作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类的制作方法

专利名称：：作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类的制作方法作为P2X3和P2X2/3调节剂的二氨基嘧咬类本发明涉及用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病的化合物，更具体地说，是涉及用于治疗生殖泌尿、胃肠道、呼吸和疼痛-相关疾病、病症和障碍的P2X3和/或P2X2,3拮抗剂。膀胱产生两种重要的生理功能尿储存和尿排空。这种过程包括两个主要步骤(1)膀胱逐步充满，直到其壁的张力高于阈值水平；和(2)排空膀胱的神经反射，称作排尿反射发生，或如果这一过程失败，那么至少产生有意识的排尿欲望。尽管排尿反射为自发的脊髓反射，但是它还可以受到大脑皮质或脑中的中枢的抑制或介导。通过胞外嘌呤受体起作用的嘌呤类涉及具有各种生理和病理作用(参见Burnstock(1993)DrugDev.Res.28:195-206)。ATP和(在更小的程度上)腺苷可以刺激感觉神经末梢，产生强烈的疼痛和显著增加的感觉神经放电。已经基于分子结构、转导机制和药理学表征将ATP受体分类成两个主要家族，即P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体为ATP-门控阳离子通道家族。已知噤呤能受体，特别是P2X受体形成同型多聚体或异多聚体。迄今为止，已经克隆了用于几种P2X受体亚型的cDNAs，包括6种同聚体受体P2X^P2X2;P2X3;P2X4;P2X5;和P2X7;3种异聚体受体P2X2/3、P2X4/6、P2X^(例如，参见Chen等(1995)Nature377:428-431;Lewis等(1995)Nature377:432-435;和Burnstock(1997)Neurophamacol.36:1127-1139)。还描述了小鼠基因纟且P2X3受体亚单位的结构和染色体作图(Souslova等(1997)Gene195:101-111)。在体外，P2X2和P2X3受体亚单位的共表达是产生具有在某些感觉神经元中^L察到的特性的ATP-门控电流所必不可少的(Lewis等(1995)Nature377:432-435)。在啮齿动物和人膀胱尿道上皮中的传入神经上发现P2X受体亚单位。存在的数据提示ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞中释放，结果是膨胀(Burnstock(1999)J.Anatomy194:335-342;和Ferguson等(1997)J.Physiol.505:503-511)。以上述方式释放的ATP可能在将信号向位于上皮下组元(例如膀胱上皮下固有层)的感觉神经元的传输中发挥了作用(Namasivayam等(1999)BJUIntl.84:854-860)。研究了许多神经元，包括感觉、交感、肠系膜和中枢神经元中的P2X受体(Zhong等(1998)Br.J.Pharmacol.125:771-781)。这些研究表明嘌呤能受体在从膀胱的传入神经传递中起作用并且P2X受体调节剂能够用于治疗膀胱障碍和其它生殖泌尿疾病或病症o近期的证据还提示内源性ATP和噪呤能受体在小鼠感受伤害反应中的作用(Tsuda等(1999)Br.J.Pharmacol.128:1497-1504)。已经证实脊髓中背才M申经节神经末梢上P2X受体的ATP-诱导的活化可刺激谷氨酸释放，它是涉及感受伤害信号传导的关键神经递质(Gu和MacDermott，Nature389:749-753(1997))。已经鉴定了牙髓中感受伤害神经元上的P2X3受体(Cook等，Nature387:505-508(1997))。从受损细胞中释放的ATP由此可以通过活化在感受伤害感觉神经末梢上包含2X3和/或P2X2/3的受体而产生疼痛。这一结果与通过在人水疱-基底模型中皮内施用的ATP诱导的疼痛一致(Bleehen，BrJPharmacol62:573-577(1978))。已经证实P2X拮抗剂在动物模型中止痛(Driessen和Starke,NaunynSchmiedebergsArchPharmacol350:618-625(1994))。这一证据提示P2X2和P2X3涉及伤害感受并且P2X受体调节剂能够用作止痛药。因此，对治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、病症和障碍的方法存在需求，并且对作为P2X受体调节剂起作用的化合物，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗剂存在需求。本发明满足了这些和其它需求。其他研究人员已经证实P2X3受体在人结肠中表达并且在发炎结肠中的表达水平高于在正常结肠中的表达水平(Yiangou等，7VewY^flWn^Mtew/AfW(2001)13:365-69)。其他研究人员涉及了在肠内膨胀或管腔内压力检测7和反射性收缩启动中的P2X3受体(Bian等，//V^w'o/(2003)551.1:309-22),并且将其与结肠炎联系起来(Wynn等，J附/Gasfro/Mte"/vw户/^wW(2004)287:G647-57)。IngeBrouns等(j附C"/Afo/5/o/(2000)23:52画61)发现了P2X3受体在肺神经上皮体(NEBs)中表达，从而涉及肺中疼痛传递中的受体。更近来，其他人已经涉及了在肺NEBs中p02检测中的P2X2和P2X3受体(Rong等，/7VewYw/(2003)23(36):11315-21)。本发明提供了式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其药学上可接受的盐，其中X为—CH2-;-O-;-S(OV或-NRC-，其中n为0-2且Rc为氢或烷基；D为任选的氧；R1为烷基；链烯基；环烷基；环烯基；卣素；卣代烷基或羟基烷基；R2、113和114彼此独立为氢；烷基；链烯基；卤素；酰M;卣代烷基；烷氧基；羟基；卣代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；任选取代的苯氧基；-OC-Ra;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb;-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此独立为0或1;Z为O或NRe;Ra为氢；烷基；芳基;芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基；杂环基；和杂环基烷基；Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基；且Re各自独立为氢或烷基；或R2和R3与连接它们的原子一起可以形成任选包括一个或两个选自O、S和N的杂原子的5或6-元环；R5为氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基坑基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基；环烷基；环烷基烷基；杂环基；或杂环基烷基；R6为氢；烷基；卤素；卤代烷基；氨基；或烷氧基；且R"和RS彼此独立为氢；烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；M磺酰基；环烷基；环烷基烷基；卣代烷基；卣代烷IL^;羟基烷基；烷lL^烷基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷基氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或杂环基烷基。本发明在一个方面中提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为—CH2-;-O-;-S(OV或-NRC-，其中n为0-2且Rc为氢或烷基；D为任选的氧；R1为烷基；链烯基；环烷基；环烯基；卣素；面代烷基或羟基烷基；R2、R"和R"彼此独立为氢；烷基；链烯基；卣素；酰M;卣代烷基；烷氧基；羟基；卣代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳垸氧基；杂芳烷氧基；任选取代的苯氧基；-OC-Ra;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb;-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此独立为0或1，Z为O或NRe，Ra为氢；烷基；芳基;芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；M烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基；杂环基；和杂环基烷基；Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基；且Re各自独立为氢或烷基；或R2和R3与连接它们的原子一起可以形成任选包括一个或两个选自O、S和N的杂原子的5或6-元环；R5为氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基；杂环基；或杂环基烷基；R6为氢；烷基；卣素；囟代烷基；氨基；或烷氧基；且R卩和R8彼此独立为氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卣代烷基；卣代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷基氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或杂环基烷基。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，使用这些化合物的方法和制备这些化合物的方法。除非另作陈述，否则用于本申请、包括说明书和权利要求中的下列术语具有如下所示的定义。必须注意，作为本说明书和待批权利要求中所用的，除非另有清楚地表述，否则单数形式"一种(a)"，"一种(an)，，和"所述的(the)"包括复数指示物。"激动剂"意指增强另一种化合物或受体部位活性的化合物。"烷基"意指仅由碳和氢原子组成的具有1-12个碳原子一价直链或支链饱和烃部分。"低级烷基"意指l-6个碳原子的烷基，即C广C6烷基。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。"链烯基"意指包含至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。"炔基"意指包含至少一个三键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。"亚烷基"意指1—6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。"烷氧基"意指式-OR的部分，其中R为如本文所定义的烷基部分。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。"烷氧基烷基"意指式Ra-0-Rb-的部分，其中Ra为烷基且Rb为如本文所定义的亚烷基。作为实例，示例性的烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、l-(2-甲氧基乙基)-3-曱氧基丙基和1-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基羰基"意指式-R，-R"的部分，其中R，为氧代且R"为如本文所定义的烷基。"烷基磺酰基"意指式-R，-R"的部分，其中R，为-S02-且R，，为如本文所定义的烷基。"烷基磺酰基烷基"意指式-R'-R"-R'"的部分，其中R，为亚烷基，R"为-SO;j-且R"'为如本文所定义的烷基。"烷氧基氨基"意指式-NR-OR'的部分，其中R为氢或烷基且R'为如本文所定义的烷基。"烷基硫烷基"意指式-SR的部分，其中R为如本文所定义的烷基。，，氨基"意指基团-NR'R"，其中R'和R"彼此独立为氩或烷基。作为本文使用的"氨基"包括"烷基氨基"和"二烷基氨基"。"氨基烷基"意指基团-R-NR'R",其中R为亚烷基，且R'和R"彼此独立为氢或烷基。作为本文使用的"烷基氨基"由此包括"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。氨基磺酰基"意指基团-S02-NR'R"，其中R，和R"彼此独立为氢或烷基。作为本文使用的"氨基磺酰基"由此包括"烷基氨基磺酰基"和"二烷基氨基磺酰基"。"烷基^J^烷基"意指基团-R-NHR'，其中R为亚烷基且R'为烷基。烷基氨基烷基包括甲氨基甲基、曱氛基乙基、甲氨基丙基、乙氨基乙基等。"二烷基^J^烷基"意指基团-R-NR'R"，其中R为亚烷基且R'和R"为如本文所定义的烷基。二烷基氨基烷基包括二甲氨基曱基、二曱氨基乙基、二甲氨基丙基、N-曱基-N-乙氨基乙基等。"氨基烷氧基"意指基团-OR-R'，其中R'为氨基且R为如本文所定义的亚烷基。"