具有抗肿瘤活性的糖螺杂环类化合物及其制备方法

专利名称：具有抗肿瘤活性的糖螺杂环类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤药物化合物，特别是，涉及具有抗肿瘤活性的一类 糖螺杂环类化合物及其制备方法。
背景技术：
1, 3, 4-噁二唑是一类具有多种生物活性的五元杂环化合物，由于其特 殊的化学性质，在医药、农业等领域具有广泛的应用，是目前唑类化合物 研究的热点之一。1, 3, 4-噁二唑类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗 炎等多种生物活性，因此常被用作新药设计的药效团[Jones B; Branch S; Thompson A.; Threadgill M. </. CTze/m. Soc.，Zhww/. 1996， 1, 2685,]。 1, 3, 4-噁二唑还可以作为羧酸、酯类、酰胺等的生物电子等排体，能够改 善提高药物分子的药物代谢动力学性质[Zou X J.; Lai L H.; Jin J Y.; Zhang Z X../.爿ghc. Food Oze附.，2002, 50, 3757.]。
糖是人体内产生能量的分子，也是人体结构的组成元素。近年的研究 发现糖修饰细胞表层的多种蛋白和脂肪，并参与诸如免疫反应、细胞之间 信息传递等的生命活动，而且它在各种感染体诱发疾病和癌症的发展中都 扮演了重要的角色。氧杂二唑螺环衍生物也表现出多种生物活性，糖基杂 环的合成近来引起了人们极大的关注。合成含有糖基的1,3,4-噁二唑衍生 物，这些化合物的糖基部分可以提高分子穿透生物系统的能力，从而使分 子显示出更多、更重要的生物活性。Samira. B.等人合成了一类糖肽螺环 化合物，利用糖基在生物体内的分子识别来修饰蛋白质的生物活性 [Samira B; Jean-Pierre L; Jean M; Philippe V. 5y/7A. Ccw7附m"， 1997, 27, 3909 ]。 Kayoko. S.等人描述了不同糖基配体的官能团识另'j,通过引入3-位 螺环来固定羧基的方向[Kayoto Shibata; Kazumi Hiruma; Osamu Kanie; Chi誦Huey Wong, J. Og. CT 亂，2000, 65， 2393-2398]。
噁二唑的合成方法的不同关键在于所采用的脱水剂或者说氧化环合 剂的种类不同。传统合成方法环合剂有Hg(OAc)2/HOAc， I2/KI，多聚磷酸等[Feng, G. R.; Tao, L.; Liu, Y. R., Journal of Hangzhou Teachers College (Nature Science Edition), 2006, 5， 74]。但是这些传统的方法都具有反应温度 高，时间长，收率较低等缺点。发展一种高效高收率的条件是非常有意义 的。
自1986年至今短短20年里，微波促进有机反应中的研究已成为有 机化学领域中的一个热点。大量的实验研究表明，借助微波技术进行有机 反应,反应速度较传统的加热方法快数十倍甚至上千倍，且具有操作简便、 产率高及产品易纯化、安全卫生等特点，因此，微波有机反应发展迅速。 至今研究过的有机合成反应有酯化、重排、苯偶姻缩合、缩醛(酮)、羟醛 缩合、开环、烷基化、水解、烯烃加成、消除、取代、自由基、立体选择 性、成环、环反转、酯交换、酯胺化、催化氢化、糖类化合物、有机金属、 放射性药剂等反应。微波在高分子聚合反应中也有不少应用，如微波引发 高分子溶液聚合、高分子本体聚合、高分子固化、载体上高分子聚合等。 微波辐射的主要作用是加快反应速度，缩短反应时间，提高产品收率。这 一类的反应有很多，如烷基反应、酯化反应、脱羧反应等。综上所述，微 波技术已经作为一种标准的工具广泛的应用到有机合成领域[Kappe, C. O.; Stadler, A. M/'cravrav^Orgam'c 5^" / ^^ 2002， 405.]。 ^旦孩i波4足进的噁二 唑及糖基噁二唑类化合物的合成尚未见报道。
我们研究小组以前合成了一类具有抗肺瘤活性的果糖螺杂环类化合 物，体内体外的生物活性试验结果表明这类化合物的具有一定的抗肿瘤活 性[Pan, Y.; Song, Q. L.; Lin, Y. H.; Lu, N.; Yu, H. M.; Li, X. J.勿". 尸/^mwco/. S/". 2005, 26, 881-886.]。
综上所述，尽管现有技术中已公开了部分果糖螺杂环化合物，但是由 于肿瘤细胞的抗药性，本领域仍然渴望新的抗肿瘤药。

发明内容
本发明提供了一种新的、具有抗肿瘤活性的糖螺杂环化合物，解决了 现有技术中存在的不足。本发明的目的是提供一种新的、具有抗肿瘤活性的糖螺杂环化合物。 本发明的另 一个目的是提供了包含上述化合物的组合物。 本发明的另一个目的是提供了上述化合物的制备方法。 本发明的另 一个目的是提供了上述化合物的用途。 本发明是通过如下技术方案而实现的
本发明提供了一种通式(XX)糖螺杂环化合物，或其药学上可接受酸 (例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯甲磺酸、马来酸、琥珀酸等)的盐、
溶剂化物(例如水合物、Cl-C4烷基醇化物等)、前药、或对映体或其混合 物
<formula>formula see original document page 13</formula> (xx)
其中，Ac为乙酰基，R为烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔 基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者杂芳基或取代的杂芳基；所述 的烷基为Cl-18的直链或支链烷基，优选地，为乙基，丙基，丁基，戊基， 己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基；所述的烯基 为C2-C18的直链或支链烯基，所述炔基为C2-C18的直链或支链炔基，所 述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基为卣素(如氟、氯、 溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨 基、羧基、氧代基等；所述的芳基，优选地为苯基；所述取代的芳基，优 选地为取代的苯基，如面素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4 烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基等取代的苯 基，而且苯环上取代基的数量和位置没有限定；所述的杂芳基优选地为吡 咬基、噻二唑，噁二唑或噁二唑啉类杂环等，所述取代的杂芳基中的取代 基优选地为卤素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4 烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基；P环选自下列其中 一个结构:
或
(XX-II)
这里，在式(XX-I)中，R4、 R5、 R6、 R7各自独立地为氢，或者R4 与R5或R6与R7组成如下结构
,R12
\ °/ Rl3
(xx-m)
这里，式(XX-m)中R12和R13各自独立地为Cl-C4烷基，优选地分 别为甲基；
在式(XX-II)中，R8、 R9、 R10、 Rn各自独立地为氢，或者Rs与R9 或R1()与Ru组成式(XX-III)结构，R12和R13的定义如上；
并规定不包括如下的式(xxx-i)和(xxx-n)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
这里，Q为芳基，取代的芳基，芳香杂环基，取代的芳香杂环基，苯
基，面素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、氨基、酸基、氧代 基等取代的苯基，吡啶环基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉类杂环基，以 及取代的吡啶环基、遂二哇基、噁二唑基或噁二唑啉类杂环基。
优选地，本发明提供了下列(XX-1)和(XX-2)化合物，及其药学 上可接受酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯曱磺酸、马来酸、琥珀 酸等)的盐、溶剂化物(例如水合物、Cl-C4烷基醇化物等)、前药、或对 映体或其混合物
这里，R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 R9、 Ri。、 Ru各自独立地为氢，或者R4 与Rs、 Re与R7、 Rs与R9或Ru)与Ru组成如下结构
<formula>formula see original document page 15</formula>这里，式(XX-in)中Ru和Ru分别为曱基； 并规定不包括如下的式(XXX-I)和(XXX-II)化合物
HO
'' OH
(XXX-T)
(xxx陽n)
这里，Q为芳基，取代的芳基，芳香杂环基，取代的芳香杂环基，苯 基，卣素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、氨基、酸基、氧代 基等取代的苯基，吡啶环基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉类杂环基，以 及取代的吡啶环基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉类杂环基。
更优选地，本发明提供了式(I)至(XII)化合物
Q -O、
0、"
-o
、0 O' 'N—Ac
厂o o、
、0、' 0、、 N-Ac
Q ￡)、
HO"'
(I)
厂Q -O-
HO".<V^'',zO
HO、、 。、、 N-Ac
(n)
HO° O' ''N-Ac
)=4
H0、、 (/ ''N-Ac
(111)
Q .OH
HO"
R，
R，
(IV)
(V)
-OH
HO、 O、 ，N-Ac
\ / 产N
(VI)R2 R2 R2
(VII) (雨) (IX)
R2 R2 R2
(X) (XI) (XII)
在式(I)到式(VI)中，为烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯
基、炔基或取代的炔基；所述的烷基为Cl-18的直链或支链烷基；所述的 烯基为C2-C18的直链或支链烯基，所述炔基为C2-C18的直链或支链炔基， 所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基为卣素(如氟、氯、 溴、坱)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、C卜C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨 基、羧基、氧代基等；优选地，为乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基， 辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基。
在式(VII)到式(XII)中R2为烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯 基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者杂芳基或取代的杂芳基； 所述的烷基为C1-18的直链或支链烷基，优选地，为乙基，丙基，丁基， 戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基；所述 的烯基为C2-C18的直链或支链烯基，所述炔基为C2-C18的直链或支链炔 基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基为卣素(如氟、 氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、 氨基、羧基、氧代基等；所述的芳基，优选地为苯基；所述取代的芳基， 优选地为取代的苯基，如囟素(如氟、氯、溴、碘)、鞋基、硝基、Cl-C4 烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氣代基等取代的苯 基，而且笨环上取代基的数量和位置没有限定；所述的杂芳基优选地为吡咬基、P塞二唑，噁二唑或噁二唑啉类杂环等，所述取代的杂芳基中的取代
