.81(m，1H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝469.2(M+H)+ 元素分析 C26H32N2O4S，1HCl 理论％C 61.83；％H 6.59；％N 5.55 实测％C 61.82；％H 6.60；％N 5.51 [α]D25＝-4.50(c.10.3mg/mL，MeOH) 实施例23A 23A按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.1使用方法1B，并且23.1a代替1.2(也参见步骤23.1)。
步骤1.3使用方法1C(也参见步骤23.3)。
步骤1.4使用方法1E(也参见步骤23.4)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(m，2H)，7.40(m，4H)，7.22(m，1H)，7.04(m，2H)，6.91(m，1H)，5.66(s，1H)，3.85-3.50(m，5H)，3.3 1(m，3H)，2.60(m，1H)，2.13(m，1H)，1.27(m，3H)，1.16(m，3H) 质谱分析m/z＝363.2(M+H)+ 实施例23B 23B按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.1使用方法1B，并且23.1b代替1.2(也参见步骤23.1)。
步骤1.3使用方法1C(也参见步骤23.3)。
步骤1.4使用方法1 E(也参见步骤23.4)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(m，1H)，9.21(m，1H)，7.39(m，5H)，7.21(m，1H)，6.98(m，1H)，6.87(m，1H)，5.50(s，1H)，3.55(m，4H)，3.34(m，2H)，2.93(m，2H)，2.44(m，1H)，2.33(m，1H)，1.83(m，1H)，1.70(m，1H)，1.26(m，3H)，1.16(m，3H) 质谱分析m/z＝377.0(M+H)+ 实施例23C 23C按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.1使用方法1B，并且23.5代替1.2(也参见步骤23.5)。
步骤1.3使用方法1C(也参见步骤23.7)。
步骤1.4使用方法1E(也参见步骤23.8)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.28(brm，2H)，7.43(d，2H)，7.35(d，2H)，7.27(m，1H)，7.01(d，1H)，6.97(m，2H)，5.57(s，1H)，4.01(brs，2H)，3.44(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.36(m，2H)，2.27(m，4H)，2.04(m，2H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝403.2(M+H)+ 实施例24A 24.2的制备 向24.1(9.37g，60mmol，1.0当量)在无水甲醇(100mL)的溶液中加入吡咯烷(10mL，120mmol，2.0当量)，然后加入2’-羟基苯乙酮(1.1a)(7.22mL，60mmol，1.0当量)。反应混合物回流加热10h。减压除去挥发物，残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。混合物用1M盐酸水溶液(3×50mL)，1M氢氧化钠水溶液(3×50mL)和盐水洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.48(m，1H)，6.98(m，2H)，3.96(m，4H)，2.71(s，2H)，2.12(m，2H)，1.99(m，2H)，1.74(m，2H)，1.61(m，2H) 24.3的制备 用30 min时间，向-78℃、氮气下的装有24.2(16.46 g，60 mmol，1.0当量)的无水四氢呋喃(100mL)溶液的烘干500mL二颈烧瓶中，加入1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(72mL，72mmol，1.2当量)的溶液。混合物在-78℃保持1h，用30min时间向混合物中加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)(1.4)(25.72g，72mmol，1.2当量)在四氢呋喃(100mL)的溶液。反应混合物在-78℃保持1h，缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入冰水(100mL)使反应淬灭，产物用乙醚(200mL)萃取。然后有机相用1M盐酸水溶液(3×100mL)，1M氢氧化钠水溶液(3×100mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率90％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，2H)，6.97(m，1H)，6.89(m，1H)，5.60(s，1H)，4.03-3.91(m，4H)，2.20(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)，1.81(m，2H)，1.62(m，2H) 24.4的制备 在氮气下，向24.3(22g，54.14mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(200mL)的溶液中依次加入2M碳酸钠水溶液(81.2mL，162.42mmol，3.0当量)，氯化锂(6.88g，162.42mmol，3.0当量)，四(三苯基膦)钯(0)(1.25g，1.08mmol，0.02当量)和4-N，N-二乙基苯基硼酸(1.6)(13.16g，59.55mmol，1.1当量)。反应混合物回流加热10h。加入水(200mL)和乙醚(300mL)，分离两相。水相进一步用乙醚(2×100mL)萃取，合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率95％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.1 8(m，1H)，6.99(m，1H)，6.93(m，1H)，6.85(m，1H)，5.62(s，1H)，3.99(m，4H)，3.57(brs，2H)，3.32(brs，2H)，2.24-2.02(m，4H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.21(m，6H) 24A的制备 向24.4(22.32g，51.48mmol，1.0当量)在四氢呋喃(200mL)的冷(0℃)溶液中加入1.0M盐酸水溶液(155mL，155mmol，3.0当量)。混合物室温搅拌10h，然后减压浓缩。所得固体过滤收集，用己烷/乙酸乙酯(20∶1)混合物洗涤，并真空干燥。
收率85％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(m，4H)，7.23(m，1H)，7.04(d，1H0，7.00(d，1H)，6.91(m，1H)，5.62(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.32(brs，2H)，2.87(m，2H)，2.50(m，2H)，2.33(m，2H)，1.94(m，2H)，1.21(m，6H) 质谱分析m/z＝390.2(M+H)+ 实施例24B/实施例24C 24B/24C的制备 在氮气气氛下，向0℃的24A(0.51g，1.3mmol，1.0当量)在无水四氢呋喃(30mL)的溶液中一次性加入硼氢化钠(50mg，1.3mmol，1.0当量)。反应混合物室温搅拌1h。加入水(50mL)和乙醚(100mL)，分离两相。水相进一步用乙醚(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到两个异构体的混合物。粗品通过制备型液相色谱纯化，得到24B和24C。
(24B)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)，6.97(m，2H)，6.85(m，1H)，5.55(s，1H)，3.73(m，1H)，3.58(brs，2H)，3.33(brs，2H)，2.51(brs，4H)，2.21(m，2H)，1.52(m，2H)，1.22(brd，6H) 质谱分析m/z＝392.2(M+H)+ (24C)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，7.18(m，1H)，7.01-6.81(m，3H)，5.73 & 5.55(2s，1H)，4.07&3.74(2m，1H)，3.59(brs，2H)，3.34(brs，2H)，3.16(brs，4H)，2.31-1.89(m，2H)，1.68-1.46(m，2H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝392.2(M+H)+ 实施例24D/实施例24E 24D/24E的制备 向搅拌过的24A(0.63mL，1.62mmol，2.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中依次加入正丙胺(3.4d)(0.16g，1.94mmol，1.2当量)，乙酸(0.11mL，1.94mmol，1.2当量)和氰基硼氢化钠(0.153g，2.43mmol，1.5当量)。反应混合物室温搅拌10h。加水(40mL)，水层用1M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。分离两相，水相用氯化钠饱和，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的混合物，其通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
(24D)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.17(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.84(m，1H)，5.91(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.31(brs，2H)，2.75(brs，1H)，2.65(t，2H)，2.11(m，2H)，1.98(m，2H)，1.82-1.46(m，7H)，1.21(m，6H)，0.95(t，3H) 质谱分析m/z＝433.2(M+H)+ (24E)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.16(m，1H)，6.98(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.83(m，1H)，5.54(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.31(brs，2H)，2.64(t，2H)，2.53(m，1H)，2.20(m，2H)，1.83-1.42(m，7H)，1.21(m，6H)，0.94(t，3H) 质谱分析m/z＝433.2(M+H)+ 实施例24F 24F按照类似于所述24D的程序获得，只是有以下不同 步骤24.63.4j代替3.4d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，4H)，7.17(m，1H)，6.96(m，2H)，6.84(m，1H)，5.54(s，1H)，3.57(m，2H)，3.32(m，2H)，2.35(s，6H)，2.25(m，3H)，1.79(m，4H)，1.46(m，2H)，1.26(m，3H)，1.16(m，3H) 质谱分析m/z＝419.2(M+H)+ 实施例24G 24G按照类似于所述24E的程序获得，只是有以下不同 步骤24.63.4j代替3.4d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，7.00(m，1H)，6.91(m，1H)，6.85(m，1H)，5.89(s，1H)，3.57(m，2H)，3.32(m，2H)，2.51(m，7H)，2.20(m，2H)，2.06(m，2H)，1.76(m，4H)，1.26(m，3H)，1.16(m，3H) 质谱分析m/z＝419.2(M+H)+ 实施例25A 25A按照类似于所述化合物1.8a的程序获得，只是有以下不同 步骤1.125.1代替1.2(也参见步骤25.1)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.19(m，1H)，6.97(m，2H)，6.86(m，1H)，5.62(s，1H)，3.96(m，2H)，3.79(m，2H)，3.57(brs，2H)，3.32(brs，2H)，2.03(d，2H)，1.84(m，2H)，1.21(brd，6H) 质谱分析m/z＝378.2(M+H)+ 实施例26A 26.2的制备 在氮气气氛下，向1.5a(2.08g，4.63mmol，1当量)在无水四氢呋喃(40 mL)的溶液中逐滴加入四(三苯基膦)钯(0)(0.535 g，0.463 mmol，0.1当量)，然后逐滴加入4-氰基苄基溴化锌(26.1)(0.5M在四氢呋喃的溶液，23.16mL，11.58mmol，2.5当量)。反应混合物室温搅拌10h。加入饱和氯化铵水溶液(40mL)使反应淬灭，加入乙醚(50mL)分离两相。水相用乙醚(3×50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率62％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.34(d，2H)，7.14(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.82(m，1H)，5.28(s，1H)，3.95-3.75(m，4H)，3.28(m，2H)，1.99(m，2H)，1.59(m，2H)，1.46(s，9H) 质谱分析m/z＝417(M+H)+ 26.3a和26.3b的制备 将26.2(1.2g，2.88mmol)在浓盐酸(30mL)的混合物回流加热10h，然后减压浓缩，得到粗制的26.3a和26.3b的混合物。通过制备型液相色谱纯化80mg量的混合物。剩下的混合物(26.3a/26.3b)不经进一步纯化即用于下一个步骤。
26.3a1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，b，1H)，8.58(m，2H)，7.86(m，2H)，7.41(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，6.92(dd，1H)，6.86(m，1H)，5.70(s，1H)，3.85(s，2H)，3.19(m，4H)，2.06(m，2H)，1.86(m，2H) 质谱分析m/z＝336.2(M+H)+ 26.3b1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，b，1H)，8.68(m，1H)，8.29(m，1H)，7.97(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.50(m，2H)，7.41(s，1H)，7.27(m，1H)，7.03-6.94(m，2H)，3.19-3.00(m，4H)，2.82(s，2H)，1.91(m，2H)，1.63(m，2H) 质谱分析m/z＝336.2(M+H)+ 26.4a和26.4b的制备 向26.3a和26.3b的混合物(1g，2.69mmol)在甲醇(50mL)的溶液中缓慢加入4.0M氯化氢在二氧杂环己烷的溶液(20mL)。反应混合物室温搅拌10h，减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用1M碳酸钠水溶液(4×50mL)，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的26.4a和26.4b的混合物。将少量(150mg)粗制的混合物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)，并通过制备型液相色谱再纯化。剩下的混合物(26.4a/26.4b)不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率90％ 26.4a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，b，1H)，8.72(s，b，1H)，7.98(d，2H)，7.29(d，2H)，7.17(m，1H)，7.11(m，1H)，6.93-6.85(m，2H)，5.29(s，1H)，3.91(s，3H)，3.80(s，2H)，3.37(m，4H)，2.24(m，2H)，1.95(m，2H) 质谱分析m/z＝350.2(M+H)+ 26.4b1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(s，b，1H)，8.95(s，b，1H)，8.05(d，2H)，7.66(d，1H)，7.40-7.22(m，4H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H)，3.94(s，3H)，3.25(m，4H)，2.78(s，2H)，2.04(m，2H)，1.75(m，2H) 质谱分析m/z＝350.2(M+H)+ 26.5a和26.5b的制备 在0℃向26.4a和26.4b的混合物(0.5 g，1.5mmol，1当量)在无水二氯甲烷(30mL)的溶液中逐滴缓慢加入三乙胺(0.42mL，3mmol，2当量)以及二碳酸二叔丁酯4.7(0.38g，1.74mmol，1.2当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。加入二氯甲烷(50mL)，混合物用1N盐酸水溶液(3×50mL)，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的26.5a和26.5b的混合物，其未经纯化即用于下一个步骤。
26.6a和26.6b的制备 向26.5a和26.5b的混合物(0.57g，1.26mmol，1当量)在甲醇(15mL)，四氢呋喃(15mL)和水(15mL)的混合物的溶液中一次性加入氢氧化锂一水合物(0.21g，5mmol，4当量)。反应混合物室温搅拌10h。减压除去挥发物，剩下的水溶液一边搅拌，一边用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3。混合物室温搅拌1h，并在室温下放置10h。所得固体过滤收集，用水洗涤，并真空干燥，得到26.6a和26.6b的混合物，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
26.7a和26.7b的制备 在室温下向搅拌过的26.6a和26.6b的混合物(0.49g，1.12mmol，1当量)在腈(20mL)的溶液中缓慢加入二异丙基乙胺(0.46mL，2.69mmol，2.4当量)和二乙胺1.12(0.24g，3.36mmol，3当量)。混合物室温搅拌10min。混合物冷却至0℃，分次加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.43g，1.34mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下另外搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙酸乙酯(100mL)和1M碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。有机相用1M碳酸氢钠水溶液(2×50mL)，1M盐酸水溶液(3×50mL)，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的26.7a和26.7b的混合物。将粗制的混合物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。少量(85mg)纯化的混合物通过制备型液相色谱分离。剩下的混合物(26.7a/26.7b)不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率三步总计81％ 26.7a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.24(m，4H)，7.15-7.07(m，2H)，6.89-6.80(m，2H)，5.25(s，1H)，3.84(m，2H)，3.74(s，2H)，3.55(m，2H)，3.28(m，4H)，1.98(m，2H)，1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.18(m，6H) 质谱分析m/z＝491.1(M+H)+ 26.7b1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.17(s，1H)，6.95(m，1H)，6.90(dd，1H)，3.81(m，2H)，3.58(m，2H)，3.34(m，2H)，3.17(m，2H)，2.71(s，2H)，1.82(m，2H)，1.43(s，9H)，1.38(m，2H)，1.22(m，6H) 质谱分析m/z＝491.1(M+H)+ 26A的制备 向搅拌过的26.7a和26.7b的混合物(0.36g，0.73mmol，1当量)在无水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入4.0M氯化氢在二氧杂环己烷的溶液(1.8mL，7.2mmol，10当量)。混合物室温搅拌10h，减压浓缩，得到粗制的26A和26.8的混合物。通过制备型液相色谱纯化粗制的混合物。
收率85％ 26A1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，b，1H)，9.00(s，b，1H)，7.30(m，4H)，7.14(m，2H)，6.87(m，2H)，5.28(s，1H)，3.76(s，2H)，3.55(m，2H)，3.24(m，6H)，2.11(m，2H)，1.93(m，2H)，1.20(m，6H) 质谱分析m/z＝391.0(M+H)+ 26.81H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，b，1H)，8.71(s，b，1H)，7.65(d，1H)，7.39(d，2H)，7.31(d，2H)，7.28-7.19(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H)，3.59(m，2H)，3.29(m，6H)，2.78(s，2H)，2.05(m，2H)，1.78(m，2H)，1.23(m，6H) 质谱分析m/z＝391.0(M+H)+ 实施例26B 26B的制备 向搅拌过的26.8(0.12g，0.26mmol，1当量)在甲醇(10mL)的溶液中加入钯[24mg，在活性炭上10wt.％(以干重计)，20％重量当量]。用氢气球使反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10h。在硅藻土垫上过滤除去钯炭，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。合并目标级分，并减压浓缩。向所得油状物在二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M氯化氢的乙醚溶液(0.26mL，0.52mmol，2当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩，并真空干燥。
收率88％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，b，1H)，8.95(s，b，1H)，7.40(m，1H)，7.33(m，2H)，7.25-7.14(m，3H)，6.97(m，1H)，6.86(m，1H)，3.62-3.04(m，10H)，2.63(m，1H)，2.03-1.49(m，6H)，1.20(m，6H) 质谱分析m/z＝393.0(M+H)+ 实施例27A 27A的制备 1A(0.66g，1.75mmol，1.0当量)在无水甲醇(13mL)的溶液在大气压下，于氢氧化钯[Pd(OH)2Pearlman催化剂](0.120g，0.09mmol，0.05当量)存在下氢化10h。然后混合物通过硅藻土过滤。滤液浓缩，在大气压下，于氢氧化钯(0.120g)存在下另外氢化10h。混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干。向所得油状物在无水二氯甲烷的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(5mL)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩。加入乙醚。过滤收集所得沉淀，用乙醚和乙酸乙酯洗涤。
收率63％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.15(m，2H)，7.30(m，4H)，7.10(m，1H)，6.90(m，1H)，6.75(m，1H)，6.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.40(m，3H)，3.20(m，4H)，3.00(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(m，5H)，1.05(m，6H) 质谱分析m/z＝379.1(M+H)+ 元素分析 C24H30N2O2，1HCl，0.75H2O 理论％C 67.28；％H 7.65；％N 6.54 实测％C 67.32；％H 7.63；％N 6.37 实施例27B 27B的制备 采用手性HPLC法拆分27A(外消旋混合物)(10g，24.10mmol，1.0当量) 柱Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μ，Chiral Technologies PN#19325 柱温室温 检测UV光电二极管阵列，200-300nm，在275nm处得到 进样体积40μL 2mg/mL在EtOH∶MeOH(80∶20)中的样品 流速1mL/min 流动相85％溶液A，15％溶液B 溶液A0.1％二异丙基乙胺的己烷(HPLC级)溶液 溶液B80％乙醇，20％甲醇(均为HPLC级) 注意甲醇只有先溶解在乙醇中，才能与己烷混溶。溶液B应预先混合。
运行时间25min HPLCWaters Alliance 2695(系统滞后体积约350μL) 检测器Waters 996(分辨率4.8nm，扫描速率1Hz) 收率40％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(m，2H)，7.28(m，4H)，7.14(m，1H)，6.90(d，1H)，6.80(m，1H)，6.63(d，1H)，4.25(m，1H)，3.42(m，3H)，3.24(m，4H)，2.97(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，5H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝379.4(M+H)+ 手性HPLC法tR＝8.64min(ee＝97％) 元素分析 C24H30N2O2，1HCl，0.25H2O 理论％C 68.72；％H 7.57；％N 6.68 实测％C 68.87；％H 7.52；％N 6.68 [α]D25＝+58.40(c.0.01，MeOH) 测定实施例27B的绝对构型 27.3的制备 在0℃将化合物27.2(0.45g，1.78mmol，1.1当量)加入到27B(0.67g，1.61mmol，1当量)和三乙胺(0.74mL，5.33mmol，3.3当量)在二氯甲烷(6mL)的溶液中。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.30(m，4H)，7.11(t，1H)，6.90(d，1H)，6.77(t，1H)，6.61(d，1H)，4.23(m，1H)，3.39(br m，9H)，2.93(d，1H)，2.37(m，2H)，2.24(m，1H)，2.06(m，2H)，1.93(m，6H)，1.53(m，1H)，1.41(m，1 H)，1.10(m，6H)，1.03(s，3H)，0.83(s，3H) 质谱分析m/z＝593.4(M+H)+ 元素分析 C33H44N2O5S，0.25H2O 理论％C 68.37；％H 7.51；％N 4.69 理论％C 68.38；％H 7.50；％N 4.55 X射线晶体学数据 将27.3(10mg，0.017mmol，1当量)溶解在异丙醇(1mL)中，并在室温下静置72h，培养针状单晶。
27.3的晶体数据和结构精修 识别码ptut001 经验式C34H44N2O5S 分子量592.77 温度120(2)K 波长0.71073 A 晶系，空间群单斜晶系，P2(1) 晶胞参数 a＝15.135(2)A，α＝90deg b＝6.1924(10)A，β＝91.802(2)deg c＝16.602(3)A，γ＝90deg 体积1555.2(4)A3 Z，计算的密度2，1.266Mg/m3 吸收系数0.148mm-1 F(000)636 晶体尺寸0.30×0.08×0.04mm 数据采集的θ范围1.79-27.79deg 极限指数-18＜＝h＜＝19，-7＜＝k＜＝7，-20＜＝1＜＝21 可观测/独立衍射点12166/6251[R(int)＝0.0168] θ＝27.79处的完整性91.9％ 吸收校正等效半经验吸收校正 最大和最小透过率0.9941和0.9569 精修方法基于F2的全矩阵最小二乘精修 数据/约束/参数6251/1/383 基于F2的拟合优度1.040 最终R因子[I＞2σ(I)]R1＝0.0392，wR2＝0.1030 R因子(所有数据)R1＝0.0401，wR2＝0.1041 绝对结构参数-0.03(6) 最大衍射峰和孔0.365和-0.200e.A-3 实施例27C 27C的制备 采用手性HPLC法拆分27A(外消旋混合物)(10g，24.10mmol，1当量) 柱Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μ，Chiral Technologies PN#19325 柱温室温 检测UV光电二极管阵列，200-300nm，在275nm处得到 进样体积40μL 2mg/mL在EtOH∶MeOH(80∶20)的样品 流速1mL/min 流动相85％溶液A，15％溶液B 溶液A0.1％二异丙基乙胺在己烷(HPLC级)的溶液 溶液B80％乙醇，20％甲醇(均为HPLC级) 运行时间25min HPLCWaters Alliance 2695(系统滞后体积约350μL) 检测器Waters 996(分辨率4.8nm，扫描速率1Hz) 收率40％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(m，2H)，7.28(m，4H)，7.14(m，1H)，6.90(d，1H)，6.79(m，1H)，6.63(d，1H)，4.25(m，1H)，3.44(m，3H)，3.24(m，4H)，2.96(m，1H)，2.18(m，1H)，1.97(m，5H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝379.4(M+H)+ 手性HPLC法tR＝11.914min(ee＝100％) 元素分析 C24H30N2O2，1HCl，0.25H2O 理论％C 68.72；％H 7.57；％N 6.68 实测％C 68.79；％H 7.55；％N 6.68 [α]D25＝-63.59(c.0.01，MeOH) 实施例27D 27D按照类似于所述27A的程序获得，只是有以下不同 步骤27.3使用方法27A，并且1D代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.05(m，2H)，7.31(q，4H)，6.98(m，2H)，6.36(dd，1H)，6.47(dd，1H)，3.51-3.33(m，2H)，3.29-3.11(m，5H)，2.96(m，1H)，2.19(m，1H)，2.05-1.82(m，5H)，1.20-1.00(m，6H) 质谱分析m/z＝397.3(M+H)+ 实施例27E 27E由27D用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.82(m，2H)，7.31(m，4H)，6.97(m，2H)，6.37(m，1H)，4.27(m，1H)，3.42(m，2H)，3.23(m，5H)，2.97(m，1H)，2.20(m，1H)，1.94(m，5H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝397.4(M+H)+ 元素分析 C24H29FN2O2，1HCl，0.33H2O 理论％C 65.71；％H 7.09；％N 6.36 实测％C 65.68；％H 7.07；％N 6.41 [α]D25＝+65.32(c＝9.85mg/mL，MeOH) 实施例27F 27F由27D用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92(m，2H)，7.32(m，4H)，6.98(m，2H)，6.37(m，1H)，4.27(m，1H)，3.42(m，2H)，3.24(m，5H)，2.97(m，1H)，2.20(m，1H)，1.95(m，5H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝397.3(M+H)+ 元素分析 C24H29FN2O2，1HCl，0.2H2O 理论％C 66.03；％H 7.02；％N 6.42 实测％C 66.07；％H 6.99；％N 6.34 [α]D25＝-65.36(c＝9.75mg/mL，MeOH) 实施例27G 27G按照类似于所述27A的程序获得，只是有以下不同 步骤27.3使用方法27A，并且2C代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(brs，1H)，8.97(brs，1H)，7.32(d，2H)，7.27(d，2H)，6.84(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.12(d，1H)，4.21(m，1H)，3.55(m，3H)，3.42(brs，1H)，3.20(brm，5H)，2.94(m，1H)，2.16(m，1H)，1.92(m，5H)，1.09(m，7H)，0.46(m，2H)，0.18(m，2H) 质谱分析m/z＝449.3(M+H)+ 元素分析 C28H36N2O3，1HCl，1H2O 理论％C 66.85；％H 7.81；％N 5.57；％Cl 7.05 实测％C 67.02；％H 7.51；％N 5.54；％Cl 7.25 实施例27H 27H按照类似于所述27A的程序获得，只是有以下不同 步骤27.3使用方法27A，并且1N代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(m，1.5H)，8.53(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.16(m，1H)，6.93(dd，1H)，6.82(m，1H)，6.63(d，1H)，4.36(dd，1H)，3.45(q，2H)，3.33-3.15(m，5H)，2.98(m，1H)，2.22(m，1H)，2.07-1.85(m，5H)，1.1 5(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝380.2(M+H)+ 实施例27I 27I由27H用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(m，2H)，8.52(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.16(m，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，6.62(m，1H)，4.35(m，1H)，3.44(q，2H)，3.26(m，5H)，2.98(m，1H)，2.23(m，1H)，1.95(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝380.2(M+H)+ 元素分析 C23H29N3O2，1.3HCl，1.4H2O 理论％C 61.10；％H 7.38；％N 9.29；％Cl 10.19 实测％C 61.01；％H 7.35；％N 9.21；％Cl 10.41 [α]D25＝+44.59(c＝9.65 mg/mL，MeOH) 实施例27J 27J由27H用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.08(m，2H)，8.53(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.16(m，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，1H)，6.63(m，1H)，4.36(m，1H)，3.45(q，2H)，3.25(m，5H)，2.97(m，1H)，2.22(m，1H)，1.97(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝380.2(M+H)+ 元素分析 C23H29N3O2，2HCl，1.75H2O 理论％C 57.08；％H 7.19；％N 8.68；％Cl 14.65 实测％C 56.92；％H 7.15；％N 8.58；％Cl 15.02 [α]D25＝-35.54(c＝10.3mg/ml，MeOH) 实施例27K 27K按照类似于所述27A的程序获得，只是有以下不同 步骤27.3使用方法27A，并且1O代替1A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.17-8.85(m，2H)，8.53(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.41(dd，1H)，4.37(dd，1H)，3.49-3.35(m，2H)，3.32-3.14(m，5H)，2.97(m，1H)，2.23(m，1H)，2.05-1.82(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝398.3(M+H)+ 实施例27L 27L由27K用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.15(m，2H)，8.54(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.00(m，2H)，6.42(dd，1H)，4.38(m，1H)，3.45(q，2H)，3.25(m，5H)，2.96(m，1H)，2.22(m，1H)，1.96(m，5H)，1.1 5(t，2H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝398.3(M+H)+ 元素分析 C23H28FN3O2，2HCl，1.75H2O 理论％C 55.04；％H 6.73；％Cl 14.13；％N 8.37 实测％C 54.85；％H 6.53；％Cl 14.28；％N 8.45 [α]D25＝+41.88(c＝10.2mg/mL，MeOH) 实施例27M 27M由27K用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.14(m，2H)，8.54(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.00(m，2H)，6.42(dd，1H)，4.38(m，1H)，3.45(q，2H)，3.25(m，5H)，2.96(m，1H)，2.23(m，1H)，1.96(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝398.3(M+H)+ 元素分析 C23H28FN3O2，2HCl，1.75H2O 理论％C 55.04；％H 6.73；％N 8.37；％Cl 14.13 实测％C 54.85；％H 6.66；％N 8.37；％Cl 14.31 [α]D25＝-40.91(c＝10.25mg/mL，MeOH) 实施例27N 27N按照类似于所述27A的程序获得，只是有以下不同 步骤27.31S代替1A。
质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 实施例27O 27O由27N用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，1H)，8.75(brs，1H)，8.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.74(s，1H)，6.37(s，1H)，4.26(m，1H)，3.45(q，2H)，3.24(m，5H)，2.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.14(s，3H)，1.99(s，3H)，1.90(m，5H)，1.15(t，3H)，1.08(t，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 元素分析 C25H33N3O2，1.25HCl，1.63H2O 理论％C 62.25；％H 7.84；％N 8.70；％Cl 9.19 实测％C 62.52；％H 7.64；％N 8.30；％Cl 8.80 实施例27P 27P由27N用手性HPLC色谱获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，1H)，8.82(brs，1H)，8.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.74(s，1H)，6.37(s，1H)，4.26(m，1H)，3.45(q，2H)，3.24(m，5H)，2.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.13(s，3H)，1.99(s，3H)，1.88(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 元素分析 C25H33N3O2，1.2HCl，1.6H2O 理论％C 62.54；％H 7.85；％N 8.75；％Cl 8.86 实测％C 62.61；％H 7.73；％N 8.44；％Cl 8.52 实施例27Q 27.6的制备 2.7a(15.00g，30.45mmol，1当量)在无水二氯甲烷(50mL)和无水甲醇(100mL)的溶液在1个大气压下，于钯(在活性炭上10wt.％(以干重计)，湿润，Degussa E101型NE/W)(3.24g，1.52mmol，0.05当量)存在下氢化10h。然后混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干。产物不经进一步纯化即使用。
收率99％ 质谱分析m/z＝495.4(M+H)+ 27Q的制备 将4.0M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(41.9mL，167.46mmol，5.5当量)逐滴加入到27.6(15.06g，30.45mmol，1当量)在无水甲醇(50mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌10h。混合物减压浓缩。向溶液中加入乙醚(100mL)。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。
收率85％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(m，1H)，8.90(m，1H)，8.80(s，1H)，7.28(m，4H)，6.71(d，1H)，6.53(m，1H)，6.05(d，1H)，4.16(m，1H)，3.43(m，3H)，3.21(m，5H)，2.92(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.90(m，4H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝395.4(M+H)+ 元素分析 C24H30N2O2，1HCl，0.75H2O 理论％C 64.85，％H 7.37，％N 6.30 实测％C 65.12，％H 7.43，％N 6.18 实施例27R 27R的制备 27R由27Q用手性HPLC色谱获得。
采用手性HPLC法拆分27Q(外消旋混合物)(10g，23.20mmol，1当量) 柱Chiralpak AD-H，4.4×250mm 柱温25℃ 检测UV，230nm 流速2.0mL/min 流动相80％二氧化碳，20％乙醇，0.1％乙磺酸 运行时间24min 合并相关级分，并减压浓缩。向所得油状物中加入1N氢氧化钠水溶液，直至溶液用pH试纸检测时为碱性。用二氯甲烷萃取水性混合物。有机提取液合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水甲醇的冷(0℃)溶液中逐滴加入4M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(5.5当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率30％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.19(m，1H)，9.05(m，1H)，7.31(m，4H)，6.73(d，1H)，6.54(m，1H)，6.05(d，1H)，4.16(m，1H)，3.42(br s，2H)，3.17(br m，6H)，2.91(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.90(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝395.1(M+H)+ 手性HPLC纯度tR＝9.932min(ee＝≥99％) [α]D24.2＝+21.49(c.0.01，MeOH) 实施例27S 27S的制备 27S由27Q用手性HPLC色谱获得。
采用手性HPLC法拆分27Q(外消旋混合物)(10g，23.20mmol，1当量) 柱Chiralpak AD-H，4.4×250mm 柱温25℃ 检测UV，230nm 流速2.0mL/min 流动相80％二氧化碳，20％乙醇，0.1％乙磺酸 运行时间24min 合并相关级分，并减压浓缩。向所得油状物中加入1N氢氧化钠水溶液，直至溶液用pH试纸检测时为碱性。用二氯甲烷萃取水性混合物。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向所得油状物在无水甲醇的冷(0℃)溶液中逐滴加入4M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(5.5当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率18％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.03(m，1H)，8.87(m，1H)，8.80(s，1H)，7.31(m，4H)，6.71(d，1H)，6.55(d，1H)，6.05(m，1H)，4.18(m，1H)，3.36(m，2H)，3.18(m，5H)，2.93(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.87(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝395.1(M+H)+ 手性HPLC纯度tR＝13.371min(ee＝98.1％) [α]D24.2＝-25.96(c.0.01，MeOH) 实施例27T 27.1的制备 将11.6a(15.00 g，27.95mmol，1当量)在无水甲醇(100mL)的溶液在70psi下，于氢氧化钯[Pd(OH)2Pearlman催化剂](1.96g，1.40mmol，0.05当量)存在下氢化10h。混合物通过硅藻土过滤。滤液减压浓缩，并在70psi下于氢氧化钯(1.96g)存在下另外氢化10h。混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩至于。粗品不经进一步纯化即使用。
收率84％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.23(d，2H)，7.1 1(m，3H)，6.60(d，1H)，6.52(d，1H)，4.85(d，1H)，4.74(d，1H)，4.16(m，1H)，3.61(m，2H)，3.30(br m，6H)，2.83(s，3H)，2.24(m，1H)，1.75(m，2H)，1.64(m，1H)，1.52(m，2H)，1.39(s，9H)，1.06(m，6H) 质谱分析m/z＝539.5(M+H)+ 27T的制备 向27.1(2.00g，3.71mmol，1.0当量)在无水甲醇(40mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入4M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(9.3mL，37.20mmol，10.0当量)。混合物然后室温搅拌10h，减压浓缩。加入乙醚。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.30(br s，1H)，9.03(br s，1H)，8.96(br s，1H)，7.21(d，2H)，7.14(d，2H)，6.99(t，1H)，6.43(d，1H)，6.35(d，1H)，4.15(m，1H)，3.87(br s，3H)，3.39(m，2H)，3.15(m，5H)，2.90(m，1H)，2.25(m，1H)，1.83(br m，5H)，1.09(m，6H) 质谱分析m/z＝395.3(M+H)+ 实施例27U 27.4的制备 采用手性HPLC法拆分化合物27.1(外消旋混合物)(10g，18.56mmol，1当量) 柱Chiralpak AD-H，4.4×250mm 柱温25℃ 检测UV，280nm 流速2.0mL/min 流动相75％二氧化碳，25％异丙醇 运行时间10min 合并相关级分并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即使用。
收率79％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.21(d，2H)，7.11(m，3H)，6.60(d，1H)，6.55(d，1H)，4.83(d，1H)，4.74(d，1H)，4.16(m，1H)，3.62(m，2H)，3.15(br m，6H)，2.83(s，3H)，2.24(m，1H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)，1.50(m，2H)，1.39(s，9H)，1.06(m，6H) 质谱分析m/z＝539.1(M+H)+ 手性HPLC纯度tR＝4.728min(ee＝≥99％) [α]D24.1＝-32.97(c.0.01，MeOH) 27U的制备 向27.4(1.00g，1.86mmol，1当量)在无水甲醇的冷(0℃)溶液中逐滴加入4M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(2.5mL，10.21mmol，5.5当量)。混合物室温搅拌10h，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率88％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.30(s，1H)，9.00(m，2H)，7.21(d，2H)，7.14(d，2H)，6.99(t，1H)，6.41(d，1H)，6.35(d，1H)，4.15(m，1H)，3.42(br s，5H)，3.12(m，2H)，2.90(m，1H)，2.24(m，1H)，1.83(m，4H)，1.72(m，1H)，1.09(m，6H) 质谱分析m/z＝395.1(M+H)+ [α]D24.2＝+3.24(c.0.01，MeOH) 实施例27V 27.5的制备 采用手性HPLC法拆分27.1(外消旋混合物)(10g，18.56mmol，1当量) 柱Chiralpak AD-H，4.4×250mm 柱温25℃ 检测UV，280nm 流速2.0mL/min 流动相75％二氧化碳，25％异丙醇 运行时间10min 合并相关流份并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即使用。
收率83％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.23(d，2H)，7.11(m，3H)，6.58(d，1H)，6.54(d，1H)，4.85(d，1H)，4.73(d，1H)，4.16(m，1H)，3.63(m，2H)，3.16(br m，6H)，2.83(s，3H)，2.24(m，1H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)，1.52(m，2H)，1.39(s，9H)，1.05(m，6H) 质谱分析m/z＝539.1(M+H)+ 手性HPLC法tR＝5.943min(ee＝98.7％) [α]D24.0＝+29.88(c.0.01，MeOH) 27V的制备 向27.5(1.00g，1.86mmol，1当量)在无水甲醇的冷(0℃)溶液中逐滴加入4M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(2.5mL，10.21mmol，5.5当量)。然后混合物室温搅拌10h，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率92％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.32(s，1H)，9.09(br s，2H)，7.21(d，2H)，7.12(d，2H)，6.99(t，1H)，6.41(d，1H)，6.38(d，1H)，4.16(m，1H)，3.36(m，5H)，3.13(br m，2H)，2.90(m，1H)，2.24(m，1H)，1.81(br m，5H)，1.09(m，6H) 质谱分析m/z＝395.1(M+H)+ [α]D24.3＝-6.35(c.0.01，MeOH) 实施例27W 27W按照类似于所述27A的程序获得，只是有以下不同 步骤27.31E代替1A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，2H)，7.1 8(d，2H)，6.96(d，1H)，6.78(d，1H)，6.54(s，1H)，4.06(m，1H)，3.72(q，1H)，3.55(brm，3H)，3.28(brm，3H)，3.17(m，1H)，3.03(m，1H)，2.14(m，5H)，1.97(m，2H)，1.49(t，1H)，1.20(brd，6H) 质谱分析m/z＝393.4(M+H)+ 实施例28A 28.2的制备 向4-氧哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)(37.26g，160mmol)在甲苯(450mL)的溶液中加入氰基乙酸乙酯(28.1)(18.8g，166mmol，1.04当量)，乙酸(2mL)和乙酸铵(1.24g，16mmol，0.1当量)。反应混合物回流2h，同时用Dean-Stark分离器共沸除去反应过程中形成的水。另外向反应混合物中加入氰基乙酸乙酯(10g，88.4mmol，0.55当量)，乙酸(2mL)和乙酸铵(1.24g，6mmol，0.0375当量)，然后回流1.5h。再加入氰基乙酸乙酯(10g，88.4mmol，0.55当量)，乙酸(2mL)和乙酸铵(1.24g，6mmol，0.0375当量)，另外回流1h。反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。混合物过滤，滤液真空浓缩。向残留物中加入己烷(300mL)和乙酸乙酯(20mL)。混合物保持室温，过夜。过滤收集固体，用己烷洗涤，并真空干燥。
收率87.7％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.19(s，2H)，4.30(q，2H)，3.70(m，2H)，3.63(m，2H)，3.18(m，2H)，2.80(m，2H)，1.39(t，3H) 28.4a的制备 在氮气气氛下，于0℃向氰化铜(I)(17.3g，193.2mmol，2.0当量)在无水四氢呋喃(400mL)的悬浮液中逐滴加入2.0M苄基氯化镁(28.3a)(192mL，384mmol，4.0当量)在四氢呋喃的溶液。反应混合物室温搅拌2h后，在-30℃逐滴加入化合物28.2(31.5g，96mmol)在四氢呋喃(100mL)的溶液。加完后，反应混合物室温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，过滤。滤液用乙醚萃取，合并的有机提取物经硫酸钠干燥。有机物减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1∶1)。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，10H)，5.11(s，2H)，4.25(q，2H)，3.72-3.50(m，5H)，3.06(d，1H)，2.91(d，1H)，1.90-1.65(m，4H)，1.32(t，3H) 28.6a的制备 在0℃将浓硫酸(210mL)缓慢加入28.4a(38g，90.5mmol)中。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌30min，然后在90℃加热过夜。反应混合物在冰浴中冷却，并用6N氢氧化钠水溶液小心碱化至pH＝9-10。用二氯甲烷萃取混合物，有机提取物合并，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(500mL)中。在0℃向该溶液中加入三乙胺(30mL，215.6mmol，2.4当量)，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(21.8)(16mL，106.5mmol，1.2当量)。反应混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1∶1)。
收率41.2％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H)，7.50(t，1H)，7.33-7.23(m，7H)，5.11(s，2H)，2.98(s，2H)，2.62(s，2H)，1.50(m，4H) 28.7a的制备 在-78℃将1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(3.6mL，3.6mmol，1.2当量)加入28.6a(1.047g，3.0mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中。45min后，向反应混合物中逐滴加入1.4(1.3g，3.6mmol，1.2当量)在四氢呋喃(8mL)的溶液。然后反应混合物回暖至室温，并搅拌2.5h，加水(40mL)淬灭，用己烷和乙醚(1∶1)混合物萃取。有机提取物合并，用水，盐水洗涤，经在硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到粗品，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.35-7.18(m，9H)，5.98(s，1H)，5.11(s，2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，2.83(s，2H)，1.66-1.56(m，4H) 28.8a的制备 向粗制的28.7a(3mmol)在二甲氧基乙烷(25mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(5mL，10mmol，3.3当量)，氯化锂(424mg，10mmol，3.3当量)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(796mg，3.6mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(104mg，0.09mmol，0.03当量)。反应混合物回流过夜，冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙醚萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，2∶1∶1)。
收率91.9％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.12(m，12H)，7.00(d，1H)，6.00(s，1H)，5.13(s，2H)，3.70(m，2H)，3.58(m，2H)，3.45(m，2H)，3.30(m，2H)，2.82(s，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.21(m，6H) 28A的制备 在氮气气氛下将三甲基碘硅烷(0.29mL，2mmol，2当量)加入28.8a(508mg，1mmol)在无水二氯甲烷(10mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌2h，用1N盐酸水溶液(30mL)淬灭，用乙醚萃取。将水相用3N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝9-10，用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(3mL)中，用乙醚稀释(15mL)。向该溶液中加入2.0M无水盐酸在乙醚的溶液(1.5mL，3mmol，3.0当量)，反应物室温搅拌30min。过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率92.7％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(m，2H)，7.40-7.20(m，7H)，6.97(d，1H)，6.20(s，1H)，3.42(m，2H)，3.20(m，6H)，2.82(s，2H)，1.70(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝375.1(M+H)+ 实施例28B 28.4b的制备 化合物28.4b按照所述28.4a的方法制备，只是用23.8b代替28.3a。
28.9的制备 向化合物28.4b(29g，64.4mmol)在二甲亚砜(200mL)的溶液中加入氯化钠(1.5g，25.6mmol，0.4当量)和水(3.0mL，167mmol，2.6当量)。反应混合物在160℃加热2h，然后冷却至室温。向混合物中加水(600mL)，粗品用乙醚萃取。有机提取物合并，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1∶1)。
收率94.8％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.08(d，2H)，6.83(d，2H)，5.12(s，2H)，3.80(s，3H)，3.68(m，2H)，3.40(m，2H)，2.74(s，2H)，2.21(s，2H)，1.60-1.52(m，4H) 28.10的制备 向化合物28.9(7.56g，20mmol)在甲醇(200mL)的溶液中加入浓硫酸(40mL)。混合物加热回流2天。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入6N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝9，然后真空浓缩，除去甲醇。用二氯甲烷萃取混合物。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(80mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(9.6mL，69mmol，3.5当量)，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(21.8)(6.4mL，95％，42.7mmol，2.1当量)。反应混合物在0℃搅拌1h，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1∶1)。
收率94.8％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，5H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，5.12(s，2H)，3.80(s，3H)，3.75(m，2H)，3.70(s，3H)，3.32(m，2H)，2.73(s，2H)，2.30(s，2H)，1.50(m，4H) 28.11的制备 将化合物28.10(2.06g，5mmol)溶解在甲醇(40mL)，四氢呋喃(40mL)和水(40mL)的混合物中。向该溶液中一次性加入氢氧化锂(1.52g，36mmol，7.2当量)。反应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩，用3N盐酸水溶液酸化，用二氯甲烷萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ12.22(brs，1H)，7.33(m，5H)，7.10(d，2H)，6.86(d，2H)，5.06(s，2H)，3.73(s，3H)，3.60(m，2H)，3.32(m，2H)，2.69(s，2H)，2.17(s，2H)，1.45-1.35(m，4H) 28.6b的制备 向28.11(1.98g，5mmol)在无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M草酰氯在二氯甲烷的溶液(20mL，40mmol，8.0当量)，然后加入2滴无水N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌4h，然后真空浓缩。将所得酰氯溶解在无水二氯甲烷(100mL)中，并一次性加入氯化铝(1.35g，10mmol，2.0当量)。反应混合物室温搅拌过夜，然后用水(60mL)淬灭，接着加入浓氢氧化铵，以碱化水层。分离有机层，水层进一步用二氯甲烷萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物然后溶解在二氯甲烷(60mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(3.0mL，21.6mmol，4.3当量)，然后加入氯甲酸苄酯(21.8)(2.0mL，13.3mmol，2.7当量)。反应混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1∶1)。
收率89.7％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.48(d，1H)，7.35(m，5H)，7.16(d，1H)，7.10(dd，1H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)，3.50(m，4H)，2.90(s，2H)，2.60(s，2H)，1.50(m，4H) 28B的制备 28B由28.6b按照类似于所述28A的程序获得。
1H NMR(DMSO d6)δ8.90(m，2H)，7.48(d，2H)，7.40(d，2H)，7.26(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.20(s，1H)，3.64(s，3H)，3.42(m，4H)，3.18(m，4H)，2.78(s，2H)，1.70(m，4H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝405.1(M+H)+ 实施例28C 28C的制备 将化合物28.8a(800mg，1.58mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和甲醇(50mL)的混合物中，用氢气球使反应混合物在10％Pd/C(240mg)存在下氢化。室温下2天后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(2mL，4mmol，2.5当量)。混合物室温搅拌1h，然后真空浓缩。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.12(brs，2H)，7.28-7.03(m，7H)，6.66(d，1H)，4.10(m，1H)，3.40(m，2H)，3.20-3.08(m，6H)，2.85(d，1H)，2.78(d，1H)，2.10(m，1H)，1.60(m，5H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝377.1 (M+H)+ 实施例28D 28D按照类似于所述28C的程序获得，只是有以下不同 步骤28.1228.8b代替28.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.77(m，2H)，7.28(m，4H)，7.89(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.16(d，1H)，4.09(m，1H)，3.55(s，3H)，3.49-3.00(m，8H)，2.73(m，2H)，2.10(m，1H)，1.59(m，5H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝407.3(M+H)+ 实施例28E 28E按照类似于所述28A的程序获得，只是有以下不同 步骤28.101.7代替1.6(也参见步骤28.13)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