烷基磺酰基酰氨基"意指式-NR'S02-R的部分，其中R为烷基且R'为氢或烷基。"氨基羰基氧基烷基"或"氨基甲酰基烷基"意指式-R-O-C(O)-NR'R"的基团，其中R为亚烷基且R'、R"彼此独立为氢或如本文所定义的烷基。"炔基烷氧基"意指式-O-R-R'的基团，其中R为亚烷基且R，为如本文所定义的炔基。"拮抗剂"意指减少或防止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。"芳基"意指由单-、双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以如本文所定义的任选被取代。芳基部分的实例包括，但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、pentalenyl、奠基、氧基二苯基、联苯、亚甲二苯基、氨基二苯基、二苯硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二5悉烷基、苯并吹喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并"悉溱基、苯并噁嗪酮基、苯并哌咬基、苯并p底溱基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。"芳基烷基"和"芳烷基"可以为互换使用，其含义为基团-R3Rb，其中Ra为亚烷基且Rb为如本文所定义的芳基；例如苯基烷基，诸如千基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等为芳基烷基的实例。"芳基烷基"意指式-R-R'的基团，其中R为亚烷基且R'为如本文所定义的芳基。"芳基磺酰基意指式-S02-R的基团，其中R为如本文所定义的芳基。"芳氧基"意指式-O-R的基团，其中R为如本文所定义的芳基。"芳烷氧基"意指式-O-R-R"的基团，其中R为亚烷基且R'为如本文所定义的芳基。"氰基烷基"意指式-R，-R，，的部分，其中R，为如本文所定义的亚烷基且R"为氰基或腈。"环烷基"意指由单-或双环组成的一价饱和碳环部分。除非另作陈述，否则环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中取代基各自独立为羟基、烷基、烷IL^、卣素、卣代烷基、氨基、一烷基^J^或二烷基^J^。环烷基部分的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。"环烷基烷基"意指式-R，-R"的部分，其中R，为亚烷基且R"为如本文所定义的环烷基。"杂烷基"意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)的取代基取代，其中应理解杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Re彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为l或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。有代表性的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-l-羟甲基乙基、2,3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-l-甲基丙基、2-JL&乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、M磺酰基乙基、M磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、曱氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基等。"杂芳基"意指5-12个环原子的单环或双环基团，其带有至少一个芳族环，该芳族环包含l、2或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子为C，其中应理解杂芳基的连接点位于芳族环上。杂芳基环可以如本文所定义的任选被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪峻基、噁唑基、异噁唑基、噻峻基、异噻喳基、，瑪二唑基、噻二唑基、吡溱基、蓉汾基、苯并蓬汾基、苯-克基、呋喃基、吡喃基、吡咬基、吡咯基、吡唑基、嘧梵基、壹淋基、异壹淋基、苯并咬喃基、苯并^5危基、苯并硫代吡喃基、苯并咪哇基、苯并噁哇基、苯并喁二唑基、苯并噢哇基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲咮基、异吲咮基、三唑基、三溱基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、会溱基、萘g、喋M、^唑基、吖庚因基、二吖庚因基、吖咬基等，包括其部分氢化的衍生物。"杂芳基烷基"或"杂芳烷基"意指式-R-R'的基团，其中R为亚烷基且R'为如本文所定义的杂芳基。"杂芳基磺酰基"意指式-S02-R的基团，其中R为如本文所定义的杂芳基。"杂芳氧基"意指式-O-R的基团，其中R为如本文所定义的杂芳基。"杂芳烷氧基"意指式-O-R-R"的基团，其中R为亚烷基且R'如本文所定义的杂芳基。术语"卣素(halo)，，，"卣素(halogen)，，和"卣化物"可以互换使用，意指取代基氟、氯、溴或碘。"卤代烷基"意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的闺素替换。示例性的卣代烷基包括-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基(例如-CF3)等。"卣代烷氧基"意指式-OR的部分，其中R为如本文所定义的卣代烷基部分。示例性的卣代烷氧基为二氟甲氧基。"杂环氛基"意指饱和环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基且剩余的环原子形成亚烷基。"杂环基"意指由引入了1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的l-3个环組成的一价饱和部分。杂环基环可以如本文所定义的任选被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌梵基、哌溱基、高哌溱基、吖庚因基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、钛溱基、嘧咬基、喁唑烷基、异嗜、唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、壹啉基、异壹啉基、苯并咪哇基、瘗二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基、二氢吹喃基、四氢吹喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氢奮啉基、二氢异奮啉基、四氢喹啉基、四氢异唤啉基等。"杂环基烷基"意指式-R-R，的部分，其中R为亚烷基且R'为如本文所定义的杂环基。"杂环氧基"意指式-OR的部分，其中R为如本文所定义的杂环基。"杂环基烷氧基"意指式-OR-R'的部分，其中R为亚烷基且R'为如本文所定义的杂环基。"羟基烷氧基"意指式-OR的部分，其中R为如本文所定义的羟基烷基。"羟基烷基氨基"意指式-NR-R'的部分，其中R为氢或烷基且R'为如本文所定义的羟基烷基。"羟基烷基^J^烷基"意指式-R-NR'-R"的部分，其中R为亚烷基，R'为氯或烷基，且R"为如本文所定义的羟基烷基。"羟基絲烷基"或"絲烷基"意指式-R-(CO)-OH的基团，其中R为如本文所定义的亚烷基。"羟基烷基氧基羰基烷基"或"羟基烷氧基羰基烷基"意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中R各自为亚烷基且可以相同或不同。"羟基烷基"意指如本文所定义的烷基部分，其被一个或多个，优选l、2或3个羟基取代，条件是同一碳原子上不携带一个以上羟基。有代表性的实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-曱基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、2-羟基-l-羟甲基乙基、2，3-二幾丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。"羟基环烷基"意指如本文所定义的环烷基部分，其中环烷基上的l、2或3个氢原子被羟1代基替换。有代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。"脲"或"脲基"意指式-NR'-C(O)-NR"R'"的基团，其中R'、R，，和R"'彼此独立为氩或烷基。"氨基甲酸酯"意指式-O-C(O)-NR，R"的基团，其中R'和R"彼此独立地为氢或烷基。"羧基"意指式-O-C(O)-OH的基团。"亚磺酰氨基"意指式-S02-NR'R"的基团，其中R，、R"和R"'彼此独立为氢或烷基。"任选取代的"在与"芳基"、苯基"、"杂芳基"、"环烷基"或"杂环基"联用时意指芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基任选被l-4个取代基、优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卣素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷基M、二-烷基M、囟代烷基、卣代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R"VCOOR(其中n为0-5的整数，R，和R"独立为氢或烷基，且R为氩、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或《CR，R"VCONRaRb(其中n为0-5的整数，R，和R"独立为氢或烷基，且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、笨基或笨基烷基)。"离去基团"意指具有通常与合成有机化学相关的基团，即在取代反应条件下可4皮取代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卣素、烷-或亚芳基磺酰氧基，诸如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基，苯磺酰氧基、甲M酰氧基和嚷吩基氧基、二卤代膦酰f^、任选取代的爷氧基、异丙氧基、酰氧基等。"调节剂"意指与靶标发生相互作用的分子。这种相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。"任选"或"任选地，，意指随后所述的结果或情况可以发生，但不一定发生，并且该描述包括其中所述结果或情况发生的例子和它不发生的例子。"疾病"和"疾病状态"意指任意疾病、病症、症状、障碍或适应症。"惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"意指溶剂在与之相关描述的反应条件下为惰性的，包括例如苯、曱苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基曱酰胺、氯仿、二氯曱坑(methylenechloride)或二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指定，否则本发明反应中使用的溶剂为惰性溶剂。"药学上可接受的"意指在制备药物组合物中是有用的，一般为安全的、无毒性的，并且既非生物学上的，又非不良的，并且包括兽药和人药应用可接受的。化合物的"药学上可接受的盐"意指如本文所定义并且具有母体化合物的所需药理学活性的药学上可接受的盐。这类盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氩溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对國甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或在酸性质子存在于母体化合物上时被金属离子替换形成的盐，所述的金属来自例如碱金属离子、碱土金属来自或铝离子；或与有机或无M形成的配位化合物。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无杌喊包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的药学上可接受的盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应理解所有涉及的药学上可接受的盐均包括如本文所定义的相同i^口成的盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶型(多晶型物)。"保护基(Protectivegroup)"或"保护基(protectinggroup)，，意指选择性阻断多官能化合物上的一个反应位置的基团，使得化学反应可以选择性地在另一个未被保护的通常与合成化学相关含义的反应位置上进行。