基优选地为卣素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4 烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基。
特别优选地，本发明提供了下列化合物
R,为乙基的式(I)化合物；
Ri为丙基的式(I)化合物；
R!为丁基的式(I)化合物；
R!为戊基的式(I)化合物；
R!为己基的式(I)化合物；
Rj为庚基的式(I)化合物；
A为辛基的式(I)化合物；
Ri为壬基的式(I)化合物；
A为十一烷基的式(I)化合物；
Ri为十五烷基的式(I)化合物；
R,为十七烷基的式(I)化合物；
R!为乙基的式(II)化合物；
Ri为丙基的式(II)化合物；
R,为丁基的式(II)化合物；
Rj为戊基的式(II)化合物；
Ri为己基的式(II)化合物；
R!为庚基的式(II)化合物；
Ri为辛基的式(II)化合物；
R!为壬基的式(n)化合物；
A为十一烷基的式(II)化合物；
Ri为十五烷基的式(II)化合物；Ri为十七烷基的式(II)化合物； R2为曱基的式(VII)化合物； R2为丙基的式(VII)化合物； R2为戊基的式(VII)化合物； R2为庚基的式(VII)化合物； R2为苯基的式(VII)化合物； R2为对溴苯基的式(VII)化合物； R2为对曱氧基苯基的式(VII)化合物； R2为曱基的式(VIII)化合物； R2为丙基的式(VIII)化合物； R2为戊基的式(VIII)化合物； R2为庚基的式(VIII)化合物； R2为苯基的式(Vm)化合物； R2为对溴苯基的式(VIII)化合物； R2为对曱氧基苯基的式(VIII)化合物; R2为甲基的式(IX)化合物； R2为丙基的式(IX)化合物； R2为戊基的式(IX)化合物； R2为庚基的式(IX)化合物； R2为苯基的式(IX)化合物； R2为对溴苯基的式(IX)化合物； R2为对甲氧基苯基的式(IX)化合物； R2为甲基的式(X)化合物； R2为丙基的式(X)化合物；R2为戊基的式(X)化合物； R2为庚基的式(X)化合物； R2为苯基的式(X)化合物； R2为对溴苯基的式(X)化合物； R2为对曱氧基苯基的式(X)化合物； R2为甲基的式(XI)化合物； R2为丙基的式(XI)化合物； R2为戊基的式(XI)化合物； R2为庚基的式(XI)化合物(XI); R2为苯基的式(XI)化合物； R2为对溴苯基的式(XI)化合物； R2为对曱氧基苯基的式(XI)化合物； R2为甲基的式(XII)化合物； R2为丙基的式(XII)化合物； R2为戊基的式(XII)化合物； R2为庚基的式(XII)化合物； R2为苯基的式(XII)化合物； R2为对溴苯基的式(XII)化合物；
R2为对曱氧基苯基的式(xn)化合物。
另一方面，本发明提供了包含上述糖螺杂环化合物的药物组合物。这 些药物組合物包含药理学上有效量的结构式(XX)、 (XX-1)、 (XX-2)、 或(I) ~ (XII)其中之一化合物以及药学可接受的载体或稀释剂。对于本 领域技术人员而言，这些载体或稀释剂都是已知的。例如，载体包括生 理盐水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维 素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氬钩，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。此外，这些组合物还可以含有其他药学上可接受的辅料，如稳定剂， 润湿剂，乳化剂，甜味剂，香味剂，緩沖剂等。
此外，本发明的组合物，根据需要，能够配制成用于口服给药的固体 或液体形式，如片剂、丸剂、口服液等，用于非肠道给药的无菌溶液、悬 浮液或乳液形式，喷雾剂等。
另一方面，本发明提供一种制备通式(XX)糖螺杂环化合物，或其药 学上可接受酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、苯曱磺酸、马来酸、琥
珀酸等)的盐、溶剂化物(例如水合物、Cl-C4烷基醇化物等)、前药、或 对映体或其混合物的方法，包括式(XIV)或(XVI)化合物与乙酸酐进 行反应，优选地，在微波反应器中进行反应。反应所应用的微波反应器可 以为各种商业化的微波合成仪或自制改装的微波反应器。微波的波长范围 为lcm-50cm。微波反应的功率为10w-200w，加热温度为140-170°C，反 应时间为20-40分钟
在式(XX)中，Ac为乙酰基，R为烷基或取代的烷基、烯基或取代
21的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者杂芳基或取代的杂
芳基；所述的烷基为C1-18的直链或支链烷基，优选地，为乙基，丙基， 丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基； 所述的烯基为C2-C18的直链或支链烯基，所述炔基为C2-C18的直链或支 链炔基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基为卤素(如 氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰 胺基、氨基、羧基、氧代基等；所述的芳基，优选地为苯基；所述取代的 芳基，优选地为取代的苯基，如卣素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基等取 代的苯基，而且苯环上取代基的数量和位置没有限定；所述的杂芳基优选 地为吡咬基、瘗二唑，噁二唑或噁二唑啉类杂环等，所述取代的杂芳基中 的取代基优选地为卤素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、 Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基；
P环选自下列其中一个结构<formula>formula see original document page 22</formula>
或
<formula>formula see original document page 22</formula>(XX-II)
这里，在式(XX-I)中，R4、 R5、 R6、 R7各自独立地为氢，或者R4 与Rs或Re与R7组成如下结构(xx-in)
这里，式(XX-in)中Ri2和Ru各自独立地为Cl-C4烷基，优选地分
别为曱基；
在式(XX-n)中，R8、 R9、 R10、 Ru各自独立地为氢，或者Rs与R9 或R，o与Rn组成式(XX-III)结构，Ru和Rn的定义如上；
其中，式(XIV )或(XVI)[可以参照下列文献制备Yu, J. X.; Zhang, S. N.; Li, Z. J.; Lu, W. J.; Zhang, L. J.; Zhou, R.; Liu, Y. T.; Cai, M. S. </ Q r^/2)^ C&m. 2001， 20， 877-884.]中Ru和R43各自独立地为Cl-C4烷基， 优选地分别为曱基；在式(XIV)中R!或者在式(XVI)中R2定义如上述 式(XX)中的R。
上述制备式(XX)化合物的方法，在式(XIV)或(XVI)与乙酸酐 在微波反应器中反应后，进一步包括将反应产物与酸例如三氟醋酸或醋酸 或稀盐酸或稀硫酸反应从而得到R4与R5、 Re与R7、 Rs与R9、或者Rio与 Ru其中任——对以上都为氬的式(XX)化合物。
优选地，式(XX)化合物的制备方法，包括式(XIV)化合物与乙酸 酐在微波反应器中进行反应，得到式(I)或(II)化合物，或者两者的混 合物<formula>formula see original document page 24</formula>(n)
这里，Ru与Ru分别为甲基，Ri的定义如上。
上述的式(XX)化合物的制备方法，任选地包括式(I)和(II)化合 物分别与酸反应(例如在90%CF3COOH中搅拌数分钟)，得到脱保护基的 化合物(III) - ( VI):
<formula>formula see original document page 24</formula>另一方面，优选地，式(XX)化合物的制备方法，包括式(XVI)化 合物与乙酸酐在微波反应器中进行反应，得到式(VII)或(VIII)化合物， 或者两者的混合物
<formula>formula see original document page 24</formula>(XVI)
(VII)
(VIII)
这里，Ru与R，3分别为甲基，R2的定义如上。优选地，式(XX )化合物的制备方法，任选地包括式(VII )和(VIII )
与酸例如90%CF3COOH反应，得到的化合物(IX) - (XII):
<formula>formula see original document page 25</formula>(ix) <formula>formula see original document page 25</formula>(x) <formula>formula see original document page 25</formula>(XI) <formula>formula see original document page 25</formula>(XII)
另一方面，本发明提供了式(XX)化合物在制备抗肿瘤药物中的用 途。本发明，合成了一系列糖螺环化合物，并进行了体内、体外抗肿瘤活 性试验。结果表明上述化合物在抑制肺瘤细胞生长方面具有良好活性。本 发明涉及的糖类化合物可以以其自由形式存在，也可以药物上可以接受的 形式，例如盐或酯的形式存在。用药的参考剂量为0.1-10mg/kg体重，使 用方法为口服或静脉注射，临床医师可以根据患者的年龄、性别、体重等 来确定每日的剂量和用药次数。
具体实施例方式
下面通过具体的实施例来说明本发明的可实施性。本领域的技术人员 应当理解为，下面的实施例不构成对本发明的限制，根据现有技术的教导 对其修改或改进都属于本发明权利要求的保护范围内。
实施例1: Ri为乙基的式(I)和式(II)化合物
D-果糖(54g， 0.3mol)，悬浮于丙酮(1000 ml)中，滴加浓硫酸 (4.5 5.5ml)剧烈搅拌至固体消失。用NaOH中和至中性，静置，滤去固 体，蒸去大部分丙酮，残余物加水溶解，用CH2Cl2萃取，无水Na2S04干 燥，蒸去CH2C12,得白色针状固体，重量为39 42 g,产率51% 54%, m.p.=116~1170C。
油浴搅拌加热，滴加重蒸Ac20 (32ml)，回流50分钟，溶液由褐色变为黑色。TLC检测，展开剂苯甲醇乙醚=8: 1: 1，冷却，加入大量乙 醚，柱层析分离，产物用无水乙醇和甲苯反复减压蒸馏，除去Ac20，得到 白色固体(Xin) 24g,产率80%， m.p. 101 102。C。
化合物(XIII) (0.26g, 1.02mmo1)和丙酰肼U.07mmo1)溶于含有 乙酸(0.2 ml)的甲醇(5ml)中，室温搅拌，TLC检测，蒸去溶剂，柱层 析分离，得R！为乙基取代的化合物(XIV)。化合物(XIV) (4.0mmo1) 溶于乙酸酐中(5ml )，在120°C油浴中进行反应，TLC监测直到反应完全。 反应液倒入水水中，用NaOH中和，CH2Cl2萃取，无水Na2S04干燥，除 去溶剂得椋色糖浆，石油醚和乙酸乙酯分离，得到R4为乙基取代的一对非 对映异构体(I)和(11)。 (I)或(II)分别在90%CF3COOH中搅拌，在 不同的时间分别得到A为乙基取代的(III)和(IV)与(V)和(VI)。 反应路线如下图所示。
<formula>formula see original document page 26</formula>(VI)
Ri为乙基取代的化合物(1)，无色晶体.mp 126-128 °C. [a]D25-11.2 (c 1.07, MeOH); !H NMR (300 MHz, CDC13): S 5.96 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.26 (dd, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1,55, 1.51, 1.36 (4s, 12H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 153.9, 114.1, 109.6, 105.1, 96.9, 72.5, 71.0, 68.2, 59.6, 26.3, 25.8, 25.6, 23.8, 11.3. FAB陽MS: m/z 356.5 (M+H)+.元素分析计算值(C16H24N207)(%):C, 53.92; H, 6.79; N, 7.86.实测值(％): C, 53.80;H, 6.75; N, 7.71.