8.91(m，2H)，8.61(s，1H)，7.89(d，lH)，760(d，1H)，7.31-7.20(m，3H)，6.90(d，1H)，6.33(s，1H)，3.45-3.15(m，8H)，2.83(s，2H)，1.70(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝376.4(M+H)+ 元素分析 C24H29N30，4/3HCl，1H2O 理论％C 65.20；％H 7.37；％N 9.50；％C 10.69 实测％C 64.94；％H 7.06；％N 9.36；％Cl 10.56 实施例29A 29.2的制备 在室温下向粗制的化合物28.7a(12mmol)在无水四氢呋喃(200mL)的溶液中加入0.5M 4-(乙氧基羰基)苯基碘化锌(29.1)在四氢呋喃的溶液(60mL，30mmol，2.5当量)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(833mg，0.72mmol，0.06当量)。反应混合物在40℃加热2天，然后冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩有机萃取液，残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，5∶1)。
收率86.6％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

8.05(d，2H)，7.40-7.10(m，10H)，6.96(d，1H)，6.00(s，1H)，5.13(s，2H)，4.40(q，2H)，3.70(m，2H)，3.48(m，2H)，2.82(s，2H)，1.66-1.53(m，6H)，1.40(t，3H) 29.3的制备 将氢氧化锂(3.36g，80mmol，8.0当量)加入29.2(4.81g，10mmol)在甲醇(100mL)，四氢呋喃(100mL)和水(100mL)的混合物的溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩，用3N盐酸水溶液酸化至pH＝1-2。用二氯甲烷萃取酸化的溶液，有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)

13.00(brs，1H)，7.99(d，2H)，7.48(d，2H)，7.38-7.15(m，8H)，6.91(d，1H)，6.18(s，1H)，5.10(s，2H)，3.60-3.46(m，4H)，2.82(s，2H)，1.53(m，2H)，1.42(m，2H) 29.5a的制备 向29.3(680mg，1.5mmol，1.0当量)在二氯甲烷(40mL)的溶液中加入异丙胺(3.4h)(O.26mL，3mmol，2.0当量)，然后加入三乙胺(0.84ml，6mmol，4.0当量)和Mukaiyama酰化试剂(碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓)(461mg，1.8mmol，1.2当量)。反应混合物室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。有机提取物减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，2∶1∶1)。
收率95.8％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.78(d，2H)，7.40-7.10(m，10H)，6.94(d，1H)，6.00(s，1H)，5.95(d，1H)，5.12(s，2H)，4.31(m，1H)，3.70(m，2H)，3.46(m，2H)，2.81(s，2H)，1.62-1.52(m，6H)，1.30(d，6H) 29A的制备 在氮气气氛下将三甲基碘硅烷(0.37mL，2.6mmol，2.0当量)加入29.5(620mg，1.26mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌2h，用1N盐酸水溶液(40mL)淬灭，混合物用乙醚萃取。用3N氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH＝9-10，并用二氯甲烷萃取。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(4mL)中，用乙醚稀释(20mL)。向该溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(2.0mL，4mmol，3.2当量)，混合物室温搅拌30min。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)

8.90(brd，2H)，8.29(d，1H)，7.90(d，2H)，7.43(d，2H)，7.31-7.16(m，3H)，6.90(d，1H)，6.18(s，1H)，4.11(m，1H)，3.16(m，4H)，2.86(s，2H)，1.70(m，4H)，1.20(d，6H) 质谱分析m/z＝361.0(M+H)+ 实施例29B 29B按照类似于所述29A的程序获得，只是有以下不同 步骤29.329.4代替3.4h。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(m，2H)，8.10(d，1H)，7.92(d，2H)，7.45(d，2H)，7.3 1(d，1H)，7.25(t，1H)，7.20(t，1H)，6.90(d，1H)，6.18(s，1H)，3.80(m，1H)，3.20(m，4H)，2.88(s，2H)，1.60(m，8H)，0.90(t，6H) 质谱分析m/z＝389.1(M+H)+ 实施例29C 29.7的制备 向羧酸29.3(1.82g，4mmol)在二氧杂环己烷(18mL)和叔丁醇(18mL)混合物的溶液中加入三乙胺(O.78mL，5.6mmol，1.4当量)和叠氮磷酸二苯酯(29.6)(1.12mL，5.2mmol，1.3当量)。反应混合物回流过夜，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，5∶1∶1)，得到粗制的目标氨基甲酸酯29.7，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率33.4％ 29.8的制备 向粗制的氨基甲酸酯29.7(700mg)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(15mL，30mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，然后向反应混合物中加入乙醚，另外室温搅拌2h。所得沉淀过滤收集，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率57％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)

10.15(brs，3H)，7.40-7.15(12H)，6.89(d，1H)，6.10(s，1H)，5.10(s，2H)，3.59(m，2H)，3.46(m，2H)，2.81(s，2H)，1.54(m，2H)，1.41(m，2H) 29.10的制备 在0℃将三乙胺(0.42mL，3mmol)加入29.8(300mg，0.65mmol)在二氯甲烷(20mL)的悬浮液中，然后逐滴加入丙酰氯(29.9)(0.12mL，1.3mmol，2.0当量)。反应混合物室温搅拌6h，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，2∶1∶1)。
收率89.5％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.54(d，2H)，7.38-7.10(m，11H)，7.00(d，1H)，5.95(s，1H)，5.12(s，2H)，3.70(m，2H)，3.44(m，2H)，2.80(s，2H)，2.42(q，2H)，1.60(m，2H)，1.50(m，2H)，1.28(t，3H) 29C的制备 在氮气气氛下将三甲基碘硅烷(0.21mL，1.47mmol，2.0当量)加入化合物29.10(220mg，0.46mmol)在无水二氯甲烷(8mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌2h，用1N盐酸水溶液(15mL)淬灭。粗品用乙醚萃取。水层用3M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝9-10，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(3mL)中，用乙醚稀释(10mL)。向该溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(0.7mL，1.4mmol，3.0当量)，混合物室温搅拌30min。过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率83.9％ 1H NMR(400 MHz，DMSO d6)δ10.05(s，1H)，8.94(brd，2H)，7.66(d，2H)，7.30-7.20(m，5H)，6.96(d，1H)，6.08(s，1H)，3.15(m，4H)，2.82(s，2H)，2.34(q，2H)，1.68(m，4H)，1.10(t，3H) 质谱分析m/z＝347.0(M+H)+ 实施例29D 29.11的制备 在0℃将甲烷磺酰氯(7.4)(0.051mL，0.66mmol，2.0当量)加入29.8(150mg，0.326mmol)在吡啶(6mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，用二氯甲烷(40mL)稀释，1N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率97.7％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.38-7.13(m，12H)，6.99(d，1H)，6.50(s，1H)，5.96(s，1H)，5.12(s，2H)，3.70(m，2H)，3.46(m，2H)，3.08(s，3H)，2.81(s，2H)，1.62-1.52(m，4H) 29D的制备 在氮气气氛下将三甲基碘硅烷(0.14mL，0.98mmol，3.5当量)加入29.11(140mg，0.28mmol)在无水二氯甲烷(6mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌2h，用1N盐酸水溶液(10mL)淬灭。粗品用乙醚萃取。水层用3N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝9-10，并用二氯甲烷萃取。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(3mL)中，用乙醚稀释(10mL)。向该溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(0.42mL，0.84mmol，3.0当量)，混合物室温搅拌30min。过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率90.5％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.91(brd，2H)，7.35-7.18(m，7H)，6.96(d，1H)，6.09(s，1H)，3.12(m，4H)，3.02(s，3H)，2.82(s，2H)，1.68(m，4H) 质谱分析m/z＝368.9(M+H)+ 实施例30A 30.3的制备 30.1(10.2g，0.050mol，1.0当量)和30.2(25g，0.075mol，1.5当量)在甲苯(100mL)的混合物在氮气下回流2h。混合物减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率92％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，5H)，5.78(brs，1H)，3.83(brs，2H)，3.70(s，3H)，3.49(brs，2H)，3.02(brm，2H)，2.37(brm，2H) 质谱分析m/z＝259.9(M+H)+ 30.5的制备 将30.3(5.0g，19.3mmol，1.0当量)，30.4(16.39g，149mmol，7.7当量)和三乙胺(3.90g，38.6mmol，2.0当量)在四氢呋喃(100mL)的溶液回流12h。混合物减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，60∶40)。
收率98％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.37(m，8H)，4.40(brs，1H)，3.72(s，3H)，3.58(brm，3H)，2.56(s，2H)，1.76(brm，4H) 质谱分析m/z＝369.9(M+H)+ 30.6的制备 将30.5(10.0g，27.07mmol，1.0当量)和浓硫酸(50mL)的溶液室温搅拌18h。将混合物倒在冰水(1∶1)(200mL)上，粗品用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取物经硫酸镁干燥，减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，70∶30)。
收率22％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.08(dd，1H)，7.40(m，7H)，7.20(m，1H)，4.47(brs，1H)，3.44(brm，3H)，2.97(brd，2H)，1.92(brm，4H) 质谱分析m/z＝337.9(M+H)+ 30.7的制备 在室温下向30.6(1.2g，3.56mmol，1.0当量)的乙酸(5mL)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(2mL)。溶液在90℃加热2h，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩至其体积的1/3。加水，粗品用二氯甲烷萃取。合并的有机提取物然后用饱和硫代硫酸钠溶液，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率84％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(m，2H)，7.87(m，1H)，7.77(m，1H)，7.41(m，5H)，4.34(brs，1H)，3.90(brm，1H)，3.50(brm，4H)，2.36(brs，2H)，1.80(brm，2H) 质谱分析m/z＝369.8(M+H)+ 30.8的制备 30.7(1.1g，2.98mmol，1.0当量)和6N盐酸水溶液(5mL)在乙醇(20mL)中的混合物于90℃加热12h。混合物减压浓缩，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 质谱分析m/z＝265.8(M+H)+ 30.9的制备 在0℃向30.8(0.9g，2.98mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液中加入三乙胺(1.2g，11.92mmol，4.0当量)和4.7(0.78g，3.58mmol，1.2当量)。混合物在0℃搅拌1h，并在室温下搅拌1h。加水(20mL)，粗制的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率79％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(m，2H)，7.86(m，1H)，7.76(m，1H)，3.97(brs，2H)，3.39(s，2H)，3.20(brm，2H)，2.29(m，2H)，1.76(brm，2H)，1.46(s，9H) 30.10的制备 在-78℃、氮气气氛下，向30.9(0.84 g，2.30mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS的四氢呋喃溶液(2.76mL，2.76mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌45min。向反应混合物中逐滴加入1.4(0.986g，2.76mmol，1.2当量)在四氢呋喃(3mL)的溶液。混合物在0℃搅拌3h，并在室温下搅拌16h。将混合物倒入冰水(20mL)中，粗品用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取物用水，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液85/15的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率52％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(dd，1H)，7.76(m，1H)，7.69(m，1H)，7.61(d，1H)，6.36(s，1H)，4.17(brs，2H)，3.06(brs，2H)，2.24(m，2H)，1.82(m，2H)，1.47(s，9H) 30.11的制备 向30.10(0.15g，0.30mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(30mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(0.45mL，0.90mmol，3.0当量)，氯化锂(0.038g，0.90mmol，3.0当量)，1.6(0.106g，0.33mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.007g，0.006mmol，0.02当量)。混合物在氮气气氛下回流16h。然后混合物冷却至室温，加入冰水(20mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机提取物进一步用水，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，70∶30)。
收率86％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.56(m，2H)，7.44(d，2H)，7.38(d，2H)，7.15(m，1H)，6.22(s，1H)，4.16(brs，2H)，3.58(brs，2H)，3.30(brs，2H)，3.14(brs，2H)，2.23(m，2H)，1.88(m，2H)，1.47(s，9H)，1.23(brd，6H) 质谱分析m/z＝525.9(M+H)+ 30A的制备 向30.11(0.440g，0.84mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(8.0mL，16mmol，19当量)。混合物室温搅拌48h。混合物减压浓缩，并用乙醚处理。所得沉淀过滤收集。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.37(brm，1H)，8.80(brm，1H)，8.05(d，1H)，7.73(m，2H)，7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，7.21(d，1H)，6.58(s，1H)，3.36(brm，8H)，2.26(brm，2H)，1.95(brd，2H)，1.13(brd，6H) 质谱分析m/z＝425.3(M+H)+ 实施例31A 13.2a的制备 向1.5a(7.80g，17.35mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(75mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(26.03mL，52.06mmol，3.0当量)，氯化锂(2.21g，52.06mmol，3.0当量)，13.1(3.44g，19.09mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.40g，0.35mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流过夜。然后混合物冷却至室温，加水(250mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层进一步用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。混合物过滤，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.02(d，2H)，7.49(d，2H)，7.23(m，1H)，6.99(d，1H)，6.92(m，2H)，5.92(s，1H)，3.88(s，3H)，3.70(m，2H)，3.27(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝436.0(M+H)+ 31A的制备 31A按照类似于所述1A的程序获得，只是有以下不同 步骤1.4使用方法1E；13.2a代替1.8a(参见步骤31.2)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.81(m，2H)，8.00(m，2H)，7.45(m，2H)，7.24(m，1H)，7.03(m，1H)，6.91(m，2H)，5.99(s，1H)，3.90(s，3H)，3.22(m，4H)，2.06(m，2H)，1.98(m，2H)， 质谱分析m/z＝336.0(M+H)+ 元素分析 C21H21NO3，1HCl，0.2H2O 理论％C 67.18；％H 6.01；％N 3.73 实测％C 67.32；％H 5.98；％N 3.77 实施例31B 31B按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.114.1代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.92(m，2H)，7.94(d，2H)，7.59(d，2H)，7.29(m，1H)，7.06(m，1H)，6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，3.22(m，4H)，2.05(m，4H) 质谱分析m/z＝303.1(M+H)+ 元素分析 C20H18N2O，1HCl，0.8H2O 理论％C 68.00；％H 5.88；％N 7.93 实测％C 67.89；％H 5.59；％N 7.79 实施例31C 31C按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.116.1代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

9.10(brs，1H)，7.90(s，2H)，7.65(m，2H)，7.25(t，1H)，7.10(d，1H)，6.00(s，1H)，3.20(m，4H)，2.00(m，4H) 质谱分析m/z＝303.1(M+H)+ 实施例31D 31D按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1a代替13.1。
步骤31.2使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.18(m，2H)，7.51(m，1H)，7.41(m，2H)，7.26(m，2H)，7.05(m，1H)，6.94(m，2H)，5.92(s，1H)，3.46(m，2H)，3.20(m，6H)，2.06(m，4H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝377.4(M+H)+ 实施例31E 31E按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骡31.131.1b代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(DMSO d6)δ 8.95(m，2H)，8.00(d，2H)，7.65(d，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，6.00(s，1H)，3.30(s，3H)，3.20(m，4H)，2.10(m，4H)；质谱分析m/z＝356.1(M+H)+tR＝1.54mins. 质谱分析m/z＝356.1(M+H)+ 实施例31F 31F按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1c代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.60(m，2H)，7.41(m，4H)，7.26(m，1H)，7.03(m，1H)，6.95(m，2H)，5.89(s，1H)，4.11(s，2H)，3.23(m，4H)，2.09(m，2H)，1.94(m，2H) 质谱分析m/z＝317.0(M+H)+ 实施例31G 31G按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1d代替13.1。
步骤31.2使用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.16(brs，2H)，7.30(d，2H)，7.24(m，1H)，7.02(m，4H)，6.93(m，1H)，5.80(s，1H)，3.80(s，3H)，3.20(brm，4H)，2.03(brm，4H) 质谱分析m/z＝308.0(M+H)+ 实施例31H 31H按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1e代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.07(m，2H)，7.26(m，5H)，6.98(m，3H)，5.82(s，1H)，3.21(m，4H)，2.35(s，3H)，2.03(m，4H) 质谱分析m/z＝292.1(M+H)+ 实施例31I 31I按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1f代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，CDCl3)

9.76(m，1H)，9.29(m，1H)，7.69(m，1H)，7.46(m，1H)，7.27(brm，4H)，6.96(m，2H)，5.64(m，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，2.29(m，2H)，2.11(m，2H) 质谱分析m/z＝346.1(M+H)+ 实施例31J 31J按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1g代替13.1。
步骤31.2使用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.92(brs，1.5H)，7.44(m，3H)，7.36(m，2H)，7.25(m，1H)，7.04(d，1H)，6.95(m，2H)，5.87(s，1H)，3.22(brm，4H)，2.09(brm，2H)，1.97(brm，2H) 质谱分析m/z＝278.1(M+H)+ 实施例31K 31K按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1h代替13.1。
步骤31.2使用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.66(brs，1H)，8.96(brs，2H)，7.50(brm，1H)，7.18(brm，3H)，6.97(brm，3H)，6.82(brm，1H)，5.67(s，1H)，3.18(brm，4H)2.02(brm，4H)质谱分析m/z＝294.0(M+H)+ 实施例31L 3IL按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1i代替13.1。
步骤31.2使用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，2H)，7.37(t，1H)，7.25(t，1H)，6.97(brm，6H)，5.89(s，1H)，3.79(s，3H)，3.21(brm，4H)，2.03(brm，4H) 质谱分析m/z＝308.0(M+H)+ 实施例31M 31M按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1j代替13.1。
步骤31.2使用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.60(s，1 H)，9.05(brs，2H)，7.24(m，2H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，6.82(d，1H)，6.76(m，2H)，5.82(s，1H)，3.20(brm，4H)，2.03(brm，4H) 质谱分析m/z＝294.0(M+H)+ 实施例31N 31N按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1k代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.10(brm，1.5H)，8.20(s，1H)，8.05(s，2H)，7.29(m，1H)，7.08(d，1H)，6.97(t，1H)，6.90(dd，1H)，6.16(s，1H)，3.23(brm，4H)，2.08(brm，4H) 质谱分析m/z＝414.1(M+H)+ 实施例31O 31O按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.11代替13.1。
步骤31.2使用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brs，2H)，7.42(m，1H)，7.07(brm，5H)，6.83(t，1H)，6.60(d，1H)，5.73(s，1H)，3.65(s，3H)，3.18(brm，4H)，2.08(brm，2H)，1.96(brm，2H) 质谱分析m/z＝308.0(M+H)+ 实施例31P 31P按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1m代替13.1。
步骤31.2使用方法31A。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.46(s，1H)，9.02(brs，2H)，7.22(t，1H)，7.16(t，1H)，7.10(d，1H)，6.93(m，2H)，6.84(m，2H)，6.70(d，1H)，5.71(s，1H)，3.20(brm，4H)，2.11(brm，2H)，1.97(brm，2H) 质谱分析m/z＝294.0(M+H)+ 实施例31Q 31Q按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1n代替13.1。
步骤31.2使用方法1E。
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ 9.75(m，2H)，7.85(m，1H)，7.78(m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(m，3H)，7.28(m，1H)，6.99(m，2H)，5.88(s，1H)，3.42(m，4H)，2.27(m，4H) 质谱分析m/z＝333.9(M+H)+ 实施例31R 31R按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1o代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(m，2H)，7.66(m，3H)，7.34(m，4H)，7.10(m，2H)，6.48(m，1H)，3.23(m，4H)，2.09(m，4H) 质谱分析m/z＝318.1 (M+H)+ 实施例31S 31S按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1p代替13.1。
步骤31.2使用方法3lA。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(brs，1H)，9.40(brs，1H)，8.76(brs，2H)，7.98(d，1H)，7.67(brs，1H)，7.29(m，1H)，7.01(d，1H)，6.95(t，1H)，6.91(d，1H)，5.70(s，1H)，3.43(m，2H)，3.34(m，2H)，2.29(m，2H)，2.15(m，2H) 质谱分析m/z＝279.1 (M+H)+ 实施例31T 31T按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1q代替13.1。
步骤31.2使用方法1E。
1H NMR(400MHz，CDCl3)

9.71(m，2H)，7.44-7.21(m，3H)，7.11(m，2H)，6.96(m，2H)，5.75(s，1H)，3.39(m，4H)，2.24(m，4H) 质谱分析，m/z＝283.9(M+H)+ 实施例31U 31U按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1r代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(brm，1.5H)，7.66(m，1H)，7.62(m，1H)，7.26(m，1H)，7.20(m，2H)，7.03(d，1H)，6.97(t，1H)，5.96(s，1H)，3.20(brm，4H)，2.07(brm，2H)，1.98(brm，2H) 质谱分析m/z＝284.1(M+H)+ 实施例31V 31V按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1s代13.1替。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，CDCl3)

9.71(brs，1H)，9.29(brs，1H)，7.52(m，3H)，6.99(m，2H)，6.59(m，1H)，6.49(m，1H)，5.95(s，1H)，3.42(m，2H)，3.32(m，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H) 质谱分析m/z＝268.1(M+H)+ 实施例31W 31W按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1t代替13.1。
步骤31.2使用方法1F。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.34(brm，1.5H)，8.12(d，1H)，7.60(m，6H)，7.42(t，1H)，7.32(t，1H)，7.22(t，1H)，7.02(d，1H)，6.89(m，2H)，6.81(d，1H)，5.98(s，1H)，3.41(brs，2H)，2.20(brm，6H) 质谱分析m/z＝457.1(M+H)+ 实施例31X 31X按照类似于所述31A的程序获得，只是有以下不同 步骤31.131.1u代替13.1。
步骤31.2使用方法1E。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.93(m，2H)，8.03(d，1H)，7.42(d，1H)，7.32(m，2H)，7.05(m，2H)，6.25(s，1H)，3.22(m，4H)，2.03(m，4H) 质谱分析m/z＝308.8(M+H)+ 实施例31Y 31Y的制备 将16.2(0.200g，0.0046mol，1.0当量)在四氢呋喃(50mL)的溶液逐滴加入氢化铝锂(1.05g，0.027mol，6.0当量)在四氢呋喃(50mL)的冷(0℃)悬浮液中。混合物回暖至室温，在氮气气氛下回流12h。将反应物冷却至室温，小心加水(3mL)淬灭。混合物室温搅拌1h，用硅藻土过滤。进一步用热乙酸乙酯冲洗硅藻土。蒸发滤液，得到溶解在乙醚(20mL)中的油状物。向该混合物中加入2.0M盐酸在无水乙醚的溶液(6.9mL，0.0138mol，3.0当量)。所得沉淀过滤收集，用乙醚洗涤。
收率70％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.60(m，1H)，8.40(m，2H)，7.50(m，3H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.90-7.10(m，3H)，5.80(s，1H)，4.10(m，2H)，3.30(m，7H)，2.10(m，4H) 质谱分析m/z＝321.1(M+H)+ 实施例31Z 31Z的制备 将乙酰氯(0.14mL，0.0019mol，1.5当量)逐滴加入到31Y(二盐酸盐)(0.500g，0.0012mol，1.0当量)和三乙胺(0.90mL，0.006mol，5.0当量)在二氯甲烷(10mL)的冷溶液中。混合物回暖至室温，并在室温下继续搅拌12h。将混合物倒入水中，加入乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸干。粗品通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇，极性渐增的混合物)。将纯化的化合物溶解在乙醚(20mL)中。向该混合物中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.8mL，0.0036mol，3.0当量)。所得沉淀过滤收集，用乙醚洗涤。
收率31％质谱分析m/z＝363.1(M+H)+ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.70(m，1H)，8.35(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.05(m，1H)，6.90(m，3H)，5.75(s，1H)，4.20(s，2H)，3.30(m，4H)，2.80(s，3H)，2.15(m，4H)，1.85(s，3H) 实施例31AA 31AA的制备 将甲烷磺酰氯(0.15mL，0.0019mol，1.5当量)逐滴加入到31Y(二盐酸盐)(0.500g，0.0012mol，1.0当量)和三乙胺(0.90mL，0.006mol，5.0当量)在二氯甲烷(10mL)的冷溶液中。混合物回暖至室温，并在室温下继续搅拌12h。将混合物倒入水中，加入乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠上干燥，过滤并蒸干。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。将纯化的化合物溶解在乙醚(20mL)中。向该混合物中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.8mL，0.0036mol，3.0当量)。所得沉淀过滤收集，用乙醚洗涤。
收率30％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.90(m，1H)，7.40(m，2H)，7.35(m，1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，1H)，7.00(m，2H)，5.75(s，1H)，4.20(d，2H)，3.30(m，4H)，2.90(s，3H)，2.80(s，3H)，2.10(m，4H) 质谱分析m/z＝399.1(M+H)+ 实施例32A 32.1的制备 在室温，氮气气氛下，向双联频哪醇硼酸酯1.14(14.7g，57.8mmol，2.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷(710mg，0.867mmol，0.03当量)的配合物，然后加入乙酸钾(8.58g，86.7mmol，3.0当量)。混合物加热至80℃，然后逐滴加入烯醇三氟甲磺酸酯1.5a(13.0g，28.9mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的溶液。加完后，反应混合物在80℃另外加热16h。真空蒸干溶剂，将残留物加入1N盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取含水残留物。有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到褐色半固体。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率96.0％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.11(t，1H)，6.90(t，1H)，6.83(d，1H)，6.28(s，1H)，3.84(brs，2H)，3.27(brm，2H)，1.96(d，2H)，1.60(m，2H)，1.34(s，9H)，1.26(s，12H) 质谱分析m/z＝428.0(M+H)+ 32.2a的制备 向4-溴苯基乙酸(32.4)(3.21g，15mmol)在二氯甲烷(300mL)的溶液中加入二乙胺(1.12)(3.2 mL，30mmol，2.0当量)，然后加入三乙胺(8.4ml，60mmol，4.0当量)和Mukaiyama酰化试剂(碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓)(4.61mg，18mmol，1.2当量)。反应混合物室温搅拌过夜，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，2∶1∶1)。
收率89.2％ 1H NMR(400MHz，CDC13)

7.43(d，2H)，7.15(d，2H)，3.63(s，2H)，3.40(q，2H)，3.30(q，2H)，1.10(t，3H) 32.3a的制备 向32.1(2.14g，5mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(40mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(8mL，16mmol，3.2当量)，氯化锂(679mg，16mmol，3.2当量)，32.2a(1.62mg，6mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(174mg，0.15mmol，0.03当量)。混合物在氮气气氛下回流过夜。然后混合物冷却至室温，加水(50mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率61％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，4H)，7.18(t，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，1H)，5.86(t，1H)，5.53(s，1H)，3.86(m，2H)，3.72(s，2H)，3.39(m，6H)，2.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.49(s，9H)，1.16(m，6H) 32A的制备 向32.3a(1.4g，3.38mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(50mL)。混合物室温搅拌24h，加入乙醚稀释。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。
收率92％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.20(m，2H)，7.20(s，4H)，7.24(m，1H)，7.00(m，3H)，5.83(s，1H)，3.40-3.20(m，8H)，2.03(m，4H)，1.08(m，6H) 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+ 实施例32B 32B按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2b代替32.2a，并且使用方法1C。
注意32.2b按照类似于所述32.2e的程序(见32E)获得，只是在步骤32.8中，1.12代替13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.02(brs，2H)，8.88(s，2H)，8.57(s，2H)，7.23(s，1H)，7.05(s，1H)，6.91(s，2H)，6.00(s，1H)，3.32(s，4H)，3.12(brs，4H)，2.08(m，4H)，1.02(brd，6H) 质谱分析m/z＝454.0(M+H)+ 元素分析 C23H28N2O3S，1HCl，1/3H2O 理论％C 60.71；％H 6.57；％N 6.16 实测％C 60.64；％H 6.36；％N 6.16 实施例32C 32C按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2c代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2c按照类似于所述32.2e的程序(见32E)获得，只是在步骤32.8中，3.4c代替13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.00(brs，2H)，7.86(d，2H)，7.68(t，1H)，7.60(d，2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，2H)，6.01(s，1H)，3.21(brm，4H)，2.81(m，2H)，2.10(brm，2H)，2.01(brm，2H)，1.00(t，3H) 质谱分析m/z＝385.3(M+H)+ 元素分析 C21H24N2O3S，1HCl，0.25H2O 理论％C 59.28；％H 6.04；％N 6.58 实测％C 59.06；％H 5.92；％N 6.44 实施例32D 32D按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2d代替32.2a。
注意32.2d按照类似于所述32.2e的程序(见32E)获得，只是在步骤32.8中，32.6代替13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.13(brs，2H)，7.90(d，2H)，7.64(s，1H)，7.56(d，2H)，7.27(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(m，2H)，6.01(s，1H)，3.22(brm，4H)，2.07(brm，4H)，1.12(s，9H) 质谱分析m/z＝413.3(M+H)+ 实施例32E 32.2e的制备 在室温下将13.4b(7.33mL，64.58mmol，3.3当量)加入32.5(5g，19.57mmol，1当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液中。反应物室温搅拌过夜。混合物减压浓缩，加入二氯甲烷。混合物用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤。有机提取物减压浓缩，粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率40％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)7.82(s，4H)，7.25(s，4H)，4.58(s，4H) 质谱分析m/z＝337.9(M+H)+ 32E的制备 32E按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2e代替32.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.06(brs，2H)，7.94(d，2H)，7.60(d，2H)，7.26(m，5H)，7.04(d，1H)，6.90(m，2H)，5.97(s，1H)，4.62(s，4H)，3.19(brm，4H)，2.03(brm，4H) 质谱分析m/z＝459.3(M+H)+ 实施例32F 32F按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2f代替32.2a。
注意32.2f按照类似于所述32.2e的程序获得，只是在步骤32.8中，3.4e代替13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(brs，2H)，7.86(d，2H)，7.72(t，1H)，7.59(d，2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(d，2H)，6.01(s，1H)，3.22 brm，4H)，2.57(t，2H)，2.10(brm，2H)，2.02(brm，2H)，1.65(m，1H)，0.83(d，6H) 质谱分析m/z＝413.3(M+H)+ 元素分析 C23H28N2O3S，1HCl，0.5H2O 理论％C 60.31；％H 6.60；％N 6.12 实测％C 60.67；％H 6.33；％N 6.10 实施例32G 32G按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2g代替32.2a，并且使用方法1D。
32.2g按照类似于所述32.2e的程序获得，只是在步骤32.8中，3.4h代替13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.16(brs，2H)，7.87(d，2H)，7.70(d，1H)，7.59(d，2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(m，2H)，6.01(s，1H)，3.24(brm，5H)，2.07(brm，4H)，0.98(d，6H) 质谱分析m/z＝399.4(M+H)+ 元素分析 C22H26N2O3S.1HCl 理论％C 60.75；％H 6.26；％N 6.44 实测％C 60.58；％H 6.29；％N 6.36 实施例32H 32H按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2h代替32.2a。
32.2h按照类似于所述32.2e的程序获得，只是在步骤32.8中，3.4o代替13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.09(brs，2H)，7.89(d，2H)，7.58(d，2H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H)，6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，3.76(m，2H)，3.22(brm，4H)，2.05(brm，4H)，1.20(d，12H) 质谱分析m/z＝441.4(M+H)+ 实施例32I 32I按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2i代替32.2a。
32.2i按照类似于所述32.2e的程序获得，只是在步骤32.8中，13.4c代替13.4b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.03(brs，2H)，7.66(d，2H)，7.38(d，2H)，7.08(m，1H)，6.86(d，1H)，6.74(m，2H)，5.81(s，1 H)，3.00(brm，6H)，2.82(d，2H)，1.87(brm，4H)，1.37(m，2H)，0.71(m，1H)，0.65(t，3H)，0.27(m，2H)，0.01(m，2H) 质谱分析m/z＝453.3(M+H)+ 实施例32J 32J的制备 在0℃将三氟乙酸(5mL，64.90mmol，10.0当量)逐滴加入32.3b(3.83g，7.47mmol，1.0当量)中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌10h。混合物减压浓缩。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，然后用二氯甲烷萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。向所得油状物在无水二氯甲烷(35mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(17mL，35.70mmol，5.5当量)。然后混合物室温搅拌1h，减压浓缩。加入乙醚。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率10％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.08(m，2H)，7.90(m，2H)，7.56(m，2H)，7.46(m，2H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.94(m，2H)，5.98(s，1H)，3.46(m，2H)，3.17(m，2H)，2.05(m，4H) 质谱分析m/z＝357.4(M+H)+ 元素分析 C19H20N2O3S，1HCl，1H2O 理论％C 55.54；％H 5.64；％N 6.82 实测％C 55.30；％H 5.28；％N 6.55 实施例32K 32.9a的制备 将三乙胺(0.96mL，6.88mmol，1.3当量)加入到20.2a(0.40mL，5.29mmol，1.0当量)和32.7(1.0g，5.29mmol，1.0当量)在乙腈(60mL)的溶液中。溶液回流1h，然后减压浓缩。加入二氯甲烷，有机混合物用水洗涤。有机混合物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率93％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.1 8(d，2H)，2.92(q，2H)，1.31(t，3H) 32.2j的制备 向32.9a(1.07g，4.93mmol，1.0当量)在乙酸(7mL)的溶液中加入30％过氧化氢水溶液(3mL)。混合物在90℃加热2h。将混合物冷却至室温。加水，混合物用二氯甲烷萃取。然后用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机混合物。有机混合物经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率92％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.72(d，2H)，3.11(q，2H)，1.28(t，3H) 32K的制备 32K按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2j代替32.2a，并且使用方法1D。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.86(brs，1H)，7.96(d，2H)，7.66(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，2H)，6.04(s，1H)，3.37(m，2H)，3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.13(t，3H) 质谱分析m/z 370.2(M+H)+ 元素分析 C21H23NO3S，1HCl，0.33H2O 理论％C 61.23；％H 6.04；％N 3.40；％S 7.78 实测％C 61.15；％H 5.92；％N 3.39；％S 7.68 实施例32L 32L按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2k代替32.2a，并且使用方法12A。
注意32.2k按照类似于所述32.2j的程序获得，只是在步骤32.6中，20.2b代替了20.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.92(brs，1H)，7.96(d，2H)，7.66(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，2H)，6.04(s，1H)，3.31(m，2H)，3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)，0.94(t，3H) 质谱分析m/z＝384.2(M+H)+ 元素分析 C22H25NO3S，1HCl，0.5H2O 理论％C 61.60；％H 6.34；％N 3.27；％S 7.47 实测％C 61.88；％H 6.28；％N 3.36；％S 7.36 实施例32M 32M按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2I代替32.2a，并且使用方法12A。
注意32.2I按照类似于所述32.2j的程序获得，只是在步骤32.6中，2.8a代替20.2a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.93(brs，1H)，7.97(d，2H)，7.65(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.95(m，2H)，6.04(s，1H)，3.32(m，2H)，3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.01(m，2H)，0.87(m，1H)，0.47(m，2H)，0.13(m，2H) 质谱分析m/z＝396.2(M+H)+ 元素分析 C23H25NO3S，1HCl 理论％C 63.95；％H 6.07；％N 3.24；％S 7.42 实测％C 63.94；％H 6.03；％N 3.32；％S 7.32 实施例32N 32N按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2m代替32.2a，并且使用方法12A。
注意32.2m按照类似于所述32.2j的程序获得，只是在步骤32.6中，20.2a被32.8a代替。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.91(brs，1H)，7.98(d，2H)，7.66(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(m，2H)，6.04(s，1H)，3.32(m，2H)，3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.02(m，2H)，1.62(m，1H)，1.46(m，2H)，0.84(d，6H) 质谱分析m/z＝412.2(M+H)+ 元素分析 C24H29NO3S，1HCl，0.33H2O 理论％C 63.49；％H 6.81；％N 3.08 实测％C 63.45；％H 6.71；％N 3.39 实施例32O 32O按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2n代替32.2a，并且使用方法12A。
注意32.2n按照类似于所述32.2p的程序(见32Q)获得，只是在步骤32.6中，32.8b代替32.8d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.93(brm，1H)，7.98(d，2H)，7.64(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，3.32(m，2H)，3.22(m，4H)，2.10(m，2H)，2.01(m，2H)，1.10(s，9H) 质谱分析m/z＝412.2(M+H)+ 元素分析 C24H29NO3S，1HCl，0.33H2O 理论％C 63.49；％H 6.81；％N 3.08；％S 7.06 实测％C 63.49；％H 6.70；％N 3.25；％S 6.78 实施例32P 32P按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2o代替32.2a，并且使用方法12A。
注意32.2o按照类似于所述32.2p(见32Q)的程序获得，只是在步骤32.6中，32.8d被32.8c代替。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.82(brs，2H)，7.93(d，2H)，7.66(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.96(m，2H)，6.05(s，1H)，3.47(m，1H)，3.23(m，4H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.19(d，6H) 质谱分析m/z＝384.2 (M+H)+ 元素分析 C22H25NO3S，1HCl 理论％C 62.92；％H 6.24；％N 3.34；％S 7.63 实测％C 63.18；％H 6.26；％N 3.46；％S 7.54 实施例32Q 32.9b的制备 在0℃、氮气下，向氢化钠(0.33g，13.75mmol，1.3当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的悬浮液中逐滴加入32.7(2.0g，10.58mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液。混合物在0℃搅拌10min，滴加入32.8d(1.48mL，10.58mmol，1.0当量)。令混合物回暖至室温，并在室温下继续搅拌16h。用水小心淬灭反应，混合物用乙醚萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率87％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，7.18(d，2H)，2.87(d，2H)，1.45(m，5H)，0.88(t，6H) 32.2p的制备 向32.9b(2.53g，9.26mmol，1.0当量)在乙酸(14mL)的溶液中加入30％过氧化氢水溶液(6mL)。混合物在90℃加热2h。将混合物冷却至室温。加水，粗品用二氯甲烷萃取。用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机混合物。混合物经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率80％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，2H)，7.71(d，2H)，3.00(d，2H)，1.88(m，1H)，1.46(m，4H)，0.82(t，6H) 32Q的制备 32Q按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2p代替32.2a，并且使用方法12A。
(32Q)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.97(brs，2H)，7.99(d，2H)，7.65(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(d，1H)，6.94(m，2H)，6.03(s，1H)，3.23(m，6H)，2.10(m，2H)，2.02(m，2H)，1.73(m，1H)，1.40(m，4H)，0.77(t，6H) 质谱分析m/z＝426.2 (M+H)+ 元素分析 C25H31NO3S，1HCl，0.33H2O 理论％C 64.15；％H 7.03；％N 2.99；％S 6.85 实测％C 64.26；％H 6.91；％N 3.20；％S 6.35 实施例32R 32.2q的制备 在0℃向4-溴-N-甲基苯胺(32.10)(0.74g，4mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(50mL)的溶液中缓慢加入三乙胺(2.23mL，8mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，向反应混合物中逐滴加入19.8a(0.63mL，6mmol，1.5当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。向混合物中加入二氯甲烷(100mL)，用1M盐酸水溶液(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的粗品未经纯化即用于下一个步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.08(m，2H)，3.23(s，3H)，2.49(m，1H)，1.02(d，6H) 质谱分析m/z＝256.15(M+H)+ 32R的制备 32R按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2q代替32.2a，并且使用方法1D。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.91(brs，2H)，7.43(m，4H)，7.27(m，1H)，7.01(m，3H)，5.96(s，1H)，3.40-3.14(m，8H)，2.04(m，4H)，0.96(m，6H) 质谱分析m/z＝377.3(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O3，1HCl，2/3H2O 理论％C 67.83；％H 7.19；％N 6.59 实测％C 67.78；％H 7.19；％N 6.50 实施例32S 32S按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2r代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2r按照类似于所述32.2q的程序获得，只是在步骤32.9中，19.8b代替19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(brs，2H)，7.47(m，2H)，7.33(m，2H)，7.27(m，1H)，7.00(m，3H)，5.96(s，1H)，3.40-3.12(m，7H)，2.25-1.94(m，5H)，1.48(m，2H)，1.30(m，2H)，0.76(m，6H) 质谱分析m/z＝405.4(M+H)+ 元素分析 C26H32N2O2，1HCl，1/5H2O 理论％C 70.24；％H 7.57；％N 6.30 实测％C 70.20；％H 7.50；％N 6.19 实施例32T 32T按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2s代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2s按照类似于所述32.2q的程序获得，只是在步骤32.9中，32.11a代替19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.95(brs，2H)，7.44(m，2H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，7.00(m，3H)，5.96(s，1H)，3.21(m，7H)，2.03(m，7H)，0.81(m，6H) 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，0.1H2O 理论％C 70.03；％H 7.33；％N 6.53 实测％C 69.97；％H 7.33；％N 6.57 实施例32U 32U按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2t代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2t按照类似于所述32.2q的程序获得，只是在步骤32.9中，6.7代替19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.95(m，2H)，7.42(m，4H)，7.26(m，1H)，7.00(m，3H)，5.93(s，1H)，3.20(m，7H)，2.04(m，4H)，1.83(s，3H) 质谱分析m/z＝349.2(M+H)+ 元素分析 C22H24N2O2，1HCl，1.4H2O 理论％C 64.43；％H 6.83；％N 6.83 实测％C 64.49；％H 6.87；％N 6.89 实施例32V 32V按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2u代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2u按照类似于所述32.2q的程序获得，只是在步骤32.9中，32.11b代替19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.95(m，2H)，7.42(m，4H)，7.26(m，1H)，7.05(m，1H)，6.96(m，2H)，5.94(s，1H)，3.20(m，7H)，2.05(m，6H)，1.38(m，3H)，0.74(m，6H) 质谱分析m/z＝405.3(M+H)+ 元素分析 C26H32N2O2，1HCl，1.5H2O 理论％C 66.72；％H 7.75；％N 5.99 实测％C 66.57；％H 7.67；％N 5.93 实施例32W 32W按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2v代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2v可以从市场上买到。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.91(brs，2H)，7.74(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，1H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，5.86(s，1H)，3.87(t，2H)，3.20(m，4H)，2.52(t，2H)，2.08(m，4H)，1.99(m，2H) 质谱分析m/z＝361.2(M+H)+ 元素分析 C23H24N2O2，1HCl，0.5H2O 理论％C 68.06；％H 6.46；％N 6.90实测％C 68.10；％H 6.42；％N 6.96 实施例32X 32X按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2w代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2w可以从市场上买到。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.82(brs，2H)，8.07(d，1H)，7.24(m，2H)，7.14(d，1H)，7.02(m，2H)，6.94(m，1H)，5.82(s，1H)，4.13(t，2H)，3.19(m，6H)，2.18(s，3H)，2.06(m，2H)，1.96(m，2H) 质谱分析m/z＝361.3(M+H)+ 元素分析 C23H24N2O2，1HCl，0.4H2O 理论％C 68.36％H 6.44％N 6.93 实测％C 68.41％H 6.23％N 6.93 实施例32Y 32Y按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2x代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2x按照类似于所述32.2q的程序获得，只是在步骤32.9中，32.11c代替19.8a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.26(m，1H)，7.00(m，3H)，5.94(s，1H)，3.20(m，7H)，2.05(m，6H)，1.49(m，2H)，3.79(m，3H) 质谱分析m/z＝377.4(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O2，1HCl，1.1H2O 理论％C 66.61；％H 7.27；％N 6.47 实测％C 66.51；％H 7.20；％N 6.39 实施例32Z 32Z按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.232.2y代替32.2a，并且使用方法1D。
注意32.2y按照类似于所述32.2q的程序获得，只是在步骤32.9中，19.8a被32.11d代替。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.98(brs，2H)，7.41(m，4H)，7.26(m，1H)，7.00(m，3H)，5.94(s，1H)，3.20(m，7H)，2.05(m，6H)，1.46(m，2H)，1.18(m，2H)，3.79(m，3H) 质谱分析m/z＝391.4(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，0.9H2O 理论％C 67.75；％H 7.46；％N 6.32 实测％C 67.71；％H 7.45；％N 6.30 实施例33A 33A按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1a代替32.2a(也参见步骤33.2)。
注意33.1a可以从市场上买到。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.98(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.29(m，1H)，7.01(m，2H)，6.42(s，1H)，3.07(m，4H)，1.95(m，4H) 质谱分析m/z＝284.9(M+H)+ 实施例33B 33B按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1b代替32.2a，并且使用方法33A(也参见步骤33.2)。
注意33.1b可以从市场上买到。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.19(m，3H)，8.86(m，2H)，7.29(m，1H)，7.07(m，1H)，6.97(m，2H)，6.15(s，1H)，3.22(m，4H)，2.08(m，4H) 质谱分析m/z＝279.9(M+H)+ 实施例33C 33C按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1c代替32.2a，并且使用方法33A(也参见步骤33.2)。
注意33.1c可以从市场上获得。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