本发明的某些过程依赖于阻断存在于反应物上的反应性氮原子和/或氧原子的保护基。例如，术语"#^-保护基，，和"氮保护基"在本文中可以互换使用并且意指那些指定防止氮原子在合成方法中发生不需要的反应的那些有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、节基(Bn)、17节氧羰基(节氧g，CBZ)、对-甲氡基爷基氧基氣基、对-硝基爷氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员了解如何选择易于除去并且具有进行下列反应的能力的基团。"溶剂合物"意指包含化学计算或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物具有在结晶体状态下截留固定摩尔比溶剂分子的趋势，由此形成溶剂合物。如果溶剂为水，那么形成的溶剂合物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂合物为醇化物。通过合并一个或多个水分子与水保留其分子状态作为H20的物质形成7jc合物，这类组合能够形成一种或多种水合物。"个体"意指哺乳动物和非-哺乳动物。哺乳动物意指任意哺乳动物种类中的成员，包括，但不限于人；非人的灵长类，诸如黑猩猩和其它猿类和猴子种类；耕作动物，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，诸如家兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语"个体"并不表示具体的年龄或性别。"泌尿道障碍"或"尿路病变"与"泌尿道症状"可以互换使用，意指泌尿道中的病理性改变。泌尿道障碍的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、狄肌反射尤进、排出口阻塞、尿频、絲、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、欲望性尿失禁、尿道炎、前列腺痛症、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。"与泌尿道相关的疾病状态，，或"泌尿道疾病状态，，或"尿路病变"与"泌尿道症状"可以互换4吏用，意指泌尿道中的病理性改或膀胱平滑肌功能障碍或其导致障碍性尿储存或排泄的神经支配。泌尿道症状包括，但不限于膀胱活动过度(也称作逼肌活动过度)、排出口阻塞、排出不充分和骨盆超敏反应。"膀胱活动过度"或"逼肌活动过度"包括，但不限于在症状上表现为紧迫性、频繁、膀胱容量改变、失禁、排尿开始、不稳定膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经原性膀胱)、逼肌功能失调等的改变。"排出口阻塞"包括，但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流速、开始排尿困难、紧迫性、耻骨上疼痛等。"排出不充分"包括，但不限于尿道运动过强、内部括约肌缺乏、混合型失禁、压迫性失禁等。"骨盆超敏反应"包括，但不限于骨盆痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛症、前列腺炎、vulvadynia、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。"呼吸病"意指，但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哞喘、支气管痉挛等。"胃肠道障碍"("GI障碍")意指，但不限于肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆道障碍、肾绞痛、腹泻-显性IBS、与GI膨糾目关的疼痛等。"治疗有效量"意指在对个体施用治疗疾病状态时足以实现这类对疾病状态治疗的化合物用量。"治疗有效量"根据化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重性，个体的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医师或兽医人员的判断和其它因素的不同而改变。当其指变量时，术语"如上所定义的"和"本文所定义的"应参考该变量的最宽的定义，并且如果有的话，还应参考优选的定义，更优选的定义和最优选的定义。疾病状态的"治疗(Treating)"或"治疗(treatment)"包括(i)预防疾病状态，即导致疾病状态的临床症状在可能接触或易感疾病状态的个体中不发生，并且不会发生或展示出疾病状态的症状；(ii)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状发生；或(iii)緩解疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状暂时或永久性地消退。术语"治疗"、"接触"和"反应"在指化学反应时意指在适当条件下加入或混合两种或多种试剂以便产生所示和/或所需的产物。应理解产生所示和/或所需产物的反应不一定直接由合并两种最初加入的试剂而产生，即可以存在一种或多种在混合物中产生的中间体，最终导致所示和/或所需产物形成。一般而言，用于本申请的命名法基于AUTONOMv.4.0，即用于生成IUPAC系统命名法的BeilsteinInstitute计算机化系统。使用ISIS2.2版制备本文所示的化学结构。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任意开放的化合价表示存在氢原子。如果结构上存在手性中心，但对手性中心未显示具体的立体化学，那么与手性结构相关的两种对映体均包括在该结构中。将本文确定的所有专利和公开文献完整地引入本文作为参考。在本发明的某些实施方案中，R"和I^为氢。在本发明的某些实施方案中，W为氢。在本发明的某些实施方案中，D不存在。在式I的某些实施方案中，X为-O-或-CH;r。在式I的某些实施方案中，X为-O-。在式I的某些实施方案中，W为异丙基、碘或乙炔基。优选R'为异丙基。在式I的某些实施方案中，W和I^为氢。在式I的某些实施方案中，W为氢、烷氧基、羟基或闺素。优选R3为烷氧基。在式I的某些实施方案中，RS为氢、烷基、苯基、吡M、甲氧基甲基、羟乙基、氰基乙基、瘗吩基、咪唑基、羟丙基、甲氨基、羟甲基、三甲基甲硅烷基或环丙基。优选R5为氢。在式I的某些实施方案中，R"和RS彼此独立为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式I的某些实施方案中，！^和RS之一为氢且另一个为烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式I的某些实施方案中，X为-O-,W为异丙基或硤，112和114为氢，W为烷氧基、羟基或卤素，RS为氢、烷基、苯基、吡咬基、曱氧基甲基、羟乙基、氰基乙基、噻吩基、咪唑基、羟丙基、甲氨基、羟曱基、三甲基甲硅烷基或环丙基，且117和议8之一为氢，而另一个为烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在本发明的实施方案中，其中！^或RS为羟基烷基，优选的羟基烷基包括羟乙基、2-羟丙基、3-羟基-2-曱基-乙基、2-羟基-1-(羟甲基)-乙基和3-羟丙基。在式I的某些实施方案中，X为-O-，W为异丙基，！^和R"为氢，R3为氢、烷氧基或卣素，RS为氢且I^和RS彼此独立为氢或羟基烷基。在式I的某些实施方案中，X为-O-，W为异丙基、碘或乙炔基，R2和R"为氢，W为氢、烷氧基、羟基或卣素，RS为氢、烷基、苯基、吡啶基、甲氧基甲基、羟乙基、氰基乙基、噻吩基、咪唑基、羟丙基、甲氨基、羟曱基、三甲基甲硅烷基或环丙基，W为氢和R8为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式I的某些实施方案中，X为-O-,W为异丙基、碘或乙炔基，R2和W为氢，W为氢、烷氧基、羟基或囟素，RS为氩，W为氢且RS为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式I的某些实施方案中，X为-O-，R'为异丙基、碘或乙炔基，R2和R"为氢，W为氢、烷氡基、羟基或囟素，RS为氢，RS为氬且F^为氬、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式I的某些实施方案中，X为-O-，R'为异丙基，议2和114为氢，R3为烷氧基或卣素，RS为氢，W为氢且RS为氢或羟基烷基。在式I的某些实施方案中，X为-O-，W为异丙基，112和114为氢，R3为烷氧基或囟素，RS为氢，RS为氢和W为氢或羟基烷基。在本发明的实施方案中，其中R"或RS为羟基垸基，优选的羟基烷基包括羟乙基、2-羟丙基、2-羟基-l-曱基-乙基、2-羟基-1-(羟甲基)-乙基和3-幾丙基。在本发明的实施方案中，其中I^或RS为杂环基，优选的杂环基包括四氢吡喃基和哌梵基。在某些实施方案中，杂环基可以为任选在一个位置上被甲磺酰基、烷基或乙酰基取代的四氢吡喃-4-基或哌啶-4-基。在本发明的实施方案中，其中W或RS为杂环基烷基，优选的杂环基烷基包括吗啉基烷基、哌咬基烷基和哌，秦基烷基。在某些实施方案中，杂环基烷基可以为吗啉-4-基-乙基或哌啶-l-基-乙基。在本发明的实施方案中，其中r5为杂芳基，优选的杂芳基包括吡^、噻吩基和咪唑基。在某些实施方案中，杂芳基可以为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基和l-曱基-咪唑-2-基。在本发明的某些实施方案中，更具体地说，主题化合物为式ii:其中x、r1、r3、r5、r7和r8如本文所定叉。在式i或ii的某些实施方案中，x为-0-或-CH2-。更优选x为-o-。在式ii的某些实施方案中，W为异丙基、碘或乙炔基，优选W为异丙基。在式ii的某些实施方案中，W为氢、烷氧基、羟基或面素。在式ii的某些实施方案中，rs为氢、烷基、苯基、吡咬基、甲氧基甲基、羟乙基、氰基乙基、噻吩基、咪唑基、羟丙基、甲氨基、羟甲基、三甲基甲硅烷基或环丙基。优选rs为氢。在式i的某些实施方案中，r"和rs彼此独立为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式ii的某些实施方案中，x为-o-，r'为异丙基或碘，W为氬、烷氧基、羟基或卤素，rs为氢、烷基、苯基、吡咬基、曱氧基甲基、羟乙基、氰基乙基、噻吩基、咪唑基、羟丙基、甲氨基、羟曱基、三曱基甲硅烷基或环丙基，且r"和rs彼此独立为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式ii的某些实施方案中，x为-o-，W为异丙基、碘或乙炔基，r3为氢、烷氧基、羟基或离素，RS为氢，且I^和RS彼此独立为氢或羟基烷基。在式II的某些实施方案中，X为-O-，W为异丙基、碘或乙炔基，R3为氢、烷氧基、羟基或卤素，RS为氢、烷基、苯基、吡咬基、甲氧基甲基、羟乙基、氰基乙基、噻吩基、咪唑基、羟丙基、甲氨基、羟曱基、三曱基甲硅烷基或环丙基，！^为氢且RS为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式II的某些实施方案中，X为-O-，W为异丙基、碘或乙炔基，R3为氢、烷氡基或卣素，RS为氢，W为氢且RS为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式II的某些实施方案中，X为-O-，W为异丙基、碘或乙炔基，R3为氢、烷氧基或囟素，RS为氢，RS为氢且I^为氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基或杂环基烷基。在式II的某些实施方案中，X为-O-，W为异丙基，113为烷氧基或卣素，RS为氢，R"为氢且RS为氢或羟基烷基。在式II的某些实施方案中，X为-O-，Ri为异丙基，R"为烷氡基或囟素，RS为氢，R8为氢，且W为氢或羟基烷基。在本发明的某些实施方案中，更具体地说，主题化合物为式III:其中R1、R3、R5、！^和RS如本文所定义。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，R1可以为乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基。在这类实施方案中的某些中，W可以为异丙基、碘或乙炔基。优选W为异丙基。在式I、n或III中任意种的某些实施方案中，117和118为氢。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，R"和RS之一为氢，而另一个为氢、烷基、羟基烷基或卣代烷基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，！^和R8之一为氢，而另一个为氢或羟基烷基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，Ff和RS之一为氢，而另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卣代烷基、羟基烷基；或烷氧在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，W可以为氢、烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、或画OC-Ra。