为乙基取代的化合物(II),无色糖浆.& NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.91 (d, 1H), 4.33 (dd, 1H)， 4.21 (dd， 2H), 3.96 (dd, 2H), 2.22 (s, 3H)， 2.03 (s, 3H), 1.51, 1.47, 1.33， 1.32 (4s, 12H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 153.9, 114.0, 109.7， 105.1, 96.9, 72.5, 71.1, 68.2, 59.6, 26.3, 25.8, 25.5, 23.8, 11.3. FAB-MS:附々356.5 (M+H)+.计算值(C16H24N207)(%): C, 53.92; H, 6.79; N, 7.86.实测值(％): C, 53.73; H, 6.74; N, 7.89.
实施例2: R!为丙基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用丁酰肼代替丙酰肼。
&为丙基取代的化合物(I )，无色晶体.mp 99-102 °C. [ a ]D25 -35.0 (c 1.03, MeOH);丄H NMR (300 MHz, CDC13): S 5.98 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.26 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.28 (s， 3H)， 1.55, 1.51, 1.36 (4s, 12H), 1.26, 1.23, 1.21 (t, 3H). 13C NMR (75 MHz， CDC13): 5 168.3, 158.1， 114.1, 109.7, 105.2, 96.7, 72.4, 71.0, 68.3, 59.5， 26.4, 25.8, 25.5, 23.9， 19.2, 9.9. FAB-MS:附々370.7 (M+H)+.元素分析计算值(C17H26N207) (%): C, 55.13;
H, 7.08; N, 7.56.实测值(％): C, 55.05; H, 6,92; N, 7.51.
Ri为丙基取代的化合物(11)，无色糖浆.[a]D25 -34.3 (c 1.04, MeOH). 丄H NMR (300 MHz， CDC13): S 5.98 (d, IH), 4.37 (dd), 4.26 (dd, 2H)， 3.99 (dd, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.55, 1.50, 1.37, 1.35 (4s, 12H), 1.14, 1,12,
I. 09 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 171.5, 153.8, 114.0, 109.6, 105.2, 96.8, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 29.0, 26.3, 25.8, 25.5, 11.3, 8.7. FAB-MS: w/z 371.2 (M+H)+.元素分析计算值(C17H26N207) (%): C, 55.13; H, 7.08; N, 7.56.实测值(％): C, 55.20; H, 6.98; N, 7.47.
实施例3: R!为丁基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例1相同，只是4吏用戊酰肼代替丙酰肼。
为丁基取代的化合物(I),无色糖浆.[ot ]D25 -106.7 (c 1.05, MeOH).& NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.36 (d, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99(dd, 2H)， 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.68 (dd, 2H), 1.54, 1.51, 1.36 (4s, 12H), 1.01 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.3, 157.0, 114.1, 109.6, 105.2, 96.6, 72.4, 71.1, 68.2, 59.5, 27.5, 26.4, 25.8, 25.6, 23.9, 19.0, 13.6. FAB-MS: m々384,8 (M+H)+.元素分析计算值(C18H28N207) (%): C, 56.24; H, 7.34; N, 7.29.实测值(％): C, 56.21; H, 7.30; N, 7.27.
Rj为丁基取代的化合物(II),无色糖浆.[a]D25 -63.0 (c 1.08,MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.26 (dd, 2H),3.99 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55, 1.50, 1.36, 1.35 (4s, 12H), 0.99, 0.97, 0.94 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 170.6, 153.6, 113.8, 109.5, 105.1, 96.8, 72.4, 71.2, 68.2, 59.5, 37.5, 26.3, 26,2, 25.8, 25.6, 17.9, 13.6, 11.2. FAB-MS: m/z 384.8 (M+H)+;计算值(C18H28N207) (%): C, 56.24; H, 7.34; N, 7.29.实测值(％): C, 56.23; H, 7.33; N, 7.25.
实施例4: R^为戊基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例1相同，只是使用己酰肼代替丙酰肼。
为戊基取代的化合物(I )，无色糖浆.[a ]D25 -29.8 (c 0.94, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.75-0,91 (m, 19H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 157.0, 113.9, 109.5, 105.1, 96.4, 72.3, 70.9, 68.1, 59.4, 27.4, 26.3, 25.7, 25.4, 25.2, 23.8, 22.0, 13.4; FAB-MS:附々398.9 (M+H)+;计算值 (C19H30N2O7) (%): C, 57,27; H, 7.59; N, 7.03.实测值(％): C， 57.11; H, 7.50; N, 6.95.
Ri为戊基取代的化合物(II )，无色糖浆.[cc ]D25 -11.0 (c 1.09, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97(d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 4.00 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.73-0.89 (m, 19H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 157.1, 113.9, 109.5, 105.1, 96.5, 72.3, 70.9, 68.1, 59.4, 27.4, 26.3, 25.7, 25.4， 25.2, 23.7, 22.0, 13.4; FAB-MS: w/z 399.0 (M+H)+;计算值 (C19H30N2O7) (%): C, 57.27; H, 7.59; N, 7.03.实测值(％): C, 57.06; H, 7.46; N, 6.94.实施例5: Ri为己基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用庚酰肼代替丙酰肼。
&为己基取代的化合物(I )，无色糖浆.[oc ]D25 -11.0 (c 1,09, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.67-0.89 (m, 21H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.1, 157.0, 113.9, 109.4, 105.1, 96.4, 72.3, 71.0, 68.1, 59.4, 31.0, 26.3, 25.7, 25.4, 25.0, 23.7, 22.0, 13.7. FAB-MS:附/z (M+H)+元素分析计 算值(C20H32N2O7) (%): C, 58.24; H, 7.82; N, 6.79.实测值C, 58.19; H, 7.80; N, 6.75.
为己基取代的化合物(II),无色糖浆.[ot ]D25 -43.5 (c 0.92, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd), 4.25 (dd， 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.59-0.86 (m, 21H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 171.0, 153.7, 114.0, 109.6, 105.2, 96.9, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 35.6, 31.4， 26.3, 25.8, 25.6, 25.5, 24.2, 22.4, 13.9, 11.3. FAB-MS: w/z 412.3 (M+H)+. 元素分析计算值(C20H32N2O7) (%): C, 58.24; H， 7.82; N, 6.79.实测值(％): C, 58.22; H, 7.86; N, 6.71.
实施例6: &为庚基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用辛酰肼代替丙酰肼。
R!为庚基取代的化合物(1)，无色糖浆.[a]D25-8.4(c0.95,MeOH). ^ NMR (300 MHz, CDC13): S5.97 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.25 (dd, 2H), 3,98 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.69-0.87 (m, 23H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S168.1, 157.1, 113.8, 109.4, 105.0, 96.4, 72.2, 70.9, 68.0, 59.3, 31.0, 28.5, 26.2, 25.7, 25.4, 25.3, 23.6, 22.2, 13.8. FAB隱MS: w/z 427.0 (M+H)+.元 素分析计算值(C21H34N207) (%): C, 59.14; H, 8.04; N, 6.57.实测值(％): C, 59.06; H, 7.92; N, 6.55.