(m，1H)，7.21(m，1H)，6.90(m，5H)，5.94 & 5.88(2s，1H旋转异构体)，3.6-2.7(m，7H)，1.91(m，4H) 质谱分析m/z＝282.0(M+H)+ 实施例33D 33D按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1d代替32.2a，并且使用方法33A(也参见步骤33.2)。
注意33.1d可以从市场上买到。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

8.87(m，2H)，7.80(s，2H)，7.56(m，1H)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.15(m，2H)，6.18(s，1H)，3.30-3.07(m，4H)，2.03(m，4H) 质谱分析m/z＝362.9(M+H)+ 实施例33E 33E按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1e代替32.2a，并且使用方法33A(也参见步骤33.2)。
注意33.1e可以从市场上买到。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.99(brs，2H)，8.80(s，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.30(m，1H)，7.07(m，1H)，6.96(m，2H)，6.17(s，1H)，3.23(m，4H)，2.08(m，4H) 质谱分析m/z＝303.9(M+H)+ 实施例33F 33.1f的制备 在室温下向搅拌过的33.3(3g，14.85mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)的溶液中缓慢加入二异丙基乙胺(6.2mL，35.64mmol，2.4当量)和二乙胺(1.12)(3.1mL，29.70mmol，2当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，分次加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(5.72g，17.82mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙酸乙酯(200 mL)和1M碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。有机相用1M碳酸氢钠水溶液(2×50 mL)，1M盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.72(d，1H)，8.55(d，1H)，7.87(m，1H)，3.56(q，2H)，3.27(q，2H)，1.26(t，3H)，1.16(t，3H) 质谱分析m/z＝256.81(M+H)+ 33F的制备 33F按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1f代替32.2a，并且使用方法33A(也参见步骤33.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.07(brs，2H)，8.65(m，2H)，7.80(m，1H)，7.29(m，1H)，7.07(m，1H)，6.96(m，2H)，6.09(s，1H)，3.52-3.10(m，8H)，2.05(m，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝378.3(M+H)+ 实施例33G 33.1g的制备 在室温下向搅拌过的33.4(3g，14.85mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)的溶液中缓慢加入二异丙基乙胺(6.2mL，35.64mmol，2.4当量)和二乙胺(1.12)(3.1mL，29.70mmol，2当量)。混合物搅拌10min，冷却至0℃，分次加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(5.72g，17.82mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙酸乙酯(200mL)和1M碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。有机相用1M碳酸氢钠水溶液(2×50mL)，1M盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.52(dd，1H)，3.54(q，2H)，3.38(q，2H)，1.25(m，6H) 质谱分析m/z＝256.7(M+H)+ 33G的制备 33G按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1g代替32.2a，并且使用方法33A(参见步骤33.2)。
(33G)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.01(m，2H)，8.01(m，1H)，7.59(m，2H)，7.26(m，1H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.93(m，1H)，6.11(s，1H)，3.51-3.11(m，8H)，2.05(m，4H)，1.15(t，3H)，1.06(t，3H) 质谱分析m/z＝378.2(M+H)+ 实施例33H 33H按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1h代替32.2a，并且使用方法1D(也参见步骤33.2)。
注意33.1h按照类似于所述1.13的程序(见1N)获得，只是在步骤1.8中，3.4j代替1.12(也参见步骤33.9)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.99(brs，1H)，8.61(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.29(m，1H)，7.06(d，1H)，6.97(m，2H)，6.09(s，1H)，3.23(m，4H)，3.04(s，3H)，2.99(s，3H)，2.11(m，2H)，2.02(m，2H) 质谱分析m/z＝350.2(M+H)+ 元素分析 C21H23N3O2，1.35HCl，0.8H2O 理论％C 61.06；％H 6.33；％N 10.17；％Cl 11.59 实测％C 60.72；％H 6.23；％N 10.05；％Cl 11.26 实施例33I 33I按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1i代替32.2a，并且使用方法1D(也参见步骤33.2)。
注意33.1i按照类似于所述1.13的程序(见1N)获得，只是在步骤1.8中，3.4c代替1.12(也参见步骤33.9)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.87(m，2H)，8.62(d，1H)，8.11(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.08(d，1H)，6.96(m，2H)，6.10(s，1H)，3.35(m，2H)，3.24(m，4H)，2.11(m，2H)，2.02(m，2H)，1.14(t，3H) 质谱分析m/z＝350.2(M+H)+ 元素分析 C21H23N3O2，1.4HCl，1.8H2O 理论％C 58.26；％H 6.52；％N 9.71；％Cl 11.47 实测％C 58.26；％H 6.23；％N 9.59；％Cl 11.83 实施例33J 33J按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1j代替32.2a，并且使用方法1D(也参见步骤33.2)。
注意33.1j按照类似于所述1.13的程序(见1N)获得，只是在步骤1.8中，1.12被3.4b代替(也参见步骤33.9)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.94(brs，1H)，8.83(m，1H)，8.62(d，1H)，8.11(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.08(d，1H)，6.96(m，2H)，6.10(s，1H)，3.22(m，4H)，2.84(d，3H)，2.11(m，2H)，2.02(m，2H) 质谱分析m/z＝336.2(M+H)+ 元素分析 C20H21N3O2，1.1HCl，0.8H2O 理论％C 61.61；％H 6.13；％N 10.78；％Cl 10.00 实测％C 61.84；％H 5.90；％N 10.75；％Cl 10.01 实施例33K 33.6的制备 在-78。C向2.5M正丁基锂在己烷的溶液(0.84mL，2.1mmol，1.05当量)和甲苯(4mL)的混合物中加入33.5(0.57g，2.0mmol，1.0当量)在甲苯(2mL)的溶液。反应物在-78℃搅拌1h。用新压碎的干冰淬灭反应。混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌2h。混合物减压浓缩，所得固体用乙酸处理。过滤收集固体，真空干燥，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率62％ 1H NMR(400MHz，CD30D)δ8.90(s，2H) 33.7的制备 向33.6(0.055g，0.27mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入草酰氯(0.050mL，0.58mmol，2.1当量)。混合物回流1h，减压浓缩。粗制的酰氯不经进一步纯化即用于下一个步骤。
33.1k的制备 向33.7(0.060g，0.27mmol，1.0当量)在四氢呋喃(2.5mL)的溶液中加入1.12(0.11mL，1.06mmol，4.0当量)。混合物搅拌16h，然后用乙酸乙酯稀释。有机混合物用水，饱和碳酸氢钠水溶液，1N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机混合物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。注意分离得到的该产物含有17％的杂质，对应于N，N-二乙基-2-碘代嘧啶-5-羧酰胺。
收率86％ 1H NMR(400MHz，CDCl3.)

8.82(s，2H)，3.56(q，2H)，3.20(q，2H)，1.28(t，3H)，1.18(t，3H) 33K的制备 33K按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.233.1k代替32.2a，并且使用方法12A(也参见步骤33.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)

8.81(m，2H)，7.18(m，1H)，6.92(m，2H)，6.85(m，1H)，6.06(s，0.8H)，6.04(s，0.2H)，3.41(q，2H)，3.06(q，2H)，2.86(m，2H)，2.76(m，2H)，1.73(brm，4H)，1.10(t，3H)，1.00(t，3H) 质谱分析m/z＝379.3 (M+H)+ 实施例33L 33L的制备 向33.2a(0.27g，0.67mmol，1当量)在无水二氯甲烷(15mL)的溶液中逐滴加入4.0M氯化氢在二氧杂环己烷的溶液(1.34mL，5.35mmol，8当量)。反应混合物室温搅拌10h，减压浓缩。粗制的混合物(含有33E和33L的混合物)通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)，得到纯态的33L。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.59(d，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.23(m，1H)，6.97(d，1H)，6.91(m，2H)，6.02(s，1H)，2.91(m，2H)，2.77(m，2H)，1.82(m，2H)，1.73(m，2H) 质谱分析m/z＝321.9 实施例34A 34.1a的制备 在室温下向搅拌过的34.3(2.5g，12.38mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)的溶液中缓慢加入二异丙基乙胺(4.74mL，27.24mmol，2.2当量)和二乙胺(1.12)(2.56mL，24.76mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，向反应混合物中分次加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(4.37g，13.62mmol，1.1当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙酸乙酯(200mL)和1M碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。有机相用1M碳酸氢钠水溶液(2×50mL)，1M盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率78％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.41(m，1H)，7.59(m，1H)，7.55(m，1H)，3.55(q，2H)，3.27(q，2H)，1.25(t，3H)，1.15(t，3H) 质谱分析m/z＝257.04(M+H)+ 34A的制备 34A按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.2被34.1a代替32.2a(也参见步骤34.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.94(brm，2H)，8.64(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.29(m，2H)，7.05(d，1H)，6.96(t，1H)，6.22(s，1H)，3.48(m，2H)，3.24(brm，6H)，2.05(brm，4H)，1.14(brd，6H) 质谱分析m/z＝378.4(M+H)+ 元素分析 C23H27N3O2，1HCl，1.3H2O 理论％C 63.16；％H 7.05；％N 9.61 实测％C 63.05；％H 6.75；％N 9.50 实施例34B 34B按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1b代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1b按照类似于所述34.1a的程序获得，只是在步骤34.4中，3.4o代替1.12。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(brs，2H)，8.59(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.28(m，2H)，7.05(d，1H)，6.96(t，1H)，6.21(s，1H)，3.67(m，2H)，3.22(brm，4H)，2.06(brm，4H)，1.45(brs，6H)，1.15(brs，6H) 质谱分析m/z＝406.4(M+H)+ 元素分析 C25H31N3O2，1.5HCl，0.66H2O 理论％C 63.59；％H 7.22；％N 8.90；％Cl 11.26 实测％C 63.68；％H 7.21；％N 8.99；％Cl 11.28 实施例34C 34.1c的制备 在室温下向搅拌过的34.4(2.1g，10mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)的溶液中缓慢加入二异丙基乙胺(4.2mL，24mmol，2.4当量)和二乙胺(1.12)(2.1mL，20mmol，2当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，分次加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(3.85g，12mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙酸乙酯(200mL)和1M碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。有机相用1M碳酸氢钠水溶液(2×50mL)，1N盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝262.1(M+H)+ 34C的制备 34C按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1c代替32.2a(也参见步骤34.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.07(brs，2H)，7.41(d，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，7.22(d，1H)，7.07(d，1H)，7.02(t，1H)，6.12(s，1H)，3.50(brm，4H)，3.21(brm，4H0，2.03(brm，4H)，1.18(brt，6H) 质谱分析m/z＝383.3(M+H)+ 元素分析 C22H26N2O2S，1HCl 理论％C 63.07；％H 6.50；％N 6.69 实测％C 63.03；％H 6.52；％N 6.61 实施例34D 34D按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1d代替32.2a(参见步骤34.2)。
注意34.1d按照类似于所述34.1c的程序获得，只是在步骤34.5中，3.4o代替1.12。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.93(brs，2H)，7.38(d，1H)，7.31(t，1H)，7.26(d，1H)，7.19(d，1H)，7.07(d，1H)，7.02(t，1H)，6.10(s，1H)，3.97(brs，2H)，3.21(brm，4H)，2.07(brm，2H)，1.97(brm，2H)，1.31(brd，12H) 质谱分析m/z＝411.4(M+H)+ 元素分析 C24H30N2O2S，1HCl， 理论％C 64.48；％H 6.99；％N 6.27 实测％C 64.25；％H 7.01；％N 6.22 实施例34E 34.1e的制备 在0℃向搅拌过的34.5(4.58g，17.5mmol，1.0当量)在二氯甲烷(100mL)的溶液中缓慢加入三乙胺(7.32mL，52.5mmol，3当量)，然后逐滴加入二乙胺(1.12)(3.64mL，35.0mmol，2.0当量)。反应混合物在0℃保持30min，然后在室温下搅拌3h。混合物用1N盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，1 H)，7.05(d，1H)，3.24(q，4H)，1.19(t，6H) 质谱分析m/z＝297.92(M+H)+ 34E的制备 34E按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1e代替32.2a(也参见步骤34.2)。
(34E)1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.98(brs，2H)，7.68(d，1H)，7.34(brm，3H)，7.06(m，2H)，6.23(s，1H)，3.22(brm，8H)，2.03(brm，4H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝419.2(M+H)+ 实施例34F 34.1f.的制备 在室温下向搅拌过的34.6(2g，10.47mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)的溶液中缓慢加入二异丙基乙胺(4mL，23.03mmol，2.2当量)和二乙胺(1.12)(2.1mL，20.94mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，分次加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(3.7g，11.52mmol，1.1当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙酸乙酯(200mL)和1M碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。有机相用1M碳酸氢钠水溶液(2×50mL)，1M盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率91％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，1H)，6.41(d，1H)，3.54(brs，4H)，1.26(brs，6H) 质谱分析m/z＝246.0(M+H)+ 34F的制备 34F按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1f代替32.2a(参见步骤34.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.05(brs，2H)，7.52(d，1H)，7.32(t，1H)，7.07(brm，3H)，6.91(d，1H)，6.26(s，1H)，3.50(brs，4H)，3.20(brm，4H)，2.05(brm，4H)，1.17(brs，6H) 质谱分析m/z＝367.3(M+H)+ 实施例34G 34G按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1g代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1g按照类似于所述34.1f的程序获得，只是在步骤34.8中，1.12被3.4o代替。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.89(brs，2H)，7.52(d，1H)，7.32(t，1 H)，7.07(m，2H)，6.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.24(s，1H)，4.02(brs，2H)，3.20(brm，4H)，2.03(brm，4H)，1.31(brs，12H)， 质谱分析m/z＝395.5(M+H)+ 实施例34H 34.1h的制备 在室温下向搅拌过的34.7(2.1g，10mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)的溶液中缓慢加入二异丙基乙胺(4.2mL，24mmol，2.4当量)和二乙胺(1.12)(2.1mL，20mmol，2当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，分次加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(3.85g，12mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去挥发物，残留物在乙酸乙酯(200mL)和1M碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。有机相用1M碳酸氢钠水溶液(2×50mL)，1M盐酸水溶液(3×50mL)和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率87％ 质谱分析m/z＝262.15(M+H)+ 34H的制备 34H按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1h代替32.2a(也参见步骤34.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.01(brs，2H)，7.80(s，1H)，7.41(s，1H)，7.27(t，1H)，7.19(d，1H)，7.04(d，1H)，6.99(t，1H)，6.04(s，1H)，3.48(brm，4H)，3.2 1(brm，4H)，2.02(brm，4H)，1.16(brt，6H) 质谱分析m/z＝383.4(M+H)+ 实施例34I 34I按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1i代替32.2a(也参见步骤34.2)。
34.1i按照类似于所述34.1h的程序获得，只是在步骤34.7中，3.4o代替1.12。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.99(brs，2H)，7.73(d，1H)，7.27(m，2H)，7.21(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.99(t，1H)，6.04(s，1H)，3.90(brs，2H)，3.21(brm，4H)，2.07(brm，2H)，1.98(brm，2H)，1.30(brd，12H) 质谱分析m/z＝411.4(M+H)+ 实施例34J 34J按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1j代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1j按照类似于所述34.1k的程序(见34K)获得，只是在步骤34.9中，34.8a代替34.8b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.85(brs，2H)，7.43(t，1H)，7.35(d，1H)，7.27(m，2H)，7.04(m，2H)，6.97(m，1H)，6.03(s，1H)，3.48(q，2H)，3.22(brm，6H)，2.04(brm，4H)，1.16(t，3H)，1.04(t，3H) 质谱分析m/z＝395.0(M+H)+ 元素分析 C24H27FN2O2，1 HCl，0.25H2O 理论％C 66.20；％H 6.60；％N 6.43 实测％C 65.97；％H 6.48；％N 6.21 实施例34K 34.1k的制备 向搅拌过的34.8b(5.0g，22.83mmol，1.0当量)在乙腈(50mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(8.35mL，47.94 mmol，2.1当量)，1.12(2.6mL，25.11 mmol，1.1当量)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(8.06g，25.11mmol，1.1当量)。反应混合物室温搅拌16h。混合物减压浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率91％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30(m，2H)，7.03(m，1H)，3.53(q，2H)，3.24(q，2H)，1.27(t，3H)，1.13(t，3H) 34K的制备 34K按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1k代替32.2a(也参见步骤34.2)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.92(brs，2H)，7.29(m，3H)，7.13(s，1H)，7.05(d，1H)，6.98(m，2H)，6.01(s，1H)，3.43(brm，2H)，3.23(brm，6H)，2.04(brm，4H)，1.10(brd，6H) 质谱分析m/z＝395.0(M+H)+ 元素分析 C24H27FN2O2，1 HCl，0.2 5H2O 理论％C 66.20；％H 6.60；％N 6.43 实测％C 66.17；％H 6.57；％N 6.32 实施例34L 34L按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1l代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1l按照类似于所述34.1k的程序获得，只是在步骤34.9中，34.8c代替34.8b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.76(brs，1H)，9.63(brs，1H)，7.20(m，4H)，7.05(dd，1H)，6.93(m，2H)，5.60(s，1H)，3.76(brs，2H)，3.42(brm，4H)，3.18(q，2H)，2.32(s，3H)，2.21(brm，4H)，1.28(t，3H)，1.08(t，3H) 质谱分析m/z＝391.0(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl 理论％C 70.32；％H 7.32；％N 6.56实测％C 69.92；％H 7.27；％N 6.49 实施例34M 34M按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1m代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1m按照类似于所述34.1k的程序获得，只是在步骤34.9中，34.8d代替34.8b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.78(brs，1H)，9.62(brs，1H)，7.22(m，3H)，7.13(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(t，1H)，6.63(dd，1H)，5.48(s，1H)，3.42(brm，8H)，2.36(brm，2H)，2.21(m，2H)，2.13(s，3H)，1.21(brd，6H) 质谱分析m/z＝391.0(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl 理论％C 70.32；％H 7.32；％N 6.56 实测％C 70.01；％H 7.30；％N 6.57 实施例34N 34N按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1n代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1n按照类似于所述34.1k的程序获得，只是在步骤34.9中，34.8e代替34.8b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)

9.78(brs，lH)，9.68(brs，1H)，7.28(m，1H)，7.03(dd，1H)，6.95(m，4H)，5.64(s，1H)，3.62(q，2H)，3.41(brm，4H)，3.28(q，2H)，2.26(brm，4H)，1.28(t，3H)，1.05(t，3H) 质谱分析m/z＝413.0(M+H)+ 元素分析 C24H26F2N2O2，1HCl，0.25H2O 理论％C 63.57；％H 6.11；％N 6.18 实测％C 63.54；％H 6.09；％N 6.20 实施例340 340按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1o代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1o按照类似于所述34.1k的程序获得，只是在步骤34.9中，34.8f代替34.8b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)

9.78(brs 1H)，9.66(brs，1h)，7.38(s，1H)，7.33(d 1H)，7.25(m，2H)，7.02(d，1H)，6.95(m，2H)，5.63(s，1H)，3.81(brs，1H)，3.42(brm 5H)，3.21(brm，2H)，2.26(brm，4H)，1.28(t，3H)，1.12(t，3H. 质谱分析m/z＝411.0(M+H)+ 元素分析 C24H27ClN2O2，1HCl 理论％C 64.43；％H 6.31；％N 6.26 实测％C 64.34；％H 6.35；％N 6.28 实施例34P 34P按照类似于所述32A的程序获得，只是有以下不同 步骤32.234.1p代替32.2a(也参见步骤34.2)。
注意34.1p按照类似于所述34.1k的程序获得，只是在步骤34.9中，34.9代替34.8b(也参见步骤34.10)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.10(brs，2H)，7.47(m，2H)，7.34(m，1H)，7.27(m，1H)，7.20(m，1H)，6.98(m，1H)，6.87(m，1H)，6.76(m，1H)，5.69(s，1H)，3.29(m，2H)，3.18(m，4H)，3.01(m，2H)，2.04(m，2H)，1.93(m，2H)，0.96(m，6H) 质谱分析m/z＝377.4(M+H)+ 实施例35A 35.2的制备 用20min时间向35.1(41.44g，0.3mol，1.0当量)在氢氧化铵(105mL，30％水溶液)的溶液中逐滴加入I2(61.23g，0.24 mol，0.8当量)和KI(47.71g，0.287mol，0.96当量)的水(300mL)溶液。混合物室温搅拌1h，将混合物减压浓缩至其体积的一半。用6N盐酸水溶液调节pH至3-4。过滤收集白色固体，用少量水洗涤。固体用水/EtOH(2∶1)重结晶，在高度真空下干燥。
收率22％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.96(b，1H)，10.70(s，1H)，7.80(d，1H)，7.42(s，1H)，7.12(d，1H) 35.3的制备 向无水甲醇(75mL)中逐滴加入乙酰氯(0.5mL)，制成酸性甲醇溶液，向其中加入35.2(20.0g，75.8mmol)。混合物加热至回流18h。使反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。溶液过滤，滤液减压浓缩。粗品真空干燥。
收率92％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.79(s，1H)，7.85(d，1H)，7.46(s，1H)，7.15(d，1H)，3.84(s，3H) 35.4的制备 将35.3(2.0g，7.19mmol，1.0当量)，2.8c(4.08g，28.8mmol，4.0当量)和碳酸钾(9.94g，71.9mmol，10.0当量)在丙酮(100mL)中的混合物回流16h。反应物冷却至室温，过滤收集固体。将滤液体积减少至15mL，所得溶液不经进一步纯化即用于下一个步骤。
35.5的制备 向35.4(2.10g，7.19mmol，1.0当量)的丙酮(15mL)溶液中加入氢氧化锂(1.2g，28.8mmol，4.0当量)和1∶1的四氢呋喃/水溶液(30mL)。混合物室温搅拌16h。将混合物减压浓缩，减至其体积的一半，用6N盐酸水溶液(5mL)酸化。粗制的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.91(d，1H)，7.49(d，1H)，7.45(dd，1H)，3.96(s，3H) 35.6的制备 在0℃向35.5(2.0g，7.19mmol，1.0当量)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(2.54g，7.91mmol，1.1当量)在乙腈(75mL)的混合物中加入1.12(0.58g，7.91mmol，1.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.95g，15.1mmol，2.1当量)。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌16h，减压浓缩。将粗制的混合物溶解在乙酸乙酯中。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯混合物，60∶40)。
收率96％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78(d，1H)，6.84(d，1H)，6.70(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.54(brs，2H)，3.26(brs，2H)，1.19(brd，6H) 质谱分析m/z＝334.1(M+H)+ 35.9的制备 向35.6(1.34g，4.02mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(20mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(6.03mL，12.06mmol，3.0当量)，氯化锂(0.511g，12.06mmol，3.0当量)，32.1(2.06g，4.83mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.232g，0.20mmol，0.05当量)。在微波条件(A.25℃-170℃，10min；B.170℃，7min)下进行Suzuki型偶联反应。将粗制的混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率74％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.18(d，1H)，7.13(m，1H)，6.98(m，2H)，6.90(d，1H)，6.79(m，1H)，6.70(dd，1H)，5.53(s，1H)，3.84(brs，2H)，3.72(s，3H)，3.56(brs，2H)，3.33(brs，4H)，2.07(brm，2H)，1.67(brm，2H)，1.47(s，9H)，1.22(brd，6H) 质谱分析m/z＝507.3(M+H)+ 35A的制备 将化合物35.9(1.50g，2.96mmol，1.0当量)溶解在4.0M盐酸在二氧杂环己烷的无水溶液(15mL，60mmol，20当量)中，混合物室温搅拌16h。混合物减压浓缩。将残留物溶解在最小量(直至产物完全溶解)的二氯甲烷中，加入乙酸乙酯，直至溶液出现混浊。混合物室温搅拌2h。所得沉淀过滤收集。
收率77％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.75(brs，1H)，9.58(brs，1H)，7.16(m，2H)，6.98(m，2H)，6.90(d，1H)，6.83(m，1H)，6.72(dd，1H)，5.56(s，1H)，3.72(s，3H)，3.50(brm，8H)，2.35(brm，2H)，2.16(brm，2H)，1.23(brd，6H) 质谱分析m/z＝407.0(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，0.5H2O 理论％C 66.43；％H 7.14；％N 6.20 实测％C 66.28；％H 7.10；％N 5.94 实施例35B 35.7的制备 在0℃向35.6(1.10g，3.30mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30mL)的溶液中加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷的溶液(5.0mL，5.0mmol，1.5当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌16h。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，粗品用二氯甲烷萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率87％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(brs，1H)，7.64(d，1H)，6.95(d，1H)，6.56(dd，1H)，3.54(q，2H)，3.25(q，2H)，1.24(t，3H)，1.10(t，3H) 质谱分析m/z＝320.0(M+H)+ 35.8的制备 在0℃、氮气下，向35.7(0.90g，2.82mmol，1.0当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.91g，22.6mmol，8.0当量)在二氯甲烷(25mL)的溶液中逐滴加入11.3 (0.86mL，11.3mmol，4.0当量)。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌48h。混合物减压浓缩，溶解在乙酸乙酯中，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝364.1(M+H)+ 35.10的制备 向35.8(1.02g，2.82mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(20mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(4.23mL，8.46mmol，3.0当量)，氯化锂(0.359g，8.46mmol，3.0当量)，32.1(1.44g，3.38mmol，1.2当量)和钯炭(10％，50％水)(0.038g，0.007mmol，0.0025当量)。反应在微波条件(A.25℃-170℃，10min；B.170℃，7min)下进行。混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。混合物过滤，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率50％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(m，2H)，7.13(m，1H)，7.06(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.76(m，2H)，5.53(s，1H)，5.04(s，2H)，3.87(brs，2H)，3.55(brs，2H)，3.34(brs，4H)，3.30(s，3H)，2.08(brm，2H)，1.67(brm，2H)，1.48(s，9H)，1.24(brm，6H) 质谱分析m/z＝537.3(M+H)+ 35B的制备 向35.10(0.647g，1.21 mmol，1当量)在甲醇(3mL)的溶液中加入过量的4.0M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(20mL)。混合物室温搅拌16h。混合物减压浓缩，用二氯甲烷(15mL)和乙酸乙酯(25mL)混合物处理。过滤收集所得沉淀，并真空干燥。
收率77％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.75(s，1H)，8.84(brm，2H)，7.16(m，2H)，6.96(d，1H)，6.84(m，3H)，6.72(d，1H)，5.78(s，1H)，3.42(brs，2H)，3.22(brs，6H)，2.10(brm，2H)，1.96(brm，2H)，1.12(brs，6H) 质谱分析m/z＝393.3(M+H)+ 实施例36A 36.3的制备 在氮气气氛下向溴化铜(II)(8.8g，39.4mmol，1.2当量)在乙腈(50mL)的混合物中加入36.2(5.1g，49.5mmol，1.5当量)。混合物冷却至0℃，少量多次地加入36.1(5.0g，32.6mmol，1.0当量)。向混合物中加入另外量的乙腈(25mL)，在0℃搅拌2h。将混合物倒在20％盐酸水溶液(200mL)上，用乙醚萃取。合并的有机提取物用20％盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶解在乙醚中。混合物用15％氢氧化钠水溶液萃取。水部分用乙醚洗涤，用6N盐酸水溶液酸化至pH1，混合物用乙醚萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物用氯仿处理，过滤收集所得沉淀。产物不经进一步纯化即用于下一个步骤。
质谱分析m/z＝215.1(M-H)- 36.4的制备 在0℃向1.12(0.85g，11.58mmol，2.5当量)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(1.93g，6.02mmol，1.3当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.25g，9.72mmol，2.1当量)在乙腈(50mL)的混合物中逐滴加入36.3(1.0g，4.63mmol，1.0当量)在乙腈(10mL)的溶液。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌48h。向混合物中加入额外部分的TBTU(1.04g，3.24mmol，0.7当量)，在60℃加热5h。混合物减压浓缩，残留物溶解在乙酸乙酯中。混合物用水，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。溶液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率63％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.08(s，1H)，7.17(d，1H)，7.12(d，1H)，6.98(dd，1H)，3.50(q，4H)，1.27(t，6H) 质谱分析m/z＝270.1(M-H)- 36.5的制备 向36.4(0.30g，1.11mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(10mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(1.66mL，3.32mmol，3.0当量)，氯化锂(0.141g，3.32mmol，3.0当量)，32.1(0.57g，1.33mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.128g，0.11mmol，0.1当量)。反应在微波条件(A.25℃-170℃，10min；B.170℃，7min)下进行。粗制的混合物溶解在乙酸乙酯中。混合物用0.5N盐酸水溶液，盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。混合物过滤，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率37％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.94(s，1H)，7.29(d，1H)，7.18(m，1H)，7.06(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.94(d，1H)，6.85(m，2H)，5.59(s，1H)，3.85(brs，2H)，3.55(q，4H)，3.34(brs，2H)，2.04(brm，2H)，1.66(m，2H)，1.48(s，9H)，1.30(t，6H) 质谱分析m/z＝493.2(M+H)+ 36A的制备 向36.5(0.20g，0.406mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入1.0M无水盐酸的乙醚溶液(10mL，10mmol，25当量)。混合物室温搅拌16h。混合物减压浓缩，并用乙醚处理。过滤收集所得沉淀。由于LC/MS显示有一些起始原料残留，因此将沉淀用过量的4.0M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液处理。混合物室温搅拌16h。混合物减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率66％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.91(brs，1H)，9.08(brs，2H)，7.26(m，1H)，7.13(d，1H)，7.04(m，2H)，6.95(m，1H)，6.84(m，2H)，5.87(s，1 H)，3.66(brs，4H)，3.20(brm，4H)，2.05(brm，4H)，1.08(brd，6H) 质谱分析m/z＝393.4(M+H)+ 元素分析 C24H28N2O3，1HCl，1.5H2O 理论％C 63.22；％H 7.07；％N 6.14 实测％C 63.45；％H 6.88；％N 6.09 实施例36B 36.8的制备 在0℃、氮气气氛下，向36.6(13.0mL，89.41mmol，1.0当量)和三乙胺(13.71mL，98.35mmol，1.1当量)在二氯甲烷(100mL)的溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(9.40mL，98.35mmol，1.1当量)。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌1h。向反应混合物中加入水和二氯甲烷，分离各层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22(t，1 H)，6.76(m，3H)，4.66(brs，1H)，4.11(q，2H)，3.80(s，3H)，3.43(m，2H)，2.78(m，2H)，1.23(t，3H) 质谱分析m/z＝224.1(M+H)+ 36.9的制备 在氮气气氛下将36.8(20g，89.58mmol，1.0当量)和聚磷酸(90g)的混合物在120℃加热1.5h。混合物冷却至室温。向混合物中加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取。合并有机提取物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯)。由于聚磷酸仍然存在于纯化的样品中，因此将残留物溶解在乙酸乙酯中，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。混合物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向混合物中加入乙酸乙酯(15mL)。所得沉淀过滤收集，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率30％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.71(d，1H)，6.22(brs，1H)，3.85(s，3H)，3.55(m，2H)，2.97(t，2H) 质谱分析m/z＝178.1(M+H)+ 36.11的制备 在氮气气氛下向NaH(0.81g，33.86mmol，6.0当量)在四氢呋喃(30mL)的悬浮液中逐滴加入36.9(1.0g，5.64mmol，1.0当量)在四氢呋喃( 5mL)的溶液。向该混合物中逐滴加入36.10(2.28mL，28.22mmol，5.0当量)，并继续在室温下搅拌16h。稠厚的沉淀形成，因此另外加入四氢呋喃(15mL)和36.10(1.0mL，12.39mmol，2.2当量)，再继续室温搅拌24h。通过加入1N盐酸水溶液然后加入乙酸乙酯和水使反应淬灭。分离各层。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率83％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.03(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.65(d，1H)，3.84(s，3H)，3.61(q，2H)，3.53(t，2H)，2.95(t，2H)，1.21(t，3H) 质谱分析m/z＝206.1(M+H)+ 36.12的制备 在-78℃、氮气气氛下，向36.11(0.96g，4.68mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(30mL)的溶液中逐滴加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷的溶液(9.35mL，9.35mmol，2.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌16h。将混合物在冰浴中冷却，用甲醇(10mL)淬灭，并减压浓缩。将粗制的混合物溶解在乙酸乙酯中，溶液先用1N盐酸水溶液然后用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗制的固体在乙酸乙酯/己烷(1∶1)中研磨。过滤收集沉淀。
收率74％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.68(d，1H)，3.63(q，2H)，3.54(t，2H)，2.91(t，2H)，1.22(t，3H) 质谱分析m/z＝192.1(M+H)+ 36.14的制备 在0℃、氮气气氛下，向36.12(0.38g，1.99mmol，1.0当量)和吡啶(0.32mL，3.98mmol，2.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入36.13(0.40mL，2.38mmol，1.2当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌2h。向混合物中加入二氯甲烷，用1N盐酸水溶液和1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率45％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.18(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.11(d，1H)，3.62(m，4H)，3.04(t，2H)，1.23(t，3H) 质谱分析m/z＝324.1(M+H)+ 36.15的制备 在氮气气氛下向36.14(0.100g，0.309mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入32.1(0.145g，0.340mmol，1.1当量)，乙酸钾(0.091g，0.928mmol，3.0当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷配合物(0.005g，0.006mmol，0.02当量)。反应物在65℃搅拌16h。混合物冷却至室温。加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率45％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.19(m，1H)，7.15(s，1H)，6.96(m，2H)，6.86(m，1H)，5.58(s，1H)，3.86(brm，2H)，3.65(q，2H)，3.59(t，2H)，3.34(m，2H)，3.01(t，2H)，2.05(m，2H)，1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.26(t，3H) 质谱分析m/z＝475.3(M+H)+ 36B的制备 在0℃、氮气气氛下，向36.15(0.150g，0.316mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5mL)的溶液中加入1.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.26mL，1.26mmol，4.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌4天。加入乙醚(5mL)，过滤收集所得沉淀。
收率27％. 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.80(brs，2H)，7.92(d，1H)，7.29(m，3H)，7.05(d，1H)，6.97(m，2H)，5.94(s，1H)，3.54(m，4H)，3.23(brm，4H)，3.00(t，2H)，2.08(brm，2H)，1.97(brm，2H)，1.13(t，3H) 质谱分析m/z＝375.3(M+H)+ 元素分析 C24H26N2O2，1HCl，1H2O 理论％C 67.20；％H 6.81；％N 6.53 实测％C 67.52；％H 6.46；％N 6.54 实施例37A 37.2和37.3的制备 向37.1(5.0g，24.60mmol，1.0当量)和1.1a(2.56mL，24.60mmol，1.0当量)在甲醇(100mL)的溶液中加入吡咯烷(5.53mL，66.90mmol，2.72当量)。混合物回流16h。将混合物减压浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤混合物。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗制的混合物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)，得到37.2/37.3(1/1.7)的混合物。
收率80％ (37.2)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(dd，1H)，7.47(m，1H)，7.28(m，5H)，6.96(m，2H)，3.50(q，2H)，2.76(q，2H)，2.64(brm，1H)，2.40(brm，1H)，2.18(brm，2H)，2.00(brm，1H)，1.82(brm，1H)，1.70(brm，1H)，1.07(brd，3H) 质谱分析m/z＝322.3(M+H)+ (37.3)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(dd，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，5H)，6.98(m，2H)，3.51(m，2H)，3.15(d，1H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.34(m，2H)，2.24(m，1H)，2.15(m，1H)，1.91(m，1H)，1.56(m，1H)，1.02(d，3H) 质谱分析m/z＝322.3(M+H)+ 37.4的制备 向37.2(2.30g，7.16mmol，1.0当量)的甲醇(25mL)溶液中加入10％Pd/C(0.50g)。混合物在55 psi的氢气下振摇6h。混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率99％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(dd，1H)，7.48(m，1H)，6.97(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.02(m，1H)，2.77(m，2H)，2.55(m，1H)，2.06(m，1H)，1.80(brm，3H)，1.06(d，3H) 质谱分析m/z＝232.3(M+H)+ 37.5的制备 向37.4(1.65g，7.13mmol，1.0当量)在四氢呋喃(50mL)的溶液中加入三乙胺(2.98mL，21.40mmol，3.0当量)和4.7(1.87g，8.56mmol，1.2当量)。混合物室温搅拌2h。加水(100mL)，粗制的混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，70/30)。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(dd，1H)，7.50(m，1H)，6.99(m，2H)，3.80(brs，1H)，3.56(brm，2H)，3.30(brs，1H)，2.73(m，2H)，2.12(brs，1H)，1.82(brm，2H)，1.46(s，9H)，1.03(d，3H) 质谱分析m/z＝332.3(M+H)+ 37.6的制备 在-78℃、氮气气氛下，向37.5(2.70g，8.15mmol，1.0当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(9.78mL，9.78mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌45min。向混合物中逐滴加入1.4(3.49g，9.78mmol，1.2当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液，缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌16h。然后将混合物倒入冰水。加入1N盐酸水溶液，粗制的混合物用乙酸乙酯萃取。有机提取物用1N氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率62％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.31(m，1H)，7.15(m，1H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，6.25(s，0.6H)，5.83(s，0.4H)，3.54(brs，2H)，3.19(brm，2H)，1.96(brm，2H)，1.55(brm，1H)，1.33(s，9H)，0.83(d，3H) 质谱分析m/z＝464.2(M+H)+ 37.7的制备 向37.6(1.17g，2.52mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(20mL)的溶液中依次加入1.6(0.61g，2.78mmol，1.1当量)，磷酸钾(0.80g，3.79mmol，1.5当量)和溴化钾(0.33g，2.78mmol，1.1当量)。将混合物置于真空下，注入氮气，然后重复该过程。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.146g，0.13mmol，0.05当量)，混合物在氮气气氛下于100℃加热16h。将混合物冷却至室温，溶解在乙酸乙酯中，混合物用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率53％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(d，2H)，7.37(d，2H)，7.18(m，1H)，6.99(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(m，1H)，5.70(s，1H)，3.65(brm，5H)，3.32(brs，3H)，2.15(brs，1H)，2.04(m，1H)，1.77(brs，1H)，1.48(s，9H)，1.22(brd，6H)，1.02(d，3H) 质谱分析m/z＝491.5(M+H)+ 37A的制备 在0℃、氮气气氛下，向37.7(0.65 g，1.33mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入1.0M无水盐酸的乙醚溶液(5.31mL，5.3 1mmol，4.0当量)。将混合物回暖至室温，并在室温下搅拌5天。混合物减压浓缩，溶解在二氯甲烷(5mL)中。向混合物中逐滴加入乙醚(10mL)，并在室温下搅拌1h。过滤收集所得沉淀，并真空干燥。
收率82％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.46(brm，1.5H)，7.71(d，2H)，7.67(d，2H)，7.48(m，1H)，7.21(m，2H)，7.1 5(m，1H)，6.44(s，1H)，3.70(brs，2H)，3.42(brm，6H)，2.52(brm，1H)，2.44(brm，1H)，2.13(brm，1H)，1.36(brd，6H)，1.22(d，3H) 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，0.25H2O 理论％C 69.59；％H 7.36；％N 6.49 实测％C 69.29；％H 7.28；％N 6.40 实施例37B 37B按照类似于所述37A的程序获得，只是有以下不同 步骤37.237.3代替37.2(也参见步骤37.5)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.40(brm，1.5H)，7.66(s，4H)7.48(m，1H)，7.27(d，1H)，7.21(m，1H)，7.15(m，1H)，6.03(s，1H)，3.69(brs，2H)，3.43(brm，4H)，3.24(brm，2H)，2.47(brm，1H)，2.3 5(brm，1H)，2.08(brm，1H)，1.37(brd，6H)，1.20(d，3H) 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，0.25H2O 理论％C 69.59；％H 7.36；％N 6.49 实测％C 69.69；％H 7.18；％N 6.49 实施例7D 7.10a的制备 在室温下将3.4k(0.10mL，1.20mmol，1.2当量)逐滴加入到100mL一颈圆底烧瓶中，所述烧瓶在N2下烧干，并含有3.1a(625.0 mg，1.00mmol，1当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2mg，0.010mmol，0.01当量)，7.9(6.0mg，0.020mmol，0.02当量)和磷酸钾(297.3mg，1.40mmol，1.4当量)在乙二醇二甲醚(5mL)的溶液。溶液加热至80℃ 48 h，然后用乙醚稀释(90mL)，过硅藻土塞过滤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率37％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(m，4H)，7.16(d，1H)，6.85(d，1H)，6.44(m，1H)，5.86(s，1H)，3.71(m，2H)，3.44(m，2H)，3.21(m，4H)，3.05(m，4H)，1.87(m，4H)，1.66(m，2H)，1.41(s，9H)，1.37(m，2H)，1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝546.44(M+H)+ 7D的制备 将2M盐酸的乙醚溶液(1.8mL，3.53mmol，5.5当量)逐滴加入到7.10a(0.35g，0.64mmol，1当量)在无水二氯甲烷(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌64h。溶液在真空下浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率20％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.10(m，2H)，7.44(M，4H)，7.04(m，1H)，6.00(s，1H)，4.30(br s，5H)，3.44(br s，3H)，3.22(m，8H)，1.99(m，7H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝446.40(M+H)+ 实施例7E 7.10b的制备 在室温下将3.4p(167.4mg，1.92mmol，1.2当量)逐滴加入到100mL一颈圆底烧瓶中，所述烧瓶在N2下烧干，并含有3.1a(1.00g，1.60mmol，1当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.7mg，0.016mmol，0.01当量)，7.9(9.6mg，0.032mmol，0.02当量)和磷酸钾(475.7mg，2.24mmol，1.4当量)在乙二醇二甲醚(10mL)的溶液。溶液加热至80℃ 72h，然后用乙醚稀释(90mL)，过1英寸的硅藻土塞过滤。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率30％ 质谱分析m/z＝561.76(M+H)+ 7E的制备 将2M盐酸的乙醚溶液(1.3mL，2.55mmol，5.5当量)逐滴加入到7.10b(0.26g，0.46mmol，1当量)在无水二氯甲烷(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续室温搅拌20h。溶液在真空下浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率10％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.00(m，2H)，7.45(m，4H)，7.04(m，2H)，6.74(m，1H)，5.98(s，1H)，4.00(br s，5H)，3.74(br s，4H)，3.45(brs，2H)，3.22(m，4H)，3.03(m，2H)，2.02(m，4H)，1.15(m，6H) 质谱分析m/z＝462.44(M+H)+ 实施例11G 11.11的制备 在氮气下向11.2(5.0g，15.00mmol，1.0当量)和碳酸铯(24.4g，75.00mmol，5.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的悬浮液中加入9.7(7.91mL，75.00mmol，5.0当量)。观察到白烟的释放。反应物在90℃加热16h，然后冷却至室温。加水，产物用乙醚萃取3次。合并的有机物然后用1N氢氧化钠水溶液洗3次，以除去任何未反应的起始原料。有机层浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率26％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(t，1H)，6.91(m，1H)，6.80(m，1H)，6.57(t，1H，J＝75，CF2H)，3.87(brs，2H)，3.21(brt，2H)，2.72(s，2H)，2.00(brd，2H)，1.62(m，2H)，1.46(s，9H) 质谱分析m/z＝384.4(M+H)+ 11.12的制备 在-78℃、氮气下，向11.11(1.47g，3.83mmol，1.0当量)在四氢呋喃(30mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(4.60mL，4.60mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。将1.4(1.64 g，4.60mmol，1.2当量)在四氢呋喃(15mL)的溶液逐滴加入混合物中，缓慢回暖至室温。继续在室温下搅拌5h。向反应物中加冰，混合物搅拌15min。加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，分离各层。有机物再次用1N氢氧化钠水溶液洗涤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率56％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.24(t，1H)，6.82(d，2H)，6.57(t，1H，J＝72，CF2H)，5.59(s，1H)，3.84(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.06(brd，2H)，1.69(m，2H)，1.46(s，9H) 11.13a(X＝CH)的制备 向11.12(0.50 g，0.97mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(15mL)的溶液中加入1.6(0.24g，1.07mmol，1.1当量)，磷酸钾(0.31g，1.46mmol，1.5当量)，溴化钾(0.13g，1.07mmol，1.1当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.040g，0.049mmol，0.05当量)。混合物在100℃加热24h，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水，分离各层。有机物用盐水洗涤，浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率67％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H)，7.23(m，3H)，6.90(d，1H)，6.67(d，1H)，6.00(t，1H，J＝74，CF2H)，5.61(s，1H)，3.82(brs，2H)，3.55(brs，2H)3.28(brs，4H)，2.0 1(brd，2H)，1.69(m，2H)，1.47(s，9H)，1.26(brs，3H)，1.11(brs，3H) 质谱分析m/z＝543.8(M+H)+ 11G的制备 在0℃、氮气下，向11.13a(X＝CH)(0.35g，0.645mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(7mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.29mL，2.58mmol，4.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下另外搅拌16h。反应物浓缩，所得泡沫状物在乙醚(10mL)中声处理5min，室温搅拌1h，经真空过滤收集固体。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.97(brs，2H)，7.35(t，1H)，7.28(m，4H)，7.02(d，1H)，6.8 1(t，1H，J＝74，CF2H)，6.77(d，1H)，5.97(s，1H)，3.40(brm，2H)，3.20(brm，6H)，2.04(brm，4H)，1.14(brs，3H)，1.04(brs，3H) 质谱分析m/z＝443.3(M+H)+ 元素分析 C25H28F2N2O3，1HCl 理论％C 62.69；％H 6.10；％N 5.85 实测％C 62.39；％H 6.01；％N 5.77 实施例11H 11.13b(X＝N)的制备 向11.12(0.50g，0.97mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(15mL)的溶液中加入1.7(0.32g，1.07mmol，1.1当量)，磷酸钾(0.31g，1.46mmol，1.5当量)，溴化钾(0.13g，1.07mmol，1.1当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.040g，0.049mmol，0.05当量)。混合物在100℃加热24h，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水，分离各层。有机物用盐水洗涤，浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率77％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.22(t，1H)，6.91(d，1H)，6.67(d，1H)，6.06(t，1H，J＝74，CF2H)，5.64(s，1H)，3.85(brs，2H)，3.58(q，2H)3.40(q，2H)，3.30 (brs，2H)，2.03(brd，2H)，1.72(m，2H)，1.48(s，9H)，1.28(t，3H)，1.15(t，3H) 质谱分析m/z＝544.8(M+H)+ 11H的制备 在0℃、氮气下，向11.13b(X＝N)(0.40g，0.736mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(7mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(2.21mL，4.41mmol，6.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下另外搅拌16h。反应物浓缩，所得泡沫状物在乙醚(10mL)中声处理5min，室温搅拌1h，经真空过滤收集固体。
收率84％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.99(brs，2H)，8.45(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.37(t，1H)，7.04(d，1H)，6.78(d，1H)，6.90(t，1H，J＝74，CF2H)，6.12(s，1H)，3.45(m，2H)，3.21(brm，6H)，2.06(brm，4H)，1.16(t，3H)，1.06(t，3H) 质谱分析m/z＝444.3(M+H)+ 元素分析 C24H27F2N3O3，1.25HCl，1 H2O 理论％C 56.85；％H 6.01；％N 8.29；％Cl 8.74 实测％C 56.93；％H 6.01；％N 8.23；％Cl 8.84 实施例11I 11.14的制备 在氮气下向32.2b(2.05g，7.02mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(30mL)的溶液中加入1.14(2.14g，8.42mmol，1.2当量)，乙酸钾(2.07g，21.05mmol，3.0当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.12g，0.14mmol，0.02当量)。混合物在70℃加热16h，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水，分离各层。水相用乙酸乙酯洗涤，有机物合并，并浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝3∶7)。
收率87％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.79(d，2H)，3.24(q，4H)，1.36(s，12H)，1.11(t，6H) 质谱分析m/z＝340.3(M+H)+ 11.15的制备 向11.5(0.70g，1.37mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(15mL)的溶液中加入11.14(0.513g，1.51mmol，1.1当量)，磷酸钾(0.437g，2.06mmol，1.5当量)，溴化钾(0.18g，1.51mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.079g，0.069mmol，0.05当量)。混合物在100℃加热16h，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水，分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤，有机物合并，浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率47％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，2H)，7.36(d，2H)，7.16(t，1H)，6.70(m，2H)，5.56(s，1H)，4.65(s，2H)，3.81(brs，2H)，3.32(brs，2H)，3.25(q，4H)，3.13(s，3H)，2.02(brd，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H)，1.15(t，6H) 质谱分析m/z＝573.4(M+H)+ 11I的制备 在氮气下向11.15(0.365 g，0.637mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(3.20mL，6.37mmol，10.0当量)。反应物室温搅拌16h。反应物浓缩，所得固体在二氯甲烷(2 mL)/乙醚(15mL)混合物中室温搅拌30min。然后经真空过滤收集固体。
收率79％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.60(s，1H)，8.83(brs，2H)，7.71(d，2H)，7.43(d，2H)，7.08(t，1H)，6.55(d，1H)，6.45(d，1H)，5.84(s，1H)，3.17(brm，8H)，2.00(brm，4H)，1.05(t，6H) 质谱分析m/z＝429.3(M+H)+ 元素分析 C23H28N2O4S，1HCl，0.5H2O 理论％C 58.28；％H 6.38；％N 5.91 实测％C 58.29；％H 6.20；％N 5.78 实施例22F 22.7的制备 向22.4(0.8g，用LC纯度达80％，约1.37mmol，1当量)在乙醇(15mL)的悬浮液中加入乙酸钠(0.77g，9.38mmol，6.8当量)和碘乙烷22.6(0.62mL，7.68mmol，5.6当量)。反应混合物回流加热10h。向反应混合物中加水(50mL)，有机物用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率89％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.75(m，1H)，7.57(m，1H)，7.45(m，2H)，7.34(m，2H)，7.06(d，1H)，5.67(d，1H)，4.02-3.25(m，8H)，3.05(q，2H)，2.47-2.25(m，3H)，2.00-1.69(m，3H)，1.32-1.12(m，9H) 质谱分析m/z＝579.26(M+H)+ 22F的制备 在0℃向22.7(0.57g，0.98mmol，1当量)在甲醇(30mL)和水(10mL)混合物的溶液中一次性加入碳酸钾(0.81g，5.88mmol，6当量)。将反应混合物缓慢回暖至室温，并继续在室温下搅拌10h。减压除去甲醇，有机物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品溶解在无水二氯甲烷(10mL)中。在0℃向该溶液中逐滴加入2M氯化氢的乙醚无水溶液(2mL，4mmol，4当量)。混合物室温搅拌1h，然后减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率63％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.45(m，4H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，6.07(s，1H)，3.53-3.40(m，2H)，3.31-3.04(m，8H)，2.31(m，2H)，2.18(m，1H)，2.01(m，2H)，1.82(m，1H)，1.22-1.02(m，9H) 质谱分析m/z＝483.2(M+H)+ 元素分析 C27H34N2O4S，1HCl，1.5 H2O 理论％C 59.38；％H 7.01；％N 5.13 实测％C 59.26；％H 6.64；％N 5.15 [α]D25＝-3.85(c＝10.25mg/mL，MeOH) 实施例33M 在氮气下向32.1(1.0g，2.34mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(40mL)的溶液中加入33.1l(0.51g，2.57mmol，1.1当量)，磷酸钾(0.75g，3.51mmol，1.5当量)，溴化钾(0.31g，2.57mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol，0.05当量)。混合物在100℃加热16h。另外向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.087mmol，0.04当量)，在100℃另外加热24h，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水，分离各层。有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率65％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99(d，2H)，7.44(d，2H)，7.20(m，1H)，6.96(m，2H)，6.86(m，1H)，5.60(s，1H)，3.88(brs，2H)，3.34(brs，2H)，2.64(s，3H)，2.06(brd，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H) 质谱分析m/z＝420.2(M+H)+ 33M的制备 在0℃、氮气下，向事先获得的Boc衍生物(0.63g，1.50mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(3.00mL，6.00mmol，4.0当量)。反应混合物室温搅拌48h，所得沉淀通过真空过滤收集。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所得固体在乙酸乙酯的悬浮液中。分离有机层，并真空浓缩。粗品通过柱层析进一步纯化[洗脱液极性渐增的甲醇/(二氯甲烷/氢氧化铵＝99∶1)混合物]。
收率61％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.02(d，2H)，7.49(d，2H)，7.22(m，1H)，6.96(d，1H)，6.89(m，2H)，5.91(s，1H)，2.91(m，2H)，2.76(m，2H)，2.62(s，3H)，1.82(m，2H)，1.71(m，2H) 质谱分析m/z＝320.1(M+H)+ 元素分析 C21H21NO2，0.6H2O 理论％C 76.38；％H 6.78；％N 4.24 实测％C 76.33；％H 6.73；％N 4.33 实施例33N 在氮气下向32.1(1.0g，2.34mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(40mL)的溶液中加入33.1m(0.67g，2.57mmol，1.1当量)，磷酸钾(0.75g，3.51mmol，1.5当量)，溴化钾(0.31g，2.57mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol，0.05当量)。混合物在100℃加热16h。另外加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.087mmol，0.04当量)，反应物在100℃另外加热24h，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水，分离各层。有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(m，4H)，7.61(m，1H)，7.49(m，4H)，7.21(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(m，1H)，5.64(s，1H)，3.88(brs，2H)，3.35(brs，2H)，2.08(brd，2H)，1.70(m，2H)，1.49(s，9H) 质谱分析m/z＝482.2(M+H)+ 33N的制备 在0℃、氮气下，向事先获得的Boc衍生物(0.715g，1.48mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(2.97mL，5.94mmol，4.0当量)。反应混合物室温搅拌48h，用乙醚稀释(5mL)。沉淀声处理，经真空过滤收集。
收率95％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.75(brs，2H)，7.80(m，4H)，7.71(m，1H)，7.59(m，4H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.97(m，1H)，6.02(s，1H)，3.20(brm，4H)，2.06(brm，4H) 质谱分析m/z＝382.4(M+H)+ 元素分析 C26H23NO2，1HCl，0.5H2O 理论％C 73.14；％H 5.90；％N 3.28 实测％C 72.95；％H 5.75；％N 3.32 实施例S 38A，38B，38C，38D 38.2的制备 向19.1(29.8g，127.7mmol，1当量)和38.1(18.4g，127.7mmol，1当量)的混合物中加入吡啶(12.5mL)，然后加入10滴哌啶。混合物在45℃搅拌1h，然后室温放置10h。所得固体用甲醇洗涤，然后真空干燥。
收率82％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.30(m，5H)，5.17(s，2H)，3.70(m，4H)，3.18(m，4H)，1.75(s，6H) 质谱分析m/z＝360.22(M+H)+ 38.4的制备 在-10℃，用50min时间向碘化铜(I)(0.636g，3.34mmol，0.04当量)在无水四氢呋喃(200mL)的悬浮液中加入38.3(500mL，0.25M的THF溶液，125mmol，1.5当量)。混合物在-10℃另外保持15min，然后分10次加入固体38.2(30g，83.48mmol，1当量)，加料间等待放热停止。反应混合物在-10℃另外保持2h，然后缓慢加入到13％氢氧化铵/饱和氯化铵/水(1/1/1，200mL)和乙酸乙酯(300mL)的混合物中。混合物搅拌15 min，然后分离两层。有机层用13％氢氧化铵/饱和氯化铵/水(1/1/1，2×200mL)，盐水(3×200 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向粗制的混合物中加入乙醚(800mL)，悬浮液室温搅拌10h。所得细粉过滤收集，用乙醚(3×50mL)洗涤并真空干燥。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.25(m，5H)，7.05-6.92(m，4H)，4.99(s，2H)，3.70(m，2H)，2.94(m，2H)，2.91-2.66(m，4H)，1.45(s，6H)，0.84(m，2H) 质谱分析m/z＝468.25(M-H)- 38.5的制备 将38.4(41g，83.48mmol，1当量)在N，N-二甲基甲酰胺/水(1∶1，400mL)的混合物在120℃搅拌10h。反应混合物冷却至室温，用1N盐酸水溶液酸化至pH1-2。混合物室温搅拌15min，所得固体过滤收集，用水(2×50mL)洗涤，然后在真空烘箱中于70℃干燥。
收率95％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.28(m，5H)，7.24(m，2H)，7.11(m，2H)，5.05(s，2H)，3.69-3.56(m，2H)，3.41-3.20(m，2H)，2.76(s，2H)，2.17(s，2H)，1.53-1.32(m，4H) 质谱分析m/z＝384.35(M-H)- 38.6的制备 向搅拌过的38.5(20g，51.9mmol，1当量)在无水二氯甲烷(300mL)的溶液中一次性加入草酰氯(27.2mL，311.4mmol，6当量)，然后加入5滴N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌1h，然后减压浓缩。粗制的混合物进一步真空干燥4h，然后溶解在无水二氯甲烷(600mL)中，向其中一次性加入无水氯化铝(13.84g，103.8mmol，2当量)。反应混合物室温搅拌10h。在0℃用水淬灭反应，混合物用浓氢氧化铵碱化至pH 8-9。分离两相，水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制的原料溶解在二氯甲烷(300mL)中，在0℃向其中分次加入三乙胺(21.7mL，155.7mmol，3当量)和4.7(13.6g，62.28mmol，1.2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去二氯甲烷。粗品用乙酸乙酯(500mL)溶解，0.5N盐酸水溶液(2×100mL)，水(2×200mL)，盐水(200mL)洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率62％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.67(dd，1H)，7.25-7.17(M，2H)，3.50-3.35(m，4H)，2.92(s，2H)，2.62(s，2H)，1.50(m，4H)，1.45(s，9H) 质谱分析m/z＝334.23(M+H)+ 38.7的制备 在-78℃、氮气下，用20min时间向搅拌过的38.6(19.3g，57.88mmol，1当量)在无水四氢呋喃(250mL)的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(1.0M，69.46mL，69.46mmol，1.2当量)。混合物在-78℃保持1h，然后用20min时间向混合物中加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)1.4(24.81g，69.46mmol，1.2当量)在四氢呋喃(100mL)的溶液。混合物在-78℃另外保持1h，然后缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌10h。减压除去四氢呋喃。粗品溶解在乙醚(500mL)中，用水(2×150mL)，0.5N盐酸水溶液(2×100mL)，1N氢氧化钠水溶液(3×100mL)，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率91％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.15(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.05(s，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.36-3.27(m，2H)，2.79(s，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.46(s，9H) 质谱分析m/z＝466.20(M+H)+ 38.8的制备 向碳酸钾水溶液(2M的溶液，6.7mL，13.4mmol，3当量)中相继加入二氧杂环己烷(45mL)，1.7(1.63g，5.36mmol，1.2当量)和38.7(2.08g，4.46mmol，1当量)。反应瓶充氮，向混合物中加入1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(163mg，0.22mmol，0.05当量)。混合物室温搅拌30min。加入水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，分离两相。水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率94％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