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，W可以为氩、卣素、烷氧基、g代烷氧基、羟基、烷基磺酰基或-C^C-Ra。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，W可以为氢；卣素；烷氧基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；或羟基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，W可以为氢、囟素、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，ie可以为氢、卤素、烷氧基或羟基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，R"可以为氢、烷氧基或羟基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，W可以为烷氧基或羟基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，Rs可以为氢、烷基；任选取代的苯基、任选取代的吡咬基、任选取代的瘗吩基、任选取代的咪喳基、羟基烷基、烷g烷基、氨基烷基、氰基烷基、烷基甲硅烷基或环烷基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，RS可以为氢或烷基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，RS可以为氢或甲基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，RS可以为选自吡t基、嘧咬基、參吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基和吡咯基的杂芳基。在式i、n或in中任意种的某些实施方案中，Rs可以为氢、甲基、乙基、丙基、苯基、甲氧基曱基、吡咬-2-基、吡咬-3-基、吡啶-4-基、2-羟乙基、3-羟丙基、羟基薄荷基、甲氨基甲基、2-氰基乙基、噻吩-3-基、1-甲基咪唑-5-基、三甲基甲硅烷基或环丙基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，Ri为异丙基、碘或乙炔基，且117和议8为氢。在式I、n或m中任意种的某些实施方案中，W为异丙基、碘或乙炔基，R卩和R8为氢，且W为氢、烷氧基或羟基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，W为异丙基、碘或乙炔基，W和RS为氢，W为氢、烷氧基或羟基，且RS为氢或甲基。在式I、II或III中任意种的某些实施方案中，W为异丙基、碘或乙炔基，！^和RS之一为氢，而另一个为氢或羟基烷基，W为氢、烷氡基或羟基，且RS为氢。在本发明的某些实施方案中，更具体地说，主题化合物为式IV:R(IV);其中R3、R5、！^和RS如本文所定义。在式IV的某些实施方案中，117和议8为氢。在式IV的某些实施方案中，R"和RS之一为氢，而另一个为烷基、羟基烷基或卣代烷基。在式IV的某些实施方案中，W和RS之一为氢，而另一个为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卣代烷基、羟基烷基；或烷氧基烷基。在式IV的某些实施方案中，W可以为氢、烷基、链烯基、卣素、卣代烷基、烷氧基、羟基、囟代烷氧基、烷基磺酰基、氰基或-OC-Ra。在式IV的某些实施方案中，R"可以为氢、卣素、烷氧基、离代烷氧基、羟基、烷基磺酰基或-C^C-Ra。在式IV的某些实施方案中，R"可以为氢；囟素；烷氧基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；或羟基。在式IV的某些实施方案中，R"可以为氢、卣素、烷氧基、面代烷氧基或羟基。在式IV的某些实施方案中，W可以为氢、面素、烷氧基或羟基。在式IV的某些实施方案中，W可以为氢、烷氧基或羟基。在式IV的某些实施方案中，W可以为烷氧基或羟基。在式IV的某些实施方案中，议5可以为氢、烷基；任选取代的苯基、任选取代的吡咬基、任选取代的瘗吩基、任选取代的咪唑基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氰基垸基、烷基甲硅烷基或环烷基。在式IV的某些实施方案中，议5可以为氢或烷基。在式IV的某些实施方案中，RS可以为氢或甲基。在式IV的某些实施方案中，RS可以为选自吡咬基、嘧梵基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基和吡咯基的杂芳基。在式IV的某些实施方案中，RS可以为氢、甲基、乙基、丙基、苯基、甲絲甲基、吡咬-2-基、吡咬-3-基、吡咬-4-基、2-羟乙基、3-羟丙基、羟基薄荷基、甲氨基甲基、2-氰基乙基、噻吩-3-基、l-甲基咪唑-5-基、三曱基甲硅烷基或环丙基。在式IV的某些实施方案中，W和RS为氢，且W为氢、烷氧基或羟基。在式IV的某些实施方案中，R〃和RS为氢，W为氢、烷氧基或羟基，且R5为氢或甲基。在式IV的某些实施方案中，W为氢、面素、烷氧基或羟基，RS为氢，!^和RS之一为氢，而另一个为氢或羟基垸基。在式IV的某些实施方案中，W为氢、鹵素、烷氧基或羟基，RS为氢，W为氢，且RS为氢或羟基烷基。在式IV的某些实施方案中，W为氢、囟素、烷氧基或羟基，RS为氢，RS为氢，且W为氢或羟基烷基。在本发明的某些实施方案中，更具体地说，主题化合物为式V:R(V);其中RS和RS如本文所定义。在式V的某些实施方案中，W可以为氢、垸基、链烯基、卤素、闺代烷基、烷氧基、羟基、卣代烷氧基、烷基磺酖基、氰基或-OC-Ra。在式IV的某些实施方案中，W可以为氢、卣素、烷氧基、囟代烷氧基、羟基、烷基磺酰基或-C^C-Ra。在式V的某些实施方案中，W可以为氢；卣素；烷氧基；囟代烷氧基；烷基磺酰基；或羟基。在式V的某些实施方案中，W可以为氢、卣素、烷fL&、卣代烷lt^或羟基。在式V的某些实施方案中，RJ可以为氢、囟素、烷氧基或羟基。在式V的某些实施方案中，R"可以为氢、烷氧基或羟基。在式V的某些实施方案中，R"可以为烷氧基或羟基。在式V的某些实施方案中，R5可以为氬、烷基；任选取代的苯基、任选取代的吡咬基、任选取代的塞吩基、任选取代的咪哇基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氰基烷基、烷基甲硅烷基或环烷基。在式V的某些实施方案中，Rs可以为氩或烷基。在式V的某些实施方案中，RS可以为氢或甲基。在式V的某些实施方案中，RS可以为选自吡^^基、嘧"^基、塞吩基、呋喃基、，朱唑基、吡唑基和吡咯基的杂芳基。27在式V的某些实施方案中，RS可以为氢、曱基、乙基、丙基、苯基、甲氡基曱基、P比"!t-2-基、吡咬-3-基、他^t-4-基、2-羟乙基、3-羟丙基、羟基薄荷基、曱M甲基、2-氰基乙基、嚷吩-3-基、l-甲基咪唑-5-基、三甲基甲硅烷基或环丙基。在式V的某些实施方案中，W为氢、烷氧基或羟基，且RS为氢或曱基。在本发明的某些实施方案中，更具体地说，主题化合物为式VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(VI);其中W为氢或烷基，且X、R3、R5、117和118如本文所定义。本发明在另一个方面中提供了式VII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>或其药学上可接受的盐，其中X为一CH2-；國O-；-S(0)n-;或-NR、，其中n为0-2;且Re为氢或烷基；D为任选的氧；R2、R3、R"和R"彼此独立为氬；烷基；链烯基；闺代烷基；烷氧基；羟基；g代烷氧基；硝基;氛基；卣素；酰JL&;氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；任选取代的苯氧基；-OC-Ra;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb;-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此独立为0或1，Z为O或NR、Ra为氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基，环烷基，环烷基烷基；杂环基；和杂环基烷基；Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基；且Re各自独立为氬或烷基；或R2和R3与连接它们的原子一起可以形成任选包括一个或两个选自O、S和N的杂原子的5或6-元环；R6为氢；烷基；卤素；卤代烷基；氨基；或烷氧基；且F^和RS彼此独立为氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卣代烷基；鹵代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷基氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或杂环基烷基。在式VII的某些实施方案中，D不存在。在式vn的某些实施方案中，r2、W和i^为氢。在式VII的某些实施方案中，X为-0-或-CH2-,R2、R"和I^为氢，R3为烷氧基或羟基，R"为碘、烷氧基、烷基磺酰基或-C三C-R3，且议7和RS为氢。在这类实施方案中，优选X为-O-。在式vn的某些实施方案中，更具体地说，主题化合物为式vni:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(viii)其中r3、r7、r8、r9和r^如本文所定义。在式vii或viii的某些实施方案中，x为-0-或-ch2-。更优选x为-o-。在式ix的某些实施方案中，更具体地说，主题化合物为式ix:其中r3、r7、r8、r9和r"如本文所定义。在式vii、viii和ix中任意种的某些实施方案中，117和118可以均为氢。在式vii、viii和ix中任意种的某些实施方案中，r〒和rs之一可以为氢，而另一个为烷基、羟基烷基或囟代烷基。在式vii、viii和ix中任意种的某些实施方案中，W和r"可以各自独立为氢、烷基、链烯基、卤素、卣代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、氰基或-cec-Ra。在式vii、viii和ix中任意种的某些实施方案中，W和r"可以各自独立为氢、卣素、烷氧基、卣代烷氧基、羟基、烷基磺酰基或-c三c-r3。在式vn、vni和ix中任意种的某些实施方案中，rs和r"可以各自独立为卣素；烷氧基；囟代烷氧基；烷基磺酰基；羟基或-c三c-Ra。在式vii、viii和ix中任意种的某些实施方案中，议3可以为氢、囟素、烷lL^、卣代烷氧基或羟基，且r10可以为卣素、烷基磺酰基或-oc-r3。在式VII、VIII和IX中任意种的某些实施方案中，W可以为烷氧基或羟基，且R"可以为碘、烷基磺酰基或-CEC-R3。在式VII、VIII和IX中任意种的某些实施方案中，W为烷氡基或羟基，R"为碘、烷基磺酰基或-CEC-R、且R7和R8为氢。在本发明的另一个方面中提供了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-CH2-;-O-;画S(OV或-NRC-，其中n为0-2且R^为氢或烷基;D为任选的氧；R1为烷基；链烯基；环烷基；环烯基；卣素；卣代烷基；或羟基烷基；R"为烷基；链烯基；氨基；面素；酰氨基；卣代烷基；烷氧基；羟基；卣代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；任选取代的苯氧基；-OC-Ra;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb;-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此独立为0或1;Z为O或NRe;Ra为氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基，环烷基，环烷基烷基；杂环基；和杂环基烷基；Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基；且Re各自独立为氢或烷基；或W和Rs与连接它们的原子一起可以形成任选包括一个或两个选自O、S和n的杂原子的5或6-元环；1112为烷氧基或羟基；且r〒和rs彼此独立为氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卣代烷基；卣代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷基氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或杂环基烷基。在式X的某些实施方案中，D不存在。在式X的某些实施方案中，W为乙基、异丙基、碘、乙炔基或环丙基。