为庚基取代的化合物(II )，无色糖浆.[a ]D25 -25.0° (c 1.12, MeOH).H NMR (300 MHz, CDC13): 55.95 (d， IH), 4.37 (d, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63-0.86 (m, 23H); 13C NMR (75画z，CDC13): S170.8, 153.6, 113.7, 109.4, 105.0, 96.7, 72.3, 70.9, 68.1， 59.4, 35.5,
31.4, 28.7, 26.1, 25.6, 25.5, 25.4, 24.3, 22.3, 13.8, 11.1. FAB-MS: wZz 427.0 (M+H)+,元素分析计算值(C21H34N207) (%): C, 59.14; H, 8.04; N, 6.57.实 测值(％): C, 58.99; H, 7.97; N, 6.51.
实施例7: R4为辛基的式(1)和式(II)化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用壬酰肼代替丙酖肼。
为辛基取代的化合物(I )，无色糖浆.[cc ]D25 -46.3 (c 0.95, MeOH). NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd), 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.68-0.86 (m, 25H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.3, 157.2, 114.1, 109.7, 105.2, 96.6, 72.5, 71.1, 68.2, 59.5， 31.9,
29.5, 29.4, 29.3, 29.1, 29.0, 26.5, 25.9 25.6, 23.9, 22.6, 14.1. FAB-MS: w/z 442.0 (M+H)+.元素分析计算值(C22H36N207) (%): C, 59.98; H, 8.24; N, 6.36.实测值(％): C, 59.96; H, 8.20; N, 6.33.
Ri为辛基取代的化合物(II),无色糖浆.[a ]D25 -47.3 (c 1.10, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.96 (d, IH), 4.36 (dd, IH), 4.25 (dd， 2H), 3.98 (dd, 2H), 58 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.65-0.84 (tn, 25H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.3, 157.2, 114.1, 109.7, 105.2, 96.6, 72.5, 71.1, 68.2, 59.6, 31.5, 29.0, 28.7， 26.5, 25.9, 25.6, 23.9, 22.5, 14.0. FAB-MS: w/z 441.9 (M+H)+元素 分析计算值(C22H36N207) (%): C, 59.98; H, 8.24; N, 6.36.实测值(％): C, 59.94; H, 8.23; N， 6.35.
实施例8: R,为壬基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用癸酰肼代替丙酰肼。
Ri为壬基取代的化合物(I),无色糖浆.[a]D25-11.5 (c 1.04, MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd， 2H), 2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.71-0.86 (m, 27H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 168.2, 157.2, 114.0, 109.6, 105.2, 96.5, 72.4, 71.0， 68,2, 59.5, 31.7,
29.6, 29.0, 26.4, 25.8, 25.5, 23.8, 22.5, 14.0. FAB國MS: w/z 455.2 (M+H)+.元素 分析计算值(C23H38N207) (%): C, 60,77; H, 8.43; N, 6.16.实测值(％): C,60.74; H, 8.38; N, 6.05.
Ri为壬基取代的化合物(n)，无色糖浆.[a]D25 -30.5 (cl.05,MeOH). & NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.64-0.85 (m, 27H); 13C N證(75 MHz, CDC13): S 170.9, 153.7, 113.9, 109.6, 105.1, 96.9, 72.5, 71.0, 68.2, 59.5, 35.6,
31.7, 29.2, 29.1, 29.0, 26.3, 25.9, 25.8, 25.6, 25.5, 24.5， 22.5, 14.0, 11.2. FAB-MS: w/z 455.0 (M+H)+.元素分析计算值(C23H38N207) (%): C, 60.77; H, 8.43; N, 6.16.实测值(％): C, 60.65; H, 8.37; N, 6.11.
实施例9: Ri为十一烷基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用十二烷酰肼代替丙酰肼。
&为十一烷基取代的化合物(I),无色糖浆.[a ]D25 -33,0 (c 0.97, MeOH). 工H NMR (300 MHz, CDC13): S 5.98 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.69-0.86 (m, 29H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 171.0, 153.7, 114.0, 109.6, 105,2, 96.9, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 35.7,
31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 26.3, 25.8, 25.6, 25.5, 24.5, 22.6, 14.1, 11.3. FAB-MS: m/z 469.0 (M+H)+元素分析计算值(C24H40N2O7) (%): C, 61.52; H, 8.60; N, 5.98.实测值(％): C, 61.48; H, 8.51; N, 5.92.
Ri为十一烷基取代的化合物(II)，无色泡沫状固体.[a ]D25 -53.6 (c 0.97， MeOH). NMR (300 MHz, CDC13): S 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H), 3,99 (dd, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63-0.85 (m, 29H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S171.0, 153.7, 114.0, 109.6, 105.2, 96.9, 72.5, 71.1, 68.3, 59.6, 35.7, 31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 26.3, 25.8, 25.6, 25.5, 24.5, 22.6, 14.1, 11.3. FAB-MS: w/z 469.1 (M+H)+.元素分析计算值(C24H4oN207) (%): C, 61.52; H, 8.60; N, 5.98.实测值(％): C, 61.50; H, 8.59; N, 5.93.
实施例10: A为十五烷基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例1相同，只是使用十六烷酰肼代替丙酰肼。
为十五烷基取代的化合物(1)，黄色糖浆.[a]D25 -23.5 (c 1.36, MeOH). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, IH), 4.36 (dd), 4.24 (dd),3.98 (dd, 2H)， 2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.67-0.86 (m, 33H); "C NMR (75 MHz, CDC13): 5 168.2, 157.1, 114.0, 109.6, 105.2, 96.5, 72.4， 71.0, 68.2, 59.5, 31.8, 29.5, 29.3, 29.2, 29.0, 28.9, 27.3, 26.4, 25.8， 25.5, 25.4, 23.8, 22.6, 14.0. FAB誦MS:〃z/z 496.6 (M"+H).元素分析计算值(C26H44N207)(%): C, 62.88; H, 8.93; N, 5.64.实测值(％): C, 62.69; H, 8.80; N， 5.53.
R！为十五烷基取代的化合物(II),黄色糖浆.[ot]D25 -39.3 (c 1.12, MeOH). NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.64-0.86 (m, 33H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 170.9， 153.7, 113.9, 109.5, 105.2, 96.9, 72.5, 71.0, 68.2,
59.5, 35.6, 31.8, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 26.4, 26.3, 26.2, 25.9, 25,8, 25.7,
25.6, 25.5， 24.5, 22.6, 14.0, 11.3, 11.2. FAB-MS: w/z 496.9 (1Vf+H).元素分 析计算值(C26H44N207)(%): C, 62.88; H, 8.93; N, 5.64.实测值(％): C, 62.65;H, 8.81; N, 5.50.
实施例11: R!为十七烷基的式(I)和式(II)化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用十八烷酰肼代替丙酰肼。
为十七烷基取代的化合物(I )，白色蜡状.[a]D25 -3.6 (c 1.11, MeOH). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, IH), 4.37 (dd, IH), 4.25 (dd, 2H),
3.99 (dd, 2H, H-l), 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.67-0.86 (m, 41H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 168.3, 157.2, 114.1, 109.6， 105.2, 96.6, 72.4, 71.1, 68.2, 59,5, 31.9, 29.6, 29.5， 29.4， 29.1, 27.3, 26.4， 25.9, 25.5, 23.9, 22.6， 14.1. FAB-MS: w/z 552.9 (1VT+H).元素分析计算值(C3QH52N207)(%): C, 65.19; H, 9.48; N, 5,07.实观'值(％): C, 64.98; H, 9.22; N, 5.17.
为十七烷基取代的化合物(11)，白色蜡状.[a]D25 -11.3 (c 1.06, MeOH). !H NMR (300 MHz, CDC13): 5 5.97 (d, IH), 4.36 (m, IH), 4.25 (dd, 2H), 3.99 (dd, 2H), 2.59 (m, 2H), 2,07 (s， 3H), 1.63-0.86 (m, 41H); 13C NMR (75 MHz， CDC13): 5 170.9, 153.7, 113.9, 109.5, 105.2， 96.9, 72.5, 71.0, 68.2,
59.5, 35,6, 31.8, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1, 26.4, 26.3, 26.2, 25.9， 25.8, 25.7,
25.6, 25.5， 24.5, 22.6, 14.0, 11.3, 11.2. FAB隱MS: w/z 553.3 (M+H)+.元素分 析计算值(C30H52N2O7)(%): C, 65.19; H, 9.48; N, 5.07.实测值(％): C,65.37; H, 9.50; N, 5.02.