8.54(dd，1H)，7.73(m，1H)，7.64(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.90(m，1H)，6.65(dd，1H)，6.10(s，1H)，3.60(q，4H)，3.51-3.35(m，4H)，2.80(s，2H)，1.68-1.49(m，4H)，1.47(s，9H)，1.33-1.18(m，6H) 质谱分析m/z＝494.46(M+H)+ 38A的制备 向38.8(4.5g，9mmol，1当量)在二氯甲烷/甲醇(5∶1，60mL)的溶液中缓慢加入2M氯化氢的乙醚溶液(2.0M，22.5mL，45mmol，5当量)。混合物室温搅拌10h。减压除去有机溶剂，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率81％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

9.15-8.92(m，2H)，8.64(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.11(m，1H)，6.68(dd，1H)，6.44(s，1H)，3.47(q，2H)，3.32(q，2H)，3.27-3.08(m，4H)，2.83(s，2H)，1.79-1.62(m，4H)，1.17(t，3H)，1.12(t，3H) 质谱分析m/z＝394.3(M+H)+ 元素分析 C24H28FN3O，1.4HCl，0.8H2O 理论％C 62.81；％H 6.81；％Cl 10.81；％N 9.16 实测％C 62.61；％H 6.67；％Cl 10.96；％N 9.04 38B的制备 向搅拌过的38A(150mg，O.35mmol，1当量)在甲醇(10mL)的溶液中加入钯[30mg，在活性炭上10wt.％(以干重计)，20％重量当量]。用氢气球使反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10h。在硅藻土垫上滤除钯炭，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率46％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

8.88-8.78(m，2H)，8.51(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.73(m，1H)，7.01(m，1H)，6.40(dd，1H)，4.22(m，1H)，3.44(q，2H)，3.28(q，2H)，3.18-3.02(m，4H)，2.85(d，1H)，2.75(d，1H)，2.16(m，1H)，1.75-1.46(m，5H)，1.15(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝396.4(M+H)+ 38.9的制备 在0℃向38.7(11.88g，25.5mmol，1当量)在N，N-二甲基甲酰胺(125mL)的溶液中相继加入乙酸钾(7.51g，76.5mmol，3当量)，双联频哪醇硼酸酯1.14(7.77g，30.6mmol，1.2当量)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(560mg，0.76 mmol，0.03当量)。反应混合物在100℃搅拌10h。将反应混合物冷却至室温，加入乙醚(300mL)和水(300mL)，混合物在室温下另外搅拌30min。分离两相，有机相用水(2×150mL)，盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率60％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(dd，1H)，7.01(dd，1H)，6.84-6.77(m，2H)，3.51-3.37(m，4H)，2.65(s，2H)，1.61-1.38(m，13H)，1.34(s，12H) 质谱分析m/z＝444.38(M+H)+ 38.10的制备 向碳酸钾水溶液(2M的溶液，16.2mL，48.6mmol，3当量)中相继加入二氧杂环己烷(110mL)，35.8(3.926 g，10.8mmol，1当量)和38.9(5.6g，12.6mmol，1.17当量)。反应瓶充氮，向混合物中加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(403mg，0.95mmol，0.05当量)。混合物室温搅拌1h，然后在55℃加热10h。加水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，混合物在室温下另外搅拌10min。分离两相，有机相用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率81％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.16(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，6.82(m，1H)，6.48(dd，1H)，6.01(s，1H)，5.04(s，2H)，3.66-3.50(m，4H)，3.43-3.30(m，4H)，3.28(s，3H)，2.79(s，2H)，1.70-1.49(m，4H)，1.46(s，9H)，1.32-1.13(m，6H) 质谱分析m/z＝553.51(M+H)+ 38C的制备 向搅拌过的38.10(1g，1.8mmol，1当量)在甲醇(50mL)的溶液中缓慢加入4M氯化氢在二氧杂环己烷的无水溶液(4.5mL，18mmol，10当量)。反应混合物室温搅拌10h。减压除去有机溶剂，粗制的原料通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率80％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.85-8.66(m，2H)，7.29(m，1H)，7.19(d，1H)，7.01(m，1H)，6.87(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.12(s，1H)，3.5 1-3.07(m，8H)，2.82(s，2H)，1.79-1.57(m，4H)，1.20-1.04(m，6H) 质谱分析m/z＝409.7(M+H)+ 元素分析 C25H29FN2O2，1HCl，1.2H2O 理论％C 64.35；％H 7.00；％N 6.00 实测％C 64.34；％H 6.92；％N 6.04 38.11的制备 向搅拌过的38.10(1.8g，3.25mmol，1当量)在甲醇(32mL)的溶液中加入钯[360mg，在活性炭上10wt.％(以干重计)，20％重量当量]。用氢气球使反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10h。在硅藻土衬垫上滤除钯炭，滤液减压浓缩并真空干燥。
收率91％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，1H)，7.04(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.80(m，1H)，6.51(m，1H)，5.13(s，2H)，4.46(m，1H)，3.60-3.25(m，11H)，2.78(d，1H)，2.65(d，1H)，2.04(m，1H)，1.68-1.38(m，14H)，1.30-1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝555.53(M+H)+ 38D的制备 向38.11(0.30g，0.54mmol，1当量)在甲醇(20mL)的溶液中缓慢加入4M氯化氢在二氧杂环己烷的无水溶液(1.35mL，5.4mmol，10当量)。反应混合物室温搅拌10h。减压除去有机溶剂，粗制的原料通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率79％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，8.92-8.73(m，2H)，7.17(m，1H)，7.03-6.91(m，2H)，6.86(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.41(dd，1H)，4.37(m，1H)，3.58-2.97(m，8H)，2.86(d，1H)，2.68(d，1H)，1.99(m，1H)，1.80-1.49(m，5H)，1.17-1.02(m，6H) 质谱分析m/z＝411.76(M+H)+ 实施例39A 39.1的制备 在-10℃、氮气气氛下，向碘化铜(I)(550mg，2.88mmol，0.036当量)在无水四氢呋喃(600mL)的悬浮液中逐滴加入2.0M苄基氯化镁(28.3a)在四氢呋喃的溶液(100mL，200mmol，2，5当量)。反应混合物在-10℃搅拌30min后，用1h时间分10次加入固体38.2(28.72g，80mmol，1.0当量)。加完后，反应混合物在-10℃至-0℃之间搅拌3h，然后用浓氢氧化铵/饱和氯化铵水溶液/水混合物(1∶2∶3，400mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用浓氢氧化铵/饱和氯化铵水溶液/水混合物( 1∶2∶3)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。向残留物中加入乙醚，混合物室温搅拌过夜。过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.30-7.00(m，10H)，4.96(s，2H)，3.70(m，2H)，2.98(m，2H)，2.80(s+m，4H)，1.49(s，6H)，0.83(m，2H). 质谱分析m/z＝450.36(M-Na)+ 39.2的制备 将化合物39.1(39g，82.5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)和水(200mL)的混合物中，并在约135℃加热2天，然后冷却至室温。向反应混合物中加入1N氮氧化钠水溶液(125mL)和水(500mL)，所得混合物用乙醚洗涤，用6N盐酸水溶液酸化，并用乙醚萃取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。
收率92.9％. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.25(brs，1H)，7.36-7.20(m，10H)，5.08(s，2H)，3.60(m，2H)，3.33(m，2H)，2.79(s，2H)，2.19(s，2H)，1.50-1.40(m，4H). 28.6a的制备 向39.2(1.1g，3mmol，1当量)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中一次性加入草酰氯(1.6mL，18.3mmol，6.1当量)，然后加入2滴无水N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌4h，然后真空浓缩。将所得酰氯溶解在无水二氯甲烷(60mL)中，一次性加入氯化铝(804mg，6mmol，2当量)。反应混合物室温搅拌过夜，然后用水(40mL)淬灭，接着加浓氢氧化铵碱化水层。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。然后残留物溶解在二氯甲烷(30mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(1.3mL，9.34mmol，3.1当量)，然后加入氯甲酸苄酯(0.9mL，6.0mmol，2当量)。反应混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷-乙酸乙酯-二氯甲烷，4∶1∶1)，得到螺酮28.6a。
收率95.5％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.0(d，1H)，7.50(t，1H)，7.33-7.23(m，7H)，5.11(s，2H)，2.98(s，2H)，2.62(s，2H)，1.50(m，4H). 28.7a的制备 在-78℃将1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(3.6mL，3.6mmol，1.2当量)加入到化合物28.6a(1.047g，3.0mmol，1当量)在四氢呋喃(30mL)的溶液中。45min后，向反应混合物中逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(1.3g，3.6mmol，1.2当量)在四氢呋喃(8mL)的溶液。然后反应混合物回暖至室温，并搅拌2.5h，加水(40mL)淬灭，用己烷和乙醚(1∶1)混合物萃取。合并有机提取物，用水，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到28.7a，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.35-7.18(m，9H)，5.98(s，1H)，5.11(s，2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，2.83(s，2H)，1.66-1.56(m，4H). 28.12的制备 向烯醇三氟甲磺酸酯28.7a(2.91g，6.04mmol)在二甲氧基乙烷(60mL)的溶液中依次加入2 N碳酸钠水溶液(10.4mL，20.8mmol，3.4当量)，氯化锂(860mg，20.3mmol，3.4当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶-2-羧酸二乙基酰胺(1.7)(2.13g，7.0mmol，1.16当量)和四(三苯基膦)钯(0)(212mg，0.183mmol，0.03当量)。反应混合物回流过夜，冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙醚萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率99％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.35-7.12(m，8H)，6.92(d，1H)，6.05(s，1H)，5.12(s，1H)，3.70(m，2H)，3.60(m，2H)，3.48(m，2H)，2.82(s，2H)，1.65-1.55(m，4H)，1.30(t，3H)，1.20(t，3H). 39A的制备 将化合物28.12(1.0g，2.7mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(80mL)中，用氢气球使混合物在10％Pd/C(300mg)存在下氢化。室温2天后，将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵，10∶1∶1)。
收率80％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

8.42(d，1H)，7.52(m，2H)，7.12(m，2H)，7.05(m，1H)，6.70(d，m)，4.10(m，1H)，3.56(q，2H)，3.42(q，2H)，3.10-2.50(rn，6H)，2.10(m，1H)，1.60(m，5H)，1.28(t，3H)，1.20(t，3H). 质谱分析m/z＝378.3(M+H)+ 实施例S 39B，39C 39.3的制备 向化合物39A(650mg，1.72mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三乙胺(0.34mL，2.4mmol，1.4当量)，然后加入二碳酸二叔丁酯(4.7)(450mg，2.06mmol，1.2当量)。反应混合物室温搅拌4h，然后真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶1)。
收率91.2％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.41(d，1H)，7.52(m，2H)，7.12(m，2H)，7.05(m，1H)，6.70(d，1H)，4.10(m，1H)，3.58-3.33(m，8H)，2.90(d，1H)，2.72(d，1H)，2.09(m，1H)，1.65-1.52(m，5H)，1.47(s，9H)，1.29(t，3H)，1.20(t，3H). 39.4和39.5的制备 将39.3(680mg)手性分离，得到2个对映异构体39.4和39.5。
柱Chiralpak ADH，21×250nm，35℃；SFC 洗脱液35％MeOH/65％CO2；50mL/min，200 bar UV波长260nm 旋光计670nm 样品80mg/mL在MeOH的溶液，进样量2mL 在35％MeOH/CO2中，正旋光的峰在约6.5min时先洗脱出来，负旋光的峰在约9min时后洗脱出来。
39.4(-)对映异构体；ee＞96％(268mg) 39.5(+)对映异构体；ee＞99％(295mg) 39B的制备 向纯对映异构体39.4(268mg，0.56mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入2.0M盐酸在乙醚的溶液(10mL，20mmol，35.7当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，真空蒸干溶剂。所得固体在乙醚中研磨，过滤并用乙醚洗涤。
收率86.2％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(brs，2H)，8.50(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.14(m，2H)，7.05(m，1H)，6.62(d，1H)，4.20(m，1H)，3.42(q，2H)，3.28(q，2H)，3.09(m，4H)，2.85(d，1H)，2.78(d，1H)，2.15(m，1H)，1.70-1.50(m，5H)，1.12(t，3H)，1.08(t，3H). 质谱分析m/z＝378.83(M+H)+ 元素分析 C24H31N3O，8/7 HCl，6/7 H2O 理论％C 66.32；％H 7.85；％N 9.67 实测％C 66.33；％H 7.72；％N 9.53 [α]25D-69.1(c＝0.5，MeOH) 39C的制备 向对映异构体39.5(295mg，0.62mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(10mL，20mmol，32当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，真空蒸干溶剂。所得固体在乙醚中研磨，过滤并用乙醚洗涤。
收率88.2％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.90(brs，2H)，8.50(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.14(m，2H)，7.05(m，1H)，6.62(d，1H)，4.20(m，1H)，3.42(q，2H)，3.28(q，2H)，3.09(m，4H)，2.85(d，1H)，2.78(d，1H)，2.15(m，1H)，1.70-1.50(m，5H)，1.12(t，3H)，1.08(t，3H). 质谱分析m/z＝378.83(M+H)+ 元素分析 C24H31N3O，6/5HCl，6/5H2O 理论％C 65.09；％H 7.87；％N 9.49 实测％C 65.03；％H 7.68；％N 9.34 [α]25D+70.2(c＝0.7，MeOH) 实施例S 39D，39E 39.7的制备 向烯醇三氟甲磺酸酯28.7a(2.91g，6.04mmol)在二甲氧基乙烷(60mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(10.4mL，20.8mmol，3.4当量)，氯化锂(860mg，20.3mmol，3.4当量)，39.6(2.792g，7.69mmol，1.27当量)和四(三苯基膦)钯(0)(212mg，0.183mmol，0.03当量)。反应混合物回流过夜，冷却至室温，用水(60mL)稀释，用乙醚萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/丙酮，2∶1)。
收率98.4％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38-7.05(m，11H)，6.72(d，1H)，5.95(s，1H)，5.12(s，2H)，5.00(s，2H)，3.69(m，2H)，3.53(m，2H)，3.45(m，2H)，3.32(m，2H)，3.25(s，3H)，2.80(s，2H)，1.66(m，2H)，1.55(m，2H)，1.26(brs，3H)，1.18(brs，3H). 39D的制备 在氮气下将三甲基碘硅烷(1.02mL，7.5mmol，2.84当量)加入到化合物39.7(1.5g，2.64mmol)在无水二氯甲烷(30mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌2 h，用1N盐酸水溶液(40mL)淬灭，并用乙醚洗涤。加入3N氢氧化钠水溶液，将水相碱化至pH＝9-10，然后用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(20mL)中。向该溶液中加入2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(30mL，60mmol，22.7当量)，并在室温下搅拌2天。反应混合物真空浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇，5∶1)。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.60(s，1H)，8.82(brs，2H)，7.24-7.10(m，4H)，6.86(s，1H)，6.80(d，1H)，6.70(d，1H)，6.00(s，1H)，3.40(m，2H)，3.23(m，2H)，3.12(m，4H)，2.82(s，2H)，1.66(m，4H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝391.4(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，4/5 H2O 理论％C 68.03；％H 7.44；％N 6.35 实测％C 67.94；％H 7.27；％N 6.34 39E的制备 将化合物39.7(1.7g，2.99mmol)溶解在混合溶剂二氯甲烷(15mL)和甲醇(120mL)中，用氢气球使混合物在10％Pd/C(510mg)存在下氢化。室温搅拌2天后，将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(20mL)中。向该溶液中加入2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(30mL，60mmol，22.7当量)，混合物室温搅拌2天。反应混合物真空浓缩，残留物溶解在二氯甲烷中。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇，5∶1)。
收率90.4％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.10(m，2H)，7.03(m，1H)，6.94(d，1H)，6.82(d，1H)，6.76(d，1H)，6.70(d，1H)，4.70(m，1H)，3.50(m，2H)，3.32(m，2H)，2.98(m，5H)，2.62(d，1H)，2.11(m，1H)，1.78(m，1H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H)，1.21(brs，3H)，1.12(brs，3H). 质谱分析m/z＝393.4(M+H)+ 实施例S 39F，39G 39.8的制备 向化合物39E(800mg，2.04mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入三乙胺(0.42mL，3.0mmol，1.47当量)，然后加入二碳酸二叔丁酯(4.7)(446mg，2.04mmol，1.0当量)。反应混合物室温搅拌45min，然后真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶2)。
收率81％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(brs，1H)，7.09(m，2H)，7.00(m，2H)，6.90(d，1H)，6.80(d，1H)，6.72(d，1H)，4.43(m，1H)，3.56(m，2H)，3.40(m，4H)，3.30(m，2H)，2.75(d，1H)，2.66(d，1H)，2.00(m，1H)，1.51-1.37(m，5H)，1.43(s，9H)，1.22(m，3H)，1.11(m，3H). 39.9和39.10的制备 将39.8(800mg)手性分离，得到2个对映异构体39.9和39.10。
柱Chiralpak ADH，21×250nm，35℃；SFC 洗脱液35％MeOH/65％CO2；50mL/min，200bar UV波长260nm 旋光计670nm 样品40mg/mL在MeOH的溶液，进样量1.5mL 在35％MeOH/CO2中，负旋光的峰首先在约7.2min时洗脱出来，正旋光的峰在约10.8min寸后洗脱出来。
39.9(-)对映异构体；ee＞99％(363mg) 39.10(+)对映异构体；ee＞99％(304mg) 39F的制备 向纯对映异构体39.9(305mg，0.62mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(10mL，20mmol，32.3当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，真空蒸干溶剂。所得固体在乙醚中研磨，过滤并用乙醚洗涤。
收率90.5％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，8.80(brs，2H)，7.10-6.93(m，4H)，6.83(s，1H)，6.70(m，2H)，4.40(m，1H)，3.35-3.03(m，8H)，2.86(d，1H)，2.72(d，1H)，2.00(m，1H)，1.60(m，5H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝393.8(M+H)+ 元素分析 C25H32N2O2，1HCl，3/5H2O 理论％C 68.27；％H 7.84；％N 6.37 实测％C 68.17；％H 7.72；％N 6.41 [α]25D-59.6(c＝0.55，MeOH) 39G的制备 向纯对映异构体39.10(280mg，0.57mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(10mL，20mmol，35当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，真空蒸干溶剂。所得固体在乙醚中研磨，过滤并用乙醚洗涤。
收率90.3％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，8.80(brs，2H)，7.10-6.93(m，4H)，6.83(s，1H)，6.70(m，2H)，4.40(m，1H)，3.35-3.03(m，8H)，2.86(d，1H)，2.72(d，1H)，2.00(m，1H)，1.60(m，5H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝393.8(M+H)+ 元素分析 C24H31N3O，1HCl，3/5H2O 理论％C 68.27；％H 7.84；％N 6.37 实测％C 68.02；％H7.63；％N 6.33 [α]25D+52.6°(c＝0.85，MeOH) 实施例40A 40.1的制备 在-10℃、氮气气氛下，向碘化铜(I)(553mg，2.90mmol，0.036当量)在无水四氢呋喃(50mL)的悬浮液中逐滴加入0.25M 4-甲氧基苄基氯化镁(28.3b)在四氢呋哺的溶液(640mL，160mmol，2,0当量)。反应混合物在-10℃搅拌30min后，用1h时间分10次向混合物中加入固体38.2(28.8g，80mmol，1.0当量)。加完后，反应混合物在-10℃至-0℃搅拌3h，然后用浓氢氧化铵/饱和氯化铵水溶液/水混合物(1∶2∶3，400mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用浓氢氧化铵/饱和氯化铵水溶液/水混合物(1∶2∶3)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。向残留物中加入乙醚，混合物室温搅拌过夜。过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率100％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ7.29(m，5H)，6.91(δ，2H)，6.73(δ，2H)，4.98(s，2H)，3.70(s+m，5H)，2.93(m，2H)，2.80(m，2H)，2.70(s，2H)，1.49(s，6H)，0.82(m，2H). 质谱分析m/z＝480.40(M-Na)+ 28.11的制备 将化合物40.1(40.2g，79.92mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)和水(200mL)的混合物中，混合物在约135℃加热2天，然后冷却至室温。向反应混合物加入1N氢氧化钠水溶液(125mL)和水(500mL)。所得混合物用乙醚洗涤，用6N盐酸水溶液酸化，并用乙醚萃取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)

12.22(brs，1H)，7.33(m，5H)，7.10(d，2H)，6.86(d，2H)，5.06(s，2H)，3.73(s，3H)，3.60(m，2H)，3.32(m，2H)，2.69(s，2H)，2.17(s，2H)，1.45-1.35(m，4H). 28.6b的制备 向28.11(1.98g，5mmol)在无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M草酰氯在二氯甲烷的溶液(20mL，40mmol，8当量)，然后加入2滴无水N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌4h，然后真空浓缩。将所得酰氯溶解在无水二氯甲烷(100mL)中，一次性加入氯化铝(1.35g，10mmol，2当量)。反应混合物室温搅拌过夜，然后用水(60mL)淬灭，接着加浓氢氧化铵碱化水层。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物然后溶解在二氯甲烷(60mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(3.0mL，21.6mmol，4.3当量)，然后加入氯甲酸苄酯(2.0mL，13.3mmol，2.7当量)。反应混合物在0℃搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1∶1)。
收率89.7％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，1H)，7.35(m，5H)，7.16(d，1H)，7.10(dd，1H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)，3.50(m，4H)，2.90(s，2H)，2.60(s，2H)，1.50(n，4H). 28.7b的制备 在-78℃将1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(100mL，100mmol，1.22当量)加入到化合物28.6b(31g，81.8mmol，1当量)在四氢呋喃(600mL)的溶液中。45min后，逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(38g，106.4mmol，1.3当量)在四氢呋喃(120mL)的溶液。然后反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌4.5h，加水(500mL)淬灭，用己烷和乙醚(1∶1)的混合物萃取。有机提取物合并，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，1∶4)。
收率98％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.33(m，5H)，7.09(d，1H)，6.90(d，1H)，6.80(dd，1H)，5.98(s，1H)，5.12(s，2H)，3.80(s，3H)，3.68(m，2H)，3.40(m，2H)，2.76(s，2H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H). 40.2的制备 向烯醇三氟甲磺酸酯28.7b(4.0g，7.83mmol)在二甲氧基乙烷(80mL)的溶液中依次加入2 N碳酸钠水溶液(13.6mL，27.2mmol，3.47当量)，氯化锂(1.12g，26.4mmol，3.37当量)，1.7(2.74g，9.0mmol，1.15当量)和四(三苯基膦)钯(0)(276mg，0.238mmol，0.03当量)。反应混合物回流过夜，冷却至室温，用水(120mL)稀释，用乙醚萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯，2∶3)。
收率100％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.57(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.32(m，5H)，7.11(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.05(s，1H)，5.12(s，1H)，3.70(m，2H)，3.68-3.43(m，8H)，2.78(s，2H)，1.66(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(t，3H)，1.22(t，3H). 40A的制备 在氮气下将三甲基碘硅烷(0.86mL，6mmol，3当量)加入化合物40.2(1.08g，2mmol)在无水二氯甲烷(15mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌1.5h，用1N盐酸水溶液(40mL)淬灭。水相用乙醚洗涤。加入3N氢氧化钠水溶液，使水相碱化至pH＝9-10，用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(10mL)中，用乙醚稀释(40mL)。向该溶液中加入2.0M盐酸在乙醚的无水溶液(20mL，40mmol，20当量)，混合物室温搅拌过夜。沉淀的固体过滤收集，用乙醚洗涤，并真空干燥。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.08(brs，1H)，8.96(brs，1H)，8.66(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.27(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.35(s，1H)，3.65(s，3H)，3.47(q，2H)，3.30-3.10(m，6H)，2.78(s，2H)，1.70(m，4H)，1.12(m，6H). 质谱分析m/z＝406.3(M+H)+ 元素分析 C25H31N3O2，3/2HCl，3/4H2O 理论％C 63.38；％H7.23；％N 8.87；％Cl 11.23 实测％C 63.25；％H7.24；％N 8.70；％Cl 11.24 实施例40B 40B的制备 将化合物40.2(1.3g，2.41mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(80mL)中，用氢气球使其在10％Pd/C(400mg)存在下氢化。室温3天后，反应混合物过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵，10∶1∶1)。
收率92.7％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