在式X的某些实施方案中，X为-0-或-CHr。在式X的某些实施方案中，R11为碘、烷氧基、烷基磺酰基或-C三C-R3。在式X的某些实施方案中，R"和R8为氢。在式X的某些实施方案中，所述的化合物可以为XI:其中R1为乙基；异丙基；碘；乙炔基；或环丙基；R"为硪；烷氧基；烷基磺酰基；或-C^C-Ra;Rg为氢或烷基；且!^和rs如本文所定叉。在式XI的某些实施方案中，RJ为异丙基。在式XI的某些实施方案中，R"为碘或-C三C-R3。在式XI的某些实施方案中，R〒和RS为氢。在式X的某些实施方案中，化合物可以为式XII:其中R7、RS和RU如本文所定义。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Re、Rd、Re、Rf或Rg中的任意者为烷基或包含烷基部分，这类烷基优选为低级烷基，即d-C6烷基，且更优选C广C4烷基。本发明还提供了治疗P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或它们两者介导的疾病的方法，该方法包含对有此需要的个体施用有效量的式(I)-(vni)中任意种的化合物。所述的疾病可以为生殖泌尿道疾病或泌尿道疾病。在其它实例中，所述的疾病可以为与疼痛相关的疾病。泌尿道疾病可以为膀胱容量降低；排尿频繁；欲望性尿失禁；压迫性尿失禁；膀胱高反应性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿；尿急；膀胱活动过度；骨盆超敏反应；尿道炎；前列腺炎；骨盆痛综合征；前列腺痛症；膀胱炎；或特发性膀胱超敏反应。与疼痛相关的疾病可以为炎性痛；手术痛；内脏痛；牙齿痛；月经前痛；中枢性痛；因灼伤导致的痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。所述的疾病可以为呼吸病，诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD),哮喘或支气管痉挛；或胃肠道(GI)障碍，诸如肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆道障碍、肾绞痛、腹泻-显性IBS、与GI膨糾目关的疼痛。本发明方法中代表性的化合物如表l中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>可以通过如下所示和所述的例证性合成反应方案中所述的各种方法制备本发明的化合物。用于制备这些化合物的原料和试剂购自商品供应商，诸如AldrichChemicalCo.或通过本领域技术人员公知的方法，按照参考文献中所述的方法制备,所述的参考文献诸如F/eye尸a/w/F/es^，s/orO,gfl附'c^"^es/s;Wiley&Sons:纽约，1991，第1-15巻；及o^/，s0^附&o;</Car6朋Co/w/w朋fife，ElsevierSciencePublishers,1989，笫1-5巻和增补；和Wiley&Sons:纽约，1991，第1-40巻。下列合成反应方案仅为某些方法的例证，通过这些方法可以合成本发明的化合物并且可以对这些合成方案进行各种改进，并且参照本申请中包含的披露内,示给本领域技术人员。如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等分离和纯化合成反应方案的原料和中间体。可以使用常规方式，包括物理常数和光镨数据表征这类物质。除非有相反的指定，否则本文所述的反应优选在惰性环境中在大气压下和从约-78。C-约150°C,更优选约0。C-约125。C且最优选地便利地是在约室(或环境)温例如约20°C下进行。如下的方案A例证了能够制备式(I)的具体化合物的一种合成方法，其中L为离去基团，且R1、R2、113和114如本文所定义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案A在方案A的步骤1中，通过与乙腈试剂反应使苯酚2_进行O-烷基化而形成氰基醚化合物h。然后在步骤2中用Bredrick试剂(叔-丁氧基双(二甲^JO甲烷)处理化合物k而形成双二甲^J^化合物^在步骤3中，使化合物￡_与苯胺反应而得到苯胺化合物4。然后在步骤4中化合物i与胍进行反应而得到苯氧基二氨基嘧啶￡。使步骤5中的化合物￡_进行硤化而得到碘苯氧基二氨基嘧啶f。在步骤6中，用乙炔化合物丄处理化合物￡而得到化合物li,其为本发明式I的化合物。如果在化合物1l中W为H，那么合适的保护基，诸如三甲基甲硅烷基可以包括在乙炔化合物^上，随后可以被除去。化合物iL的氨基烷基化或乙酰化得到所需的！^和RS基团。在某些实施方案中，盐酸胍可以与苯胺一起用于步骤3而在不需要步骤4的情况下直接形成苯氧基二氨基嘧啶￡。在某些实施方案中，化合物￡_和/或4无需分离，因为该反应步骤可以在单一反应容器中进行。如下的方案B例证了可用于制备式(I)的具体化合物的另一种合成方法，其中r1、r2、r3、r4、r7和r8如本文所定叉。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案B在方案B的步骤1中，使用衍生于4-氯-5-碘-2-甲基硫烷基-嘧啶L或类似的碘嘧啶的格利雅试剂使苯甲醛L烷基化而得到a-羟基千基嘧啶is。按照Sakamoto等在Chem.Pharm.Bull.,341986,2719中所述的方法制备用于该步骤的碘嘧咬。大量取代的苯曱醛类i为商购的或易于通过本领域技术人员众所周知的技术制备。在许多例子中，"掩蔽的醛"，诸如亚胺或哺、唑啉可以用于将所需的官能基引入到苯甲醛l上，此后使掩蔽的醛脱保护而得到游离醛基。在步骤2中，a-羟基千基嘧啶lL被氧化成酮化合物！。在步骤3中，通过使胺hl与酮化合物L反应进行首次^&化得到氨基嘧啶苯酮(phenone)化合物n。在步骤4中，将化合物iL的皿还原成亚甲基而得到千氨基吡吱化合物2。在步骤5中，对千氨基嘧啶i的甲基硫烷基进行氧化而得到M甲磺酰基苄基嘧啶E。在步骤6中进行第二次M化，其中用胺i处理氨基甲磺酰基千基嘧啶E以便取代甲磺酰基并且得到二氨基千基嘧啶i;。然后在步骤7中使二氨基千基嘧啶r进行碘化，随后在步骤8中通过与乙炔丄反应进行乙酰化，从而得到二氨基嘧啶！，其为本发明的式I化合物。有关上述方法的大量变化形式是可能的并且依据对本说明书披露内容的审阅将它们提示给本领域技术人员。有关生产本发明化合物的具体内容在下文实施例部分中描述。本发明的化合物可用于治疗广泛的生殖泌尿器疾病、病症和障碍，包括与膀胱排出口阻塞和尿失禁病症相关的泌尿道疾病，诸如膀胱容量降低、排尿频繁、欲望性尿失禁、压迫性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺炎、骨盆痛综合征、前列腺痛症、膀胱炎和特发性膀胱超敏反应和其它与膀胱活动过度相关的症状。预计本发明的化合物作为止痛药可应用于治疗与因各种原因导致的疼痛相关的疾病和病症，所述的疼痛包括但不限于炎性痛、手术痛、内脏痛、牙齿痛、月经前痛、中枢性痛、因灼伤导致的痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和体育运动损伤)和与功能性肠紊乱诸如肠易激综合征相关的疼痛。此外，本发明的化合物用于治疗呼吸病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。另夕卜，本发明的化合物用于治疗胃肠道障碍，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆道障碍、肾绞痛、腹泻-显性IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。本发明包括药物组合物，它们包含本发明的至少一种化合物或异构体、异构体的外消旋或非-外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与至少一种药学上可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防组分。一般而言，通过用于类似应用的可接受施用模式中的任意种以治疗有效量施用本发明的化合物。合适的剂量范围一般为1-500mg/天，优选1-100mg/天，且最优选l-30mg/天，这取决于许多因素，诸如所治疗疾病的严重性，个体的年龄和相对健康状况，所用化合物的功效，施用途径和方式，施用所针对的适应症，和所涉及的医务人员的优先选择和经验。治疗这类疾病的本领域技术人员能够在不进行过度实验的情况下进行并且依赖于个人的知识和本申请披露的内容，以确定本发明化合物用于指定疾病的治疗有效量。本发明的化合物可以作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻部、局部、肺部、阴道或非肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些或适合于通过吸入或^施用的形式。优选的施用方式一般为使用每天便利剂量方案进行口服，其可以根据疾病的程度调整。可以将本发明的化合物或多种化合物与一种或多种常用辅剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂型的形式。该药物组合物和单位剂型可以包含常用比例的常用组分与或不与额外活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含任意合适的相当于所用每天指定剂量范围的有效量的活性组分。药物组合物可以作为固体使用，诸如片剂或填充胶嚢、半固体、粉末、緩释制剂，或液体诸如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或口服应用的填充胶嚢；或直肠或阴道施用用栓剂形式；或非肠道应用的无菌可注射溶液形式。包含约一(l)毫克活性组分或更宽泛地约0.01-约一百(100)毫克/片的制剂由此为合适的代表性的单位剂型。可以将本发明的化合物制成各种口服施用剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或多种化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体剂型的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶嚢、扁嚢剂、栓剂和可^L颗粒。固体载体可以为一种或多种物质，它们还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包嚢材料。在粉末中，栽体一般为细粉固体，其为与活性成分细粉的混合物。在片剂中，一般将活性成分与具有适当比例的必要结合容量的载体混合并且压制成所需的形状和大小。粉末和片剂优选包含约一(l)-约七十(70)百分比的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"指定包括活性化合物与作为栽体的包囊材料的制剂，与或不与栽体形成胶嚢，其中活性成分周围包围有与之混合的载体。类似地，包括扁嚢剂和锭剂。片剂、粉末、胶嚢、丸剂、扁嚢剂和锭剂可以为适合于口服施用的固体剂型。适合于口月艮施用的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、含水混悬液或指定在使用前即刻转化成液体形式的制剂的固体形式的制剂。可以将乳剂制成溶液，例如含水丙二醇溶液或可以包含乳化剂，例如，诸如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性成分i^于水并且添加合适的着色剂、矫p木剂、稳定剂和增稠剂制备水溶液。可以通过将活性成分细粉^t于含有粘性物质的水制M水混悬液，所述的粘性物质为诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。固体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、緩冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。可以为非肠道施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)配制本发明的化合物并且可以将它们制成在安瓿、预装注射器、小容量输注或添加了防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采用诸如在油或7JC媒介物中的混悬液、溶液或乳剂的剂型，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油或非水载体、稀释剂、乳剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如#^油)和可注射有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或^t剂。或者，活性组分可以为通过无菌分离无菌固体或通过从在使用前使用含水的媒介物，例如无菌无热原水溶解的溶液冻干的粉末形式。可以为局部施用至表皮而将本发明的化合物配制成软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂。例如，可以使用添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水或油基质配制软骨剂和霜剂。