实施例12: R2为甲基的式(VII)、 (Vin)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII) 化合物
在2000ml圓底烧瓶中加入800ml无水丙酮，室温下搅拌，緩緩滴入 6.0ml浓硫酸，(TC搅拌下加入60g (0.36mol) D-葡萄糖,45g(0.11mo1) 无水氯化锌，0。C搅拌反应12h， TLC监测原料基本消失，用10%氢氧化钠 溶液调pH值至7-8。静置到溶液澄清，过滤，滤液蒸除丙酮得淡黄色固体。 加水溶解，用二氯甲烷萃取(3x200ml),水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去二 氯曱烷，得白色固体，环己烷200ml重结晶，得白色絮状晶体42.0g，收 率44%。熔点111-112°C。
PDC 33.0g (0.117mol)和上步制得的化合物30.0g ((X117mo1)溶于 174ml无水二氯甲烷，40。C油浴搅拌加热，緩慢从球形冷凝管上方滴加无 水Ac20 ( 32ml )，回流(40-45 °C ) 100分钟，溶液颜色由红褐色变成黑色， TLC监测(苯甲醇乙醚=8:1:1)，冷却，倒入400ml乙醚中迅速搅拌， 析出棕褐色粉状固体。静置后抽滤，固体用少量乙醚洗涤。浓缩滤液，用 少量甲苯减压蒸出醋酐，柱层析(石油醚乙酸乙酯=3:1 )得无色糖浆16g， 收率52.5%。
化合物(XV)(0.26g， 1.02mmo1)，和乙酰肼(1.07mmo1)溶于含有 乙酸(0.2 ml)的曱醇(5ml)，在室温搅拌，TLC检测，蒸去溶剂，柱层 析分离，得R2为曱基取代的(XVI)。化合物(XIV) U.Ommol)溶于乙 酸酐中(5ml)，在微波反应器中进行反应，反应温度为160°C,反应时间 为30分钟，反应液倒入水水中，用NaOH中和，CH2Cl2萃取，无水Na2S04
干燥，除去溶剂得棕色糖浆，石油醚和乙酸乙酯分离，得R2为甲基取代的
化合物(VII)和(VIII )， ( VII)或(VIII)分别在90%CF3COOH中撹拌， 在不同的时间分别得到R2为曱基取代的化合物(IX)和(X)与(XI)和 (XII)。反应路线如下图所示。<formula>formula see original document page 34</formula>
R2为甲基取代的化合物VII:无色糖浆.[a ] D25 -55,4 (c O.65, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5H 5.89 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.18 4.01 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.64 1.24 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 168.4 , 153.0, 114.1, 109.6, 103.8, 103.1, 83.2, 72.9, 72.5, 67.4, 26.9~11丄HR-ESI-MS:计算值(C16H24N207) [M+H] +: 357.1662, 实测值[M+H]+: 357.1657.
R2为甲基取代的化合物Vm:无色糖浆.[a] d25 -11.6 (c 1.03,MeOH). 工H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.18 (d, IH,), 4.80 (d, 1H, H-2), 4,10~3.99 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.62 1.24 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.4, 155.2, 113.3, 109.5,賜.l, 103.8, 82.7, 81.7, 73.8, 67.4, 27.0, 26.6, 25.1, 22.0, 11.3. HR-ESI-MS:计算值(C16H24N207) [M+H]+: 357.1662.实测值[M+H]+: 357.1658.
R2为曱基取代的化合物IX:无色糖浆.[oc ] d25 -55.4 (c 0.65, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.89 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.18 4.01 (m, 3H), 2.21 (s, 3H,), 2.05 (s, 3H,), 2.03,2.02 (s, 2H), 1.64-1.24 (m, 6H,); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.4, 153.0, 114.1, 103.8, 103.1,83.2, 72.9, 72.5, 67.4, 64.8, 65.2, 26.9, 26.6; HR-ESI-MS:计算值(C13H2。N207): [M+H]+: 317.1677.实测值[M+H]+: 317.1657.R2为甲基取代的化合物X:无色糖浆.[a ] D25 -11.6 (c 1.03, MeOH).〗H NMR (300MHz, CDC 13): 5 H 6.18 (d, IH,), 4.80 (d, 1H, H-2), 4.10~3.99 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00, 1.98 (s， 2H), 1、62~1.24 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.4, 155.2, 113.3, 109.5, 106.1, 82.7, 81.7， 73.8, 67.4 66.2, 65.4, 27.0, 22.0, 11.3. HR-ESI-MS:计算值(C13H20N2O7): [M+H]+: 317.1677.实测值[M+H]+: 317.1657.
R2为甲基取代的化合物XI:无色糖浆.[a ] D25 -55.4 (c 0.65, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.89 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.39 (d, IH), 4.18~4.01 (m, 3H), 2.21 (s, 3H，)， 2.05 (s， 3H,), 2.03,2.02 (s,4H), 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.4 , 153.0, 114.1， 103.1, 95.7, 92.3, 83.2， 72.9, 72.5， 67,4, 64.8, 65.2. HR-ESI-MS:计算值(C10H16N2O7)[M+H]+: 277.1677.实测 值[M+H] +: 277.1657.
R2为曱基取代的化合物XII:无色糖浆.[ot ] d25 -11.6 (c 1.03, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.18 (d， IH,), 4.80 (d, IH, H-2), 4.10~3.99 (m, 4H)， 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00， 1.98 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.4, 155.2, 113.3, 106.1, 96.5, 95.4, 82.7, 81.7, 73.8, 67.4, 66.2: 65.4, 11.3; HR-ESI-MS:计算值(C10H16N2O7)[M+H]+: 277.1677.实测值 [M十H〗+: 277.1657
实施例13: R2为丙基的式(VII )、 ( VIII )、 ( IX )、 ( X )、 ( XI)和(XII)
化合物
制备方法与实施例12相同，只是使用丁酰肼代替乙酰肼。
R2为丙基取代的化合物VII:无色糖浆.[ot ] D25 -57.1 (c 0.63, MeOH). ^ NMR (300MHz, CDC13): 5H 5.89 (d, IH), 5.58 (d, IH,, 4.38 (d, IH), 4.37~4.01 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.67~0.94 (m, 17H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 168.6, 155.8 114.0, 109.6, 108.9, 103.3， 83.1, 82.8, 72.6, 67.4, 37.3 14.1; HR-ESI-MS:计算值(C18H28N207)[M+H]+: 385.1975. 实测值[M+H]+: 385.1968.R2为丙基取代的化合物VIII:无色糖浆.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH). !H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6,10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03~3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.65~0.93 (m, 17H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 170.8, 152.8, 114.1， 109.6, 103.8, 103.1, 83.2, 82.8, 72.8， 67.5, 37.3 14.1; HR-ESI-MS:计算值(C18H28N207)[M+H]+: 385.1975.实测值 [M+H]+: 385.1965.
R2为丙基取代的化合物IX:无色糖浆.[a]D25 -33.8 (c 1.30,MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03-3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04, 2.03,(s, 2H) 1.65~0.93 (m, IIH); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.8, 103.1, 83.2, 82.8, 72.8, 67.5: 66.9, 65.8, 37.3 14.1; HR-ESI-MS:计算值(C15H24N207)[M+H] +: 345.1975. 实测值[M+H]+: 345.2278.
R2为丙基取代的化合物X:无色糖浆.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH)， 4.72 (d, IH), 4.03 3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17, 2.16 (s,2H), 1.65 0.93 (m, 11H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.8, 103.1, 83.2, 82.8, 72.8, 67.5: 67.1, 66.3, 37.3-14.1; HR-ESI-MS:计算值(。151124:^207) [M+ H]+: 345.1975. 实测值[M+H]+: 345.2278.
R2为丙基取代的化合物XI:无色糖浆.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH). 'H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03~3.94 (m, 4H), 2.26 (m， 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04, 2.03,(s, 4H) 1.65~0.93 (m， 5H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.1, 95.3, 92.4 ,83.2, 82.8, 72.8, 67.5, 66.9, 65.8, HR隱ESI-MS:计算值(C12H20N2O7) [M+H] +: 305.1975.实测 值[M+H]+: 305.2278.
R2为丙基取代的化合物XII :无色糖浆.[a ] D25 -33.8 (c 1.30, MeOH), 'H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.10 (d, IH), 4.72 (d, IH), 4.03 3.94 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17, 2.16 (s,4H), 1.65~0.93 (m, 5H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 170.8, 152.8, 114.1, 103.1, 95.8, 95.2, 83.2， 82.8, 72.8, 67.5, 67.1, 66.3,; HR-ESI-MS:计算值((312氏0^207) [M+H]+: 305.1975.实测值[M+H]+: 305.2278.
实施例14: R2为戊基的式(vn)、 (vin)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII)
化合物
制备方法与实施例12相同，只是使用己酰肼代替乙酰肼。
R2为戊基取代的化合物VII:无色糖浆[a] d25 -32.8 (c 1.34, MeOH). 丄H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.97 (d, 1H), 5.45 (d, IH,, 4.47 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.36 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.58~0.85 (m, 21H); 13C NMR (75画z, CDC13): 5C 167.2, 156.1, 112.6,雨.7, 103.4, 102.1, 82.1, 82.8, 72.1, 66.2, 30.2~13,8; HR-ESI-MS:计算值(C20H32N2O7): [M+H]+: 413.2288.实测值[M+H] +: 413.2278.
R2为戊基取代的化合物VIII:无色糖浆.[a] d25 -18,2 (c 1.10, MeOH). 工H NMR (300画z, CDC13): 5 H 6.16 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.09 4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.68 0.90 (m, 21H); 13C NMR (75画z, CDC13): 5C 158.4, 113.3, 109.6， 106.0, 103.6, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 31.2~13.9; HR-ESI-MS:计算值(C20H32N2O7)[M+H]+: 413.2288.实测值[M+H]+: 413.2278.
R2为戊基取代的化合物IX:无色糖浆.[a ] d25 -18.2 (c 1.10, MeOH). ^ NMR (300MHz, CD Cl3): 5 H 6.16 (d, IH), 4.78 (d, IH), 4.09~4,01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07,2.05(s, 2H), 1.68~0.90 (m， 15H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 158.4, 113.3, 109.6, 103.6, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 66.5, 65.4, 31.2 13.9; HR-ESI-MS:计算值(C17H28N207)[M+H]+: 373.2288.实测 值[M+H]+: 373.2278.