8.46(d，1H)，7.53(m，2H)，7.12(m，2H)，7.05(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.10(m，1H)，3.63(s，3H)，3.58(q，2H)，3.44(q，2H)，2.90(m，5H)，2.60(d，1H)，2.08(m，1H)，1.52(m，5H)，1.28(t，3H)，1.20(t，3H). 质谱分析m/z＝408.5(M+H)+ 实施例40C 40.3的制备 向烯醇三氟甲磺酸酯28.7b(2.05g，4mmol)在二甲氧基乙烷(40mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(7.0mL，14mmol，3.5当量)，氯化锂(580mg，13.7mmol，3.43当量)，39.6(1.96g，5.4mmol，1.35当量)和四(三苯基膦)钯(0)(142mg，0.123mmol，0.03当量)。反应混合物回流过夜，冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙醚萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷/丙酮，2∶1)。
收率96.6％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.35(m，5H)，7.20(m，2H)，7.08(m，2H)，6.69(dd，1H)，6.35(d，1H)，5.95(s，1H)，5.12(s，2H)，5.00(s，2H)，3.70(m，2H)，3.68(s，3H)，3.54(m，2H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，2.79(s，2H)，1.68(m，2H)，1.52(m，2H)，1.28(brs，3H)，1.20(brs，3H). 40C的制备 在氮气下将三甲基碘硅烷(1.02mL，7.5mmol，2.84当量)加入化合物40.3(1.5g，2.64mmol)在无水二氯甲烷(30mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌2h，用1N盐酸水溶液(40mL)淬灭。水相用乙醚洗涤。加入3N氢氧化钠水溶液，使水相碱化至pH＝9-10，用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(20mL)中。向该溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(30mL，60mmol，22.7当量)，并室温搅拌2天。反应混合物真空浓缩，残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇，5∶1)。
收率94％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.63(brs，1H)，8.98(brd，2H)，7.14(m，2H)，6.89(s，1H)，6.80(d，1H)，6.73(dd，.1H)，6.21(d，1H)，6.00(s，1H)，3.60(s，3H)，3.40(m，2H)，3.23(m，2H)，3.12(m，4H)，2.75(s，2H)，1.69(m，4H)，1.12(m，6H). 质谱分析m/z＝421.3(M+H)+ 元素分析 C26H32N2O3，1HCl，1H2O 理论％C 65.74；％H 7.43；％N 5.90 实测％C 66.02；％H 7.32；％N 5.89 实施例41A 41.2的制备 在氮气下向13.3(0.50g，1.19mmol，1.0当量)在乙腈(15mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.50mL，2.85mmol，2.4当量)和41.1(0.30mL，2.37mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，向反应混合物中缓慢加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.46g，1.42mmol，1.2当量)，回暖至室温，并继续在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，然后用盐水洗涤。有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液50％己烷/乙酸乙酯)。
收率75％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(d，2H)，7.37(d，2H)，7.19(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(m，1H)，5.57(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.69(brs，3H)，3.46-3.30(brm，8H)，2.05(brd，2H)，1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.14(brs，3H) 质谱分析m/z＝507.5(M+H)+ 41A的制备 在0℃、氮气下，向41.2(0.45g，0.888mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.78mL，3.55mmol，4.0当量)。将反应物回暖至室温，搅拌48h，浓缩成泡沫状物，泡沫状物在25mL 4∶1的己烷/乙醚溶液中声处理。所得固体经真空过滤收集。
收率71％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.96(brs，2H)，7.35(s，4H)，7.18(m，1H)，6.97(d，1H)，6.88(m，2H)，5.86(s，1H)，3.52-3.10(brm，13H)，1.96(brm，4H)，1.02(brd，3H) 质谱分析m/z＝407.4(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，0.50H2O 理论％C 66.43；％H 7.14；％N 6.20 实测％C 66.43；％H 7.00；％N 6.10 实施例41B 41.4的制备 在氮气下向13.3(0.50g，1.19mmol，1.0当量)在乙腈(15mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.50mL，2.85mmol，2.4当量)和41.3(0.37mL，2.37 mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，向反应混合物中缓慢加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.46g，1.42mmol，1.2当量)，回暖至室温，并在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，然后用盐水洗涤。有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液甲醇/二氯甲烷，5∶95)。
收率77％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(d，2H)，7.37(d，2H)，7.19(m，1H)，6.99(brs，1H)，6.94(dd，1H)，6.85(m，1H)，5.57(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.61(brs，2H)，3.35(brs，4H)，2.62(brs，1H)，2.34(brs，4H)，2.06(brm，5H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H)，1.1 5(brs，3H) 质谱分析m/z＝520.5(M+H)+ 41B的制备 在0℃，氮气下向41.4(0.47g，0.904mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(2.71mL，5.43mmol，6.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌48h，用乙醚(10mL)稀释。沉淀过滤，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中分配。分离有机层。水相进一步用二氯甲烷萃取，合并所有有机物，浓缩。
收率72％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(m，4H)，7.19(m，1H)，6.97(m，2H)，6.85(I，1H)，5.63(s，1H)，3.62(brs，2H)，3.36(brs，2H)，3.19(m，2H)，2.98(m，2H)，2.60(brs，3H)，2.33(brs，3H)，2.09(brm，4H)，1.81(brm，2H)，1.22(brd，3H) 质谱分析m/z＝420.3(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O2，0.67H2O 理论％C 72.36；％H 8.02；％N 9.74 实测％C 72.02；％H 7.80；％N 9.55 实施例41C 41.7的制备 在0℃、氮气下，向41.6(5.82mL，48.93mmol，1.0当量)在乙醚(15mL)的溶液中逐滴加入41.5(5.0g，48.93mmol，1.0当量)的乙醚(10mL)溶液。反应物在0℃搅拌30min，然后在室温下搅拌2h。反应物浓缩，粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率99％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(brs，1H)，3.48(t，2H)，2.87(t，2H)，2.64(q，2H)，1.70(m，2H)，1.11(t，3H) 41.8的制备 在氮气下向13.3(3.0g，7.12mmol，1.0当量)在乙腈(60mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.98mL，17.08mmol，2.4当量)和41.7(2.82g，14.23mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，缓慢加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(2.74g，8.54mmol，1.2当量)。将反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌16h。反应物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，溶液先用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用盐水洗涤。将有机物浓缩成固体，在乙酸乙酯/己烷溶液(1∶9，50mL)中研磨。所得沉淀经真空过滤收集。
收率74％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(brs，1H)，7.41(s，4H)，7.20(m，1H)，6.96(m，2H)，6.86(m，1H)，5.57(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.65(brt，2H)，3.46-3.30(brm，6H)，2.06(brd，2H)，1.87(brm，2H)，1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.19(t，3H) 质谱分析m/z＝602.4(M+H)+ 41.9的制备 向41.8(1.0g，1.66mmol，1.0当量)在甲醇(30mL)的悬浮液中加入碳酸钾(0.69g，4.99mmol，3.0当量)。反应物室温搅拌48h，浓缩。加水，产物用乙酸乙酯萃取3次。合并有机物，浓缩成固体，在己烷中研磨，并通过真空过滤收集。
收率75％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ7.47(s，4H)，7.29(m，1H)，7.05(m，2H)，6.97(m，1H)，5.95(s，1H)，3.79(brd，2H)，3.58-3.25(brm，8H)，1.94(m，2H)，1.78(brm，4H)，1.49(s，9H)，1.17(brd，3H) 质谱分析m/z＝506.5(M+H)+ 41.11的制备 向41.9(0.466g，0.922mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入三乙胺(0.19mL，1.38mmol，1.5当量)和41.10(0.22g，0.968mmol，1.05当量)。反应物室温搅拌3.5h。向混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离各层，水相进一步用乙酸乙酯萃取。有机物合并，浓缩，不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％(粗品) 质谱分析m/z＝691.8(M+H)+ 41.12的制备 向41.11(0.64g，0.926mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入碳酸钾(0.196g，1.42mmol，1.5当量)和甲基碘(0.12mL，1.85mmol，2.0当量)。反应物室温搅拌16h。向混合物中加入乙酸乙酯和水。分离各层，有机物浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率96％ 质谱分析m/z＝705.7(M+H)+ 41.13的制备 在氮气下向41.12(0.626g，0.888mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入碳酸钾(0.307g，2.22mmol，2.5当量)和苯硫酚(0.14mL，1.33mmol，1.5当量)。反应物室温搅拌2h。向混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离各层。有机物浓缩，粗品通过柱层析纯化[洗脱液极性渐增的甲醇/(二氯甲烷/氢氧化铵，99∶1)混合物]。
收率68％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(m，4H)，7.19(m，1H)，6.96(m，2H)，6.87(m，1H)，5.57(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.34(brs，4H)，2.70(brs，1H)，2.50(brs，2H)，2.35(brs，1H)，2.06(brd，2H)，1.91(brs，1H)，1.68(m，4H)，1.48(s，9H)，1.21(brd，3H) 质谱分析m/z＝520.5(M+H)+ 41C的制备 在0℃、氮气下，向41.13(0.31g，0.60mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.80mL，3.58mmol，6.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌48h，浓缩成泡沫状物，在乙醚(7mL)中研磨。所得固体经真空过滤收集。
收率82％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.22(brs，2H)，8.93(brs，2H)，7.52(m，4H)，7.33(m，1H)，7.12(d，1H)，7.06(m，2H)，6.00(s，1H)，3.57(brs，2H)，3.26(brm，6H)，3.00(brs，2H)，2.62(brs，2H)，2.18-1.92(brm，7H)，1.15(brm，3H) 质谱分析m/z＝420.3(M+H)+ 元素分析 C26H33N3O2，2HCl，0.50H2O 理论％C 62.27；％H 7.24；％N 8.38；％Cl 14.14 实测％C 62.15；％H 7.05；％N 8.31；％Cl 14.19 实施例41D 41.15的制备 在氮气下向13.3(1.00g，2.37mmol，1.0当量)在乙腈(15mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.45mL，8.30mmol，3.5当量)和41.14(0.60mL，4.74 mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，将O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.91g，2.85mmol，1.2当量)缓慢加入到反应混合物中，回暖至室温，并在室温下搅拌40h。加水，产物用乙酸乙酯萃取2次。有机物浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物)。
收率51％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(brt，1H)，7.85(d，2H)，7.41(d，2H)，7.19(m，1H)，6.96(m，2H)，6.85(m，1H)，5.58(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.6 1(q，2H)，3.34(brs，2H)，2.77(t，2H)，2.53(s，6H)，2.04(brd，2H)，1.94(m，2H)，1.67(m，2H)，1.47(s，9H) 质谱分析m/z＝506.5(M+H)+ 41D的制备 在0℃、氮气下，向41.15(0.090g，0.18mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(0.53mL，1.07mmol，6.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌16h。向反应物中另外加入盐酸在乙醚的无水溶液(0.50mL)，并在室温下另外搅拌16h。经真空过滤收集沉淀。
收率65％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.98(brs，1H)，8.94(brs，2H)，8.77(t，1H)，7.96(d，2H)，7.47(d，2H)，7.27(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(d，2H)，5.94(s，1H)，3.36(m，2H)，3.22(brm，4H)，3.09(m，2H)，2.76(s，6H)，2.12-1.89(brm，6H) 质谱分析m/z＝406.4(M+H)+ 实施例41E 41.17的制备 在0℃、氮气下，向41.6(6.75mL g，56.72mmol，1.0当量)在乙醚(15mL)的溶液中逐滴加入41.16(5.97mL，56.72mmol，1.0当量)。反应物在0℃搅拌30min，然后在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩成固体，在己烷中研磨。悬浮液室温搅拌过夜，经真空过滤收集沉淀。
收率90％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(brs，1H)，3.41(t，2H)，2.83(t，2H)，2.66(q，2H)，1.11(t，3H) 41.18的制备 在氮气下向13.3(2.0g，4.74mmol，1.0当量)在乙腈(50mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.98mL，11.39mmol，2.4当量)和41.17(1.75g，9.48 mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌10min，冷却至0℃，向反应混合物中缓慢加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(1.83g，5.69mmol，1.2当量)，回暖至室温，并在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，先用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用盐水洗涤。有机物浓缩成固体，在乙酸乙酯/己烷溶液(1∶9，50mL)中研磨。通过真空过滤收集沉淀。
收率72％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.23(brs，1H)，7.41(s，4H)，7.20(m，1H)，6.96(m，2H)，6.86(m，1H)，5.58(s，1H)，3.97(brs，2H)，3.79(brs，2H)，3.66(brs，2H)，3.38(brm，4H)，2.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H)，1.22(t，3H) 质谱分析m/z＝588.5(M+H)+ 41.19的制备 向41.18(1.0g，1.70mmol，1.0当量)在甲醇(30mL)的悬浮液中加入碳酸钾(0.71g，5.11mmol，3.0当量)。反应物室温搅拌48h，浓缩。向混合物中加水，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机物，浓缩成固体，在己烷中研磨，并通过真空过滤收集。
收率72％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.40(m，2H)，7.19(m，1H)，6.95(m，2H)，6.85(m，2H)，5.58(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.56(q，2H)，3.34(brs，2H)，2.89(t，1H)，2.70(q，1H)，2.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，11H)，1.13(t，3H) 质谱分析m/z＝492.5(M+H)+ 41.20的制备 在0℃、氮气下，向41.19(0.90g，1.83mmol，1.0当量)和三乙胺(0.77mL，5.49mmol，3.0当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液中加入4.7(0.44g，2.01mmol，1.1当量)。移除冰浴，反应物室温搅拌30min。加水，产物用乙酸乙酯萃取。有机物合并，浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率67％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，2H)，7.67(s，1H)，7.38(d，2H)，7.19(m，1H)，6.94(d，2H)，6.85(m，1H)，5.58(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.61(m，2H)，3.53(s，2H)，3.30(brm，4H)，2.05(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H)，1.46(s，9H)，1.14(t，3H) 质谱分析m/z＝592.6(M+H)+ 41.21的制备 在氮气下向41.20(0.70g，1.18mmol，1.0当量)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入氢化钠(0.085g，3.55mmol，3.0当量)，混合物室温搅拌10min。将甲基碘(0.22mL，3.55mmol，3.0当量)加入反应混合物中，在室温下搅拌16h。反应混合物用水小心淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。有机物浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率96％ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(brm，4H)，7.19(m，1H)，6.96(m，2H)，6.85(m，1H)，5.54(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.70(brs，2H)，3.48(m，1H)，3.32(brs，4H)，3.15(brs，2H)，3.07(brs，2H)，2.05(m，2H)，1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.41(s，9H)，1.14(brt，3H) 质谱分析m/z＝606.7(M+H)+ 41E的制备 在0℃、氮气下，向41.21(0.68g，1.12mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(6.74mL，13.47mmol，12.0当量)。将反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌16h。通过真空过滤收集沉淀。
收率90％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.16(brs，2H)，8.97(brs，2H)，7.62(m，2H)，7.44(d，2H)，7.27(m，1H)，7.06(d，1H)，6.97(m，2H)，5.94(s，1H)，3.77(brs，2H)，3.34(s，3H)，3.20(brm，4H)，3.00(brs，4H)，2.06(brm，4H)，1.24(brt，3H) 质谱分析m/z＝406.8(M+H)+ 元素分析 C25H31N3O2，2HCl，0.50H2O 理论％C 61.60；％H 7.03；％N 8.62；％Cl 14.55 实测％C 61.45；％H 6.78；％N 8.64；％Cl 14.78 实施例42A 42.1的制备 向21.6(6.03g，13.0mmol)和1.7(3.95g，13.0mmol，1当量)在二甲氧基乙烷(DME)(125mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(19.5mL，39.0mmol，3当量)，氯化锂(1.65g，39.0mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.45g，0.39mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，然后充氩，并回流加热23h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤，有机层用水然后用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率65％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(br.s，1H)，7.71(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.15(dt，1H)，6.87-6.80(m，3H)，5.62(br.s，1H)，3.85-3.51(m，4H)，3.50-3.20(m，4H)，2.29-2.04(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.47(s，9H)，1.29-1.14(m，6H) 质谱分析m/z＝492.39(M+H)+ 42.2的制备 采用手性HPLC法拆分42.1(1g，2.03mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝492.36(M+H)+ 手性HPLC法tR＝6.611min(ee＞99％) 42A的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的溶液(1.1mL，4.26mmol，5.5当量)逐滴加入到42.2(0.38g，0.77mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率90％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.23(br s，2H)，8.56(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.26(m，1H)，6.99(d，1H)，6.95(m，2H)，6.03(s，1H)，3.79(brs，2H)，3.46(q，2H)，3.29(q，2H)，3.21(brs，2H)，3.10(brs，1H)，2.26(m，2H)，2.17(m，1H)，1.95(m，2H)，1.79(m，1H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝392.3(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O2，1.25HCl，0.75 H2O 理论％C 63.97；％H 7.10；％N 9.33，％Cl 9.83 实测％C 63.78；％H 7.04；％N 9.17，％Cl 9.81 [α]D25＝-1.93(c.0.01，MeOH) 实施例42B 42.3的制备 采用手性HPLC法拆分42.1(1g，2.03mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝492.29(M+H)+ 手性HPLC法tR＝8.399min(ee＞99％) 42B的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.1mL，4.35mmol，5.5当量)逐滴加入到42.3(0.39g，0.79mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体经真空过滤分离。
收率90％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.18(br s，2H)，8.56(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.26(m，1H)，7.01(d，1H)，6.95(m，2H)，6.03(s，1H)，3.61(br s，2H)，3.46(q，2H)，3.29(q，2H)，3.22(br s，2H)，3.10(br s，1H)，2.56(m，2H)，2.17(m，1H)，1.95(m，2H)，1.79(m，1H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝392.30(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O2，1.25HCl，0.75 H2O 理论％C 63.97；％H 7.10；％N 9.33，％Cl 9.83 实测％C 64.04；％H 7.03；％N 9.18，％Cl 9.43 [α]D25＝+0.57(c.0.01，MeOH) 实施例42C 42C的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入到42.1(0.49g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，悬浮液室温搅拌1h。所得固体经真空过滤分离。
收率90％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ9.44(brs，2H)，8.58(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.26(m，1H)，7.01(d，1H)，6.93(m，2H)，6.04(s，1H)，3.48(q，2H)，3.30(q，2H)，3.1 5(brm，4H)，2.28(brm，2H)，2.16(m，1H)，1.97(m，2H)，1.81(brm，1 H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝392.4(M+H)+ 实施例42D 42.4的制备 将1.14(5.58g，22.0mmol)，乙酸钾(5.89g，60.0mmol，3当量)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.44g，0.60mmol，0.03当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液抽真空2min，然后充氩，并加热至85℃。将21.6(9.27g，20.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液加入该反应混合物中，所得混合物在85℃，氩气下搅拌22h。然后混合物冷却至室温，减压除去N，N-二甲基甲酰胺，所得残留物在乙酸乙酯(150mL)的溶液过硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后有机层用水(2×250mL)，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率80％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(dd，1H)，7.10(dt，1H)，6.88(dt，1H)，6.80(d，1H)，6.3 1(s，1H)，3.77-3.52(m，2H)，3.36-3.23(m，2H)，2.17-2.05(m，3H)，2.00(m，2H)，1.81-1.53(m，3H)，1.46(s，9H)；1.32(s，12H) 42.5的制备 向42.4(7.94g，18.0mmol，1当量)和34.1a(4.62g，18.0mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(130mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(27mL，54.0mmol，3当量)，氯化锂(2.29g，54.0mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.62g，0.54mmol，0.03当量)。混合物抽真空，然后充氩，并回流加热17h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(125mL)稀释，过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤，有机层用水接着用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率75％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.65(m，1H)，7.70(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，5.91和5.89(s，1H)，3.78-3.62(m，1H)，3.60-3.47(m，4H)，3.35-3.20(m，4H)，2.21-2.13(m，2H)，1.92-1.75(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)，1.43和1.41(s，9H)，1.27-1.15(m，6H) 质谱分析m/z＝492.37(M+H)+ 42.6的制备 采用手性HPLC法拆分42.5(1g，2.03mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率50％ 质谱分析m/z＝492.84(M+H)+ 手性HPLC法tR＝9.178min(ee＝97.62％) 42D的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.40mL，5.59mmol，5.5当量)逐滴加入到42.6(0.50g，1.02mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再在室温下继续搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，悬浮液室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.21(br s，2H)，8.65(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.29(d，1H)，7.25(t，1H)，6.98(d，1H)，6.92(t，1H)，6.18(s，1H)，4.23(br s，2H)，3.47(m，2H)，3.24(m，4H)，3.10(m，1H)，2.26(m，2H)，2.15(m，1H)，1.99(m，2H)，1.78(m，1H)，1.18(br s，3H)，1.10(br s，3H) 质谱分析m/z＝392.81(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O2，1HCl，1.25H2O 理论％C 63.99；％H 7.27；％N 9.33 实测％C 63.90；％H 6.98；％N 9.14 [α]D25＝-1.48(c.0.01，MeOH) 实施例42E 42.7的制备 采用手性HPLC法拆分42.5(1g，2.03mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率50％ 质谱分析m/z＝492.84(M+H)+ 手性HPLC法tR＝12.364min(ee＝96.90％) 42E的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.40mL，5.59mmol，5.5当量)逐滴加入到42.7(0.50g，1.02mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。反应混合物回暖至室温，再在室温下继续搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，并在室温下搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.27(br s，2H)，8.65(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.28(d，1H)，7.25(t，1H)，6.98(d，1H)，6.92(t，1H)，6.18(s，1H)，4.40(br s，2H)，3.47(m，2H)，3.24(m，4H)，3.10(m，1H)，2.27(m，2H)，2.15(m，1H)，1.99(m，2H)，1.79(m，1H)，1.17(br s，3H)，1.10(br s，3H) 质谱分析m/z＝392.80(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O2，1HCl，1.25IH2O 理论％C 63.99；％H 7.27；％N 9.33 实测％C 64.02；％H 7.08；％N 9.11 [α]D25＝-2.83(c.0.01，MeOH) 实施例42F 42F的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入到42.5(0.49g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再在室温下继续搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ9.42(brs，2H)，8.69(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.26(m，2H)，7.00(d，1H)，6.93(t，1H)，6.21(s，1H)，3.48(brs，2H)，3.18(brm，6H)，2.28(brm，2H)，2.16(m，1H)，1.98(m，2H)，1.78(brm，1H)，1.14(brd，6H) 质谱分析m/z＝392.4(M+H)+ 实施例42G 42.8的制备 向42.4(4.41g，10.0mmol)和35.8(3.45g，9.50mmol，0.95当量)在二甲氧基乙烷(DME)(60mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(15mL，30.0mmol，3当量)，氯化锂(1.27 g，30.0mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.58g，0.50mmol，0.03当量)。混合物抽真空，然后充氩，并加热回流20h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤；有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。粗品用10∶1的己烷/乙醚混合物研磨，所得无色结晶性沉淀通过真空过滤收集。收集滤液，浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率42％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.16(m，2H)，7.13-7.07(m，1H)，7.03(dd，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.79-6.69(m，2H)，5.58(s，1H)，5.05(s，2H)，3.74-3.48(m，4H)，3.40-3.25(m，4H)，3.32(s，3H)，2.29-2.08(m，2H)，1.97-1.67(m，4H)，1.48(s，9H)，1.32-1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝551.45(M+H)+ 42.9的制备 采用手性HPLC法拆分42.8(1g，1.82mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％异丙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率30％ 质谱分析m/z＝551.84(M+H)+ 手性HPLC法tR＝9.796min(ee＝97.60％) 42G的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.83mL，3.30mmol，5.5当量)逐滴加入到42.9(0.33g，0.60mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再在室温下继续搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体经真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.78(s，1H)，9.12(br s，2H)，7.13(m，2H)，6.89(m，2H)，6.83(m，2H)，6.69(m，1H)，5.73(s，1H)，3.42(br s，2H)，3.25(br s，5H)，3.09(br s，1H)，2.20(m，3H)，1.95(m，2H)，1.77(m，1H)，1.12(br s，6H) 质谱分析m/z＝407.7(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl 理论％C 67.78；％H 7.05；％N 6.32 实测％C 67.50；％H 6.93；％N 6.18 [α]D25＝+1.11(c.0.01，MeOH) 实施例42H 42.10的制备 采用手性HPLC法拆分42.8(1g，1.82mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％异丙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率30％ 质谱分析m/z＝551.97(M+H)+ 手性HPLC法tR＝15.281min(ee＝98.30％) 42H的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.83mL，3.30mmol，5.5当量)逐滴加入到42.10(0.33g，0.60mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.78(s，1H)，9.10(br s，2H)，7.13(m，2H)，6.89(m，2H)，6.83(m，2H)，6.69(m，1H)，5.73(s，1H)，3.42(br s，2H)，3.25(br s，5H)，3.09(br s，1H)，2.20(m，3H)，1.95(m，2H)，1.77(m，1H)，1.12(br s，6H) 质谱分析m/z＝407.8(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，0.25H2O 理论％C 67.10；％H 7.10；％N 6.26 实测％C 67.13；％H 7.04；％N 6.19 [α]D25＝-5.36(c.0.01，MeOH) 实施例42I 42I的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入到42.8(0.55g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.81(brs，1H)，9.22(brs，2H)，7.14(m，2H)，6.90(m，2H)，6.82(m，2H)，6.69(dd，1H)，5.72(s，1H)，3.77(brs，3H)，3.42(brs，2H)，3.16(brm，3H)，2.20(m，3H)，1.95(m，2H)，1.76(brm，1H)，1.12(brs，6H) 质谱分析m/z＝407.4(M+H)+ 实施例43A 43.1的制备 向圆底烧瓶中相继加入11.1(7.60g，50.0mmol)，接着是吡咯烷(8.3mL，100.0mmol，2当量)，21.4(10.66g，50.0mmol)和用来洗涤任何残留原料的最小量的甲醇。所得反应物加热至80℃ 30min，使所有固体溶解。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释。混合物用1N盐酸水溶液，水，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗制的原料用己烷研磨，然后室温放置2天。形成的淡黄色固体过滤，用己烷洗涤，并收集。
收率65％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.61和11.60(s，1H)，7.34(t，1H)，6.50-6.40(m，2H)，3.80-3.49(m，2H)，3.38-3.21(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，2.08-1.57(m，4H)，1.46(s，9H) 43.2的制备 在氩气下向43.1(41.69 g，0.12mol)和N，N-二异丙基乙胺(62.7mL，0.36mol，3当量)在二氯甲烷(200mL)的溶液中逐滴加入11.3(27.5mL，0.36mol，3当量)。所得反应混合物回流加热16h，然后冷却至室温。浓缩混合物以除去大部分的二氯甲烷，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用2N盐酸水溶液洗涤，直至水层为酸性。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率68％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(t，1H)，6.70(d，1H)，6.60(d，1H)，5.27(s，2H)，3.67-3.44(m，2H)，3.52(s，3H)，3.37-3.23(m，2H)，2.80-2.58(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，2.05-1.54(m，4H)，1.45(s，9H) 43.3的制备 在-78℃、氩气下，向43.2(32.11g，82.0mmol)在四氢呋喃(275mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(95mL)。混合物在-78℃搅拌1h。将1.4(33.94g，1.16当量)在四氢呋喃(175mL)的溶液逐滴加入反应混合物中。混合物缓慢回暖至室温，再继续在室温下搅拌12h。然后将混合物倒入冰水，分离两相。有机相用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，经在硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率87％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(t，1H)，6.77(d，1H)，6.55(d，1H)，5.48(s，1H)，5.21(s，2H)，3.78-3.43(m，2H)，3.49(s，3H)，3.33-3.20(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，2.11-1.95(m，1H)，1.88-1.57(m，3H)，1.48(s，9H) 43.4的制备 向43.3(10.47g，20.0mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(175mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(30.0mL，60.0mmol，3当量)，氯化锂(2.54g，60.0mmol，3当量)，1.6(4.20g，19.0mmol，0.95当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.69g，0.6mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，然后充氩，并回流加热18h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(120mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤；有机层用水然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率60％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-7.24(m，4H)，7.13(t，1H)，6.65(d，2H)，5.55(s，1H)，4.67(s，2H)，3.81-3.45(m，4H)，3.37-3.20(m，4H)，3.18(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，1.97-1.64(m，4H)，1.49和1.48(s，9H)，1.30-1.04(m，6H) 质谱分析m/z＝551.50(M+H)+ 43.5的制备 采用手性HPLC法拆分43.4(1g，1.81mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝551.49(M+H)+ 手性HPLC法tR＝5.305min(ee＞99％) 43A的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.0mL，4.09mmol，5.5当量)逐滴加入43.5(0.41g，0.74mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，反应混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.49(s，1H)，9.14(br s，2H)，7.25(s，4H)，7.04(t，1H)，6.49(d，1H)，6.42(d，1H)，5.70(s，1H)，3.39(s，2H)，3.21(br s，4H)，3.11(br s，2H)，2.18(m，2H)，2.10(m，1H)，1.92(m，2H)，1.75(m，1 H)，1.10(br s，6H) 质谱分析m/z＝407.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，1.75 H2O 理论％C 63.28；％H 7.33；％N 5.90 实测％C 63.36；％H 7.07；％N 5.71 [α]D25＝+0.53(c.0.01，MeOH) 实施例43B 43.6的制备 采用手性HPLC法拆分43.4(1g，1.81mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝551.43(M+H)+ 手性HPLC法tR＝6.361min(ee＝98.52％) 43B的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.1mL，4.59mmol，5.5当量)逐滴加入43.6(0.46g，0.83mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物在室温下搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.49(s，1H)，9.13(br s，2H)，7.25(s，4H)，7.04(t，1H)，6.49(d，1H)，6.42(d，1H)，5.70(s，1H)，3.39(br s，2H)，3.22(br s，4H)，3.11(br s，2H)，2.18(m，2H)，2.11(m，1H)，1.92(m，2H)，1.75(m，1H)，1.11(br s，6H) 质谱分析m/z＝407.3(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，1.75 H2O 理论％C 63.28；％H 7.33；％N 5.90 实测％C 63.13；％H 7.14；％N 5.81 [α]D25＝-1.43(c.0.01，MeOH) 实施例43C 43C的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入43.4(0.55g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.49(s，1H)，9.13(brs，2H)，7.25(s，4H)，7.04(t，1H)，6.48(d，1H)，6.42(d，1H)，5.70(s，1H)，3.40(brs，2H)，3.16(brm，6H)，2.18(brm，2H)，2.10(m，1H)，1.90(m，2H)，1.75(brm，1H)，1.11(brs，6H) 质谱分析m/z＝407.4(M+H)+ 实施例43D 43.7的制备 向43.3(6.81g，13.0mmol)和1.7(3.95g，13.0mmol，1当量)在二甲氧基乙烷(DME)(125mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(19.5mL，39.0mmol，3当量)，氯化锂(1.65g，39.0mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.45g，0.39mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，然后充氩，并加热回流20h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤，有机层用水然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率59％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.41(br.s，1H)，7.62(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.13(t，1H)，6.69(d，2H)，5.56(br.s，1H)，4.70(s，2H)，3.82-3.60(m，1H)，3.55(q，2H)，3.40(q，2H)，3.37-3.22(m，3H)，3.17(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-1.82(m，1H)，1.80-1.63(m，3H)，1.45(s，9H)，1.29(t，3H)，1.16(t，3H) 质谱分析m/z＝552.50(M+H)+ 43.8的制备 采用手性HPLC法拆分43.7(1g，1.81mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝552.47(M+H)+ 手性HPLC法tR＝6.387min(ee＞99％) 43D的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.9mL，3.48mmol，5.5当量)逐滴加入43.8(0.35g，0.63mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率80％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.75(brs，1H)，9.37(brs，2H)，8.45(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.06(t，1H)，6.49(m，2H)，5.87(s，1H)，3.46(q，2H)，3.29(q，2H)，3.15(brm，4H)，2.22(brm，2H)，2.11(m，1H)，1.94(brm，2H)，1.78(brm，1H)，1.17(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，2HCl，1.75 H2O 理论％C 56.31；％H 6.79；％N 8.21，％Cl 13.85 实测％C 56.36；％H 6.73；％N 7.94，％Cl 13.59 [α]D25＝+1.76(c.0.01，MeOH) 实施例43E 43.9的制备 采用手性HPLC法拆分43.7(1g，1.81mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝552.42(M+H)+ 手性HPLC法tR＝7.915min(ee＝98.36％) 43E的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.9mL，3.69mmol，5.5当量)逐滴加入43.9(0.37g，0.67mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率74％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.72(brs，1H)，9.32(brs，2H)，8.44(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.5 1(d，1H)，7.06(t，1H)，6.48(m，2H)，5.86(s，1H)，3.46(q，2H)，3.29(q，2H)，3.15(brm，4H)，2.22(brm，2H)，2.12(m，1H)，1.93(brm，2H)，1.78(brm，1H)，1.16(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，2HCl，2H2O 理论％C 55.82；％H 6.83；％N 8.14，％Cl 13.73 实测％C 55.56；％H 6.71；％N 7.84，％Cl 13.38 [α]D25＝-1.42(c.0.01，MeOH) 实施例43F 43F的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入43.7(0.55g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.71(brs，1H)，9.31(brs，2H)，8.44(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.06(t，1H)，6.48(m，2H)，5.86(s，1H)，3.46(q，2H)，3.29(q，2H)，3.15(brm，4H)，2.22(brm，2H)，2.11(m，1H)，1.93(m，2H)，1.78(brm，1H)，1.16(t，3H)，1.09(t，3H) 质谱分析m/z＝408.4(M+H)+ 实施例44A 44.1的制备 向圆底烧瓶中依次加入1.1d(13.87g，0.09mol，0.90当量)，接着是吡咯烷(20.7mL，0.25mol，2.5当量)，21.4(21.33 g，0.10mol)和用来洗涤任何残留原料的最小量的甲醇。所得反应混合物加热至80℃ 30min，使所有固体溶解。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释。混合物用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.47(dd，1H)，7.24-7.15(m，1H)，6.92(dd，1H)，3.77-3.48(m，2H)，3.37-3.23(m，2H)，2.82-2.62(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.02-1.57(m，4H)，1.47(s，9H) 44.2的制备 在-78℃、氩气下，向44.1(14.91g，42.7mmol)在四氢呋喃(175mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(49mL)。混合物在-78℃搅拌1h。将1.4(17.51g，49.0mmol，1.15当量)在四氢呋喃(100mL)的溶液逐滴加入反应混合物中。混合物缓慢回暖至室温，再继续在室温下搅拌15h。然后将混合物倒入冰水，分离两相。有机相用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％(粗品) 44.3的制备 向44.2(6.50g，13.5mmol)和1.7(3.95g，13.0mmol，1当量)在二甲氧基乙烷(DME)(125mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(20.5mL，41.0mmol，3当量)，氯化锂(1.72g，40.6mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.47g，0.41mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热17h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用洗涤乙酸乙酯，有机层先用水然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52(br.s，1H)，7.72(dd，1H)，7.63(dd，1H)，6.61(d，1H)，5.69(br.s，1H)，3.84-3.52(m，4H)，3.43(q，2H)，3.38-3.25(m，2H)，2.24-2.00(m，2H)，1.82-1.65(m，4H)，1.47(s，9H)，1.29(t，3H)，1.19(t，3H) 质谱分析m/z＝510.44(M+H)+ 44.4的制备 采用手性HPLC法拆分44.3(1g，1.96mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝510.37(M+H)+ 手性HPLC法tR＝7.430min(ee＞99％) 44A的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.1mL，4.32mmol，5.5当量)逐滴加入44.4(0.40g，0.78mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.32(brs，2H)，8.59(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.11(m，1H)，7.05(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.13(s，1H)，3.47(q，2H)，3.30(q，2H)，3.15(brm，4H)，2.27(brm，2H)，2.15(m，1H)，1.96(brm，2H)，1.80(brm，1H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝410.80(M+H)+ 元素分析 C24H28FN3O2，1HCl，1.5H2O 理论％C 60.95；％H 6.82；％N 8.88 实测％C 60.93；％H 6.68；％N 8.73 [α]D25＝-2.77(c.0.0l，MeOH) 实施例44B 44.5的制备 采用手性HPLC法拆分44.3(1g，1.96mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 质谱分析m/z＝510.97(M+H)+ 手性HPLC法tR＝11.689min(ee＝98.2％) 44B的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.1mL，4.32mmol，5.5当量)逐滴加入44.5(0.40g，0.78mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率80％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.30(brs，2H)，8.59(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.13(s，1H)，3.47(q，2H)，3.30(q，2H)，3.15(brm，4H)，2.27(brm，2H)，2.15(m，1H)，1.96(brm，2H)，1.80(brm，1H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝410.7(M+H)+ 元素分析 C24H28FN3O2，2HCl，1H2O 理论％C 57.60；％H 6.45；％N 8.40 实测％C 57.68；％H 6.32；％N 8.17 [α]D25＝-1.50(c.0.01，MeOH) 实施例44C 44C的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入44.3(0.51g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.36(brs，2H)，8.59(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.13(s，1H)，3.48(q，2H)，3.30(q，2H)，3.16(brm，4H)，2.27(brm，2H)，2.12(m，1H)，1.96(m，2H)，1.80(brm，1H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H) 质谱分析m/z＝410.41(M+H)+ 实施例44D 44.6的制备 将1.14(3.56 g，14.0mmol)，乙酸钾(4.42g，45.0mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.33 g，0.45mmol，0.03当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的溶液抽真空2min，充氩，并加热至85℃。将44.2(7.22g，15.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液加入该反应混合物中，在85℃、氩气下搅拌18h。然后混合物冷却至室温。减压除去N，N-二甲基甲酰胺。所得残留物溶解在乙酸乙酯(120mL)中，用硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯(35mL)洗涤，然后有机层用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率64％(粗品) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.05(m，1H)，6.90-6.76(m，2H)，6.25(br.s，1H)，3.78-3.49(m，2H)，3.35-3.2(m，2H)，2.08-2.03(m，3H)，1.83-1.51(m，3H)，1.45(s，9H)；1.32(s，12H) 44.7的制备 向44.6(4.37g，9.5mmol，1当量)和34.1a(2.44g，9.5mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(75mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(14.25mL，28.5mmol，3当量)，氯化锂(1.21g，28.5mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.35g，0.54mmol，0.03当量)。混合物抽真空，充氩，并回流加热22h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤，有机层先用水然后用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率70％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.69(br.s，1H)，7.78(dd，1H)，7.45(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.92-6.85(m，2H)，5.98和5.97(s，1H)，3.82-3.53(m，4H)，3.38-3.25(m，4H)，2.25-2.03(m，2H)，1.96-1.65(m，4H)，1.47和1.45(s，9H)，1.30-1.15(m，6H) 质谱分析m/z＝510.35(M+H)+ 44.8的制备 采用手性HPLC法拆分44.7(1g，1.96mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率30％ 质谱分析m/z＝510.89(M+H)+ 手性HPLC法tR＝8.818min(ee＝98.98％) 44D的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.8mL，3.24mmol，5.5当量)逐滴加入44.8(0.30g，0.59mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率95％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ9.35(brd，2H)，8.67(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.31(s，1H)，3.49(brm，2H)，3.24(brm，5H)，3.09(brs，1H)，2.28(brm，2H)，2.15(m，1H)，1.98(m，2H)，1.79(brm，1H)，1.14(brd，6H) 质谱分析m/z＝410.8(M+H)+ 元素分析 C24H28FN3O2，1HCl，1.75H2O 理论％C 60.37；％H 6.86；％N 8.80 实测％C 60.32；％H 6.61；％N 8.56 [α]D25＝-3.34(c.0.01，MeOH) 实施例44E 44.9的制备 采用手性HPLC法拆分44.7(1g，1.96mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率36％ 质谱分析m/z＝510.87(M+H)+ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ8.64(m，1H)，7.90(m，1H)，7.65(d，1H)，7.19(m，1H)，7.06(m，1H)，6.96(m，1H)，6.28(s，0.5H)，6.25(s，0.5H)，3.48(brm，4H)，3.28(brm，4H)，2.12-1.87(brm，4H)，1.72(brm，2H)，1.43(s，4.5H)，1.41(s，4.5H)，1.14(brd，6H) 手性HPLC法tR＝11.120min(ee＝98.17％) 44E的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.0mL，3.89mmol，5.5当量)逐滴加入44.9(0.36g，0.71mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.46(brd，2H)，8.70(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.11(m，1H)，7.04(m，1H)，6.34(s，1H)，3.57(s，2H)，3.48(m，2H)，3.25(m，4H)，3.10(m，1H)，2.28(m，2H)，2.15(m，1H)，1.98(m，2H)，1.79(m，1H)，1.18(m，3H)，1.11(m，3H) 质谱分析m/z＝410.8(M+H)+ [α]D25＝+1.87(c.0.01，MeOH) 实施例44F 44F的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入44.7(0.51g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ9.39(brd，2H)，8.68(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.32(s，1H)，3.48(brs，2H)，3.1 8(brm，6H)，2.28(brm，2H)，2.15(m，1H)，1.97(m，2H)，1.80(brm，1H)，1.14(brd，6H) 质谱分析m/z＝410.4(M+H)+ 实施例45A 45.1的制备 向44.6(4.44g，9.70mmol)和35.8(3.45g，9.50mmol，0.98当量)在二甲氧基乙烷(DME)(60mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(15mL，30.0mmol，3当量)，氯化锂(1.27g，30.0mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.56g，0.48mmol，0.03当量)。混合物抽真空，充氩，并回流加热20h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤；有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，浓缩。粗品用10∶1的己烷/乙醚混合物研磨，所得无色结晶性沉淀过滤。