可以使用水或油基质配制洗剂并且它们一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分敎剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔中局部施用的制剂包括在矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或或黄蓍胶中包含活性剂的锭剂；包含在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分的软锭剂；和包含在适宜的液体载体中的活性组分的漱口剂。可以为施用将本发明的化合物配制成栓剂。首先熔化低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物并且，例如通过搅拌均匀^t活性成分。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜大小的塑模，使其冷却并且固化。可以为阴道施用配制本发明的化合物。阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、软骨或喷雾剂除了活性成分外还可以含有本领域已知的适当的载体。可以为鼻部施用配制本发明主题的化合物。可以通过常规方式，例如使用滴管、滴液吸管或喷雾器将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。可以将制剂制成单剂量或多剂量形式。就滴管或滴液吸管而言，可以通过患者施用适当预定体积的溶液或混悬液进行。就喷雾器而言，例如，可以通过计量雾化的喷雾泵来进行。可以为气雾剂施用配制本发明的化合物，特别是用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物一般具有约五(5)微米或五微米以下的小粒径。可以通过本领域/>知的方式，例如通过微粉化获得这样的粒径。将活性组分制成含有合适的抛射剂的加压药包，所述的抛射剂诸如为氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地包含表面活性剂，诸如卵鳞脂。可以通过计量阀控制药物剂量。或者，可以将活性组分制成干粉形式，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体可以构成鼻腔内的凝胶。例如，可以将粉末组合物制成单位剂型，例如明胶或泡罩包的胶嚢或药筒形式，可以通过吸入器从其中施用所述的粉末。如果需要，可以使用适合于活性组分緩释或控释施用的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制成透皮或皮下递药装置。这些递药系统在有必要使化合物緩释和患者对治疗方案的依从性为关键时是有利的。透皮递药系统中的化合物通常与皮肤粘合固相支持体结合。还可以将所关注的化合物与渗透促进剂，例如氮酮(l-十二烷基氮杂环庚-2-酮)合并。通过手术或注射将緩释递药系统经皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包嚢在脂溶性膜，例如硅橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。药物制剂优选为单位剂型形式。在这类剂型中，将制剂再分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，即包含分歉量制剂的包装，诸如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶嚢和粉末。此外，单位剂型可以为胶嚢、片剂、扁嚢剂或锭剂本身，或它可以为适量的这些包装形式中的任意种。其它合适的药用载体及其制剂描述在及ew/wgtow:77^Sc/ew""m/尸m"/ce尸/^r/mw^1995，Martin编辑，MackPublishingCompany,第19版，Easton，Pennsylvania中。包含本发明化合物的代表性的药物制剂如下所述。实施例给出下列制剂和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将它们考虑为限制本发明的范围，而仅为解释性的和代表性的。除非另作陈述，所有温度，包括熔点(即MP)以摄氏度计(。C)。应理解产生所示和/或所需产物的反应不一定由合并最初加入的两种试剂产生，即可以存在一种或多种在混合物中产生的中间体，最终导致所示和/或所需产物的形成。在实施例中可以4吏用下列缩写DCM:二氯甲烷(dichloromethane)/二氯甲烷(methylenechloride);DMF:N，N-二甲基甲酰胺;DMAP:4画二甲氨基吡啶；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；gc:气相色镨；HMPA:六甲基磷酰胺；hplc:高效液相色镨；mCPBA:/《-氯过苯甲酸；MeCN:乙腈；NMP:N-甲基吡咯烷酮；TEA:三乙胺；THF:四氩吹喃；LDA:二异丙基胺锂；TLC:薄层色镨；RT:室(环境)温度；min:分钟实施例1:5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺将用于本实施例的合成方法概括在方案C中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>方案c步骤l2-异丙基-4-曱氧基-苯酚以一定速率向冷却的1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(10.0g)在80mLTHF中的溶液中逐步加入46.4g3MMeMgCl在THF中的溶液，使得反应混合物的温度不超过25。C。在添加MeMgCl溶液后，将该反应混合物在RT下搅拌18小时。然后向搅拌的溶液中加入悬浮于4mLTHF中的10%碳载钯(1.02g,50%水湿润)。在5psig的氩气氛中放入该反应混合物并且施加冷却以便将温度维持在约25。C。向冷却的混合物中逐步加入浓HC1(20mL)，同时将反应温度维持在25°C。将所得混合物在RT下搅拌18小时，然后用45mL水处理并且通过硅藻土床过滤以便除去悬浮的催化剂。用EtOAc冲洗滤饼并且分离合并的滤液。用水洗涤有机相，然后在减压下浓缩而得到10.4g2-异丙基-4-甲lt^-苯酚，MS(M+H)=167。将该产物溶于2-丁酮(20.4g)并且将该粗溶液直接用于下一步。步骤2(2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-乙腈将甲苯_4-磺酸絲曱酯(13.0g)、碳酸钾(13.0g)和2-异丙基-4-甲氧基苯酚(9.57g)在85mL2-丁酮中的搅拌淤浆加热至55-60。C下4天，然后加热至回流18小时。冷却所得淤浆并且过滤以便除去固体。在减压下浓缩滤液并且将残留物重新溶于甲苯。用INKOH萃取甲苯溶液并且在减压下浓缩有积4目而得到20.6gl:l(重量)的(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈在甲苯中的溶液，将其直接用于下一步。浓缩该溶液的等分部分(0.967g)至干而得到0.509g(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈粗品，MS(M+H)=206。步骤35-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺在减压下浓缩l:l(重量)的甲苯和(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(10.6g腈化合物)的溶液并且用10.8g叔-丁氧基双(二甲氨基)甲烷(Bredrick试剂)处理残留物。将所得混合物溶于22mLDMF并且将该溶液加热至110°C下2小时。冷却DMF溶液并且将其转到14.7g苯胺盐酸盐上。将所得混合物加热至120。C持续22小时，然后冷却，用25mL甲苯稀释，然后用70mL水稀释。分离有机层，用水洗涤并且在减压下浓缩。将残留物转入25mLDMF并且将DMF溶液转到6.01g碳酸胍上。将所得混合物加热至120。C持续3天，然后冷却，用10mLEtOAc稀释，然后再加热至60。C。加入水(75.1mL)并且将所得混合物冷却至RT。通过过滤收集沉淀的固体，用异丙醇冲洗并且在50°C的真空中干燥而得到9.62g5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，m,p.170-171。C，MS(M+H)=275。步骤45-(5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺向5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯lL&)-嘧咬-2，4-二胺(6.50g)在mL冰醋酸中的溶液中加入9.205gIC1(—氯化碘)在8mL乙酸中的溶液，以一定速率添加，使得所得混合物的温度不超过24。C。加入水(ll.OmL)并且将所得混合物在25°C下搅拌42小时。通过以一定速率添加亚硫酸氢钠水溶液(3.5mL)分解过量ICl，使得反应混合物的温度不超过20。C。加入水(40mL)并且通过过滤收集沉淀，并且风干而得到8.86g5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺粗品。通过添加50%NaOH使该粗产物在90mL水中的混悬液呈碱性并且将所得溶液萃取入温热EtOAc。过滤合并的有机层并且通过蒸馏用异丙醇替换EtOAc。向热异丙醇溶液中加入3.4mL6NHC1并且将所得混合物緩慢冷却至15°C。通过过滤分离所得HC1盐晶体，用异丙醇冲洗，并且在70°C下的真空中干燥而得到6.08g(58.8%)的5-(5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺盐酸盐，m.p.=262.0-263.0。C，MS(M+H)=401。歩骤55-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4國二胺在氮气环境中将5-(5-碘-2-异丙基-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺(2.0g，5mmol)、双(三苯膦)-把二氯化物(700mg，1mmol)和CuI(lOOmg，0.5mmol)加入到14mL千THF中。加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.4mL，10mmol),随后加入7mL二异丙基乙胺。将该反应混合物在50。C和氮气环境中搅拌17小时，然后在搅拌下使其冷却2小时。将该反应混合物倾入15%NH4CI水溶液并且萃取入EtOAc。用盐水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行150g二氧化硅快速色语(2%-4%MeOH/CH2Ch)而得到1.70g5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺，MS(M+H)=371。歩骤65-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺在氮气环境中将5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嗜咬-2，4-二胺(0.75g，2mmol)和氟化铯(0.46g,3mmol)加入到10mL干THF中，并且将该反应混合物在RT下搅拌6小时。将该反应混合物倾入水并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行50g二氧化珪快速色镨(3%-6%MeOH/CH2Cl2)而得到0.54g5-(5-乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MS(M+H)=299。实施例2:4-(2，4-二氨基-嘧咬-5-基氧基)-2-乙炔基-5-异丙基-苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在水浴温度下和氮气环境中将5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三曱基硅烷基乙炔基-苯HiO-嗜咬-2，4-二胺(0.65g，1.75mmol)加入到40mL二氯甲烷中。加入三溴化硼(7mL)并且将该反应混合物在冰浴温度下搅拌1.5小时，并然后在RT下搅拌20小时。将该反应混合物加入到饱和NaHC03水溶液中，并且用氯仿萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行50g二氧化硅快速色语(2%-6%MeOH/CH2Cl2)而得到103mg4-(2，4-二氨基-嘧啶-2-基氧基)誦2誦乙炔基-5-异丙基-苯酚，MS(M+H)=285。