R2为戊基取代的化合物X:无色糖浆.[a ] D25 -18.2 (c 1.10, MeOH). }H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 6.16 (d, IH), 4.78 (d, IH), 4.09~4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18, 2.17 (s, 2H), 1.68~0.90 (m, 15H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 158.4, 113.3, 106.0, 103.6, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 66.5, 65.7, 31.2 13.9; HR-ESI-MS:计算值(C20H32N2O7)[M+H]+: 373.2288.实测值[M+H]+: 373.2278.
R2为戊基取代的化合物XI:无色糖浆.[a ] d25 -18.2 (c 1.10, MeOH). 'H NMR (300画z, CDC13): 5 H 6.16 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.09 4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07,2.05(s, 4H), 1.68 0.90 (m, 9H); 13C N證 (75MHz, CDC13): 5C 158.4, 113.3, 103.6, 95.9, 95.4, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4, 66.5, 65.4,; HR画ESI-MS:计算值(C14H24N207) [M+H] +: 333.2288.实测值 [M+H]+: 333.2278.
R2为戊基取代的化合物XII:无色糖浆.[a] D25-18.2 (c 1.10, MeOH). & NMR (300固z, CDC13): 5 H 6.16 (d, 1H), 4.78 (d， 1H), 4.09~4.01 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18, 2.17 (s, 4H), 1.68~0.90 (m, 9H); 13C N嵐 (75薩z, CDC13): 5C 158.4, 113.3, 103.6, 95.4, 94.8, 82.7, 81.9, 73.7, 67.4,
66.5, 65.7; HR-ESI-MS:计算值(C14H24N207)[M+H〗+: 333.2288.实测值 [M+H〗+: 333.2278.
实施例15: R2为庚基的式(VII)、 (Vin)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII) 化合物
制备方法与实施例l相同，只是使用辛酰肼代替乙酰肼。
R2为庚基取代的化合物VII:无色糖浆.[a] d25 +7.62 (c 1.05, MeOH). 丄H NMR (300顧z, CDC13): 5 H 5.89 (d, 1H), 5.59 (d, 1H) 4.36 (d, 1H), 4.13 4.02 (m, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.64~0.88 (m, 27H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 168.6, 156.0, 114.1, 109.6, 103.7, 102,9, 83,2, 72.9,
72.6, 67.5, 35.4~14.0; HR-ESI-MS:计算值(<:221136^07): [M+H]+: 441.2601. 实测值[M+H]+: 441.2592.
R2为庚基取代的化合物VIII:无色糖浆.[a ] d25 -7.62 (c 1.05, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.90 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.16 ~4.00 (m, 3H), 2.35 (t， 2H), 2.21 (s, 3H), 1,65~0.85 (m, 27H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.5, 158.4, 113.3, 109.6, 106.0, 103.6 82.7, 82.0,
73.7, 67.5, 31.6 14.0; HR-ESI-MS:计算值(C22H36N207)[M+H]+: 441.2601.实测值[M+H]+: 441.2599.
R2为庚基取代的化合物IX:无色糖浆.[a] D25 -7.62 (c 1.05, MeOH). NMR (300固z, CDC13): 5 H 5.90 (d, IH), 5.60 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.16 4.00 (m， 3H), 2.35 (t, 2H)， 2.21 (s, 3H)，2.10, 2.08,(s, 2H) 1.65 0.85 (m, 21H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.5, 158.4, 113.3, 109.6, 103.6 82.7, 82.0, 73.7， 67.5, 66.5, 65.4, 31.6~14.0. HR-ESI匿MS:计算值 (C19H32N207) [M+ H] +: 401.2601.实测值[M+ H〗+: 401.2599.
R2为庚基取代的化合物X:无色糖浆.[a ] d25 -7.62 (c 1.05， MeOH). ^ NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.90 (d, IH), 5.60 (d， IH)， 4.37 (d, IH), 4.16~4.00 (m, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17, 2.16 (s, 2H), 1,65-0.85 (m, 21H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.5, 158.4, 113.3,画.O, 103.6 82.7， 82.0, 73.7, 67.5， 66.7, 65.3, 31.6—14.0. HR-ESI-MS:计算值 (C22H36N207) [M+H]+: 441.2601.实测值[M+ H] +: 441.2599.
R2为庚基取代的化合物XI:无色糖浆.[oc ] D25 -7.62 (c 1.05, MeOH). !H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 5.90 (d, IH), 5.60 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4.16~ 4.00 (m, 3H), 2.35 (t, 2H)， 2.21 (s， 3H),2.10, 2風(s， 4H) 1.65~0.85 (m, 17H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.5, 158.4, 113.3, 103.6， 95.3, 92.1, 82.7, 82.0, 73.7, 67.5, 66.5, 65.4. HR-ESI-MS:计算值(C16H28N207) [M +H] +: 361.2601.实测值[M+ H] +: 361.2599.
R2为庚基取代的化合物XII:无色糖浆.[a] D25 -7.62 (c 1.05, MeOH). 'H NMR (300MHz, CDC13): S H 5.90 (d, IH), 5.60 (d, IH), 4.37 (d, IH), 4,16~4.00 (m, 3H), 2,35 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17， 2.16 (s, 4H), 1,65 0.85 (m, 15H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.5, 158.4, 113.3, 103.6, 94.7, 93.4, 82.7, 82.0, 73.7, 67.5, 66.7, 65.3. HR-ESI-MS:计算值(Ci6H28N207): [M+H]+: 361.2601.实测值[M+H]+: 361.2599.
实施例16: R2为苯基的式(VII)、 (vm)、 (IX)、 (X)、 (XT)和(XII) 化合物制备方法与实施例12相同，只是使用苯甲酰肼代替乙酰肼。
R2为苯基取代的化合物VII:无色糖浆.[oc ] D25 -58.3 (c 0.96， MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.82 (dd, 2H), 7.52 (m， 3H), 5.98 (d, IH), 5.68 (d, IH), 4.49 (d, IH), 4.26 (m, IH), 4.13 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.67~1.21 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.7, 152.8, 131.6, 128.7, 126.7, 124.3, 114,2, 109.7, 103.8, 103.6, 83.1, 76.5, 72.9, 67.2, 31.9~22.7. HR-ESI-MS:计算值(C21H26N207): [M+H]+: 419.1818.实测值[M+H]+: 419.1804.
R2为苯基取代的化合物VIII:无色糖浆.[a] D25 -59,1 (c 1.10， MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m， 3H), 6.22 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.24-4.03 (m, 3H,), 2.36 (s, 3H), 1.67~1.22 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112.6, 108.8,
105.5, 104.0, 81.9, 81.4, 73.4, 66.6, 26.9 22.0. HR-ESI-MS:计算值 (C21H26N207): [M+H]+: 419.1818.实测值[M+H]+: 419.1803.
R2为苯基取代的化合物IX:无色糖浆.[a] d25 -59.1 (c l.lO,MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.22 (d, IH), 4.87 (d， IH), 4.24~4.03 (m, 3H,), 2.36 (s, 3H), 2.09, 2.08 (s,2H), 1.67~1.22 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129,0, 126.4, 123.7,
112.6, 105.5, 104.0, 81.9 , 81.4, 73,4, 66,6, 65.4， 63.3, 26.9~22.0. HR-ESI-MS: 计算值(C18H22N207) [M+H]+: 379.1818.实测值[M+H]+: 379.1803.
R2为苯基取代的化合物X:无色糖浆.[cc〗d25 -59.1 (c UO,MeOH).H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.22 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.24~4.03 (m, 3H,)， 2.36 (s, 3H), 2.21, 2.19 (s, 2H), 1.67~1.22 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112.6, 108.8, 105.5, 104.0, 81.9, 81.4, 73.4, 66.6, 66.1, 65.3, 26.9~22.0. HR-ESI-MS: 计算值(C18H22N207): [M+H]+: 379.1818.实测值[M+H]+: 379.1803.
R2为苯基取代的化合物XI:无色糖浆.[oc]D25 -59.1 (c l.lO,MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H)， 6.22 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4,24~4.03 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09, 2.08 (s, 4H); 13C NMR (75MHz,CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112.6, 04.0, 94.2, 93.7， 81.9, 81.4， 73.4, 66.6， 65.4, 63.3. HR-ESI-MS:计算值(C15H18N207): [M+H〗+: 339.1818.实测值[M+H〗+: 339.1803.
R2为苯基取代的化合物XII:无色糖浆.[a]D25 -59.1 (c 1.10,MeOH). ]H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.86 (dd, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.22 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.24 4.03 (m, 3H,), 2.36 (s, 3H), 2.21, 2.19 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167.0, 153.3, 131.9, 129.0, 126.4, 123.7, 112,6, 108.8, 104.0, 95.8, 94.3， 81.9, 81.4， 73.4, 66.6, 66.1, 65.3. HR-ESI隱MS:计算值 (C15H18N207): [M+H〗+: 339.1818.实测值[M+H〗+: 339.1803.
实施例17: R2为对溴苯基的式(VII )、 ( VIII )、 ( IX )、 ( X )、 ( XI)和(XII)
化合物
制备方法与实施例12相同，只是使用对溴苯甲酰肼代替乙酰肼。
R2为对溴苯基取代的化合物VII:白色固体，m.p 220 221 n. [ a ] D25 +118.9 (c 0.74, MeOH). NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.69 (dd, 2H), 7.58 (dd, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.64 (d， 1H), 4.48 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.20, 1.33, 1.67 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 168.7, 152.0, 132.0,128.1,126.1,123.2, 114.2,109.7, 103.9, 103.8 83.1, 76.5, 72.8, 67.3， 26.9， 26.2, 26.0, 25.2, 23.5. HR-ESI-MS:计算值(C21H25BrN207): [M+H]+: 497.0923.实测值[M+H]+: 497.0928.