收集滤液，浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.26(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，6.36(dd，1H)，5.85(s，0.5H)，5.83(s，0.5H)，5.14(s，1H)，5.13(s，1H)，3.44(brm，4H)，3.32-3.20(brm，7H)，2.10-1.82(brm，4H)，1.73(brm，2H)，1.42(s，4.5H)，1.40(s，4.5H)，1.13(brd，6H) 质谱分析m/z＝569.43(M+H)+ 45.2的制备 采用手性HPLC法拆分45.1(1g，1.76mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％异丙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率25％ 质谱分析m/z＝569.78(M+H)+ 手性HPLC法tR＝11.024 min(ee＝97.96％) 45A的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.6mL，2.42mmol，5.5当量)逐滴加入45.2(0.25g，0.44mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率80％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.92(s，1H)，9.19(brs，2H)，7.15(d，1H)，7.00(m，1H)，6.93(m，2H)，6.84(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.84(s，1H)，3.42(brs，2H)，3.23(brm，5H)，3.08(brs，1H)，2.20(brm，3H)，1.95(m，2H)，1.77(brm，1 H)，1.12(brs，6H) 质谱分析m/z＝425.80(M+H)+ 元素分析 C25H29FN2O3，1HCl，0.5H2O 理论％C 63.89；％H 6.65；％N 5.96 实测％C 63.70；％H 6.51；％N 5.67 [α]D25＝+1.87(c.0.01，MeOH) 实施例45B 45.3的制备 采用手性HPLC法拆分45.1(1g，1.76mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％异丙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率25％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.26(d，1H)，7.13(s，1H)，7.04(d，1H)，6.98(m，1H)，6.90(m，1H)，6.37(dd，1H)，5.85(s，0.5H)，5.83(s，0.5H)，5.14(s，1H)，5.13(s，1H)，4.12(q，2H)，3.46(brm，4H)，3.30-3.16(brm，5H)，2.14-1.84(brm，4H)，1.73(brm，2H)，1.41(s，4.5H)，1.40(s，4.5H)，1.13(brd，6H) 质谱分析m/z＝569.98(M+H)+ 手性HPLC法tR＝18.406min(ee＝98.27％) 45B的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.6mL，2.51mmol，5.5当量)逐滴加入45.3(0.26g，0.46mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.94(br s，1H)，9.23(br s，2H)，7.15(d，1H)，6.99(m，1H)，6.93(m，2H)，6.83(d，1H)，6.41(dd，1H)，5.83(s，1H)，3.42(br s，2H)，3.24(m，4H)，3.09(m，2H)，2.24(m，2H)，2.15(m，1H)，1.95(m，2H)，1.77(m，1H)，1.12(br s，6H) 质谱分析m/z＝425.8(M+H)+ [α]D25＝-3.05(c.0.01，MeOH) 实施例45C 45C的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入45.1(0.57g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.92(brs，1H)，9.20(brs，2H)，7.14(d，1H)，6.97(m，2H)，6.91(s，1H)，6.84(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.84(s，1H)，3.64(brs，3H)，3.42(brs，2H)，3.18(brm，3H)，2.20(m，3H)，1.95(m，2H)，1.76(brm，1H)，1.12(brs，6H) 质谱分析m/z＝425.4(M+H)+ 实施例45D 45.4的制备 向圆底烧瓶中依次加入2.1(15.21g，0.1mol)，接着是吡咯烷(20.7mL，0.25mol，2.5当量)，21.4(21.33 g，0.10mol)和用来洗涤所有残留原料的最小量的甲醇。所得反应物加热至80℃ 30min，使所有固体溶解。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释。混合物用1N盐酸水溶液，水，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗制的原料不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％(粗品) 45.5的制备 向搅拌中的45.4(34.74g，0.10mol)和咪唑(14.30g，0.21mol，2.1当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入2.3(17.33g，0.12mol，1.2当量)在N，N-二甲基甲酰胺的溶液。使所得混合物回暖至室温，并继续在室温下搅拌16h。除去N，N-二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯稀释。有机溶液用水，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率51％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.80(d，1 H)，3.72-3.44(m，2H)，3.33-3.21(m，2H)，2.75-2.58(m，2H)，2.20-2.07(m，2H)，2.02-1.52(m，4H)，1.43(s，9H)，0.94(s，9H)，0.15(s，6H) 45.6的制备 在-78℃、氩气下，向45.5(23.55g，51.0mmol)在四氢呋喃(250mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(59mL)。混合物在-78℃搅拌1h。将1.4(21.08g，59.0mmol，1.16当量)在四氢呋喃(175mL)的溶液逐滴加入混合物中，缓慢回暖至室温。继续在室温下搅拌15h。然后将混合物倒入冰水，分离两相。有机相用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％(粗品) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13(m，1H)，6.75-6.68(m，2H)，5.58(s，1H)，3.78-3.50(m，2H)，3.37-3.20(m，2H)，2.27-2.04(m，3H)，1.97-1.62(m，3H)，1.47(s，9H)，0.98(s，9H)，0.19(s，6H) 45.7的制备 向45.6(9.50g，16.0mmol)和1.7(4.87g，16.0mmol，1当量)在二甲氧基乙烷(DME)(165mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(24mL，48.0mmol，3当量)，氯化锂(2.03g，48.0mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.56g，0.48mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热23h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤。有机层用水然后用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率47％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.46(br.s，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.51(dd，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.76(dd，1H)，6.35(m，1H)，5.62和5.61(s，1H)，3.76-3.55(m，2H)，3.51(q，2H)，3.35(q，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.19-2.02(m，2H)，1.86-1.55(m，4H)，1.44和1.43(s，9H)，1.26-1.17(m，3H)，1.14(t，3H) 质谱分析m/z＝508.37(M+H)+ 45.8的制备 采用手性HPLC法拆分45.7(1g，1.97mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率40％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.98(s，1H)，8.54(d，1H)，7.86(m，1H)，7.60(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.34(d，1H)，5.96(s，0.5H)，5.92(s，0.5H)，3.47(brm，4H)，3.30(brm，4H)，2.08-1.84(brm，4H)，1.70(brm，2H)，1.42(s，4.5H)，1.41(s，4.5H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝508.39(M+H)+ 手性HPLC法tR＝8.583min(ee＝97.58％) 45D的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.1mL，4.33mmol，5.5当量)逐滴加入45.8(0.40g，0.79mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率95％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.31(brs，2H)，8.56(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.62(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.36(d，1H)，6.00(s，1H)，3.48(q，2H)，3.30(q，2H)，3.15(brm，4H)，2.22(brm，2H)，2.14(m，1H)，1.94(m，2H)，1.78(brm，1H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝408.3(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，1.9HCl，1.6H2O 理论％C 57.01；％H 6.80；％N 8.31，％Cl 13.32 实测％C 57.24；％H 6.82；％N 8.24，％Cl 13.40 [α]D25＝+1.71(c.0.01，MeOH) 实施例45E 45.9的制备 采用手性HPLC法拆分45.7(1g，1.97mmol，1当量) 柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％乙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 收率35％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.99(s，1H)，8.54(d，1H)，7.86(m，1H)，7.60(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.34(d，1H)，5.96(s，0.5H)，5.92(s，0.5H)，3.47(brm，4H)，3.30(brm，4H)，2.08-1.84(brm，4H)，1.70(brm，2H)，1.42(s，4.5H)，1.41(s，4.5H)，1.1 7(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝508.34(M+H)+ 手性HPLC法tR＝11.101min(ee＞99％) 45E的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.0mL，3.79mmol，5.5当量)逐滴加入45.9(0.35g，0.69mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率95％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.31(brs，2H)，8.56(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.62(d，1H)，6.83(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.36(d，1H)，6.00(s，1H)，3.48(q，2H)，3.30(q，2H)，3.16(brm，4H)，2.22(brm，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，2H)，1.78(brm，1H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝408.8(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，1HCl，2.25H2O 理论％C 59.50；％H 7.18；％N 8.67 实测％C 59.37；％H 7.05；％N 8.40 [α]D25＝-2.98(c.0.01，MeOH) 实施例45F 45F的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入45.7(0.51g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.38(brs，2H)，8.56(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.63(d，1H)，6.83(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.00(s，1H)，3.48(q，2H)，3.30(q，2H)，3.15(brm，4H)，2.23(brm，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，2H)，1.78(brm，1H)，1.18(t，3H)，1.12(t，3H) 质谱分析m/z＝408.4(M+H)+ 实施例46A，46B 46.1的制备 向45.6(8.91g，15.0mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(150mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(22.5mL，45.0mmol，3当量)，氯化锂(1.91g，45.1mmol，3当量)，化合物45.6(3.32g，15.0mmol，1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.52g，0.45mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热42h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(120mL)稀释，混合物过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤，有机层用水然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率69％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.29(m，4H)，6.75(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.60-6.50(m，1H)，6.48(d，1H)，5.60(s，1H)，3.77-3.48(m，4H)，3.36-3.18(m，4H)，2.21-2.04(m，2H)，1.87-1.61(m，4H)，1.47(s，9H)，1.31-1.08(m，6H) 46.2的制备 向46.1(3.20g，6.32mmol，1.0当量)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.40mL，25.56mmol，4.0当量)，然后向反应混合物中逐滴加入11.3(1.54g，18.95 mmol，3.0当量)。反应混合物室温搅拌48h，然后倒在水(150mL)上。分离各层，水层用二氯甲烷(50mL)洗涤2次。合并的有机物用0.1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物)。
收率50％质谱分析m/z＝551.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，6.87(m，2H)，6.68(d，1H)，5.63(s，1H)，5.03(s，2H)，3.84-3.55(brm，4H)，3.43(s，3H)，3.31(brm，4H)，2.16(brm，3H)，1.94-1.68(brm，3H)，1.49(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.21(brd，6H) 46.3和46.4的制备 通过手性色谱将外消旋的46.2分离成纯对映异构体46.3和46.4。
柱Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6×250mm 流动相90％己烷/0.2％二异丙基乙胺 10％异丙醇 流速1.0mL/min 检测器UV 275nm 46.31HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(m，4H)，6.87(m，2H)，6.68(d，1H)，5.63(s，1H)，5.03(s，2H)，3.84-3.52(brm，4H)，3.43(s，3H)，3.31(brm，4H)，2.16(brm，3H)，1.93-1.68(brm，3H)，1.48(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.21(brd，6H) 46.41HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，6.87(m，2H)，6.68(d，1H)，5.63(s，1H)，5.03(s，2H)，3.82-3.52(brm，4H)，3.43(s，3H)，3.31(brm，4H)，2.17(brm，3H)，1.92-1.68(brm，3H)，1.48(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.21(brd，6H) 46A的制备 在氮气下向46.3(0.83g，1.51mmol，1.0当量)在甲醇(40mL)的溶液中加入4.0M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(3.80mL，15.1mmol，10.0当量)。反应物室温搅拌16h，并浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物)。所得固体在乙醚中研磨，并通过真空过滤收集。
收率93％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.19(brs，2H)，9.03(s，1H)，7.40(q，4H)，6.80(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.86(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.28-3.02(brm，6H)，2.20(brm，2H)，2.12(m，1H)，1.92(brm，2H)，1.76(brm，1H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝407.4(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，2H2O 理论％C 62.69；％H 7.36；％N 5.85 实测％C 62.37；％H 7.20；％N 5.83 [α]D＝+1.67(c＝10.5mg/mL，MeOH，22.6℃) 46B的制备 在氮气下向46.4(0.86g，1.56mmol，1.0当量)在甲醇(40mL)的溶液中加入4.0M无水盐酸在二氧杂环己烷的溶液(3.90mL，15.6mmol，10.0当量)。反应物室温搅拌16h，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物)。所得固体在乙醚中研磨，并通过真空过滤收集。
收率85％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.22(brs，2H)，9.03(s，1H)，7.40(q，4H)，6.80(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.86(s，1H)，3.45(brs，2H)，3.30-3.02(brm，6H)，2.20(brm，2H)，2.12(m，1H)，1.92(brm，2H)，1.76(brm，1H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝407.4(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O3，1HCl，2.3H2O 理论％C 61.99；％H 7.41；％N 5.78 实测％C 62.08；％H 7.38；％N 5.86 [α]D＝-1.52(c＝10.0mg/mL，MeOH，22.6℃) 实施例46C 化合物46.1的制备 向45.6(8.91g，15.0mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(150mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(22.5mL，45.0mmol，3当量)，氯化锂(1.91g，45.1mmol，3当量)，1.6(3.32g，15.0mmol，1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.52g，0.45mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并加热回流42h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(120mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼进一步用乙酸乙酯洗涤，有机层用水然后用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率69％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.94(s，1H)，7.39(s，4H)，6.75(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.82(s，0.5H)，5.79(s，0.5H)，3.46(brm，4H)，3.24(brm，4H)，2.08-1.82(brm，4H)，1.68(brm，2H)，1.42(s，4.5H)，1.40(s，4.5H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝507.59(M+H)+ 46C的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.38mL，5.50mmol，5.5当量)逐滴加入46.1(0.51g，1.00mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。向所得油状物中加入乙酸乙酯，混合物室温搅拌1h。所得固体通过真空过滤分离。
收率99％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.21(brs，2H)，9.03(brs，1H)，7.0(q，4H)，6.80(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.86(s，1H)，3.43(brs，2H)，3.16(brm，6H)，2.21(brm，2H)，2.12(m，1H)，1.92(m，2H)，1.76(brm，1H)，1.13(brd，6H) 质谱分析m/z＝407.4(M+H)+ 实施例47A 47.1的制备 向23.3a(2.71g，6.20mmol，1.0当量)和化合物1.7(1.89g，6.20mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(65mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(9.30mL，18.60mmol，3.0当量)，氯化锂(0.79g，18.60mmol，3.0当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.23 g，0.20mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热19h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率61％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(brs，1H)，7.75(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.96-6.85(m，3H)，5.70(brs，1H)，3.94-3.81(m，1H)，3.68-3.54(m，3H)，3.48-3.33(m，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.00-1.80(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，1.47(s，9H)，1.28(t，3H)，1.19(t，3H) 47A的制备 在0℃、氮气下，向47.1(1.40g，3.02mmol，1.0当量)在二氯甲烷(40mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(9.06mL，18.12mmol，6.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌48h。加入乙醚(15mL)，并继续在室温下搅拌10min。固体通过真空过滤收集。
收率92％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.92(brs，1H)，9.70(brs，1H)，8.61(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.99(m，3H)，6.13(s，1H)，3.57(brm，1H)，3.45(brm，4H)，3.31(m，3H)，2.42(brm，1H)，2.16(m，1H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝364.7(M+H)+ 实施例47B 47.2的制备 将双联频哪醇硼酸酯(1.14)(4.06g，16.0mmol，1.14当量)，乙酸钾(4.12g，42.0mmol，3.0当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.31g，0.42mmol，0.03当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(35mL)的溶液抽真空2min，充氩，并加热至85℃。将23.3a(6.10g，14.0mmol，1.0当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液加入该反应混合物中，在85℃、氩气下搅拌15h。然后混合物冷却至室温，浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(120mL)中，用硅藻土塞过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％(粗品) 47.3的制备 向47.2(7.94g，19.2mmol，1.0当量)和化合物35.8(4.72g，13.0mmol，0.68当量)在二甲氧基乙烷(DME)(110mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(19.5mL，39.0mmol，3.0当量)，氯化锂(1.65g，39.0mmol，3.0当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.45g，0.39mmol，0.03当量)。混合物抽真空，充氩，并回流加热17h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率28％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.02(m，4H)，6.82-6.69(m，2H)，6.85(d，H)，5.60(s，1H)，5.30(s，2H)，3.95-3.83(m，1H)，3.69-3.43(m，3H)，3.40-3.23(m，3H)，3.26(s，3H)，2.49-2.40(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)，1.76-1.64(brs，1H)，1.47(s，9H)，1.31-1.10(m，6H) 47B的制备 在0℃，氮气下向47.3(2.16g，4.13mmol，1.0当量)在甲醇(35mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(12.4mL，24.80mmol，6.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌48h。反应物浓缩成固体，在二氯甲烷(5mL)和乙醚(25mL)的混合物中研磨。固体通过真空过滤收集。
收率100％质谱分析m/z＝379.8(M+H)+ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.85(brs，1H)，9.65(brs，1H)，9.53(brs，1H)，7.19(m，2H)，6.87(m，4H)，6.74(d，1H)，5.84(s，1H)，3.57(brm，1H)，3.43(brm，4H)，3.25(brm，3H)，2.42(brm，1H)，2.12(brm，1H)，1.12(brs，6H) 实施例47C 47.4的制备 向圆底烧瓶中相继加入2’，6’-二羟基苯乙酮(11.1)(9.12g，60.0mmol，1.0当量)，接着是吡咯烷(12.4mL，150.0mmol，2.5当量)，N-Boc-吡咯烷-3-酮(23.1a)(11.11g，60.0mmol，1.0当量)和用来洗涤所有残留原料的最小量的甲醇。反应混合物加热至80℃ 30min，使所有固体溶解。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释。混合物用1N盐酸水溶液，水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率52％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(s，1H)，7.30(dd，1H)，6.52-6.32(m，2H)，3.82-3.40(m，3H)，3.38-3.20(m，1H)，3.00-2.60(m，2H)，2.34-2.20(m，1H)，1.98-1.74(m，1H)，1.43(s，9H) 47.5的制备 在氩气下向47.4(5.15g，16.1mmol，1.0当量)和N，N-二异丙基乙胺(8.5mL，48.8mmol，3.0当量)在二氯甲烷(30mL)的溶液中逐滴加入化合物11.3(3.7mL，48.7mmol，3.0当量)。反应混合物回流加热15h，然后冷却至室温。混合物浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用2N盐酸水溶液洗涤，直至水层为酸性。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率52％ 47.6的制备 在-78℃、氩气下，向47.5(3.07g，8.4mmol，1.0当量)在四氢呋喃(25mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(10.1mL，10.1mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。将N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(3.32g，9.29mmol，1.11当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液逐滴加入反应混合物中。混合物缓慢回暖至室温，再继续在室温下搅拌15h。将混合物倒入冰水，分离两相。有机层用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％(粗品) 47.7的制备 向47.6(2.34g，4.7mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(50mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(6.75mL，13.5mmol，3.0当量)，氯化锂(0.57g，13.5mmol，3.0当量)，化合物1.6(1.00g，4.5mmol，0.96当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.16g，0.14mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热20h。混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(40mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼用乙酸乙酯冲洗。滤液用水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率51％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，4H)，7.18-7.09(m，1H)，6.72-6.62(m，2H)，5.65(s，1H)，4.68(s，2H)，3.92-3.74(m，2H)，3.68-3.19(m，6H)，3.16(s，3H)，2.43-2.31(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.49(s.4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.30-1.04(m，6H) 47C的制备 在氮气下向47.7(1.29g，2.47mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(7.40mL，14.81mmol，6.0当量)。反应物室温搅拌24h。将反应物浓缩成油状物，在1∶1的二氯甲烷和乙醚的混合物中搅拌20min。析出的固体通过真空过滤收集。
收率73％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.62(s，1H)，9.55(brs，1H)，9.44(brs，1H)，7.27(m，4H)，7.08(t，1H)，6.49(m，2H)，5.86(s，1H)，3.56-3.16(brm，8H)，2.36(m，1H)，2.07(m，1H)，1.11(brs，6H) 质谱分析m/z＝379.3(M+H)+ 实施例47D 47.8的制备 向47.6(2.34g，4.7mmol，1.0当量)和化合物1.7(1.37g，4.5mmol，0.96当量)在二甲氧基乙烷(DME)(60mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(6.75mL，13.5mmol，3.0当量)，氯化锂(0.57g，13.5mmol，3.0当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.16g，0.14mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热20h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼用乙酸乙酯冲洗。滤液用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率54％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(brs，1H)，7.57(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.17-7.07(m，1H)，6.73-6.60(m，2H)，5.65(brs，1H)，4.69(s，2H)，3.91-3.74(m，1H)，3.65-3.49(m，4H)，3.48-3.28(m，3H)，3.14(s，3H)，2.43-2.30(m，1H)，1.99-1.85(m，1H)，1.49(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.21(t，3H)，1.14(t，3H) 47D的制备 在氮气下向47.8(1.36g，2.60mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(7.79mL，15.58 mmol，6.0当量)。反应物室温搅拌24h。将反应物浓缩成泡沫状固体，并溶解在二氯甲烷(5mL)中。一边搅拌一边加入乙醚(20mL)，混合物室温搅拌10min。所得固体通过真空过滤收集。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.79(brs，1H)，9.57(brs，1H)，9.46(brs，1H)，8.46(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.11(t，1H)，6.50(m，2H)，5.98(s，1H)，3.58-3.25(brm，8H)，2.38(m，1H)，2.10(m，1H)，1.16(t，3H)，1.08(t，3H) 质谱分析m/z＝380.4(M+H)+ 实施例47E 47.9的制备 向圆底烧瓶中相继加入2’，5’-二羟基苯乙酮(2.1)(10.19g，67.0mmol，0.96当量)，接着是吡咯烷(14.5mL，175mmol，2.5当量)，N-Boc-吡咯烷-3-酮(23.1a)(12.97g，70.0mmol，1.0当量)和用来洗涤所有残留原料的最小量的甲醇。所得反应物加热至80℃ 30min，使所有固体溶解。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(65mL)稀释。混合物用1N盐酸水溶液，水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗制的原料不经进一步纯化即使用。
收率100％(粗品) 47.10的制备 在氩气下向搅拌中的47.9(19.55g，61.2mmol，1.0当量)和咪唑(8.78g，129.0mmol，2.11当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(110mL)的冷(0℃)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.3)(10.25 g，68.0 mmol，1.11当量)。混合物回暖至室温，并在室温下搅拌17h。除去N，N-二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯稀释。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率65％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，1H)，7.01-6.91(m，1H)，6.81(d，1H)，3.82-3.44(m，3H)，3.37-3.24(m，1H)，2.93-2.71(m，2H)，2.32-2.22(m，1H)，1.95-1.78(m，1H)，1.42(s，9H)，0.98(s，9H)，0.20(s，6H) 47.11的制备 在-78℃、氩气下，向47.10(17.34g，40.0mmol，1.0当量)在四氢呋喃(150mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(48mL，48mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。向混合物中逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(15.72g，44.00mmol，1.1当量)在四氢呋喃(100mL)的溶液。混合物缓慢回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。然后将混合物倒入冰水，分离各层。有机物用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率100％(粗品) 化合物47.12的制备 向47.11(9.56g，17.4mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(190mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(21.75mL，43.5mmol，3.0当量)，氯化锂(1.84g，43.5mmol，3.0当量)，化合物1.6(3.20g，14.5mmol，0.83当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.51g，0.44mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热42h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤。滤饼用乙酸乙酯冲洗。有机层用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率44％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，4H)，6.95-6.66(m，3H)，6.49(m，1H)，5.67(s，1H)，3.94-3.80(m，1H)，3.66-3.50(m，4H)，3.41-3.27(m，3H)，2.47-2.37(m，1H)，2.02-1.85(m，1H)，1.47(s，4.5H)，1.45(s，4.5H)，(s，9H)，1.36-1.10(m，6H) 47E的制备 在氮气下向47.12(3.66g，7.65mmol，1.0当量)在甲醇(40mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(15.3mL，30.59mmol，4.0当量)。反应混合物搅拌24h，浓缩成泡沫状物，加入乙醚(20mL)。混合物声处理，在搅拌下加入二氯甲烷(10mL)。混合物搅拌20min，固体通过真空过滤收集。
收率85％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.66(brs，1H)，9.51(brs，1H)，9.14(brs，1H)，7.43(m，4H)，6.81(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.43(d，1H)，5.98(s，1H)，3.56-3.20(brm，8H)，2.3 8(m，1H)，2.08(m，1H)，1.11(brd，6H) 质谱分析m/z＝379.8(M+H)+ 实施例47F 47.13的制备 向47.11(9.56g，17.4mmol，1.2当量)和化合物1.7(4.41g，14.5mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(DME)(165mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(21.75mL，43.5mmol，3.0当量)，氯化锂(1.84g，43.5mmol，3.0当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.51g，0.44mmol，0.03当量)。反应混合物抽真空2min，充氩，并回流加热19h。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并过1英寸的硅藻土塞过滤，进一步用乙酸乙酯冲洗。有机层用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率33％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(brs，1H)，7.77(dd，1H)，7.55-7.41(m，2H)，6.80-6.67(m，2H)，6.39(brs，1H)，5.70(s，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.64-3.50(m，4H)，3.43-3.27(m，3H)，2.44-2.34(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.48(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.25(t，3H)，1.17(t，3H) 47F的制备 在氮气下向47.13(2.65g，5.53mmol，1.0当量)在甲醇(30mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(16.6mL，33.15mmol，6.0当量)。反应物室温搅拌24h，浓缩成泡沫状物，加入乙醚(20mL)。混合物声处理，在搅拌下加入二氯甲烷(10mL)。混合物搅拌20min，固体通过真空过滤收集。
收率81％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.88(brs，1H)，9.62(brs，1H)，8.59(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.58(m，1H)，6.83(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.11(s，1H)，3.56-3.26(brm，8H)，2.40(m，1H)，2.11(m，1H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H) 质谱分析m/z＝380.7(M+H)+ 实施例48A 48.1的制备 向1.5f(20.0g，41.71mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(300mL)的溶液中加入碳酸钾(17.3g，125mmol，3.0当量)，水(50mL)，14.1(6.7g，45.88mmol，1.1当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1.70g，2.09mmol，0.05当量)。混合物室温搅拌1h。加水(500mL)，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机物，浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷＝3∶7)。将纯级分浓缩成油状物，溶解在乙醚(30mL)中。向搅拌过的溶液中加入己烷，析出的固体通过真空过滤收集。
收率76％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.31(d，2H)，7.19(t，1H)，6.67(dd，1H)，6.47(d，1H)，5.54(s，1H)，3.80(brs，2H)，3.42(s，3H)，3.32(brs，2H)，2.02(brd，2H)，1.68(m，2H)，1.47(s，9H) 质谱分析m/z＝433.5(M+H)+ 48.2的制备 向48.1(5.0g，11.56mmol，1.0当量)在异丙醇(100mL)的悬浮液中加入14.3(1.50g，23.12mmol，2.0当量)，溴化锌(1.30g，5.78mmol，0.50当量)和水(50 mL)。将反应混合物加热至回流(1 05℃)。向反应混合物中另外加入水(10mL)和异丙醇(30mL)，在105℃加热5天。然后反应混合物冷却至室温，接着在冰/盐水浴中冷却。向混合物中缓慢加入3N盐酸水溶液(10mL)，直至pH约为1。将均质的混合物在室温下搅拌10min。向混合物中加水(200mL)和乙酸乙酯，然后加乙醚(100mL)。有机物浓缩成固体。将固体在甲醇(20mL)中研磨，并通过真空过滤收集。滤液浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物，然后是极性渐增的甲醇/乙酸乙酯混合物)。起始原料(48.1，1.28g白色固体)与983mg目标产物(48.2)同时分离出来。
收率58％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(brd，2H)，7.30(m，2H)，7.15(t，1H)，6.64(d，1H)，6.42(d，1H)，5.50(s，1H)，3.81(brd，2H)，3.33(brs，5H)，1.99(m，2H)，1.63(m，2H)，1.50(s，9H) 质谱分析m/z＝474.9(M-H)- 48A的制备 在0℃、氮气下，向48.2(0.434g，0.913mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(2.74mL，5.48mmol，6.0当量)。将反应物回暖至室温，并在室温下搅拌3天，用乙醚(10mL)稀释。固体通过真空过滤收集。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.89(brs，2H)，8.02(d，2H)，7.42(d，2H)，7.28(t，1H)，6.75(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.92(s，1H)，3.41(s，3H)，3.20(brm，4H)，2.02(brm，4H) 质谱分析m/z＝376.3(M+H)+ 元素分析 C21H21N5O2，1HCl，1H2O 理论％C 58.67；％H 5.63；％N 16.29 实测％C 58.79；％H 5.30；％N 16.12 实施例48B，48C 48.3和48.4的制备 在氮气下向48.2(2.20g，4.63mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(20 mL)的溶液中加入碳酸钾(3.20g，23.13mmol，5.0当量)和2.8c(0.87mL，13.88mmol，3.0当量)。混合物室温搅拌4天。加水，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。主要产物为48.3(1.36g)，次要产物为48.4(365mg)。
收率76％(总收率) 48.31H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.99(d，2H)，7.34(d，2H)，7.23(t，1H)，6.66(m，2H)，5.83(s，1H)，4.43(s，3H)，3.64(m，2H)，3.39(s，3H)，3.27(brs，2H)，1.84(m，2H)，1.71(m，2H)，1.41(s，9H) 质谱分析m/z＝490.4(M+H)+ 48.41H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.81(d，2H)，7.40(d，2H)，7.24(t，1H)，6.67(m，2H)，5.85(s，1H)，4.19(s，3H)，3.66(m，2H)，3.41(s，3H)，3.28(brs，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝490.6(M+H)+ 48B的制备 在0℃、氮气下，向48.3(0.40g，0.817mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.63mL，3.27mmol，4.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下搅拌16h，用乙醚稀释(10mL)。固体通过真空过滤收集。
收率84％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.88(brs，2H)，8.01(d，2H)，7.38(d，2H)，7.27(t，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，5.90(s，1H)，4.44(s，3H)，3.40(s，3H)，3.19(m，4H)，2.01(m，4H) 质谱分析m/z＝390.5(M+H)+ 元素分析 C22H23N5O2，1HCl 理论％C 62.04；％H 5.68；％N 16.44 实测％C 62.05；％H 5.79；％N 16.51 48C的制备 在0℃、氮气下，向48.4(0.36g，0.735mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(1.47mL，2.94mmol，4.0当量)。反应物室温搅拌16h，用乙醚稀释(10mL)。固体通过真空过滤收集。
收率80％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.96(brs，2H)，7.82(d，2H)，7.43(d，2H)，7.28(t，1H)，6.75(d，1H)，6.69(d，1H)，5.92(s，1H)，4.19(s，3H)，3.42(s，3H)，3.19(m，4H)，2.06(m，4H) 质谱分析m/z＝390.4(M+H)+ 实施例48D 48.5的制备 向1.14(2.91g，11.47mmol，1.1当量)，碳酸钾(2.16g，15.64mmol，1.5当量)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.22g，0.313mmol，0.03当量)和三苯基膦(0.17g，0.626mmol，0.06当量)在二氧杂环己烷(75mL)的混合物中加入1.5f(5.0g，10.43 mmol，1.0当量)。反应物在50℃加热16h。向反应混合物中另外加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.22g)和三苯基膦(0.17g)，并在50℃另外加热2天。然后混合物冷却至室温，加水，产物用乙酸乙酯萃取。有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率64％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.06(t，1H)，6.51(dd，1H)，6.45(d，1H)，5.82(s，1H)，3.81(brs，5H)，3.25(brs，2H)，1.93(brd，2H)，1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.34(s，12H) 质谱分析m/z＝458.4(M+H)+ 48.6的制备 向48.5(1.96g，4.29mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(40mL)的溶液中加入碳酸钾(1.78g，12.86mmol，3.0当量)，水(6mL)，34.1c(1.24g，4.71mmol，1.1当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.17g，0.214mmol，0.05当量)。反应物室温搅拌16h。加水，产物用乙酸乙酯萃取。有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率48％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，1H)，7.18(t，1H)，6.82(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.50(d，1H)，5.70(s，1H)，3.78(brs，2H)，3.56(m，7H)，3.32(brs，2H)，2.00(m，2H)，1.67(m，2H)，1.47(s，9H)，1.26(t，6H) 质谱分析m/z＝513.4(M+H)+ 48D的制备 在0℃、氮气下，向48.6(1.06g，2.07mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(4.14mL，8.27mmol，4.0当量)。将反应混合物回暖至室温，并搅拌16h，用乙醚稀释(10mL)，并在室温下另外搅拌30min。固体通过真空过滤收集。
收率86％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ9.02(brs，2H)，7.34(m，2H)，7.00(d，1H)，6.77(m，2H)，6.05(s，1H)，3.59(s，3H)，3.54(brm，4H)，3.23(brm，4H)，2.12-1.99(brm 4H)，1.23(brt，6H) 质谱分析m/z＝413.7(M+H)+ 元素分析 C23H28N2O3S，1HCl，1H2O 理论％C 59.36；％H 6.50；％N 5.86 实测％C 59.15；％H 6.69；％N 6.00 实施例48E 48.7的制备 向48.5(2.0g，4.37mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(40mL)的溶液中加入碳酸钾(1.81g，13.12mmol，3.0当量)，水(6mL)，34.1d(1.40g，4.81mmol，1.1当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.18g，0.22mmol，0.05当量)。反应混合物室温搅拌24h。加水，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率49％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，1H)，7.07(d，1H)，6.79(d，1H)，6.63(d，1H)，6.50(d，1H)，5.70(s，1H)，4.00(brs，2H)，3.77(brs，2H)，3.57(s，3H)，3.32(brs，2H)，1.99(m，2H)，1.67(m，2H)，1.46(s，9H)，1.37(brd，12H) 质谱分析m/z＝541.8(M+H)+ 48E的制备 在0℃、氮气下，向48.7(1.16g，2.15mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(4.29mL，8.58mmol，4.0当量)。反应混合物回暖至室温，搅拌16h，并浓缩成泡沫状物。向混合物中加入乙醚(15mL)，室温搅拌1h。固体通过真空过滤收集。
收率77％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.83(brs，2H)，7.14(t，1H)，6.96(d，1H)，6.78(d，1H)，6.57(m，2H)，5.83(s，1H)，3.82(brs，2H)，3.39(s，3H)，3.02(brm，4H)，1.94-1.80(brm，4H)，1.16(brd，6H) 质谱分析m/z＝441.4(M+H)+ 元素分析 C25H32N2O3S，1 HCl，1H2O 理论％C 60.65；％H 7.13；％N 5.66 实测％C 61.02；％H 6.90；％N 5.57 实施例48F 48.8的制备 向48.5(1.50g，3.28mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(30mL)的溶液中加入磷酸钾(1.04g，4.92mmol，1.5当量)，溴化钾(0.43g，3.61mmol，1.1当量)，34.1a(0.93g，3.61mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.38g，0.328mmol，0.10当量)。混合物在100℃加热6天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水，分离各层。有机物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。所得固体在乙醚中研磨，过滤。将含有产物的滤液浓缩。
收率40％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.60(dd，1H)，7.67(m，2H)，7.19(m，1H)，6.67(dd，1H)，6.48(d，1H)，5.87(s，1H)，3.82(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.44(s，3H)，3.32(brs，4H)，2.04(brd，2H)，1.72(m，2H)，1.47(s，9H)，1.22(brd，6H) 质谱分析m/z＝508.5(M+H)+ 48F的制备 在0℃、氮气下，向48.8(0.668g，1.32mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(3.95mL，7.89mmol，6.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌16h，浓缩成泡沫状物。向混合物中加入乙醚(15mL)，固体通过真空过滤收集。
收率75％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.11(brd，2H)，8.54(s，1H)，7.90(d，1H)，7.43(d，1H)，7.21(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.61(d，1H)，6.07(s，1H)，3.41(brm，2H)，3.32(s，3H)，3.13(brm，6H)，1.98(brm，4H)，1.07(brd，6H) 质谱分析m/z＝408.4(M+H)+ 元素分析 C24H29N3O3，2HCl，1 H2O 理论％C 57.83；％H 6.67；％N 8.43；％Cl 14.23 实测％C 57.98；％H 6.41；％N 8.29；％Cl 14.21 实施例49A 49.2的制备 在0℃将吡咯烷(2.09mL，25.09mmol，1.0当量)加入1.2(5.00g，25.09mmol，1.0当量)和49.1(3.87g，25.09mmol，1.0当量)在甲醇(50mL)的溶液中。溶液室温搅拌过夜，然后减压浓缩。向混合物中加入乙酸乙酯(100mL)。有机混合物用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率40％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(m，1H)，6.92(d，1H)，6.83(m，1 H)，3.69(m，2H)，3.1 2(m，2H)，2.83(s，2H)，1.86(d，2H)，1.63(m，2H)，1.40(s，9H) 质谱分析m/z＝336.14(M+H)+ 49.3的制备 在-78℃、氮气下，向49.2(3.00g，8.95mmol，1当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液中逐滴加入1M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(10.73mL，10.73mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。将1.4(3.83g，10.73mmol，1.2当量)在四氢呋喃(2mL)的溶液逐滴加入混合物中。将混合物缓慢回暖至室温，并继续在室温下搅拌1h。然后反应物减压浓缩。粗品不经进一步纯化即使用。
收率85％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.38(m，1H)，6.92(m，1H)，6.74(m，1H)，6.23(s，1H)，3.71(m，2H)，3.17(br s，2H)，1.89(m，2H)，1.76(m，2H)，1.41(s，9H) 质谱分析m/z＝468.48(M+H)+ 49.4的制备 向49.3(1.00g，2.14mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(3.2mL，6.42mmol，3当量)，氯化锂(0.27g，6.42mmol，3当量)，1.6(0.52 g，2.35mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05g，0.04mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流16 h，然后冷却至室温。向混合物中加水(250mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层进一步用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率50％ 质谱分析m/z＝495.36(M+H)+ 49A的制备 将2M盐酸在乙醚的无水溶液(2.95mL，5.89mmol，5.5当量)逐滴加入49.4(0.53g，1.07mmol，1当量)在无水二氯甲烷(6mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率97％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.15(m，2H)，7.35(m，5H)，6.99(d，1H)，6.82(m，1H)，6.03(s，1H)，3.44(br s，2H)，3.19(m，6H)，2.07(m，4H)，1.10(m，6H) 质谱分析m/z＝395.3(M+H)+ 元素分析 C24H27FN2O2，1HCl，1H2O 理论％C 64.21；％H 6.74；％N 6.24 实测％C 64.27；％H 6.30；％N 6.28 实施例49B 49.5的制备 在室温下将3.4k(270.8mL，3.24mmol，5.0当量)加入49.2(100mg，0.65mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中。溶液在80℃搅拌过夜，然后减压浓缩。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率90％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，1H)，6.38(d，1H)，6.25(d，1H)，3.69(m，2H)，3.10(m，6H)，2.70(s，2H)，1.94(m，2H)，1.87(m，4H)，1.62(m，2H)，1.39(s，9H) 质谱分析m/z＝387.25(M+H)+ 49.6的制备 在-78℃、氮气下，向49.5(7.50g，19.40mmol，1当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液中逐滴加入1M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(23.29mL，23.29mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。将1.4(8.32g，23.29mmol，1.2当量)在四氢呋喃(5mL)的溶液逐滴加入混合物中，缓慢回暖至室温。继续在室温下搅拌16h。然后反应物减压浓缩，并溶解在乙酸乙酯中。有机溶液用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率50％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.15(t，1H)，6.56(d，1H)，6.50(d，1H)，5.91(s，1H)，3.61(m，2H)，3.21(br s，2H)，3.10(m，4H)，1.86(m，6H)，1.76(m，2H)，1.40(s，9H) 质谱分析m/z＝519.30(M+H)+ 49.7的制备 向49.6(1.00g，1.93mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(5mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(2.9mL，5.79mmol，3当量)，氯化锂(0.25g，5.79mmol，3当量)，1.6(0.47g，2.12mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05g，0.04mmol，0.02当量)。混合物在氮气下回流16h，然后冷却至室温。向混合物中加水(250mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率10％ 质谱分析m/z＝546.47(M+H)+ 49B的制备 将2M盐酸在乙醚的无水溶液(0.4mL，0.81mmol，5.5当量)逐滴加入49.7(0.08g，0.15mmol，1当量)在无水二氯甲烷(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率97％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.01(m，2H)，7.26(q，4H)，7.15(t，1H)，6.55(m，2H)，5.89(s，1H)，3.54(br s，5H)，3.42(br s，2H)，3.18(m，6H)，2.76(br s，2H)，2.11(m，4H)，1.28(br s，2H)，1.08(m，6H) 质谱分析m/z＝446.8(M+H)+ 实施例49C，49D 49.8的制备 在0℃向1.5d(14.02g，30mmol，1当量)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的溶液中相继加入乙酸钾(8.83g，90mmol，3当量)，双联频哪醇硼酸酯1.14(9.14g，36mmol，1.2当量)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(658mg，0.9mmol，0.03当量)。反应混合物在100-110℃搅拌10h。将混合物冷却至室温。向混合物中加入乙醚(300mL)和水(300mL)，在室温下另外搅拌30min。分离两相，有机相用水(2×150mL)，盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率82％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49(dd，1H)，6.78(m，2H)，6.34(s，1H)，3.95-3.72(m，2H)，3.37-3.1 5(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.66-1.53(m，2H)，1.46(s，9H)，1.34(s，12H) 质谱分析m/z＝446.31(M+H)+ 49.9的制备 向2M碳酸钾水溶液(3.08mL，6.15mmol，3当量)的溶液中中相继加入二氧杂环己烷(20mL)，35.8(0.745g，2.05mmol，1当量)和49.8(1.37g，3.075mmol，1.5当量)。反应瓶充氮，向混合物中加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(75mg，0.1mmol，0.05当量)。混合物室温搅拌1h，然后在55℃加热10h。然后混合物冷却至室温，加水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)，分离两相。有机相用盐水(100mL)洗涤，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率94％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23-7.17(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.88-6.78(m，2H)，6.47(dd，1H)，5.59(s，1H)，5.07(s，2H)，3.97-3.77(m，2H)，3.63-3.47(m，2H)，3.42-3.22(m，7H)，2.11-2.01(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)，1.48(s，9H) 质谱分析m/z＝555.47(M+H)+ 49C的制备 向49.9(1.2g，2.16mmol，1当量)的甲醇(50mL)溶液中缓慢加入4M氯化氢在二氧杂环己烷的无水溶液(3.2mL，12.8mmol，6当量)。反应混合物室温搅拌10h。另外向混合物中缓慢加入4M氯化氢在二氧杂环己烷的无水溶液(2.16mL，8.64mmol，4当量)，再室温搅拌10h。混合物减压浓缩。所得泡沫状固体在乙醚中浸泡，得到的细粉过滤收集，用乙酸乙酯和乙醚洗涤。
收率90％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，9.00-8.75(m，2H)，7.18(d，1H)，7.07-6.97(m，2H)，6.91-6.82(m，2H)，6.44(dd，1H)，5.89(s，1H)，3.53-3.10(m，8H)，2.15-2.05(m，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.20-1.03(m，6H) 质谱分析m/z＝411.7(M+H)+ 元素分析 C24H27FN2O3，1 HCl，0.5H2O 理论％C 63.22；％H 6.41；％N 6.14 实测％C 63.32；％H 6.34；％N 6.13 49D的制备 向搅拌过的49C(0.20g，0.45mmol，1当量)的甲醇(20mL)溶液中加钯[40mg，在活性炭上10wt.％(以干重计)，20％重量当量]。用氢气球使反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10h。混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率80％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