实施例3:5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-丙-l-炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在氮气环境中将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲HJ^苯lt^)-嘧咬-2，4-二胺(1.0g,2.5mmo1)、双(三苯膦)钯二氯化物(290mg，0.25mmol)、l-(三曱基曱硅烷基)-1-丙炔(0.44mL，3mmol)和氟化四丁基铵(3mL，3mmol)加入到20mL干THF中。将该反应混合物在50。C下和氮气环境中搅拌22小时，然后向该反应混合物中加入150mg双(三苯膦)-钯二氯化物、0.22mLl-(三甲基甲硅烷基)-l-丙炔和1.5mL氟化四丁基铵和0.1mL乙醇。将该反应混合物在50°C下和氮气环境搅拌18小时。冷却该反应混合物并且倾入饱和NaHC04水溶液且萃取入EtOAc。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行125g二氧化硅快速色语(2%-4%MeOH/CH2Cl2)而得到925mg5-(2画异丙基画4曙甲|^画5-丙國1画炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MS(M+H)=313。实施例4:5-(5-环丙基乙炔基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺△在氮气环境下的螺旋帽烧瓶中将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺(873g，2mmol)、双(三苯膦)钯二氯化物(140mg,0.2mmol)和Cul(19mg，0.1mmol)加入到15mL脱气的二异丙胺中。加入乙炔基环丙烷(0.25mL，3mmol)并且密封烧瓶且加热至70°C持续18小时。冷却该反应混合物，倾入水并且萃取入DCM。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行100g二氧化硅快速色镨(2%-3%MeOH/CH2Cl2)而得到605mg5-(5-环丙基乙炔基-2-异丙基画4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺。MP225.5-226.8。C;MS(M+H)=339。使用适当取代的乙炔类类似地制备5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-苯基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺；MP195.1-196.2。C;5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙-l-炔基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺；MP174誦175。C;5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡啶-2-基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺；MP222-223。C;5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡啶-3-基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺；MP210-211。C;4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-2-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁-3-炔-l-醇；MP187-189。C;5-[5-(2,4-二氨基-嘧梵-2-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基-戊-4-炔腈；MP48190-191。C;5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-戊-l-炔基-苯HJ^)-嘧啶-2，4-二胺；MP182-183。C;5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺；MP227.8-228.3。C;5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻吩-3-基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺；MP206.1國206.5。C;5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-苯氧基-嘧啶-2，4-二胺；MP204.1曙205.1。C;5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-2-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基-戊-4-炔-l-醇；MP169國170。C;5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(3-曱基氨基-丙-l-炔基)-苯氧基-嘧啶-2，4-二胺;143-145。C;和3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-2-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基卜丙-2-炔-l-醇；MP227-2290C。实施例5:5-(4-氟-2-异丙基-5-丙-l-炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺将本实施例的合成方法概括在方案D中。方案D步骤15-(4-氟-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧吱-2,4-二胺在冰浴温度下将使用实施例l)的方法制备的5-(4-氟-2-异丙基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺(400mg，1.53mmol溶于干THF中并且加入三氟甲磺酸(0.67mL，7.63mmol)。在搅拌10min后,分部分力口入N-碟號^白醜亚胺(378g，1.68mmol)。除去冰浴并且将该反应混合物搅拌3小时。然后将该反应混合物倾倒在冰上并且用DCM萃取。用10。/。亚石危酸氢钠水溶液和水洗涤合并的有才几层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行二氧化硅色镨(95%:5%:1%CH2Cl2:MeOH:NH40H)而得到338mg5-(4國氟_5_碘_2_异丙基_苯氧基)_嘧咬一2，4_二胺，MS(M+H)=389。步骤25-(4-氟-2-异丙基-5-丙-l-炔基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺使用实施例3的方法，由5-(4-氟-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺制备5-(4-氟-5-捵-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(MS(M+H)=301)。使用实施例1步骤8的方法由5-(4-氟-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺类似地制备5-(5-乙炔基-4-氟-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MS(M+H)=289。实施例6:5-(2，5-二乙炔基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺本实施例的合成方法概括在方案E中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在氮气环境中和冰浴温度下将1，4-二碘-2，5-二甲氧基-苯(3.65g，9.36mmol)加入到100mLDCM中并且搅拌。滴加三溴化硼(10.3mL，10.3mmol)，并且将该反应混合物在水浴温度下搅拌20小时。通过滴加甲醇使反应猝灭，并且将该反应混合物倾入水并且萃取入DCM。用盐水洗涤合并的有才几层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到2.86g的2,5-二碘_4-甲氧基-苯酚，MS(M+H)=377。步骤2(2，5-二碟-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈在RT下和氮气环境中将2，5-二碟-4-甲氧基-苯酚(2.8g，7.5mmol)和碳酸钾(2.1g)加入到30mL搅拌的丙酮中。加入溴乙腈(0.575mL，8.25mmol)，并且将该反应混合物加热至60。C且在氮气环境中搅拌8小时，然后在氮气环境中和RT下搅拌18小时。在减压条件下浓缩该反应混合物，并且将残留物倾入水且萃取入EtOAc。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行150g二氧化硅快速色镨(5%-20%EtOAc/己烷)而得到2.86g(2，5-二跌-4-曱氧基-苯氧基)-乙腈,MS(M+H)=416。歩骤32-(2,5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯腈合并(2，5-二硪-4-甲^J^-苯氧基)-乙腈(2.8g，6.75mmol)和叔丁氧基双(二甲^JO甲烷(Bredrick试剂，7mL，33.7mmol)并且在氮气环境中加热至105°C持续2小时。冷却该反应混合物并且在减压下浓缩而得到3.47g2-(2,5-二碘-4-曱氧基-苯氧基)-丁-2-烯腈，将其直接用于下一步。步骤45-(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺将2-(2，5-二碘-4-甲HJ^苯氧基)-丁-2-烯腈(3.47g，6.75mmol)和苯胺盐酸盐(3.5g，27mmol)、溶于27mL乙醇。将该反应混合物加热至85。C并且在氮气环境中搅拌18小时。冷却该反应混合物并且加入在曱醇中25%的NaOCH3(7.3mL)，随后加入盐酸胍(3.2g)和乙醇(IOmL)。将该反应混合物加热至100°C持续21小时，然后冷却并且在减压下浓缩。将残留物倾入水并且用DCM萃取。用Na2S04干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩，而得到1.2g5-(2，5-二碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MS(M+H)=485。歩骤55-(4-曱氧基-2,5-双-三曱基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二旌将5-(2,5-二碘-4-曱緣-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺(1.2g，2.5mmol)、双(三苯膦)把二氯化物(175mg，2.5mmol)和Cul(25mg，0.125mmol)加入到7mL干THF中。加入三甲基甲硅烷基乙炔((0.48mL，3.3mmol)和二异丙基乙胺(3.5mL),并且将该反应混合物在氮气环境中加热至50。C持续27小时。冷却该反应混合物，倾入15%NH4C1水溶液并且萃取入EtOAc。用盐水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到5-(4-甲氧基-2，5-双-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺粗品与一乙炔类5-(2-碘-4-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-(5-碘-4-甲氧基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺。对该残留物进行125g二氧化硅快速色语(6:l:lCH2Cl2:MeOH:NH40H)而得到450mg5-(4-甲氧基-2，5-双-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MS(M+H)=425。歩骤65-(2，5-二乙炔基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺在氮气环境中将5-(4-甲氧基-2,5-双-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(450mg，1.06mmol)和氟化钟(246mg，4.2mmol)加入到7mL干DMF中。加入2滴48%HBr，并且将该反应混合物在RT下和氮气环境中搅拌4小时。将该反应混合物倾入水并且用EtOAc萃取。用Na2S04干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。