R2为对溴苯基取代的化合物VIII:无色糖浆.[oc] d25 +32.0 (c 1.00, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.06, 4.04 (m, 2H)， 2.37 (s, 3H), Ul, U7， 1.38, 1.66 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4， 109.6, 106.1, 104.7, 82.7， 81.9, 73.9, 67.3, 29.6, 27.0, 25.1, 22丄HR-ESI-MS:计算值(C21H25BrN207) [M+H〗+: 497.0923.实测值[M+H]+: 497.0920.
R2为对溴苯基取代的化合物IX:无色糖浆.[a] D25 +32.0 (c 1.00,MeOH). 'H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, IH)， 4.11 (m, 1H), 4.06， 4.04 (m， 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11, 2.10 (s, 2H)1.U, 1.17, 1.38, 1.66 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): SC 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 106.1, 104.7, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65,5, 64.8, 29.6, 22.1. HR-ESI-MS:计算值(C18H21BrN207) [M+H]+: 458.0923.实测值[M+H]+: 458.0920.
&为对溴笨基取代的化合物X:无色糖浆.[a] D25 +32.0 (c 1.00, MeOH). ^ NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d， 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.06, 4.04 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20, 2.19 (s, 2H), 1.11, 1.17, 1.38, 1.66 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5C 167,9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 109.6, 104.7, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65.4, 63.4, 29.6, 22.1. HR-ESI-MS:计算值(C21H25BrN207) [M+Hf: 457.0923.实测值[M+H〗+: 457.0920.
R2为对溴苯基取代的化合物XI:无色糖浆.[a] D25 +32.0 (c 1.00, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d， 2H), 7.58 (dd, 2H)， 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, IH)， 4.11 (m, 1H), 4.06, 4.04 (m, 2H), 2.37 (s， 3H)， 2.11, 2.10 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 104.7, 95.3, 94.6, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65,5, 64.8. HR-ESI-MS:计算值(C15H17BrN207) [M+H]+: 418.0923.实测值[M+H]+: 418.0920.
R2为对溴苯基取代的化合物XII:无色糖浆.[cc] D25 +32.0 (c 1.00, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.74 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.06， 4.04 (m， 2H), 2.37 (s, 3H)， 2.20, 2,19 (s, 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.9, 153.9, 131.9, 128.3, 126.1, 123.2, 113.4, 104.7, 96.4, 94.5, 82.7, 81.9, 73.9, 67.3, 65.4, 63.4. HR-ESI-MS:计算值(C15HI7BrN207)[M+H]+: 418.0923.实测值[M+H〗+: 418.0920.
实施例18: R2为对甲氧苯基的式(VII)、 ( VIII)、 (IX)、 (X)、 (XI)和(XII)化合物
制备方法与实施例12相同，只是使用对曱氧基苯甲酰肼代替乙酰肼。
R2为对曱氧基苯基取代的化合物VII:白色固体.[oc] d25 -52.7 (c 0.91, MeOH). m.p. 153 154°C; & NMR (300丽z, CDC13): 7.76 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.67 1.22 (m, 12H); 13C NMR (75MHz, CDC13): SC 168.6, 162.3, 152.8, 128.5, 116.5, 114.1, 109.6, 103.9, 103.3, 83.1, 77.4, 72.9, 67.1, 55.4, 27.0, 26.3, 26.1, 25.2, 23.4. HR-ESI-MS:计算值 (C22H28N208) [M+H]+: 449.1924.实测值[M+H]+: 449.1919.
R2为对曱氧基苯基取代的化合物VIII:白色固体.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). ，H NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH), 4.87 (d, 1H), 4.21 (d, IH), 4.13 4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.66 1.14(m, 12H); 13C NMR (75MHz， CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116,5, 114.0， 109.6, 106.1, 104.1, 82.8, 81.8, 73,9, 67.3, 55.3, 27.0， 26.8, 26.1， 25.1, 22.1. HR-ESI-MS:计算值(C22H28N208) [M十H〗+: 449.1924.实测 值[M+H]+: 449.1917.
R2为对甲氧基苯基取代的化合物IX:白色固体.[a] d25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.21 (d, IH), 4.13~4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)， 2.09, 2.08 (s, 2H), 1.66 1.14 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7， 162.1, 154.7, 128.7, 116.5, 114.0, 109.6, 104.1, 82.8, 81.8， 73.9, 67.3,
65.4, 64.6, 55.3, 27.0, 26.8, 22.1. HR-ESI-MS:计算值(C19H24N208) [M+H]+: 449.1924.实测ii: [M+H]+: 449.1917.
Rs为对曱氧基苯基取代的化合物X:白色固体.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd， 2H), 6.21 (d, IH), 4.87 (d, IH)， 4.21 (d, IH), 4.13~4.00 (m， 3H), 3.84 (s, 3H)， 2.38 (s, 3H), 2.19, 2.17 (s, 2H), 1.66 1.14 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116.5, 114.0, 106.1, 104.1, 82.8, 81.8, 73.9, 67.3,
66.5, 64.7, 55.3, 27.0, 26.8, 22丄HR-ESI-MS:计算值(C19H24N208) [M+H]+:409.1924.实测值[M+H]+:409.1917.
R2为对甲氧基苯基取代的化合物XI:白色固体.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH)， 4.87 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.13-4.00 (m， 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09, 2.08 (s, 2H), 1.66~1.14 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116.5， 114.0, 109.6, 104.1, 82.8, 81.8, 73.9, 67.3, 65,4, 64.6, 55.3, 27.0, 26.8, 22丄HR-ESI-MS:计算值(C16H3。N208) [M+H]+: 369.1924.实测值[M+H]+:369.1917.
R2为对甲氧基苯基取代的化合物XII:白色固体.[a] D25 -50.8 (c 0.63, MeOH). & NMR (300MHz, CDC13): 5 H 7.80 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.21 (d, IH)， 4.87 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.13-4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s， 3H), 2.19， 2.17 (s， 4H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 C 167.7, 162.1, 154.7, 128.7, 116.5, 114.0， 104.1, 94.3, 93.2, 82.8, 81.8, 73.9, 67.3, 66.5, 64.7, 55.3, 22丄HR-ESI-MS:计算值(C16H30N2O8) [M+H]+: 369.1924.实测值 [M+H]+: 369.1917.
体外抗肿瘤活性试验
1. 取一定量的Hela贴壁细胞(或HL-60细胞)加入96孔培养板，37°C 5%<302条件下培养过夜
2. 加入10 的待测化合物继续培养48小时弃掉上清液，每孔加入 10%三氯醋酸(TCA) 100^1， 4。C冰箱放置1小时
3. 培养板用自来水冲洗3次后，加入0.4%SRB溶液100〖d,静置15
分钟
4. 弃掉上清液，用1%乙酸溶液冲洗3次
5. 待完全干燥后，加入10mMTris溶液200W,振荡至沉淀完全溶解
6. 于540 nm处测定吸光度值
7. 结果(l)R!为乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬式(I)化合物对Hela细胞有 抑制作用，抑制率分别为6.28%, 2.64%， 4.34%, 3.87°/。， 1.93%, 3.13%， 4.40%, 3.09%, 3.48%, 34.52%, 4.76%。 (2)1^为乙基，丙基，丁基， 戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基取代的 式(I)化合物对HL-60细胞有抑制作用，抑制率分别为4.01。/。， 11.81%, 19.84%， 9.89%， 15.54%， 18.96%， 11.58%， 16.41%, 15.02%, 9.58%, 5.24%。 (3)R!为乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基， 十一烷基，十五烷基，十七烷基取代的式(II)化合物对Hela细胞有抑制 作用，抑制率分别为3.75%, 3.88%, 2.29%, 2.64%， 3.21%， 3.26%, 4.03%, 26.85%, 11.35%, 7.20%， 7.55%。 (4)R]为乙基，丙基，丁基，戊基，己 基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基取代的式(II) 化合物对HL-60细胞有抑制作用，抑制率分别为10.78%， 5.62%, 12.31%， 15.68%， 17.85%, 13.16%， 18.87%, 12,70%, 12.81%, 17.24%, 7.99%。