9.87(s，1H)，8.85-8.55(m，2H)，7.08-6.89(m，3H)，6.84(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.41(dd，1H)，4.47(m，1H)，3.50-2.91(m，8H)，2.15-1.74(m，6H)，1.20-1.11(m，6H) 质谱分析m/z＝413.7(M+H)+ 实施例50A 50.1的制备 向2.5(15.00g，25.88mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(78mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(38.8mL，77.63mmol，3当量)，氯化锂(3.29g，77.63mmol，3当量)，31.1g(3.47g，28.46mmol，1.1当量)和钯(在活性炭上10wt.％(以干重计)，湿润，Degussa E101型)(0.28g，0.13mmol，0.005当量)。混合物在氮气下回流6天。然后混合物冷却至室温，用二氯甲烷(350mL)稀释。然后混合物用硅藻土塞过滤。滤液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的乙酸乙酯/己烷混合物)。
收率49％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.98(br s，1H)，7.42(m，3H)，7.33(m，2H)，6.79(d，1H)，6.58(m，1H)，6.38(m，1H)，5.76(s，1H)，3.68(m，2H)，3.23(m，2H)，1.82(m，2H)，1.65(m，2H)，1.41(s，9H) 质谱分析m/z＝394.46(M+H)+ 50.2的制备 向50.1(4.30g，10.9mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20mL)的溶液中依次加入三乙胺(1.83mL，13.1mmol，1.2当量)和1.4(4.29g，12.0mmol，1.1当量)。混合物在氮气下室温搅拌过夜。然后混合物减压浓缩。加入乙酸乙酯(800mL)。有机混合物用1N氢氧化钠水溶液，水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品不经进一步纯化即用于下一个步骤。
收率87％ 质谱分析m/z＝525.93(M+H)+ 50.3的制备 在65℃、一氧化碳气氛下，将50.2(5.00g，9.51mmol，1.0当量)，三乙胺(2.9mL，20.93mmol，2.2当量)，乙酸钯(II)(0.21g，0.95mmol，0.1当量)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(1.05g，1.90mmol，0.2当量)的溶液搅拌4天。然后混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(350mL)稀释。然后混合物过硅藻土塞过滤。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的乙酸乙酯/己烷混合物)。
收率49％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.82(m，1H)，7.57(m，1H)，7.47(m，3H)，7.35(m，2H)，7.07(d，1H)，5.90(s，1H)，3.74(s，3H)，3.34(m，4H)，1.91(m，2H)，1.75(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝436.07(M+H)+ 50A的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.6mL，6.31mmol，5.5当量)逐滴加入50.3(0.50g，1.15mmol，1当量)在无水甲醇(5mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率10％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.07(m，2H)，7.87(m，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，3H)，7.38(m，2H)，7.17(d，1H)，5.97(s，1H)，3.75(s，3H)，3.24(m，4H)，2.08(m，4H) 质谱分析m/z＝336.4(M+H)+ 实施例50B 50.4的制备 向50.3(0.90g，2.07mmol，1.0当量)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.48g，11.37mmol，5.5当量)溶于水(3mL)的溶液。反应物室温搅拌过夜。混合物减压浓缩。加水(100mL)，过滤除去任何未溶解的原料。向滤液中逐滴加入6N盐酸水溶液，直至溶液为酸性(pH＝2)。沉淀通过真空过滤收集。粗品进一步通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的乙酸乙酯/己烷混合物)。
收率40％ 质谱分析m/z＝420.31(M-H)- 50B的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.11mL，4.44mmol，5.5当量)逐滴加入50.4(0.34g，0.81mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率10％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 12.76(br s，1H)，9.17(br s，2H)，7.83(m，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，3H)，7.37(d，2H)，7.13(d，1H)，5.95(s，1H)，3.23(m，4H)，2.08(m，4H) 质谱分析m/z＝322.1(M+H)+ 实施例50C 50.5的制备 将O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(0.10g，0.31mmol，1.1当量)加入50.4(0.12g，0.28mmol，1.0当量)，1.12(0.034g，0.31mmol，1.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol，2.2当量)溶于乙腈(5mL)的冷(0℃)溶液中。溶液室温搅拌2h，然后减压浓缩。向粗品中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，所得混合物室温搅拌20min。分离各相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率55％ 质谱分析m/z＝477.43(M+H)+ 50C的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(0.17mL，0.69mmol，5.5当量)逐滴加入50.5(60mg，0.13mmol，1当量)在无水甲醇(4mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率54％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.12(br s，2H)，7.45(m，3H)，7.36(m，2H)，7.27(m，1H)，7.09(d，1H)，6.89(d，1H)，5.93(s，1H)，3.23(br s，8H)，2.07(m，4H)，1.02(br s，6H) 质谱分析m/z＝377.7(M+H)+ 实施例50D 50D的制备 将4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷的无水溶液(1.7mL，6.99mmol，5.5当量)逐滴加入50.1(0.50g，1.27mmol，1当量)在无水甲醇(3mL)的冷(0℃)溶液中。混合物回暖至室温，再继续在室温下搅拌16h。反应混合物减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率55％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(s，3H)，7.46(m，3H)，7.35(m，2H)，6.84(d，1H)，6.64(d，1H)，6.42(s，1H)，5.83(s，1H)，3.16(m，4H)，2.07(m，2H)，1.96(m，2H) 质谱分析m/z＝294.1(M+H)+ 元素分析 C19H19NO2，1HCl，1H2O 理论％C 65.61；％H 6.38；％N 4.03 实测％C 65.89；％H 6.29；％N 3.95 实施例51A，51B，51C 51.2的制备 向51.1(2.0g，9.38mmol，1.0当量)在甲醇(50mL)的溶液中加入1.1a(1.13mL，9.38mmol，1.0当量)和吡咯烷(2.11mL，25.51mmol，2.72当量)。反应混合物回流16h，然后浓缩。将粗品溶解在乙酸乙酯中。有机溶液用水，用1N氢氧化钠水溶液，然后是盐水洗涤。有机物浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率29％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.02(t，1H)，6.96(d，1H)，4.38(brs，1H)，3.96(brd，1H)，3.30(brt，1H)，2.66(q，2H)，2.05(m，2H)，1.65(m，2H)，1.46(s，9H)，1.28(d，3H) 质谱分析m/z＝332.3(M+H)+ 51.3的制备 在-78℃、氮气下，向51.2(0.89g，2.69mmol，1.0当量)在四氢呋喃(30mL)的溶液中逐滴加入1.0M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(3.22mL，3.22mmol，1.2当量)。混合物在-78℃搅拌1h。将1.4(1.15g，3.22mmol，1.2当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液逐滴加入混合物中。将混合物缓慢回暖至室温，并继续在室温下搅拌5h。向反应混合物中加冰，搅拌5min。向混合物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，分离各层。有机物用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。混合物浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率78％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.28(m，2H)，6.99(t，1H)，6.89(d，1H)，5.46(s，1H)，4.38(brs，1H)，3.97(brd，1H)，3.33(brt，1H)，2.18(m，1H)，2.06(m，1H)，1.72(m，1H)，1.62(m，1H)，1.47(s，9H)，1.34(d，3H) 质谱分析m/z＝464.1(M+H)+ 51.4的制备 向51.3(0.95g，2.05mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(25mL)的溶液中加入1.6(0.50g，2.25mmol，1.1当量)，磷酸钾(0.65g，3.07mmol，1.5当量)，溴化钾(0.27g，2.25mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.12g，0.102mmol，0.05当量)。混合物在100℃加热16h，然后冷却至室温。向混合物中加入乙酸乙酯和水，分离各层。有机物浓缩，粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。所得固体在乙醚(15mL)中研磨，并通过真空过滤收集。
收率75％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40(d，2H)，7.36(d，2H)，7.19(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.85(t，1H)，5.46(s，1H)，4.39(brs，1H)，3.96(brd，1H)，3.57(brs，2H)，3.33(brm，3H)，2.14(m，1H)，2.04(m，1H)，1.72(m，1 H)，1.63(m，1 H)，1.48(s，9H)，1.39(d，3H)，1.21(brd，6H) 质谱分析m/z＝491.2(M+H)+ 51.5和51.6的制备 将51.4(720mg)手性分离，得到2个对映异构体51.5和51.6。
柱Chiralpak ADH，21×250nm，35℃；SFC 洗脱液20％EtOH/80％CO2；50mL/min，200 bar UV波长260nm 旋光计670nm 样品10mg/mL在MeOH的溶液，进样量2.1mL 在20％EtOH/CO2中，负旋光的峰首先在约5min时洗脱出来，正旋光的峰在约6.5min时后洗脱出来。
51.5(+)对映异构体；ee＞99％(226mg) 51.6(-)对映异构体；ee＞98％(238mg) 51A的制备 在0℃、氮气下，向51.5(0.226g，0.461mmol，1.0当量)在二氯甲烷(7mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(0.92mL，1.84mmol，4.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下另外搅拌16h。反应物浓缩成固体，在乙醚(5mL)中研磨，固体通过真空过滤收集。
收率79％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(brs，1H)，8.62(brs，1H)，7.40(d，2H)，7.35(d，2H)，7.18(m，1H)，6.89(m，3H)，6.23(s，1H)，3.48(brs，2H)，3.37(brs，2H)，3.24(brs，1H)，3.14(brs，2H)，2.12(brm，2H)，1.86(brm，1H)，1.67(brm，1H)，1.19(d，3H)，1.04(brd，6H) 质谱分析m/z＝391.4(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，0.5H2O 理论％C 68.87；％H 7.40；％N 6.43 实测％C 69.01；％H 7.36；％N 6.39 [α]D＝-4.62(c＝8.25mg/mL，MeOH) 51B的制备 在0℃、氮气下，向51.6(0.238g，0.485mmol，1.0当量)在二氯甲烷(7mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(0.97mL，1.94mmol，4.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下另外搅拌16h。反应物浓缩成固体，在乙醚(5mL)中研磨，固体通过真空过滤收集。
收率77％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.12(brs，1H)，8.72(brs，1H)，7.40(d，2H)，7.34(d，2H)，7.17(m，1H)，6.89(m，3H)，6.23(s，1H)，3.47(brs，2H)，3.36(brs，2H)，3.23(brs，1H)，3.14(brs，2H)，2.10(brm，2H)，1.87(brm，1H)，1.68(t，1H)，1.19(d，3H)，1.04(brd，6H) 质谱分析m/z＝391.4(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1HCl，0.33H2O 理论％C 69.35；％H 7.37；％N 6.47 实测％C 69.44；％H 7.37；％N 6.46 [α]D＝+5.89(c＝9.60mg/mL，MeOH) 51C的制备 在0℃、氮气下，向51.4(0.75g，1.53mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入2.0M无水盐酸的乙醚溶液(3.06mL，6.11mmol，4.0当量)。反应物回暖至室温，并在室温下另外搅拌16h。反应混合物用乙醚(20mL)稀释，混合物室温搅拌15min。固体通过真空过滤收集。
收率95％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.24(brs，1H)，8.87(brs，1H)，7.49(d，2H)，7.42(d，2H)，7.26(m，1H)，6.97(m，3H)，6.31(s，1H)，3.55(brs，1H)，3.45(brs，2H)，3.26(brm，4H)，2.19(brm，2H)，1.96(brm，1H)，1.77(t，1H)，1.28(d，3H)，1.12(brd，6H) 质谱分析m/z＝391.4(M+H)+ 实施例52A 52.1的制备 将4.1(1.78mL，12.60mmol，1.2当量)逐滴加入实施例21C(4.10g，10.50mmol，1.0当量)和三乙胺(4.39mL，31.50mmol，3.0当量)在四氢呋喃(25mL)的冷(0℃)溶液中。反应物室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)，以促进反应物溶解。另外逐滴加入4.1(1.00mL，7.11mmol，0.68当量)，并继续搅拌3h。反应物用1N盐酸水溶液(200mL)稀释，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率85％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.39(q，4H)，7.23(t，1H)，6.93(m，3H)，5.87(d，1H)，3.51-3.78(br m，4H)，3.44(br s，2H)，3.23(br s，2H)，1.91-2.29(br m，4H)，1.80(m，2H)，1.1 2(m，6H) 质谱分析m/z＝487.45(M+H)+ 52.2的制备 向52.1(4.22g，8.67mmol，1.0当量)在1，2-二氯乙烷(20mL)的溶液中分次加入4.3(1.99g，13.01mmol，1.5当量)。反应混合物在65℃回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在冰/盐水浴中冷却至0℃。向反应混合物中逐滴加入2M草酰氯在二氯甲烷的溶液(6.94mL，13.88mmol，1.6当量)。将反应混合物回暖至室温，然后加热至65℃ 3h。冷却至0℃并加水(50mL)，使反应淬灭。分离各层，水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机提取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率58％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ7.44(t，3H)，7.36(d，2H)，7.25(s，1H)，6.87(q，1H)，5.88(d，1H)，3.51-3.78(br m，4H)，3.45(br s，2H)，3.25(br s，2H)，1.91-2.34(br m，4H)，1.79(m，2H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝585.44(M+H)+ 52.3的制备 在0℃、氮气气氛下，向52.2(2.50g，4.27mmol，1.0当量)和四氢呋喃(10mL)的溶液中逐滴加入5.1(0.88mL，28.20mmol，6.6当量)。反应混合物在0℃搅拌30min。反应混合物减压浓缩。加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，反应混合物搅拌10min。分离各相，水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即使用。
收率90％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，7.65(d，1H)，7.44(m，5H)，7.11(q，1H)，6.01(d，1H)，4.06(m，2H)，3.52-3.80(br m，4H)，3.45(br s，2H)，3.23(br s，2H)，1.95-2.34(br m，4H)，1.85(m，2H)，1.13(m，6H) 质谱分析m/z＝581.45(M+H)+ 52.4的制备 在室温、氮气气氛下，向52.3(2.00g，3.44mmol，1.0当量)在乙醇(10mL)的溶液中加入乙酸钠(1.89g，23.08mmol，6.7当量)和2.8c(1.18mL，18.94mmol，5.5当量)。反应混合物在90℃回流过夜。反应混合物减压浓缩。所得油状物用水(50 mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机提取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率82％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.80(m，1H)，7.45(m，5H)，7.15(q，1H)，6.04(d，1H)，3.53-3.81(br m，4H)，3.45(br s，2H)，3.23(br s，2H)，3.13(s，3H)，1.99-2.36(br m，4H)，1.84(m，2H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝565.51(M+H)+ 52A的制备 在室温、氮气气氛下，向52.4(1.50g，2.66mmol，1.0当量)在甲醇(9mL)和水(1mL)的溶液中加入碳酸钾(2.42g，17.53mmol，6.6当量)。反应混合物室温搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各相，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品不经进一步纯化即使用。
收率93％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.75(m，1H)，7.44(m，5H)，7.16(d，1H)，6.06(d，1H)，3.17-3.55(br m，8H)，2.72-2.96(br m，4H)，1.98-2.16(br m，4H)，1.83(br s，1H)，1.62(br s，1H)，1.12(m，6H) 质谱分析m/z＝469.43(M+H)+ 实施例53A 53A的制备 向48.2(0.335g，0.704mmol，1.00当量)在乙酸(4mL)的溶液中加入48％的HBr水溶液(4mL)。反应混合物在110℃回流8h，然后冷却至室温。反应混合物浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，直至混合物为碱性。产物用5％的甲醇/二氯甲烷萃取，并通过HPLC采用下列条件进行纯化，得到40mg的浅橙色固体。
HPLC条件 柱Waters Xterra Prep RP18 OBD柱，19×150mm 检测UV 210nm 流速15mL/min 流动相A0.1％TFA的HPLC级水溶液 流动相B乙腈 梯度线性，15min内由15％B至90％B 收率12％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.58(s，1H)，8.62(brs，2H)，7.98(d，2H)，7.46(d，2H)，7.09(t，1H)，6.56(dd，1H)，6.46(dd，1H)，5.85(s，1H)，3.20(brm，4H)，2.08-1.92(brm，4H) 质谱分析m/z＝360.8(M-H)- 实施例53B 53B的制备 向48.3(0.500g，1.02mmol，1.00当量)在乙酸(5mL)的溶液中加入48％的HBr水溶液(5mL)。反应混合物在110℃回流8h，然后冷却至室温，并在室温下另外搅拌48h。形成沉淀，反应物浓缩。过滤收集固体。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物，甲醇含5％氢氧化铵)。所得固体在二氯甲烷/乙醚混合物(5mL/10mL)中研磨，过滤并干燥，得到168mg白色固体。
收率44％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.39(brs，1H)，7.97(d，2H)，7.38(d，2H)，7.02(t，1H)，6.46(d，1H)，6.39(d，1H)，5.74(s，1H)，4.43(s，3H)，2.86(brm，2H)，2.70(brm，2H)，1.70(brm，4H) 质谱分析m/z＝376.8(M+H)+ 实施例53C 53C的制备 向53D(0.300g，0.802mmol，1.00当量)在无水甲醇(15mL)的溶液中加入浓盐酸(0.50mL)，反应混合物回流16h，然后浓缩。将粗品溶解在甲醇(2mL)中，然后在搅拌下加入乙醚(10mL)。所得固体过滤，用乙醚冲洗，干燥，得到272mg灰白色固体。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.56(s，1H)，8.86(brs，2H)，7.89(d，2H)，7.37(d，2H)，7.08(t，1H)，6.55(dd，1H)，6.46(dd，1H)，5.82(s，1H)，3.86(s，3H)，3.18(brm，4H)，2.08-1.92(brm，4H) 质谱分析m/z＝352.7(M+H)+ C21H21NO4，0.5H2O，1HCl 理论％C 63.56；％H 5.84；％N 3.53 实测％C 63.39；％H 5.72；％N 3.53 实施例53D 53.2的制备 向11.5(0.500g，0.981mmol，1.00当量)在二氧杂环己烷(8mL)的溶液中加入碳酸钾(0.407g，2.94mmol，3.00当量)，水(2mL)，53.1(0.180g，1.08mmol，1.10当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.060g，0.05mmol，0.05当量)。反应混合物室温搅拌30min，LC/MS未检测到任何产物。加水(5mL)，反应物为均质的。将反应混合物在50℃加热20h。另外加入四(三苯基膦)钯(0)(0.060g，0.05mmol，0.05当量)，反应混合物在80℃加热3h。LC/MS显示反应混合物完成。将反应混合物冷却，用1N盐酸水溶液酸化，产物用乙酸乙酯萃取2次。粗品浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物，然后是极性渐增的甲醇/乙酸乙酯混合物)。将产物溶解在乙醚(3mL)中，加入己烷(10mL)，使产物析出，过滤，用己烷冲洗，得到400mg淡橙色固体。
收率85％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(d，2H)，7.32(d，2H)，7.19(t，1H)，6.70(m，2H)，5.83(s，1H)，4.71(s，2H)，3.65(brm，2H)，3.32(s，2H)，3.01(s，3H)，1.84-1.70(brm，4H)，1.41(s，9H) 质谱分析m/z＝480.6(M-H)- 53D的制备 将2.0M盐酸的乙醚溶液(1.66mL，3.32mmol，4.00当量)逐滴加入53.2(0.400g，0.83mmol，1.00当量)在无水二氯甲烷(15mL)的溶液中。反应混合物搅拌3天。沉淀过滤，并通过HPLC采用下列条件进行纯化，得到75mg灰白色固体。
HPLC条件 柱Waters Xterra Prep RP18 OBD柱，19×150mm 检测UV 210nm 流速15mL/min 流动相A0.2％氢氧化铵的HPLC级水溶液 流动相B乙腈 梯度线性，在15min内由15％B至90％B 收率27％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.91(d，2H)，7.37(d，2H)，7.09(t，1H)，6.57(dd，1H)，6.48(dd，1H)，5.82(s，1H)，3.24(brm，4H)，2.08(brm，2H)，1.97(brm，2H) 质谱分析m/z＝338.7(M+H)+ C20H19NO4，1H2O 理论％C 67.59；％H 5.96；％N 3.94 实测％C 67.57；％H 5.92；％N 4.00 实施例53F 53.4的制备 向在氮气下、并在冰/水浴中冷却的53.2(0.600g，1.25mmol，1.00当量)，N，N-二异丙基乙胺(0.65mL，3.75mmol，3.00当量)和盐酸乙胺(3.4c)(0.203g，2.50mmol，2.00当量)在乙腈(15mL)的溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.480 g，1.50mmol，1.20当量)。移除冰浴，反应物室温搅拌2h，然后浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，所得混合物用水和盐水洗涤。有机提取物浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物，含5％氢氧化铵的甲醇)，得到520mg淡黄色泡沫状物。
收率82％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.46(t，1H)，7.80(d，2H)，7.27(d，2H)，7.19(t，1H)，6.71(m，2H)，5.80(s，1H)，4.70(s，2H)，3.65(brm，2H)，3.29(brm，4H)，3.02(s，3H)，1.83(brm，2H)，1.71(brm，2H)，1.41(s，9H)，1.13(t，3H) 质谱分析m/z＝509.5(M+H)+ 53F的制备 将2.0M盐酸的乙醚溶液(4.05mL，8.10mmol，8.00当量)逐滴加入在冰/水浴中冷却的53.4(0.515g，1.01mmol，1.00当量)在无水甲醇(10mL)的溶液中。混合物回暖至室温，再继续搅拌3.5h。向溶液中加入乙醚(10mL)，过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到275mg白色固体。
收率68％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.50(s，1H)，8.92(brs，2H)，8.47(t，1H)，7.78(d，2H)，7.29(d，2H)，7.07(t，1H)，6.54(dd，1H)，6.46(dd，1H)，5.76(s，1H)，3.30-3.11(brm，6H)，2.00(brm，4H)，1.13(t，3H) 质谱分析m/z＝365.8(M+H)+ 元素分析 C22H24N2O3，1HCl 理论％C 65.91；％H 6.29；％N 6.99 实测％C 65.54；％H 6.20；％N 6.87 实施例54A 54.1的制备 在0℃向粗制的酮21.3的HCl盐(重结晶的母液)(61g，400mmol)在二氯甲烷(1200mL)的悬浮液中加入三乙胺(223mL，1.6mol，4当量)，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(112.6mL，800mmol，2当量)。反应混合物缓慢回暖至室温，搅拌过夜，用1N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率19％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32(m，5H)，5.12(s，2H)，3.68(m，4H)，2.78(s，2H)，2.65(m，4H)，1.80(m，2H). 54.2的制备 向Meldrum’s酸(38.1)(11.07g，76.8mmol)在甲醇(190mL)的溶液中加入乙酸铵(1.18g，15.36mmol，0.2当量)，然后一次性加入化合物54.1。反应混合物室温搅拌过夜，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)，得到26g(90.6％)混有Meldrum’s酸和54.1的粗品，其不经进一步纯化即用于下一个步骤。
54.3的制备 在-10℃、氮气气氛下，向CuI(270mg，1.4mmol，0.03当量)在无水四氢呋喃(200mL)的悬浮液中逐滴加入2.0M苄基氯化镁(28.3a)在无水四氢呋喃的溶液(35.25mL，70.5mmol，1.5当量)。反应混合物在-10℃搅拌15min后，用30min时间加入粗制的54.2(17.7g，47mmol，1当量)在无水四氢呋喃(100mL)的溶液。加完后，反应混合物在-10℃至-5℃之间搅拌3h，然后用浓NH4OH∶饱和NH4Cl∶H2O混合物(200mL，1∶2∶3)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用浓NH4OH∶饱和NH4Cl∶H2O混合物(1∶2∶3)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。向残留物中加入乙醚，混合物室温搅拌过夜。所得固体过滤收集，用乙醚洗涤，并真空干燥。
收率60.6％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.31-7.08(m，10H)，5.02(d，1H)，4.90(d，1H)，3.50-2.85(m，7H)，2.70(d，1H)，1.53(m，2H)，1.43(s，6H)，1.0(m，1H)，0.75(m，1H). 54.4的制备 将化合物54.3(14g，28.72mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)和水(70mL)的混合物中，反应混合物在约120℃加热过夜，然后冷却至室温。加入1N盐酸水溶液，使反应混合物酸化至pH 2-3，室温放置过夜。倒出上层溶剂，底部的粘性残留物溶解在乙醚(400mL)中。将该溶液用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到粗品，通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率86％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.7(brs，1H)，7.35-7.20(m，10H)，5.12(s，2H)，3.50(m，4H)，2.80(m，2H)，2.29(s，2H)，1.82-1.50(m，6H). 54.5的制备 向54.4(9.5g，24.9mmol，1当量)在无水二氯甲烷(150mL)的溶液中一次性加入草酰氯(4.36mL，49.8mmol，2当量)，然后加入5滴无水N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌2h，然后真空浓缩。将所得酰氯溶解在无水二氯甲烷(450mL)中，并一次性加入氯化铝(6.7g，49.8mmol，2当量)。反应混合物室温搅拌过夜，然后加水(400mL)淬灭，接着加入浓氢氧化铵，使水层为碱性。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。
向上述粗品在二氯甲烷(250mL)的溶液中加入三乙胺(6.94mL，49.8mmol，2当量)，然后加入二碳酸二叔丁酯(4.7)(7.08g，32.37mmol，1.3当量)。反应混合物室温搅拌过夜，用0.5N盐酸水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率85％ 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.0(m，1H)，7.50(t，1H)，7.30(m，1H)，7.22(m，6H)，3.50-3.23(m，4H)，2.92(d，1H)，2.83(d，1H)，2.60(d，1H)，2.52(d，1H)，1.60(m，6H)，1.47(s，9H). 54.6的制备 在-78。C将1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(25.4mL，25.4mmol，1.2当量)加入化合物54.5(7g，21mmol，1当量)在四氢呋喃(200mL)的溶液中。1h后，逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(9.1g，25.4mmol，1.2当量)在四氢呋喃(80mL)的溶液。然后反应混合物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌过夜，真空浓缩。残留物溶解在乙醚中，用0.5N盐酸水溶液，1N氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。
收率100％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.33(m，1H)，7.27(m，2H)，7.16(m，1H)，5.90(s，1H)，3.40(m，4H)，2.80(m，2H)，1.70(m，6H)，1.49(s，9H). 54.7的制备 向54.6(1.48g，3.2mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(50mL)的溶液中依次加入2N碳酸钾水溶液(4.8mL，9.6mmol，3.0当量)，1.6(780mg，3.52mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(111mg，0.096mmol，0.03当量)。混合物在氮气下室温搅拌2h。加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)。分离有机层，用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率83％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，7.11(m，1H)，7.0(d，1H)，5.90(d，1H)，3.54-3.30(m，8H)，2.78(m，2H)，1.82-1.62(m，6H)，1.50(s，9H)，1.23(m，3H)，1.12(m，3H). 54A的制备 向54.7(1.3g，2.6mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中加入2.0M盐酸在乙醚的溶液(7.8mL，15.6mmol，6当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，真空蒸干溶剂。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率44.3％. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.80(brs，2H)，7.40(s，4H)，7.20(m，3H)，6.90(d，1H)，6.0(s，1H)，3.43(m，2H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.79(s，2H)，1.83-1.62(m，6H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝389.98(M+H)+ 实施例54B 54.8的制备 向54.6(1.55g，3.3mmol，1.0当量)在二氧杂环己烷(50mL)的溶液中依次加入2N碳酸钾水溶液(5.0mL，10mmol，3.0当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶-2-羧酸二乙基酰胺(1.7)(1.1g，3.63mmol，1.1当量)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(72mg，0.099mmol，0.03当量)。混合物在氮气下室温搅拌45min。加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)。分离有机层，用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率81％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(δ，1H)，7.78(m，1H)，7.60(t，1H)，7.18(m，2H)，7.11(m，1H)，6.92(d，1H)，5.93(d，1H)，3.58-3.30(m，8H)，2.80(m，2H)，1.82-1.62(m，6H)，1.49(s，9H)，1.22(m，6H)。
54B的制备 向54.8(1.31g，2.6mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(9.1mL，18.2mmol，7当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，真空蒸干溶剂。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率44.2％. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ 8.90(brs，2H)，8.55(s，1H)，7.83(d，1H)，7.59(d，1H)，7.26(m，2H)，7.16(t，1H)，6.88(d，1H)，6.13(s，1H)，3.48(q，2H)，3.30(q，2H)，3.20-3.10(m，4H)，2.80(s，2H)，1.86-1.62(m，6H)，1.16(t，3H)，1.10(t，3H). 质谱分析m/z＝390.88(M+H)+ 实施例55A 55.2的制备 在-10℃、氮气气氛下，向CuI(343mg，1.8mmol，0.036当量)在无水四氢呋喃(500mL)的悬浮液中逐滴加入0.25M 3，5-二甲氧基苄基氯化镁(55.1)(500mL，125mmol，2，5当量)在四氢呋喃的溶液。反应混合物在-10℃搅拌30min后，在1h内分10次向混合物中加入4-(2，2-二甲基-4，6-二氧-[1，3]二氧杂环己烷-5-亚基)-哌啶-1-羧酸苄酯(38.2)(17.95g，50mmol，1.0当量)。加完后，反应混合物在-10℃至0℃之间搅拌3h，然后用浓NH4OH∶饱和NH4Cl∶H2O混合物(300mL，1∶2∶3)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用浓NH4OH∶饱和NH4Cl∶H2O混合物(1∶2∶3)，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。向残留物中加入乙醚，混合物搅拌过夜。过滤收集固体，用乙醚洗涤，并真空干燥。
收率100％ 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(m，5H)，6.23(s，1H)，6.20(s，2H)，5.0(s，2H)，3.70(s+m，8H)，2.98(m，2H)，2.81(m，2H)，2.70(s，2H)，1.46(s，6H)，0.90(m，2H). 55.3的制备 将化合物55.2(26g，48.8mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)和水(150mL)的混合物中，在约120℃加热3天，然后冷却至室温。向反应混合物中加入1 N氢氧化钠水溶液(125mL)和水(500mL)。所得混合物用乙醚萃取。然后水相用6 N盐酸水溶液酸化，用乙醚萃取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。
收率98.4％. 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ11.0(brs，1H)，7.35(m，5H)，5.10(s，2H)，3.75(s+m，8H)，3.32(m，2H)，2.78(s，2H)，2.38(s，2H)，1.59(m，4H). 55.4的制备 在室温、氮气气氛下，向化合物55.3(23.8g，55.73mmol)在三氟乙酸(250mL)的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(93mL，669mmol，12当量)。反应物搅拌2h，真空浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶1)，得到螺酮55.4。
收率70.8％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(m，5H)，6.33(s，1H)，6.30(s，1H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.59(m，2H)，3.41(m，2H)，2.85(s，2H)，2.56(s，2H)，1.50(m，4H). 55.5的制备 在-78℃将1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃的溶液(28mL，28mmol，1.24当量)加入化合物55.4(9.26g，22.64mmol，1当量)在四氢呋喃(200mL)的溶液中。45min后，逐滴加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(9.8g，27.4mmol，1.2当量)在四氢呋喃(80mL)的溶液。然后反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌2h，加水(200mL)淬灭，用己烷和乙醚的混合物(1∶1)萃取。有机提取物合并，用水，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到粗制的化合物，通过硅胶柱层析纯化(己烷-乙酸乙酯，2∶1)，得到烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5。
收率83.3％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.33(m，5H)，6.33(m，2H)，5.70(s，1H)，5.11(s，2H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73(m，2H)，3.29(m，2H)，2.69(s，2H)，1.61(m，2H)，1.45(m，2H). 55.6的制备 向烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5(9.8g，18.12mmol)在二甲氧基乙烷(150mL)的溶液中依次加入2N碳酸钠水溶液(30mL，60mmol，3.3当量)，氯化锂(2.6g，61.3mmol，3.4当量)，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸)1.6(4.81g，21.77mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(630mg，0.55mmol，0.03当量)。反应混合物回流过夜，冷却至室温，用水(200mL)稀释，用乙醚萃取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷-乙酸乙酯，1∶2)。
收率98.2％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36-7.22(m，10H)，6.40(s，1H)，6.30(s，1H)，5.89(s，1H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)，3.78(m，2H)，3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，3.30(m，4H)，2.68(s，2H)，1.62(m，2H)，1.43(m，2H)，1.22(m，3H)，1.10(m，3H). 55A的制备 在-40℃、氮气气氛下，向55.6(3.41g，6mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中逐滴加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷的溶液(60mL，60mmol，10当量)。反应物缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液，使反应淬灭，所得混合物用乙醚萃取。水层用3N氢氧化钠水溶液碱化至pH9，用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.46g(60％)粗品，通过柱层析进一步纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，20∶1∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.42(s，1H)，9.07(s，1H)，8.90(br，2H)，7.28(d，2H)，7.20(d，2H)，6.20(s，1H)，6.13(s，1H)，5.80(s，1H)，3.33-3.10(m，8H)，2.55(s，214)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝407.51(M+H)+ 实施例55B 55.7的制备 向粗品55A(1.46g，3.6mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中加入三乙胺(2mL，14.4mmol，4当量)，然后加入二碳酸二叔丁酯(4.7)(787mg，3.6mmol，1.0当量)。反应混合物室温搅拌1h，然后真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液己烷-丙酮，3∶2)。
收率两步合计42.8％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.39(s，4H)，6.35(s，1H)，5.80(s，1H)，5.66(s，1H)，5.02(s，1H)，3.60(m，4H)，3.30(m，4H)，2.60(s，2H)，2.00(m，1H)，1.60(m，2H)，1.43(s+m，11H)，1.28(m，3H)，1.12(m，3H). 55.8的制备 向55.7(506mg，1mmol)在二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol，2.5当量)，然后加入Ⅳ-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(368mg，1.03mmol，1.03当量)。反应混合物室温搅拌过夜，向反应混合物中另外加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.4)(90g，0.25mmol，0.25当量)。反应混合物另外室温搅拌24h，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷-丙酮-三乙胺，3∶1∶0.1)，得到55.8。
收率50.2％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.40(d，2H)，7.37(d，2H)，6.73(s，1H)，6.70(s，1H)，6.06(s，1H)，3.69(m，2H)，3.55(m，2H)，3.28(m，2H)，2.73(s，2H)，1.60(m，2H)，1.48(s+m，11H)，1.28(m，3H)，1.12(m，3H). 55.9的制备 在60℃、氮气气氛下，向55.8(383mg，0.6mmol)，乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(8mg，0.02mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物中加入三乙基硅烷(0.40mL，2.5mmol)。反应混合物在60℃搅拌24h，冷却至室温，用乙醚稀释。混合物相继用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到粗制的残留物，通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶3)，得到80mg(30％)的目标酚55.9和120mg(33％)的相应的甲硅烷基醚。
化合物55.91H NMR(400MHz，CDCl3)

7.42(s，4H)，7.10(t，1H)，6.80(d，1H)，6.72(d，1H)，6.0(s，1H)，5.0(s，1H)，3.64(m，2H)，3.52(m，2H)，3.28(m，4H)，2.71(s，2H)，1.60(m，2H)，1.45(s+m，11H)，1.23(m，3H)，1.12(m，3H). 55B的制备 向55.9(78mg，0.16mmol)在二氯甲烷(4mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(10mL，20mmol)。混合物在环境温度下搅拌2天。向55.9的甲硅烷基醚(110mg，0.18mmol)在二氯甲烷(4mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(10mL，20mmol)。混合物在环境温度下搅拌2天。两种反应混合物用乙醚稀释，合并，过滤。收集固体，并真空干燥。
收率75.3％. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.20(s，1H)，8.90(brs，1H)，8.72(brs，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，2H)，7.06(t，1H)，6.75(d，1H)，6.69(d，1H)，6.03(s，1H)，3.50-3.10(m，8H)，2.66(s，2H)，1.68(m，2H)，1.53(m，2H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝391.53(M+H)+ 实施例55C 在氮气下将三甲基碘硅烷(O.62mL，4.4 mmol，2.9当量)加入化合物55.6(852mg，1.5mmol)在无水二氯甲烷(10mL)的溶液中。反应混合物室温搅拌1h，用1N盐酸水溶液(20mL)淬灭，用乙醚萃取。水相用3N氢氧化钠水溶液碱化至pH 9-10，用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，10∶1∶1)。
收率60％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，7.21(d，2H)，6.43(d，1H)，6.30(d，1H)，5.93(s，1H)，3.80(s，3H)，3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，2.90(m，4H)，2.68(s，2H)，1.60(m，2H)，1.41(m，2H)，1.22(m，3H)，1.12(m，3H). 质谱分析m/z＝435.70(M+H)+ 元素分析 C27H34N2O3，1H2O 理论％C 71.65；％H 8.02；％N 6.19 实测％C 71.32；％H 7.80；％N 6.11 实施例56A 在-50℃、氮气气氛下，向28.8b(3.23g，6mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中逐滴加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷的溶液(60mL，60mmol，10当量)。反应物在-50℃至-10℃之间保持1h，然后缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液淬灭反应混合物，用乙醚萃取。水层用3N氢氧化钠水溶液碱化至pH9，用二氯甲烷(加入少量甲醇，以提高溶解度)萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。
收率98.3％. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.10(brs，1H)，9.07(s，1H)，7.38(d，2H)，7.32(d，2H)，7.03(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.35(d，1H)，6.0(s，1H)，3.40-3.25(m，4H)，2.72(m，4H)，2.63(s，2H)，1.42(m，2H)，1.35(m，2H)，1.10(m，6H). 质谱分析m/z＝391.45(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1/4H2O 理论％C 76.01；％H 7.78；％N 7.09 实测％C 75.90；％H 7.67；％N 7.09 实施例56B 将化合物56A(190mg，1mmol)溶解在甲醇(30mL)中，用氢气球使其在10％Pd/C(120mg)存在下氢化。室温3天后，反应混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵，8∶1∶1)。
收率94.4％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.28(d，2H)，7.18(d，2H)，6.91(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.4(br，1H)，3.97(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25(m，2H)，2.80(m，2H)，2.75(m，2H)，2.54(d，1H)，2.0(m，1H)，1.5 5-1.43(m，4H)，1.21(m，3H)，1.11(m，3H). 质谱分析m/z＝393.59(M+H)+ 实施例56C 在-50℃、氮气气氛下，向40.3(850mg，1.58mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中逐滴加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷的溶液(11mL，11mmol，7当量)。反应物在-50℃至-10℃之间保持1h，然后缓慢回暖至室温，并在室温下搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液使反应混合物淬灭，用乙醚萃取。水层用3N氢氧化钠水溶液碱化至pH9，用二氯甲烷(加入少量甲醇，以提高溶解度)萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，6∶1∶1)。
收率73％. 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.22(brs，1H)，8.51(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.04(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.30(d，1H)，6.12(s，1H)，3.48(q，2H)，3.30(q，2H)，2.77(m，4H)，2.69(s，2H)，1.50(m，2H)，1.32(m，2H)，1.18(t，3H)，1.11(t，3H). 质谱分析m/z＝392.44(M+H)+ 元素分析 C25H30N2O2，1/4H2O 理论％C 71.44；％H 7.58；％N 10.41 实测％C 71.44；％H 7.40；％N 10.38 实施例56D 将化合物56C(190mg，1mmol)溶解在甲醇(20mL)中，用氢气球使其在10％Pd/C(120mg)存在下氢化。室温3天后，反应混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵，8∶1∶1)。
收率53.9％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.48(d，1H)，6.96(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.12(d，1H)，4.50(br，1H)，4.01(m，1H)，3.53(q，2H)，3.40(q，2H)，2.88(m，2H)，2.80(m，2H)，2.60(d，1H)，2.0(m，1H)，1.50(m，4H)，1.25(t，3H)，1.18(m，3H). 质谱分析m/z＝394.5 1(M+H)+ 实施例57D 57.1的制备 将4.1(0.27mL，1.91mmol，1.2当量)逐滴加入31J(0.50g，1.59mmol，1.0当量)和三乙胺(0.67mL，4.78mmol，3.0当量)在四氢呋喃(5mL)的(0℃)溶液中。反应混合物室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(1mL)，以促进反应混合物溶解。另外逐滴加入4.1(1.00mL，7.11mmol，4.5当量)。继续搅拌3h。反应混合物用1N盐酸水溶液(100mL)稀释，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率87％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.43(m，3H)，7.33(m，2H)，7.23(t，1H)，7.01(d，1H)，6.97(m，1H)，6.91(m，1H)，5.81(s，1H)，4.11(m，1H)，3.79(m，1H)，3.66(m，1H)，3.40(m，1H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H) 57.2的制备 向57.1(0.50g，1.34mmol，1.0当量)在1，2-二氯乙烷(5mL)的溶液中分次加入4.3(0.31g，2.01mmol，1.5当量)。反应混合物在65℃回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在冰/盐水浴中冷却至0℃。向反应混合物中逐滴加入2M草酰氯在二氯甲烷的溶液(1.07mL，2.14mmol，1.6当量)。反应混合物回暖至室温，然后加热至65℃ 3h。反应混合物冷却至0℃，加水(50mL)淬灭。分离各层，水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机提取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率74％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.46(m，4H)，7.3 1(m，2H)，7.24(d，1H)，6.95(d，1H)，5.81(s，1H)，4.10(m，1H)，3.75(m，1H)，3.66(m，1H)，3.40(m，1H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H) 57.4的制备 在0℃、氮气气氛下，向57.2(0.40g，0.85mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)的溶液中逐滴加入5.1(0.18mL，5.60mmol，6.6当量)。反应混合物在0℃搅拌30min。反应混合物减压浓缩。加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，反应混合物搅拌10min。分离各相，水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机提取物合并，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率67％质谱分析m/z＝466.43(M-H)- 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.22(s，1H)，7.65(m，1H)，7.47(m，4H)，7.39(m，2H)，7.20(d，1H)，5.94(s，1H)，4.13(m，1H)，3.80(m，1H)，3.68(m，1H)，3.41(m，1H)，3.34(s，2H)，2.07(m，2H)，1.91(m，2H) 57.5的制备 在室温、氮气气氛下，向57.4(0.25g，0.54mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)的溶液中加入乙酸钠(0.29g，3.58mmol，6.7当量)和2.8c(0.18mL，2.94mmol，5.5当量)。反应混合物在90℃回流过夜。反应混合物减压浓缩。所得油状物用水(50mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机提取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率73％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.81(m，1H)，7.48(m，4H)，7.38(m，2H)，7.26(d，1H)，5.97(s，1H)，4.14(m，1H)，3.79(m，1H)，3.69(m，1H)，3.41(m，1H)，3.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.93(m，2H) 质谱分析m/z＝451.33(M+H)+ 57D的制备 在室温、氮气气氛下，向57.5(0.15g，0.33mmol，1.0当量)在甲醇(4mL)和水(1mL)的溶液中加入碳酸钾(0.30g，2.19mmol，6.6当量)。反应混合物室温搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各相，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
收率94％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.76(m，1H)，7.47(m，4H)，7.37(m，2H)，7.20(d，1H)，5.96(s，1H)，3.12(s，3H)，3.03(s，1H)，2.93(m，2H)，2.83(m，2H)，1.85(m，2H)，1.78(m，2H) 质谱分析m/z＝356.30(M+H)+ 实施例58A 58.1a的制备 在室温、氮气气氛下，向2.5(3.58g，6.18mmol，1.0当量)在1，4-二氧杂环己烷(18mL)的溶液中加入2M碳酸钾水溶液(9.26mL，18.53mmol，3.0当量)，3.6a(1.11g，6.79mmol，1.1当量)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(0.25g，0.31mmol，0.05当量)。反应混合物在60℃加热4h。将反应混合物冷却至室温，然后用水(20mL)稀释，并在室温下另外搅拌20min。然后混合物用乙醚(1×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率54％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.61(d，1H)，8.56(s，1H)，7.77(m，1H)，7.47(m，1H)，6.88(d，1H)，6.72(m，1H)，6.3 1(d，1H)，5.95(s，1H)，3.69(m，2H)，3.34(m，2H)，1.84(m，2H)，1.70(m，2H)，1.41(s，9H)，0.87(s，9H)，0.83(s，6H) 质谱分析m/z＝509.56(M+H)+ 58A的制备 在室温、氮气气氛下，向58.1a(0.60g，1.18mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)的溶液中加入4M氯化氢在1，4-二氧杂环己烷的溶液(0.59mL，2.40mmol，2.0当量)。反应混合物室温搅拌2天。将反应混合物减压浓缩至干。所得油状物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物，甲醇含10％氢氧化铵)。
收率25％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.38(br s，2H)，9.19(br s，1H)，8.74(s，2H)，8.04(d，1H)，7.70(m，1H)，6.90(d，1H)，6.68(d，1H)，6.37(s，1H)，6.06(s，1H)，4.05(br s，1H)，3.17(m，4H)，2.06(m，4H) 质谱分析m/z＝295.32(M+H)+ 实施例58B 实施例58B按照类似于所述58A的程序获得，只是有以下不同 步骤58.131.1n代替3.6a。
步骤58.258.1b代替58.1a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.20(s，1H)，9.14(br s，2H)，8.00(m，1H)，7.89(m，1H)，7.58(s，1H)，7.42(m，2H)，6.90(m，2H)，6.72(m，1H)，6.14(s，1H)，3.17(m，4H)，2.02(m，4H) 质谱分析m/z＝350.33(M+H)+ 实施例58C 58.2的制备 在室温、氮气气氛下，向2.5(15.00g，25.87mmol，1.00当量)在1，4-二氧杂环己烷(65mL)的溶液中加入碳酸钾(10.73g，77.63mmol，3.0当量)在水(32mL)的溶液，苯基硼酸(3.47g，28.46mmol，1.1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(1.49g，1.29mmol，0.05当量)。反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用水(20mL)稀释，并在室温下另外搅拌20min。然后混合物用乙醚(1×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率39％ 质谱分析m/z＝508.53(M+H)+ 58.3的制备 在0℃、氮气气氛下，向58.2(5.11g，10.06mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液中逐滴加入1M四正丁基氟化铵在四氢呋喃的溶液(30.19mL，30.19mmol，3.0当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠(50mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层用1N氯化氢水溶液(50mL)然后用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物用乙醚研磨，然后通过真空过滤分离，并真空干燥过夜。
收率89％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.92(s，1H)，7.43(m，3H)，7.34(m，2H)，6.78(d，1H)，6.58(m，1H)，6.40(d，1H)，5.77(s，1H)，3.71(m，2H)，3.23(m，2H)，1.82(m，2H)，1.65(m，2H)，1.41(s，9H) 质谱分析m/z＝394.44(M+H)+ 58.5a的制备 在0℃、氮气气氛下，向58.3(0.50g，1.27mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.58g，4.19mmol，3.3当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中逐滴加入2.8c(0.26mL，4.19mmol，3.3当量)。反应混合物在100℃搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，在水(50mL)和乙醚(50mL)间分配。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率58％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.43(m，3H)，7.35(m，2H)，6.92(d，1H)，6.81(m，1H)，6.46(d，1H)，5.84(s，1H)，3.71(m，2H)，3.61(s，3H)，3.24(m，2H)，1.83(m，2H)，1.68(m，2H)，1.41(s，9H) 质谱分析m/z＝408.86(M+H)+ 58C的制备 在室温、氮气气氛下，向58.5a(0.30g，0.74mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4mL)的溶液中加入2M氯化氢的乙醚溶液(2.02mL，4.04mmol，5.5当量)。反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后用乙酸乙酯研磨。产物通过真空过滤分离，并真空干燥过夜。
收率69％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.17(br s，2H)，7.44(m，3H)，7.37(m，2H)，7.00(d，1H)，6.84(m，1H)，6.47(d，1H)，5.90(s，1H)，3.62(s，3H)，3.20(m，4H)，2.03(m，4H) 质谱分析m/z＝308.28(M+H)+ 实施例58D 58D按照类似于所述58C的程序获得，只是有以下不同 步骤58.558.4代替2.8c。
步骤58.658.5b代替58.5a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.07(br s，2H)，7.45(m，3H)，7.37(m，2H)，6.97(d，1H)，6.82(m，1H)，6.45(d，1H)，5.89(s，1H)，3.64(d，2H)，3.20(m，4H)，2.01(m，4H)，1.10(m，1H)，0.50(m，2H)，0.22(m，2H) 质谱分析m/z＝348.26(M+H)+ 实施例59A 59.4a的制备 向59.2a(3.00g，14.6mmol，1.00当量)在甲醇(75mL)的溶液中加入三乙胺(2.24mL，16.1mmol，1.10当量)。溶液在冰/水浴中冷却，缓慢加入59.3(1.92mL，16.1mmol，1.10当量)。反应混合物在0℃搅拌2.5h，然后浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中。有机相用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机提取物减压浓缩，干燥，得到2.85g白色固体。
收率89％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.67(brs，1H)，3.59(m，4H) 59.6的制备 向59.5(20.0g，0.110mol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的溶液中加入叠氮化钠(7.86g，0.121mol，1.10当量)和氯化铵(6.46g，0.121mol，1.10当量)。反应混合物在125℃加热20h，冷却至室温，然后在盐水/冰浴中冷却。向反应混合物中缓慢加入1N盐酸溶液(50mL)。形成厚的沉淀，加水(200mL)以方便搅拌。小心加入6N盐酸溶液(20mL)，以达到pH1。固体过滤并干燥，得到25g灰白色固体。
收率100％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.00(d，2H)，7.84(d，2H) 质谱分析m/z＝223.5(M-H)- 59.7a的制备 向59.6(2.33g，10.4mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中加入三乙胺(2.89mL，20.7mmol，2.00当量)。然后将59.4a(2.85g，13.0mmol，1.25当量)加入反应混合物中，室温搅拌16h。LC/MS显示反应未完全，因此在50℃加热24h。反应混合物用冷水稀释，产物用乙酸乙酯萃取2次。粗品浓缩，并通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)，所得固体在己烷中研磨，过滤并干燥，得到1.67g白色固体。
收率44％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.64(t，1H)，7.99(d，2H)，7.79(d，2H)，4.90(m，2H)，3.76(m，2H) 质谱分析m/z＝362.2(M-H)- 59.8a的制备 向59.7a(1.00g，2.75mmol，1.00当量)，32.1(2.35g，5.49mmol，2.00当量)和碳酸钾(1.14，8.24mmol，3.00当量)在二氧杂环己烷(25mL)和水(5mL)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.200g，0.10mmol，0.05当量)。反应混合物室温搅拌16h，在45℃加热1h，然后用水稀释。加入二氯甲烷，分离各层。水层再次用二氯甲烷洗涤，有机提取物合并，并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)，得到1.52g淡黄色泡沫状物。
收率95％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(d，2H)，7.49(d，2H)，7.20(m，1H)，7.08(brs，1H)，7.02(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.87(m，1H)，5.62(s，1H)，4.90(m，2H)，4.07(m，2H)，3.87(m，2H)，3.34(m，2H)，2.06(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(s，9H) 质谱分析m/z＝583.6(M-H)- 59.9a的制备 向59.8a(1.50g，2.56mmol，1.00当量)在甲醇(40mL)的溶液中加入碳酸钾(1.77g，12.8mmol，5.00当量)。反应混合物在50℃加热24h，然后在60℃另外加热24h。反应混合物减压浓缩。粗制的残留物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的甲醇/二氯甲烷混合物，甲醇含5％氢氧化铵)，得到1.11g淡橙色泡沫状物。
收率88％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.13(d，2H)，7.54(d，2H)，7.23(m，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，5.93(s，1H)，4.69(t，2H)，3.73(m，2H)，3.33(s，2H)，3.13(t，2H)，1.89(m，2H)，1.73(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝489.5(M+H)+ 59A的制备 向59.9a(0.500g，1.02mmol，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(3.10mL，6.10mmol，6.00当量)。反应混合物室温搅拌3天。所得固体过滤，用乙醚冲洗，干燥，得到458mg浅橙色固体。
收率96％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.05(brs，2H)，8.27(brs，3H)，8.17(d，2H)，7.60(d，2H)，7.29(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.97(m，1H)，6.00(s，1H)，5.05(t，2H)，3.51(t，2H)，3.22(brm，4H)，2.05(brm，4H) 质谱分析m/z＝389.4(M+H)+ 元素分析 C22H24N6O，2HCl，1.5H2O 理论％C 54.10；％H 5.98；％N 17.21；％Cl 14.52 实测％C 54.43；％H 5.94；％N 16.90；％Cl 14.80 实施例59B 59B按照类似于所述59A的程序获得，只是有以下不同 步骤59.259.2b代替59.2a。
步骤59.459.4b代替59.4a。
步骤59.559.7b代替59.7a。
步骤59.659.8b代替59.8a。
步骤59.759.9b代替59.9a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.21(brs，2H)，8.15(m，5H)，7.59(d，2H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，7.03(dd，1H)，6.96(m，1H)，5.99(s，1H)，4.91(t，2H)，3.22(brm，4H)，2.93(brm，2H)，2.32(m，2H)，2.06(brm，4H) 质谱分析m/z＝403.4(M+H)+ 元素分析 C23H26N6O，2HCl，1H2O 理论％C 55.99；％H 6.13；％N 17.03 实测％C 56.01；％H 6.23；％N 16.93 实施例59C 59.2c的制备 将59.1a(4.79g，46.4mmol，1.00当量)在48％氢溴酸水溶液(10mL)的溶液在105℃回流4h。反应物浓缩，干燥，得到10.1g粘性的棕褐色固体。
收率88％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.76(brs，3H)，3.54(t，1H)，3.35(m，1H)，2.78(brm，2H)，1.82(m，1H)，1.60-1.30(brm，5H) 59C按照类似于所述59A的程序获得，只是有以下不同 步骤59.259.2c代替59.2a。
步骤59.459.4c代替59.4a。
步骤59.559.7c代替59.7a。
步骤59.659.8c代替59.8a。
步骤59.759.9c代替59.9a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.16(brs，2H)，8.14(d，2H)，7.90(brs，3H)，7.58(d，2H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，5.98(s，1H)，4.77(t，2H)，3.2 1(brm，4H)，2.77(m，2H)，2.06(brm，6H)，1.61(m，2H)，1.36(m，2H) 质谱分析m/z＝431.5(M+H)+ 元素分析 C25H30N6O，2HCl，2/3H2O 理论％C 58.25；％H 6.52；％N 16.30；％Cl 13.76 实测％C 58.01；％H 6.45；％N 16.24；％Cl 14.10 实施例59D 59.2d的制备 将59.1b(5.00g，42.7mmol，1.00当量)在48％氢溴酸水溶液(10mL)的溶液在105℃回流4h。反应物浓缩，干燥，得到9.27g橙色/褐色油状物。
收率83％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.70(brs，3H)，3.38(m，3H)，2.77(m，2H)，1.53(m，2H)，1.35(brm，5H) 59D按照类似于所述59A的程序获得，只是有以下不同 步骤59.259.2d代替59.2a。
步骤59.459.4d代替59.4a。
步骤59.559.7d代替59.7a。
步骤59.659.8d代替59.8a。
步骤59.759.9d代替59.9a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.18(brs，2H)，8.14(d，2H)，7.91(brs，3H)，7.58(d，2H)，7.28(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.96(m，1H)，5.98(s，1H)，4.77(t，2H)，3.22(brm，4H)，2.75(brs，2H)，2.13-1.96(brm，6H)，1.55(m，2H)，1.34(brm，4H) 质谱分析m/z＝445.5(M+H)+ 元素分析 C26H32N6O，2HCl，1.25H2O 理论％C 57.83；％H 6.81；％N 15.56 实测％C 57.99；％H 6.83；％N 15.63 实施例59E 59.10a的制备 在冰/水浴中，向59.9a(0.400g，0.82mmol，1.00当量)和三乙胺(0.342mL，2.46mmol，3.00当量)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入乙酸酐(0.085mL，0.900mmol，1.10当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下另外搅拌6h，用1N盐酸溶液稀释。分离各层，水相用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，减压浓缩。粗制的残留物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的乙酸乙酯/己烷混合物)，得到400mg白色泡沫状物。
收率91％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.14(d，2H)，8.07(t，1H)，7.55(d，2H)，7.24(m，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，5.93(s，1H)，4.78(m，2H)，3.73(m，2H)，3.63(m，2H)，3.31(s，2H)，1.89(m，2H)，1.77(s，3H)，1.72(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝531.4(M+H)+ 59E的制备 向59.10a(0.390g，0.735mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(1.50mL，2.90mmol，4.00当量)。反应混合物室温搅拌3天。过滤固体，用二氯甲烷和乙醚冲洗，干燥，得到335mg白色固体。
收率98％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.93(brs，2H)，8.15(d，2H)，8.09(t，1H)，7.58(d，2H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.78(m，2H)，3.63(m，2H)，3.22(brm，4H)，2.05(brm，4H)，1.77(s，3H) 质谱分析m/z＝431.5(M+H)+ 元素分析 C24H26N6O2，1HCl，0.5H2O 理论％C 60.56；％H 5.93；％N 17.66 实测％C 60.39；％H 5.81；％N 17.53 实施例59F 59F按照类似于所述59E的程序获得，只是有以下不同 步骤59.859.9b代替59.9a。
步骤59.959.10b代替59.10a。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.98(brs，2H)，8.14(d，2H)，8.01(brt，1H)，7.57(d，2H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.77(t，2H)，3.22(brm，4H)，3.13(m，2H)，2.16-1.97(brm，6H)，1.80(s，3H) 质谱分析m/z＝445.5(M+H)+ 元素分析 C25H28N6O2，1HCl，1.5H2O 理论％C 59.11；％H 6.35；％N 16.54 实测％C 59.46；％H 6.27；％N 16.60 实施例59G 59G按照类似于所述59E的程序获得，只是有以下不同 步骤59.859.9c代替59.9a。
步骤59.959.10c代替59.10a。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.88(brs，2H)，8.14(d，2H)，7.82(brt，1H)，7.58(d，2H)，7.28(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.96(m，1H)，5.99(s，1H)，4.75(t，2H)，3.22(brm，4H)，3.00(q，2H)，2.10(m，2H)，1.99(brm，4H)，1.76(s，3H)，1.43(m，2H)，1.29(m，2H) 质谱分析m/z＝473.5(M+H)+ 元素分析 C27H32N6O2，1HCl，2/3H2O 理论％C 62.24；％H 6.64；％N 16.13 实测％C 61.92；％H 6.65；％N 15.91 实施例59H 59H按照类似于所述59E的程序获得，只是有以下不同 步骤59.859.9d代替59.9a。
步骤59.959.10d代替59.10a。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.99(brs，2H)，8.14(d，2H)，7.80(brt，1 H)，7.57(d，2H)，7.28(m，1 H)，7.07(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.96(m，1H)，5.99(s，1H)，4.75(t，2H)，3.22(brm，4H)，2.99(q，2H)，2.12-1.94(brm，6H)，1.77(s，3H)，1.34(brm，6H) 质谱分析m/z＝487.5(M+H)+ 元素分析 C28H34N6O2，1HCl，1H2O 理论％C 62.15；％H 6.89；％N 15.53 实测％C 62.27；％H 6.83；％N 15.48 实施例59I 59.11a的制备 向在冰/水浴中冷却的59.9a(0.250g，0.512mmol，1.00当量)和三乙胺(0.214mL，1.54mmol，3.00当量)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入甲烷磺酰氯(7.4)(0.044mL，0.563mmol，1.10当量)。反应物在0℃搅拌30min，用水稀释。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，减压浓缩。粗制的残留物通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的乙酸乙酯/己烷混合物)，得到164mg白色泡沫状物。
收率57％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.14(d，2H)，7.56(d，2H)，7.38(brs，1 H)，7.23(m，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，5.93(s，1H)，4.85(t，2H)，3.73(m，2H)，3.61(m，2H)，3.32(brs，2H)，2.91(s，3H)，1.89(m，2H)，1.73(m，2H)，1.42(s，9H) 质谱分析m/z＝565.6(M-H)- 59I的制备 向59.11a(0.155g，0.274mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(0.55mL，1.10mmol，4.00当量)。反应物室温搅拌16h。固体过滤，用二氯甲烷和乙醚冲洗，干燥，得到83mg白色固体。
收率58％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.04(brs，2H)，8.15(d，2H)，7.58(d，2H)，7.41(t，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.85(t，2H)，3.62(m，2H)，3.23(brm，4H)，2.92(s，3H)，2.07(brm，4H) 质谱分析m/z＝467.3(M+H)+ 元素分析 C23H26N6O3S，1HCl，0.5H2O 理论％C 53.95；％H 5.51；％N 16.41 实测％C 54.00；％H 5.39；％N 16.10 实施例59J 59J按照类似于所述59I的程序获得，只是有以下不同 步骤59.1059.9b代替59.9a。
步骤59.1159.11b代替59.11a。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.90(brs，2H)，8.15(d，2H)，7.57(d，2H)，7.28(m，1H)，7.21(t，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.00(s，1H)，4.83(t，2H)，3.22(brm，4H)，3.06(q，2H)，2.92(s，3H)，2.20(m，2H)，2.11(brm，2H)，2.01(brm，2H) 质谱分析m/z＝481.5(M+H)+ 元素分析 C24H28N6O3S，1HCl，0.5H2O 理论％C 54.80；％H 5.75；％N 15.98 实测％C 54.96；％H 5.64；％N 15.67 实施例59K 59K按照类似于所述59I的程序获得，只是有以下不同 步骤59.1059.9c代替59.9a。
步骤59.1159.11c代替59.11a。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.13(d，2H)，7.54(d，2H)，7.22(m，1H)，6.98(m，3H)，6.90(m，1H)，5.92(s，1H)，4.76(t，2H)，2.92(brm，4H)，2.86(s，3H)，2.78(m，2H)，1.99(m，2H)，1.82(m，2H)，1.73(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，2H) 质谱分析m/z＝509.5(M+H)+ 元素分析 C26H32N6O3S，1.45H2O 理论％C 58.40；％H 6.58；％N 15.71 实测％C 58.79；％H 6.58；％N 15.31 实施例59L 59L按照类似于所述59I的程序获得，只是有以下不同 步骤59.1059.9d代替59.9a。
步骤59.1159.11d代替59.11a。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.92(brs，2H)，8.14(d，2H)，7.57(d，2H)，7.28(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.96(m，2H)，5.99(s，1H)，4.76(t，2H)，3.22(brm，4H)，2.91(q，2H)，2.86(s，3H)，2.05(brm，6H)，1.39(brm，6H) 质谱分析m/z＝523.6(M+H)+ 元素分析 C27H34N6O3S，1HCl，0.5H2O 理论％C 57.08；％H 6.39；％N 14.79 实测％C 57.36；％H 6.34；％N 14.81 实施例60A 60.2的制备 向在冰/水浴中冷却的60.1(5.00g，56.1mmol，1.00当量)和三乙胺(15.6mL，112mmol，2.00当量)在甲醇(100mL)的溶液中加入59.3(7.34mL，61.7mmol，1.10当量)。反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后浓缩。将混合物溶解在二氯甲烷中，用0.5N盐酸溶液洗涤。水相用5％甲醇/二氯甲烷萃取3次。有机提取物合并，浓缩，干燥，得到6.96g橙色油状物。
收率67％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.72(t，2H)，3.41(q，2H)，1.94(s，1H)，1.70(m，4H) 60.3的制备 向在冰/水浴中冷却的60.2(3.69g，19.9mmol，1.00当量)和三乙胺(5.56mL，39.9mmol，2.00当量)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入7.4(2.31mL，29.9mmol，1.50当量)。反应混合物回暖至室温，并在室温下另外搅拌1h，然后用水稀释。分离各层，水相用二氯甲烷萃取。有机提取物合并，用0.5M盐酸溶液洗涤。有机提取物浓缩，干燥，得到4.96g橙色油状物。
收率95％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.46(brm，1H)，4.2 1(t，2H)，3.22(q，2H)，3.16(s，3H)，1.62(m，4H) 质谱分析m/z＝262.6(M-H)- 60A按照类似于所述59A的程序获得，只是有以下不同 步骤60.360.3代替来自步骤59.4的59.4a。
步骤60.460.4代替来自步骤59.5的59.7a。
步骤60.560.5代替来自步骤59.6的59.8a。
步骤60.660.6代替来自步骤59.7的59.9a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.22(brs，2H)，8.14(d，2H)，7.97(brs，3H)，7.57(d，2H)，7.28(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.02(dd，1H)，6.96(m，1H)，5.99(s，1H)，4.82(t，2H)，3.21(brm，4H)，2.83(t，2H)，2.06(brm，6H)，1.61(m，2H) 质谱分析m/z＝417.5(M+H)+ 元素分析 C24H28N6O，2HCl，3/2H2O 理论％C 55.81；％H 6.44；％N 16.27；％Cl 13.73 实测％C 55.95；％H 6.48；％N 16.28；％Cl 14.00 实施例60B 60B按照类似于所述59E的程序获得，只是有以下不同 步骤60.760.6代替来自步骤59.8的59.9a。
步骤60.860.7代替来自步骤59.9的59.10a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.09(brs，2H)，8.14(d，2H)，7.90(brt，1H)，7.57(d，2H)，7.28(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.96(m，1H)，5.99(s，1H)，4.78(t，2H)，3.22(brm，4H)，3.07(q，2H)，2.04(brm，6H)，1.78(s，3H)，1.42(m，2H) 质谱分析m/z＝459.5(M+H)+ 元素分析 C26H30N6O，1HCl，3/2H2O 理论％C 59.82；％H 6.56；％N 16.10 实测％C 59.77；％H 6.31；％N 16.05 实施例60C 60C按照类似于所述59I的程序获得，只是有以下不同 步骤60.960.6代替来自步骤59.10的59.9a。
步骤60.1060.8代替来自步骤59.11的59.11a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.13(d，2H)，7.54(d，2H)，7.23(m，1H)，7.01(m，3H)，6.91(m，1H)，5.93(s，1H)，4.78(t，2H)，2.97(m，4H)，2.88(s，3H)，2.84(m，2H)，2.03(m，2H)，1.86(m，2H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H) 质谱分析m/z＝495.5(M+H)+ 元素分析 C25H30N6O3S，1H2O 理论％C 58.58；％H 6.29；％N 16.39 实测％C 58.78；％H 5.94；％N 16.40 实施例61A，61B 61.1的制备 向搅拌过的49.9(1.47g，2.65mmol，1当量)在甲醇(80mL)的溶液中加入10％Pd/C(294mg)。用氢气球使反应混合物在氢气气氛下搅拌过夜。然后反应混合物过滤，催化剂用甲醇洗涤，滤液真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率约100％ 61.2a，61.2b的制备 将化合物61.1(1.47g，2.64mmol)手性分离，得到2个对映异构纯的异构体61.2a(600mg，40.8％)和61.2b(550mg，37.4％)。
HPLC条件 柱Chiralcel AD 2×15cm 流速20mL/min，75％A，25％B 检测UV 254nm 流动相A己烷 流动相B60 EtOH/40 MeOH 61.2a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(s，1H)，7.08(m，1H)，6.99(d，1H)，6.80(m，2H)，6.46(dd，1H)，5.12(brs，2H)，4.58(m，1H)，3.89(m，2H)，3.53(m，2H)，3.38-3.10(m，7H)，1.98(m，3H)，1.78(m，1H)，1.67-1.52(m，2H)，1.48(s，9H)，1.27(m，3H)，1.18(m，3H). [α]25D-62.1°(c＝1.34，MeOH) 61.2b1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(s，1H)，7.08(m，1H)，6.99(d，1H)，6.80(m，2H)，6.46(dd，1H)，5.12(brs，2H)，4.58(m，1H)，3.89(m，2H)，3.53(m，2H)，3.38-3.10(m，7H)，1.98(m，3H)，1.78(m，1H)，1.67-1.52(m，2H)，1.48(s，9H)，1.27(m，3H)，1.18(m，3H). [α]25D+62.82°(c＝1.19，MeOH) 61A的制备 向纯对映异构体61.2a(590mg，1.06mmol)在甲醇(30mL)的溶液中加入4.0M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(2.65mL，10.6mmol，10当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，另外向反应混合物中加入4.0 M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(1.0mL，4mmol，3.8当量)，并在室温下另外搅拌3天。真空蒸干溶剂。残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇，10∶1)。
收率77.5％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(brs，1H)，8.93(brs，1H)，8.78(brs，1H)，7.02-6.86(m，4H)，6.73(d，1H)，6.40(dd，1H)，4.49(m，1H)，3.39-3.18(m，7H)，2.98(m，1H)，2.05-1.82(m，6H)，1.10(m，6H). [α]25D-47.31°(c＝0.96，MeOH) 质谱分析m/z＝413.91(M+H)+ 元素分析 C24H29FN2O3，1HCl，9/10H2O 理论％C 61.97；％H 6.89；％N 6.02 实测％C 61.89；％H 6.72；％N 5.95 61B的制备 向纯对映异构体61.2b(550mg，0.988mmol)在甲醇(30mL)的溶液中加入4.0M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(2.47mL，9.88mmol，10当量)。混合物在环境温度下搅拌24h，另外向反应混合物中加入4.0M盐酸在二氧杂环己烷的溶液(1.0mL，4mmol，4当量)，并在室温下另外搅拌3天。真空蒸干溶剂。残留物通过柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇，10∶1)。
收率86％ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.94(brs，1H)，9.08(brs，1H)，8.90(brs，1H)，7.0-6.86(m，4H)，6.72(d，1H)，6.40(dd，1H)，4.49(m，1H)，3.39-3.16(m，7H)，2.98(m，1H)，2.03-1.82(m，6H)，1.10(m，6H). [α]25D+46.78°(c＝1.17，MeOH) 质谱分析m/z＝413.88(M+H)+ 元素分析 C24H29FN2O3，1HCl，13/10H2O 理论％C 61.02；％H 6.96；％N 5.93 实测％C 61.00；％H 6.78；％N 5.88 61.4的制备 在0℃将O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(0.41g，1.28mmol，1.1当量)加入21C(0.50g，1.28mmol，1.1当量)，61.3(0.29g，1.16mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(0.46mL，2.56mmol，2.2当量)在乙腈(4mL)的溶液中。反应混合物回暖至室温，并在室温下另外搅拌2天。反应混合物减压浓缩，然后重新溶解在乙酸乙酯中。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(洗脱液极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率95％ 1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.28(s，1H)，8.07(d，1H)，7.99(m，2H)，7.70(m，1H)，7.62(m，1H)，7.42(m，2H)，7.38(d，1H)，7.3 1(d，1H)，7.21(m，1H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，6.88(m，1H)，5.89(d，1H)，3.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.55(m，2H)，3.45(m，2H)，3.24(m，2H)，2.22(m，1H)，2.07(m，2H)，1.85(m，2H)，1.63(m，1H)，1.13(m，6H) 质谱分析m/z＝642.13(M+H)+ X射线晶体学 将61.4(50mg，0.008mmol，1当量)溶解在含水甲醇溶液(MeOH/水＝80∶20)中，并在室温下静置9个月，长出板状单晶。
61.4的晶体数据和结构精修 经验式C36 H35 Br N2 O3 分子量623.57 温度120(2)K 波长0.71073 A 晶系，空间群单斜晶系，P2(1) 晶胞参数 a＝7.435(3)A；α＝90deg b＝14.851(6)A；β＝93.695(6)deg c＝13.628(5)A；γ＝90deg 体积1501.7(10)A3 Z，计算密度2，1.379Mg/m3 吸收系数1.408mm-1 F(000)648 晶体尺寸0.22×0.10×0.04mm 数据采集的θ范围2.03-28.27deg 极限指数-9＜＝h＜＝9，-19＜＝k＜＝18，-17＜＝l＜＝17 可观测/独立衍射点16930/6798[R(int)＝0.0287] θ＝28.27处的完整性94.1％ 吸收校正等效半经验吸收校正 最大和最小透过率0.9458和0.7470 精修方法基于F2的全矩阵最小二乘精修 数据/约束/参数6798/1/381 基于F2的拟合优度-1.034 最终R因子[I＞2σ(I)]R1＝0.0340，wR2＝0.0846 R因子(所有数据)R1＝0.0354，wR2＝0.0857 绝对结构参数-0.002(5) 最大衍射峰和孔0.792和-0.236 e.A-3 生物学方法 体外分析 通过测试一定浓度范围内的各化合物抑制非选择性阿片拮抗剂，[3H]二丙诺啡与在独立细胞株中表达的克隆人μ，κ和δ阿片受体结合的能力，确定表2中所列化合物的效力。IC50值通过采用Windows适用的GraphPad Prism3.00版(GraphPad Software，San Diego)对数据进行非线性分析而获得。Ki值由IC50值经Cheng-Prusoff校正得到。
受体结合 受体结合法(DeHaven和DeHaven-Hudkins，1998)是Raynor等人的方法(1994)的改良。在照常用缓冲液A稀释并均化后，将250μL的膜蛋白(10-80μg)加入到96孔深孔聚苯乙烯滴定板(Beckman)的在250μL缓冲液A中、含有供试化合物和[3H]二丙诺啡(0.5-1.0nM，40,000-50,000dpm)的混合物中。室温孵育1h后，样品用预先在0.5％(w/v)聚乙烯亚胺和0.1％(w/v)牛血清白蛋白的水溶液中浸泡的GF/B滤膜过滤。滤膜用1mL pH 7.8的50mM的冷Tris HCl冲洗4次，经闪烁光谱测定滤膜上残留的放射性。非特异性结合由滴定曲线的最小值确定，并且由含有10μM纳洛酮的单独的分析孔证实。采用Windows适用的GraphPadPrism3.00版(GraphPad Software，San Diego，CA)，对12个点的滴定曲线进行非线性回归拟合，得到IC50值，由IC50值的Cheng-Prusoff校正确定Ki值。
为确定抑制剂的平衡解离常数(Ki)，测量了不同浓度供试化合物存在下的放射性配体结合(cpm)。对下列公式进行最佳非线性回归拟合，确定放射性配体结合的半数最大抑制浓度(EC50) 其中Y是各供试化合物浓度下放射性配体的结合量，Bottom是在浓度无穷大的供试化合物存在下，放射性配体结合的计算量，Top是在缺乏供试化合物的条件下，放射性配体结合的计算量，X是供试化合物浓度的对数，LogEC50是放射性配体结合的数量在Top和Bottom中间时，供试化合物浓度的对数。非线性回归拟合用program Prism(GraphPadSoftware，San Diego，CA)进行。然后Ki值由EC50值根据下列等式确定 其中[ligand]是放射性配体的浓度，Kd是放射性配体的平衡解离常数。
受体介导的[35S]GTPγS结合 化合物在各受体的效力和效能通过Selley等(1997)和Traynor和Nahorski(1995)的方法的改良，采用在用于测量受体结合的相同膜制品中的受体介导的[35S]GTPγS结合进行评价。分析在96孔FlashPlates(Perkin Elmer Life Sciences，Inc，Boston，MA)中进行。将制备自CHO细胞、表达适宜受体的膜(50-100μg蛋白)加入分析混合物中，所述分析混合物在50mM pH 7.8的Tris-HCl缓冲液中，含有有或没有拮抗剂的激动剂，100pM[35S]GTPγS(约100,000dpm)，3.0μM GDP，75mMNaCl，15mM MgCl2，1.0mM乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N，N，N，N’，N’-四乙酸，1.1mM二硫苏糖醇，10μg/mL亮肽素，10μg/mL胃酶抑素A，200μg/mL杆菌肽和0.5μg/mL抑肽酶。室温孵育1h后，将平板密封，在浮桶式转头中以800×g离心5min，用TopCount微板闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)测定结合放射性。
采用Windows适用的GraphPad Prism3.00版(GraphPad Software，San Diego，CA)对斜率因子为1.0的S型剂量反应的4参数方程所对应的8或12个点滴定曲线进行非线性回归拟合，从而确定激动剂的EC50值。
为确定IC50值，即，对激动剂刺激的[35S]GTPγS结合产生半数最大抑制的浓度，测量了在固定浓度的激动剂和不同浓度的拮抗剂存在下，[35S]GTPγS结合的量。激动剂的固定浓度是EC80，即，对[35S]GTPγS结合产生80％的相对最大刺激的浓度。用激动剂洛哌丁胺(100nM)，U50，488(50nM)和BW373U86(2.0nM)分别通过μ，δ和κ阿片受体刺激[35S]GTPγS结合。采用Windows适用的GraphPad Prism3.00版，对斜率因子为1.0的S型剂量反应曲线的4参数方程的数据进行最佳非线性回归拟合，从而确定IC50值。
通过测试一定浓度范围内的各化合物抑制非选择性阿片拮抗剂，[3H]二丙诺啡，与在独立细胞株中表达的克隆人μ，κ和δ阿片受体结合的能力，测定了化合物的效力。所有供试化合物(表2中包括的化合物)与人克隆δ阿片受体结合的亲和力均小于2μM(Ki值)。这些化合物表现出高δ/κ和δ/μ选择性(至少10倍)。激动剂的效力通过其刺激[35S]GTPγS与含有克隆人δ阿片受体的膜结合的能力进行评价。表2中所列所有化合物均显示为δ阿片受体的激动剂。
作为例子，33M(表2)与δ，μ和κ阿片受体结合的亲和力(以Ki值表示)分别为9.7nM，＞1000nM和＞1000nM。此外，33M在体外表现出激动剂活性(EC50＝287nM)。
作为另一个例子，43D(表2)与δ，μ和κ阿片受体结合的亲和力(以Ki值表示)分别为2.5nM，＞1000nM和＞1000nM。此外，43D在体外表现出强效激动剂活性(EC50＝63nM)。
实施例61A(表3)和61B(实施例61A的对映异构类似物)与δ阿片受体结合的亲和力(以Ki值表示)分别为0.59nM和75nM。此外，实施例61A在体外表现出强效δ激动剂活性(EC50＝16.8nM)，而实施例61B与实施例61A相比，表现出的体外δ激动剂活性(EC50＝1282nM)则较弱。
体内分析 弗氏完全佐剂(FCA)诱导的痛觉过敏 大鼠脚掌内注射FCA，24h后用供试化合物口服给药处理。药物处理后60min评价脚爪压力阈值(PPT)。在该分析中，43D在口服给药(剂量3mg/kg)后产生了显著的抗痛觉过敏活性(193±47％抗痛觉过敏)。
本文件中引用或描述的各专利，专利申请和出版物的公开内容均因此以其全文引入本文作为参考。
本领域技术人员将认识到，可以对本发明的优选实施方案进行多种改变和修饰，并且这些改变和修饰可以在不背离本发明的精神的条件下进行。因此，希望所附权利要求书覆盖所有这类落入本发明的真正精神和范围内的等同变化。
权利要求
1.式XIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝1)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基，条件是，R23和R24中至少有一个是烷基；
p是1或2；
A2和B2各为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
2.根据权利要求1的化合物，其中W2是
3.根据权利要求2的化合物，其中W2是
4.根据权利要求1的化合物，其中p是1。
5.根据权利要求1的化合物，其中X2是-O-。
6.根据权利要求1的化合物，其中A2和B2一起形成双键。
7.根据权利要求1的化合物，为式XV
8.根据权利要求1的化合物，为式XVI
9.根据权利要求1的化合物，其中化合物是
10.根据权利要求1的化合物，其中化合物是
11.式XVII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代的6元芳环；
条件是
当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2一起形成双键时，则J2的芳环被至少一个独立地选自卤素和其中烷基是C2-C6烷基的-S(＝O)2-烷基基团取代；
当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2各为H时，则J2的芳环被1-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代；并且
式XVII的化合物不是
12.根据权利要求11的化合物，其中W2是
13.根据权利要求11的化合物，其中R23和R24各自为H。
14.根据权利要求11的化合物，为式XVIII
其中
Q1和Q2各自独立地为H，卤素，羟基或-S(＝O)2-烷基。
15.根据权利要求11的化合物，其中A2和B2一起形成双键。
16.根据权利要求11的化合物，其中X2是-O-。
17.根据权利要求11的化合物，其中卤素是氟。
18.根据权利要求14的化合物，为式XIX
19.根据权利要求11的化合物，其中化合物是
20.根据权利要求19的化合物，其中化合物是
21.根据权利要求20的化合物，其中化合物是
或
22.根据权利要求21的化合物，其中化合物是
23.式XX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个羟基或卤素基团独立地取代的6元芳环；
条件是，式XX的化合物不是4-[(4-N，N-二乙氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，3’-吡咯烷]。
24.根据权利要求23的化合物，其中W2是
25.根据权利要求23的化合物，其中R23和R24各自为H。
26.根据权利要求23的化合物，为式XXI
其中
Q1和Q2各自独立地为H，羟基或卤素。
27.根据权利要求23的化合物，其中A2和B2一起形成双键。
28.根据权利要求23的化合物，其中X2是-O-。
29.式XXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自杂芳基，羟基，羧基(-COOH)，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代的6元芳环；
条件是
当W2是对二乙氨基羰基苯基，对丙-2-基氨基羰基苯基或对戊-3-基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且A和B各自为H或者一起形成双键时，则J2不是未取代苯基或茴香基；并且
当W2是
R23和R24各自为H，并且A和B一起形成双键时，则J2不是未取代苯基。
30.根据权利要求29的化合物，其中W2是
31.根据权利要求29的化合物，其中R23和R24各自为H。
32.根据权利要求29的化合物，为式XXIII
其中
Q1和Q2各自独立地为H，卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))。
33.根据权利要求32的化合物，其中W2是
34.根据权利要求33的化合物，其中R23和R24各自为H。
35.根据权利要求29的化合物，为式XXIV
36.根据权利要求29的化合物，其中化合物是
37.根据权利要求36的化合物，其中化合物是
或
38.式XXV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是被-C(＝O)-烷基或-C(＝O)-芳基任选取代的芳基；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)和-C(＝O)-O-烷基的基团取代的6元芳环；
条件是，式XXV的化合物不是4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]。
39.根据权利要求38的化合物，其中R23和R24各自为H。
40.根据权利要求38的化合物，其中p是1。
41.根据权利要求38的化合物，为式XXVI
其中
Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)或-C(＝O)-O-烷基。
42.根据权利要求3 8的化合物，其中A2和B2一起形成双键。
43.根据权利要求42的化合物，其中X2是-O-。
44.式XXVII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是对二烷基氨基羰基苯基，其中的苯基进一步被1-2个独立地选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团任选取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或杂环烷基；
条件是
当Q1和Q2中的一个是羟基，另一个是H，或者Q1和Q2都是羟基时，则W2的苯基进一步被1-2个选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代；
当Q1，Q2，R23和R24各自为H，并且W2的苯基进一步被一个羟基取代时，则A2和B2各自为H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基时，则Q1，Q2，R23和R24中至少有一个不是H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q2是卤素时，Q1不是H或羟基；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，Q1是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基，并且Q2是H时，则A2和B2各自为H；并且
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q1是H或OH时，则Q2不是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基。
45.根据权利要求44的化合物，其中W2是
46.根据权利要求44的化合物，其中R23和R24各自为H。
47.根据权利要求45的化合物，其中R23和R24各自为H。
48.根据权利要求44的化合物，其中化合物是
49.式XXVIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
D是
K是羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，杂芳基，烷基杂芳基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))；
R23，R24和R26各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
50.根据权利要求49的化合物，其中R23和R24各自为H。
51.根据权利要求49的化合物，其中R26是H。
52.根据权利要求49的化合物，其中p是1。
53.根据权利要求52的化合物，其中R23和R24各自为H。
54.根据权利要求53的化合物，其中R26是H。
55.根据权利要求49的化合物，其中化合物是
或
56.式XXIX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基，其中W2的芳环或杂芳环被0-2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代；
Z是烷氧基，烷基氨基或二烷基氨基；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
57.根据权利要求56的化合物，其中W2是
58.根据权利要求57的化合物，其中W2是
59.根据权利要求56的化合物，其中A2和B2一起形成双键。
60.根据权利要求56的化合物，其中X2是-O-。
61.根据权利要求56的化合物，其中R23和R24各自为H。
62.根据权利要求56的化合物，其中p是1。
63.根据权利要求56的化合物，其中化合物是
64.式XXX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被1-3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的6元芳环；
条件是，当W2是
时，则J2的芳环被至少一个卤代烷氧基取代。
65.根据权利要求64的化合物，其中R23和R24各自为H。
66.根据权利要求64的化合物，其中p是1。
67.根据权利要求64的化合物，为式XXXI
其中
Q1和Q2各自独立地为H，卤素或卤代烷氧基，条件是Q1和Q2中至少有一个不是H。
68.据权利要求67的化合物，其中R23和R24各自为H。
69.据权利要求68的化合物，其中p是1。
70.据权利要求64的化合物，其中化合物是
71.式XXXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基；
R23，R24和R26各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-；
条件是，当D是
并且X2是-O-时，则A2和B2各自为H。
72.根据权利要求71的化合物，其中A2和B2各自为H。
73.根据权利要求71的化合物，其中X2是-O-。
74.根据权利要求71的化合物，其中D的杂芳环是噻吩基或吡啶基。
75.根据权利要求71的化合物，其中化合物是
76.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基，条件是，R23和R24中至少有一个是烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
77.根据权利要求76的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
78.根据权利要求77的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛(phanazocine)，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
79.根据权利要求77的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
80.根据权利要求77的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
81.根据权利要求77的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
82.根据权利要求77的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
83.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基，条件是，R23和R24中至少有一个是烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
84.根据权利要求83的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
85.根据权利要求84的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
86.根据权利要求84的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
87.根据权利要求83的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
88.根据权利要求87的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
89.根据权利要求85的方法，其中所述化合物基本上不穿过血脑屏障。
90.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XVII的的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代的6元芳环；
条件是
当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2一起形成双键时，则J2的芳环被至少一个独立地选自卤素，羟基和其中烷基是C2-C6烷基的-S(＝O)2-烷基的基团取代；
当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2各自为H时，则J2的芳环被1-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代；并且
式XVII的化合物不是
91.根据权利要求90的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森施症的药剂。
92.根据权利要求91的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
93.根据权利要求91的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
94.根据权利要求91的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
95.根据权利要求91的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
96.根据权利要求91的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
97.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XVII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代的6元芳环；
条件是
当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2一起形成双键时，则J2的芳环被至少一个独立地选自卤素，羟基和其中烷基是C2-C6烷基的-S(＝O)2-烷基的基团取代；
当W2是对二乙氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2各自为H时，则J2的芳环被1-3个独立地选自卤素，羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代；并且
式XVII的化合物不是
98.根据权利要求97的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
99.根据权利要求98的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
100.根据权利要求98的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
101.根据权利要求97的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
102.根据权利要求101的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
103.根据权利要求99的方法，其中所述化合物基本上不穿过血脑屏障。
104.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个羟基取代的6元芳环；
条件是，式XX的化合物不是4-[(4-N，N-二乙氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，3’-吡咯烷]。
105.根据权利要求104的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
106.根据权利要求105的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
107.根据权利要求105的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
108.根据权利要求105的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
109.根据权利要求105的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
110.根据权利要求105的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
111.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自羟基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个羟基取代的6元芳环；
条件是，式XX的化合物不是4-[(4-N，N-二乙氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，3’-吡咯烷]。
112.根据权利要求111的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
113.根据权利要求112的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
114.根据权利要求112的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
115.根据权利要求111的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
116.根据权利要求115的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
117.根据权利要求113的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
118.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自杂芳基，羟基，羧基(-COOH)，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代的6元芳环；
条件是
当W2是对二乙氨基羰基苯基，对丙-2-基氨基羰基苯基或对戊-3-基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且A和B各自为H或者一起形成双键时，则J2不是未取代苯基或茴香基；并且
当W2是
R23和R24各自为H，并且A和B一起形成双键时，则J2不是未取代的苯基。
119.根据权利要求118的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
120.根据权利要求119的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
121.根据权利要求119的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
122.根据权利要求119的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
123.根据权利要求119的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
124.根据权利要求119的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
125.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被0-3个独立地选自杂芳基，羟基，羧基(-COOH)，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)，N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自卤素，杂环烷基，羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代的6元芳环；
条件是
当W2是对二乙氨基羰基苯基，对丙-2-基氨基羰基苯基或对戊-3-基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且A和B各自为H或者一起形成双键时，则J2不是未取代苯基或茴香基；并且
当W2是
R23和R24各自为H，并且A和B一起形成双键时，则J2不是未取代的苯基。
126.根据权利要求125的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
127.根据权利要求126的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
128.根据权利要求126的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
129.根据权利要求125的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
130.根据权利要求129的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
131.根据权利要求127的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
132.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XXV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是被-C(＝O)-烷基或-C(＝O)-芳基任选取代的芳基；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)和-C(＝O)-O-烷基的基团取代的6元芳环；
条件是，式XXV的化合物不是4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]。
133.根据权利要求132的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
134.根据权利要求133的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
135.根据权利要求133的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
136.根据权利要求133的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
137.根据权利要求133的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
138.根据权利要求133的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
139.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XXV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是被-C(＝O)-烷基或-C(＝O)-芳基任选取代的芳基；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被0-3个独立地选自羟基，烷氧基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-NH2，-S(＝O)2-NH(烷基)，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，-C(＝O)-N(烷基)(烷基)，羧基(-COOH)和-C(＝O)-O-烷基的基团取代的6元芳环；
条件是，式XXV的化合物不是4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]。
140.根据权利要求139的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
141.根据权利要求140的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
142.根据权利要求140的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
143.根据权利要求139的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
144.根据权利要求143的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
145.根据权利要求141的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
146.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XXVIIA的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是对二烷基氨基羰基苯基，其中的苯基进一步被1-2个独立地选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团任选取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或杂环烷基；
条件是
当Q1和Q2中的一个是羟基，另一个是H时，则W2的苯基进一步被1-2个选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代；
当Q1，Q2，R23和R24各自为H，并且W2的苯基进一步被一个羟基取代时，则A2和B2各自为H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基时，则Q1，Q2，R23和R24中至少有一个不是H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q2是卤素时，则Q1不是H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，Q1是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基，并且Q2是H时，则A2和B2都是H；并且
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q1是H时，则Q2不是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基。
147.根据权利要求146的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
148.根据权利要求147的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
149.根据权利要求147的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
150.根据权利要求147的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
151.根据权利要求147的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
152.根据权利要求147的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
153.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XXVIIA的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是对二烷基氨基羰基苯基，其中的苯基进一步被1-2个独立地选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团任选取代；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
Q1和Q2各自独立地为H，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素或杂环烷基；
条件是
当Q1和Q2中的一个是羟基，另一个是H时，则W2的苯基进一步被1-2个选自四唑基，N-烷基四唑基，羟基，羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代；
当Q1，Q2，R23和R24各自为H，并且W2的苯基进一步被一个羟基取代时，则A2和B2各自为H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基时，则Q1，Q2，R23和R24中至少有一个不是H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q2是卤素时，则Q1不是H；
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，Q1是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基，并且Q2是H时，则A2和B2各自为H；并且
当W2是对二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自为H，并且Q1是H时，则Q2不是甲氧基，环丙甲氧基，环丁氧基或环戊氧基。
154.根据权利要求153的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
155.根据权利要求154的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
156.根据权利要求154的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
157.根据权利要求153的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
158.根据权利要求157的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
159.根据权利要求155的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
160.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XXVIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
D是
K是羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，杂芳基，烷基杂芳基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))；
R23，R24和R26各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
161.根据权利要求160的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
162.根据权利要求161的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺， 去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
163.根据权利要求161的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
164.根据权利要求161的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
165.根据权利要求161的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
166.根据权利要求161的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
167.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XXVIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
D是
K是羧基(-COOH)，-C(＝O)-O-烷基，-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)，杂芳基，烷基杂芳基，氨基羰基(-C(＝O)-NH2)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))；
R23，R24和R26各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
168.根据权利要求167的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
169.根据权利要求168的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
170.根据权利要求168的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
171.根据权利要求167的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
172.根据权利要求171的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
173.根据权利要求169的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
174.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XXIX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基，其中W2的芳环或杂芳环被0-2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代；
Z是烷氧基，烷基氨基或二烷基氨基；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
175.根据权利要求174的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
176.根据权利要求175的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
177.根据权利要求175的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
178.根据权利要求175的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
179.根据权利要求175的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
180.根据权利要求175的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
181.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XXIX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基，其中W2的芳环或杂芳环被0-2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代；
Z是烷氧基，烷基氨基或二烷基氨基；
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-。
182.根据权利要求181的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
183.根据权利要求182的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
184.根据权利要求182的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
185.根据权利要求181的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
186.根据权利要求185的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
187.根据权利要求183的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
188.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XXX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中.
W2是
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被1-3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的6元芳环；
条件是，当W2是
时，J2的芳环被至少一个卤代烷氧基取代。
189.根据权利要求188的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
190.根据权利要求189的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
191.根据权利要求189的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
192.根据权利要求189的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
193.根据权利要求189的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
194.根据权利要求189的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
195.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XXX的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
W2是
R23和R24各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；并且
J2与其所连碳原子一起时，形成被1-3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的6元芳环；
条件是，当W2是
时，J2的芳环被至少一个卤代烷氧基取代。
196.根据权利要求195的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
197.根据权利要求196的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统。
198.根据权利要求196的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
199.根据权利要求195的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
200.根据权利要求199的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
201.根据权利要求197的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
202.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及式XXXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基；
R23，R24和R26各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-；
条件是，当D是
并且X2是-O-时，则A2和B2各自为H。
203.根据权利要求202的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
204.根据权利要求203的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
205.根据权利要求203的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
206.根据权利要求203的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
207.根据权利要求203的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
208.根据权利要求203的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
209.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤
向所述患者施用有效量的式XXXII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基；
R23，R24和R26各自独立地为H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自为H，或者一起形成双键；并且
X2是-CH2-或-O-；
条件是，当D是
并且X2是-O-时，则A2和B2都是H。
210.根据权利要求209的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
211.根据权利要求210的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统。
212.根据权利要求210的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
213.根据权利要求209的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
214.根据权利要求213的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
215.根据权利要求211的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
216.根据权利要求11的化合物，其中化合物是
217.根据权利要求23的化合物，其中化合物是
218.根据权利要求29的化合物，其中化合物是
219.根据权利要求38的化合物，其中化合物是
220.根据权利要求44的化合物，其中化合物是
221.根据权利要求49的化合物，其中化合物是
222.根据权利要求56的化合物，其中化合物是
223.根据权利要求64的化合物，其中化合物是
224.根据权利要求71的化合物，其中化合物是
225.式XXXIII的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
F1是杂芳基；并且
G是被NH2，NHC(＝O)烷基，NH(C(O)N(H)烷基或NHS(＝O)2烷基取代的C1-6亚烷基。
226.根据权利要求225的化合物，其中杂芳基是具有1-4个杂原子的5或6元杂芳基。
227.根据权利要求226的化合物，其中杂芳基是具有2-4个杂原子的5或6元杂芳基。
228.根据权利要求227的化合物，其中杂芳基是5元杂芳基。
229.根据权利要求228的化合物，其中杂芳基是四唑。
230.根据权利要求229的化合物，其中F1-G是
231.根据权利要求225的化合物，其中G是被NH2，NHC(＝O)烷基或NHS(＝O)2烷基取代的C4-6亚烷基。
232.根据权利要求231的化合物，其中烷基是C1-6烷基。
233.根据权利要求232的化合物，其中烷基是C1烷基。
234.根据权利要求231的化合物，其中G是被NH2取代的C4-6亚烷基。
235.根据权利要求230的化合物，其中G是被NH2，NHC(＝O)烷基或NHS(＝O)2烷基取代的C4-6亚烷基。
236.根据权利要求235的化合物，其中G是被NH2取代的C4-6亚烷基。
237.根据权利要求225的化合物，选自
238.根据权利要求33的化合物，选自
239.根据权利要求33的化合物，其中Q2是羟基，并且W2是
240.根据权利要求239的化合物，其中R23和R24是H，并且W2是
241.根据权利要求240的化合物，其中Q1是H。
242.式XXXIV的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
其中
F2是芳基或杂芳基；并且
Q3是羟基或烷氧基。
243.根据权利要求242的化合物，其中F2是苯基。
244.根据权利要求242的化合物，其中F2是吡啶基或苯并噻吩基。
245.根据权利要求242的化合物，其中Q3是羟基，甲氧基或环丙甲氧基。
246.根据权利要求243的化合物，其中Q3是甲氧基或环丙甲氧基。
247.根据权利要求244的化合物，其中Q3是羟基。
248.根据权利要求48的化合物，其是
249.根据权利要求248的化合物，其中化合物基本上是对映体纯的。
250.选自以下的化合物，或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物
和
251.根据权利要求250的化合物，选自
和
或其立体异构体，前药，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，酸性盐水合物或N-氧化物。
252.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及权利要求225的化合物。
253.根据权利要求252的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
254.根据权利要求253的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
255.根据权利要求253的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
256.根据权利要求253的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
257.根据权利要求253的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
258.根据权利要求253的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
259.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤向所述患者施用有效量的权利要求225的化合物。
260.根据权利要求259的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
261.根据权利要求260的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
262.根据权利要求260的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
263.根据权利要求259的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
264.根据权利要求263的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
265.根据权利要求261的方法，其中所述化合物基本不穿过血脑屏障。
266.药物组合物，包括
药学上可接受的载体；以及权利要求242的化合物。
267.根据权利要求266的药物组合物，还包括阿片，治疗神经痛/神经病理性痛的药剂，治疗抑郁的药剂，治疗失禁的药剂或抗帕金森氏症的药剂。
268.根据权利要求267的药物组合物，其中所述阿片是阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，dioaphetylbutyrate，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其非对映异构体，其药学上可接受的盐，其配合物或其混合物。
269.根据权利要求267的药物组合物，其中所述治疗神经痛/神经病理性痛的药剂是轻度OTC镇痛剂，麻醉性镇痛剂，抗癫痫药物或抗抑郁剂。
270.根据权利要求269的药物组合物，其中所述治疗抑郁的药剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类化合物，单胺氧化酶抑制剂或属于杂环类的抗抑郁化合物。
271.根据权利要求267的药物组合物，其中所述治疗急迫性尿失禁的药剂是抗胆碱剂，镇痉药，三环类抗抑郁剂，钙通道阻滞剂或β激动剂。
272.根据权利要求267的药物组合物，还包括
抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂或其混合物。
273.在需要其的患者中结合阿片受体的方法，包括如下步骤向所述患者施用有效量的权利要求242的化合物。
274.根据权利要求273的方法，其中所述化合物与δ阿片受体结合。
275.根据权利要求274的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统中。
276.根据权利要求274的方法，其中所述δ阿片受体位于中枢神经系统外周。
277.根据权利要求273的方法，其中所述结合调节所述阿片受体的活性。
278.根据权利要求277的方法，其中所述结合激动所述阿片受体的活性。
279.根据权利要求275的方法，其中所述化合物几乎不穿过血脑屏障。
全文摘要
公开了螺环杂环衍生物，含有这些化合物的药物组合物及其药用方法。在某些实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片受体的配体，可以用于，尤其是治疗和/或预防疼痛，焦虑，胃肠道病症及其它δ阿片受体介导的病症。
文档编号C07D401/04GK101184749SQ200680019153
公开日2008年5月21日 申请日期2006年3月31日 优先权日2005年3月31日
发明者罗兰·E·多勒, 伯特兰·勒布尔多内克, 褚国华 申请人:阿得罗公司