(5)R2为甲基，丙基，戊基，庚基，苯基，对溴苯基，对曱氧基笨基取 代的式(VII )化合物对Hela细胞有抑制作用，抑制率分别为8.50%， 3.34%， 5.44%, 12.00%, 1.49%, 24.23%, 7.55%。 (6)R2为甲基，丙基，戊基， 庚基，笨基，对溴笨基，对甲氧基笨基取代的式(VII)化合物对HL-60 细胞有抑制作用，抑制率分别为6.71%， 8.64%, 9.97%, 27.29%, 28.89%, 16.12%， 20.46%。 (7)R2为曱基，丙基，戊基，庚基，苯基，对溴苯基， 对甲氣基苯基取代的式(VIII)化合物对Hela细胞有抑制作用，抑制率分 别为6.23%， 12.85%, 15.40%, 12.73%, 0.18%, 12.70%， 23.02%。 (8) R2为甲基，丙基，戊基，庚基，苯基，对溴苯基，对甲tt苯基取代的式
(Vin)化合物对HL-60细胞有抑制作用，抑制率分别为5.43%， 5.39%, 13.69%, 10.19%， 22.16%， 17.70%, 19.18%。
体内抗肿瘤 活性试验
1. 动物昆明种小鼠，雄性，体重18-22克。
2. 肿瘤细胞株小鼠肉瘤180 ( S1S0 )。给药，每天腹腔注射给药一次，连续10天。第12天剥瘤称重，计算每组 平均瘤重，标准差及P值。
4.结果(1 ) Ri为十五烷基取代的式(I)化合物25mg/kg和阳性对 照25mg/kg对小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分别为47.1% (PO.01 ) 和75.4% (PO.001 )。 (2) Ri为壬基取代的式(II)化合物25mg/kg和阳 性对照25mg/kg对小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分别为42.0%( P<0.01) 和75.4% (PO.OOl)。 (3) R2为对溴笨基取代的式(VII)化合物25mg/kg 和阳性对照25mg/kg对小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分别为48.2% (PO.01 )和75.4% (PO細)。
权利要求
1. 一种式(XX)糖螺杂环化合物，或其药学上可接受酸的盐、溶剂化物、前药、或对映体或其混合物其中，Ac为乙酰基，R为烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者杂芳基或取代的杂芳基；P环选自下列其中一个结构或这里，在式(XX-I)中，R4、R5、R6、R7各自独立地为氢，或者R4与R5或R6与R7组成如下结构这里，式(XX-III)中R12和R13各自独立地为C1-C4烷基；在式(XX-II)中，R8、R9、R10、R11各自独立地为氢，或者R8与R9或R10与R11组成式(XX-III)结构，R12和R13各自独立地为C1-C4烷基；并规定不包括如下的式(XXX-I)和(XXX-II)化合物这里，Q为芳基，取代的芳基，芳香杂环基，取代的芳香杂环基，苯基，卤素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、氨基、酸基、氧代基等取代的苯基，吡啶环基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉类杂环基，以及取代的吡啶环基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉类杂环基。
2.根据权利要求所述的化合物，其中所述的烷基为Cl-18的直链或 支链烷基；所述的烯基为C2-C18的直链或支链烯基，所述炔基为C2-C18 的直链或支链炔基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代 基为囟素、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、 氨基、羧基、氧代基；所述的芳基为苯基；所述取代的芳基为取代的苯基； 所述的杂芳基为吡啶基、瘗二唑，噁二唑或噁二唑啉类杂环，所述取代的 杂芳基中的取代基为卤素、羟基、硝基、Cl-C4烷tt、 Cl-C4烷酰基， C1陽C4酰胺基、絲、羧基、氧代基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，式(XX-III)的Ru和Ru各自独立地为甲基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其为式(XX-1 )或(XX-2)化合 物，或其药学上可接受酸的盐、溶剂化物、前药、或对映体或其混合物<formula>formula see original document page 4</formula>(XX-1)这里，R4、 R5、 Re、 R7、 R8、 R9、 Ri。、 R11各自独立地为氢，或者R4 与Rs、 R6与R7、 Rs与R9或Ri。与Rn组成如下结构<formula>formula see original document page 4</formula>(xx-ni)这里，式(XX-III)中1112和1113分别为甲基； 并规定不包括如下的式(XXX-I)和(XXX-II)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(XXX-I)<formula>formula see original document page 4</formula>(XXX-II)这里，Q为芳基，取代的芳基，芳香杂环基，取代的芳香杂环基，苯基，卤素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、氨基、酸基、氧代 基等取代的苯基，吡啶环基，噻二唑基，噁二唑，噁二唑啉类杂环基，以 及取代的吡啶环基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉类杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物，为式(I)至(XII)化合物之一<formula>formula see original document page 5</formula>在式(I)到式(VI)中，为烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯 基、炔基或取代的炔基；在式(VII)到式(XII)中R2为烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯 基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者杂芳基或取代的杂芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其为下列的其中一个化合物:Ri为乙基的式(I)化合物；R!为丙基的式(I)化合物；Ri为丁基的式(I)化合物；R!为戊基的式(I)化合物；R,为己基的式(I)化合物；Ri为庚基的式(I)化合物；A为辛基的式(I)化合物；R!为壬基的式(I)化合物；R!为十一烷基的式(I)化合物；Ri为十五烷基的式(I)化合物；Ri为十七烷基的式(I)化合物；Ri为乙基的式(II)化合物；Ri为丙基的式(II)化合物；Ri为丁基的式(II)化合物；R!为戊基的式(II)化合物；Ri为己基的式(II)化合物；R4为庚基的式(II)化合物；Rj为辛基的式(II)化合物；Ri为壬基的式(II)化合物；f^为十一烷基的式(II)化合物；R，为十五烷基的式(II)化合物；Rj为十七烷基的式(II)化合物；R2为甲基的式(VII)化合物；R2为丙基的式(VII)化合物； R2为戊基的式(VII)化合物； R2为庚基的式(VII)化合物； R2为苯基的式(VII)化合物； R2为对溴苯基的式(VII)化合物； R2为对甲氧基苯基的式(VII)化合物； R2为甲基的式(VIII)化合物； R2为丙基的式(VIII)化合物； R2为戊基的式(VIII)化合物； R2为庚基的式(VIII)化合物； R2为苯基的式(VIII)化合物； R2为对溴苯基的式(VIII)化合物； R2为对甲氧基苯基的式(VIII)化合物; R2为甲基的式(IX)化合物； R2为丙基的式(IX)化合物； R2为戊基的式(IX)化合物； R2为庚基的式(IX)化合物； R2为苯基的式(IX)化合物； R2为对溴苯基的式(IX)化合物； R2为对甲氧基苯基的式(IX)化合物； R2为曱基的式(X)化合物； R2为丙基的式(X)化合物； R2为戊基的式(X)化合物； R2为庚基的式(X)化合物；R2为苯基的式(X)化合物； R2为对溴苯基的式(X)化合物； R2为对曱氧基苯基的式(X)化合物； R2为甲基的式(XI)化合物； R2为丙基的式(XI)化合物； R2为戊基的式(XI)化合物； R2为庚基的式(XI)化合物(XI); R2为苯基的式(XI)化合物； R2为对溴苯基的式(XI)化合物； R2为对甲氧基苯基的式(XI)化合物； R2为甲基的式(XII)化合物； R2为丙基的式(XII)化合物； R2为戊基的式(XII)化合物； R2为庚基的式(XII)化合物； R2为苯基的式(XII)化合物； R2为对溴苯基的式(XII)化合物； R2为对甲氧基苯基的式(XII)化合物。
7. —种药物组合物，包含权利要求1至6中任一权利要求所述化合物， 或者其药学上可接受酸的盐、溶剂化物、前药、或对映体或其混合物，以及药学上可接受的载体。
8. —种制备通式(XX)糖螺杂环化合物，或其药学上可接受酸的盐、 溶剂化物、前药、或对映体或其混合物的方法，包括式(XIV)或(XVI) 化合物与乙酸酐进行反应(XVI)在式(XX)中，Ac为乙酰基，R为烷基或取代的烷基、烯基或取代 的烯基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、或者杂芳基或取代的杂 芳基；所述的烷基为Cl-18的直链或支链烷基，优选地，为乙基，丙基， 丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，十一烷基，十五烷基，十七烷基； 所述的烯基为C2-C18的直链或支链烯基，所述炔基为C2-C18的直链或支 链炔基，所述取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基中的取代基为卣素(如 氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氣基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰 胺基、氨基、羧基、氧代基等；所述的芳基，优选地为苯基；所述取代的 芳基，优选地为取代的苯基，如面素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基等取 代的苯基，而且苯环上取代基的数量和位置没有限定；所述的杂芳基优选 地为吡啶基、瘗二唑，噁二唑或噁二唑啉类杂环等，所述取代的杂芳基中 的取代基优选地为卤素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、Cl-C4烷氧基、 Cl-C4烷酰基，Cl-C4酰胺基、氨基、羧基、氧代基；P环选自下列其中一个结构<formula>formula see original document page 10</formula>(XX-I)<formula>formula see original document page 10</formula>(XX-II)这里，在式(XX-I)中，R4、 R5、 R6、 R7各自独立地为氢，或者R4 与R5或Re与R7组成如下结构这里，式(XX-III)中R12和R13各自独立地为Cl-C4烷基；在式(XX-II)中，R8、 R9、 R10、 Ru各自独立地为氢，或者Rs与R9 或Rw与Rn组成式(XX-III)结构，1112和1113各自独立地为Cl-C4烷基；其中，式(XIV)或(XVI)中Ru和Ru各自独立地为Cl-C4烷基； 在式(XIV)中Ri或者在式(XVI)中R2定义如上述式(XX)中的R。
9. 根据权利要求8所述的方法，所述的反应是在微波反应器中进行的。
10. 权利要求1至6中任一权利要求所述化合物在制备抗肿瘤药物中 的用途。<formula>formula see original document page 10</formula>(xx-in)
全文摘要
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的通式(XX)糖螺杂环化合物。各基团的定义详见说明书。本发明还公开了该化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，并进行了体内、体外抗肿瘤活性试验；结果表明上述化合物在抑制肿瘤细胞生长方面具有良好活性。
文档编号C07D498/00GK101445509SQ20081024061
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者宏 刘, 孟祥豹, 崔景荣, 李中军, 李树春, 王琳娜, 许菲菲, 冬 韩 申请人:北京大学