使残留物从10%在DCM中的MeOH中重结晶而得到228g5-(2，5-二乙炔基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MP=163.2-164.1。C，MS(M+H)=281。按照类似方式使来自步骤5的包含一乙炔类5-(2-碘-4-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺和5-(5-硤-4-甲氧基-2-三曱基珪烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺的级分脱保护而分别得到5-(5-乙炔基-2-碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(MS(M+H)=383)和5-(2-乙炔基-5-碘-4國甲氧基-苯氧基)画嘧咬-2，4隱二胺(MS(M+H)=383)。实施例7:5-(2，5-二乙炔基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-(5-乙炔基_2-碘-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺将用于本实施例的合成方法概括在方案F中。方案F步骤12,5-二碘-苯酚用珙(12.7g，在250mLDCM中50mmol)溶液逐滴处理3-碘苯基(11.0g，50mmol)和乙酸银(10.02g，60mmol)在400mLDCM中的混悬液。将所得混合物在RT下搅拌18小时，然后通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液并且对残留物进行二氧化硅色i普(在己烷中30%DCM)而得到7.7g2，5-二捵画苯酚，MS(M+H)=346。步骤2(2,5-二硪-苯氧基)-乙腈将2，5画二硪-苯酚(3.9g，11.28mmol)、溴乙腈(2'03g，16.91mmol)和碳酸钾(3.Ug，22.55mmol)在7mL乙腈中的混合物密封在加塞烧瓶中并且在RT下搅拌18小时。将该反应混合物倾入水中并且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涂合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行硅胶色语(30%-70%CH2Cl2/己烷)而得到2.78g(2，5-二碟-苯氧基)-乙腈。步骤35-(2,5-二碘-4-曱氧基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺在氮气环境中将(2,5-二碘-苯|1^)-乙腈(1.15g，2.99mmol)和叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(Bredrick试剂，2.08g，11.95mmol)的混合物加热至100。C下18小时。冷却该反应混合物并且在减压下浓缩。向残留物中加入苯胺盐酸盐(1.162g，8.97mmol)和EtOH(20mL)。在氮气环境中将所得混合物加热至回流20小时。将该反应混合物冷却至RT并且在减压下浓缩。将盐酸胍(1.43g,14.95mmol)和在曱醇中的25%NaOCH3(3.3mL，14.95mmol)在7mL乙醇中的混合物加入到残留物中并且在氮气环境中将所得混合物加热至回流18小时。冷却该反应混合物，倾入水并且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行硅胶色i普(在含有0.1%NH4OH的己烷中的30%CH2Ch)而得到0.64g5-(2，5-二碟-4-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺，MP=136-138。C。MS(M+H)=455。步骤45-(2,5-双-三曱基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嗜咬-2,4-二胺和5-(2-碘-5-三曱基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺向5-(2，5-二珙國4曙甲|^画苯|^)-嘧咬曙2，4-二胺(2.043g，4.5mmol)、双(三苯膦)钽二氯化物(0.316g，0.45mmol)和Cul(43mg，0.225mmol)在14mL干THF中的混合物中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.441g，4.5mmol)，随后加入二异丙基乙胺(7mL)。将该反应混合物在50。C下和氮气环境中搅拌20小时。冷却该反应混合物，倾入饱和NH4C1水溶液并且用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行二氧化硅色镨(在含有0.1%NH4OH的CH2C12中的4%MeOH)而得到为第一种级分的0.350g5-(2，5-双-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺和为第二种级分的0.41g5-(2-硪-5-三曱基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺。步骤55-(2,5-二乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺和5-(5-乙炔基-2-碟-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺将5-(2-碘-5-三曱基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.4g，2.36mmol)、氟化钟(41mg，7.07mmol)和HBr(2滴48%7^溶液)在DMF中的混合物在RT下搅拌30min。用水和EtOAc稀释该反应混合物并且用1mLNH40H碱化。分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并且在减压下浓缩。对残留物进行二氧化硅色镨(在含有0.1%NH4OH的CH2C12中的4%MeOH)而得到0.36g5-(5-乙炔基-2-碘-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺，MP=156-159。C，MS(M+H)=352。类似地由5-(2，5-双-三甲基硅烷基乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺制备5-(2，5-二乙炔基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，MP=125-129。C，MS(M+H)=251。实施例8:5-(5-碘-2-异丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺将用于本实施例的合成方法概括在方案G中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>方案G步骤1N-(3,5-二曱氧基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺向溶于无水THF(90mL)的3，5-二曱氧基苯胺(20g，131mmol)中加入4画(二甲^J0吡啶(1.6g，13.1mmol)和三氟乙酸乙酯(47mL，392mmol)。在回流48小时后，浓缩冷却的反应混合物并且使其分配在乙酸乙酯(300mL)与2N盐酸(100mL)之中。用水(100mL)洗涤乙酸乙酯层，使用无水硫酸钠干燥，并浓缩而得到N-(3，5-二甲氧基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(31.8g，98%),为淡黄色固体。步骤2N-(4-乙酰基-3,5-二曱氧基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺在10min内向在冰浴中冷却的N-(3，5-二甲^^-苯基)-2，2，2-三氟_乙醜胺(31.8g，130mmol)在无水二氯乙烷(450mL)中的溶液中滴加氯化锡(IV)的溶液(29.9mL,溶于30mL无水二氯乙烷的260mmol)。緩慢加入乙酰氯(9.1mL，130mmo1)，将反应温度维持在低于5。C。在RT下搅拌3小时后，用冰浴冷却该反应体系。加入水(300mL),从而将该反应体系的温度维持在低于25°C并且将该反应在RT下搅拌18小时。用DCM萃取该反应混合物并且分离有才几层，用水洗涤，用石危酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，使用20%-30%己烷/乙酸乙酯洗脱而得到N-(4-乙酰基-3，5-二甲fL^-苯基)-2,2，2-三氟-乙酰胺(4.8g，13%)，为白色固体。步骤3l-(4-氨基-2，6-二曱氧基-苯基)-乙酮向溶于甲醇(90mL)的N-(4-乙酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(4.3g，14.8mmol)中加入无7M酸钾(4.67g，33.8mmol)。在回流18小时后，冷却该反应混合物并且在减压下浓缩。用乙酸乙酯萃取浓缩物并且用盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩而得到1-(4-氨基-2，6-二曱氧基-苯基)-乙酮(2.5g，87%),为淡黄色固体。歩骤42-(4-氨基-2,6-二曱氧基-苯基)-丙-2-醇向用冰浴冷却的溴化甲基镁在无水THF(20mL)中的溶液(在乙醚中3M，16.8mL，50.5mmol)中加入1國(4-#^-2,6-二曱氧基-苯基)-乙酮(2.19g，11.2mmoI-溶于65mL无水THF)，将反应温度维持在低于10。C。在RT下搅拌4小时后，加入10%氯化铵(20mL)，在添加过程中将该反应的温度维持在低于20。C(使用冰浴)。用7jC稀释该混合物并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，使用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩而得到2-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-丙-2-醇(2.23g，94%),为淡黄色固体。步骤54-异丙烯基-3,5-二曱氧基-苯胺将2-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-丙-2-醇(2.2g，10.4mmol)在氯仿(100mL)中的溶液回流过夜。在减压下浓缩冷却的反应混合物而得到4-异丙烯基-3，5-二甲氧基-苯胺，将其直接用于下一步。步骤64-异丙基-3，5-二甲氧基-苯胺使用10%炭载钯催化剂(200mg)将4-异丙烯基-3，5-二甲氧基-苯胺(直接取自步骤5)在乙醇(200mL)中的溶液在RT下和1psigH2气环境中氢化过夜。将该反应通过硅藻土过滤并且再用乙醇洗涤垫。浓缩滤液并且通过硅胶柱色i普法纯化，使用70/30己烷/乙酸乙酯洗脱而得到4-异丙基-3，5-二甲氧基-苯胺(1.4g，69。/。)，为淡粉红色固体，MS(M+H)=196。歩骤75-碘-2-异丙基-l,3-二甲氧基-苯向在0。C下4-异丙基-3，5-二甲ILS-苯胺(1.28g，6.56mmol)在15%盐酸(20mL)中的混悬液中滴加亚硝酸钠(0.54g，溶于4mL水的7.87mmol)。在搅拌20min后，在0。C下緩慢加入>^[匕钾(1.09g，溶于4mL水的6.56mmol)。在RT下搅拌18小时后，使该反应混合物分配在乙醚与10%亚确*酸氩钠水溶液之间，用水洗涤乙醚层，使用无7jC硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色i普法纯化残留物，使用己烷洗脱而得到5-碘-2曙异丙基-l，3-二甲氧基-苯(807mg，400/0)，为白色固体，MS(M+H)=307。步骤85-碘-2-异丙基-3-曱氧基-苯酚向0°C的5-碘-2-异丙基-1，3-二甲氧基-苯(805mg，2.63mmol)在无水DCM(26mL)中的溶液中加入三溴化硼(2.63mL，2.63mmol，在DCM中1M)，在添加过程中将该反应的温度维持在0°C。在RT下搅拌18小时后，向该反应体系中緩慢加入水(IOmL)。在搅拌30min后，收集DCM层，使用无水硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，使用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱而得到5-硪-2-异丙基-3-甲氧基-苯酚(612mg,80%),为油状物，MS(M+H)=293。歩骤95-(5-碘-2-异丙基-3-曱氧基-苯氧基)-嘧吱-2，4-二胺按照实施例6步骤2-4的方法将5-硤-2-异丙基-3-曱氧基-苯酚转化成5-(5-碘-2-异丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧咬-2，4-二胺，MS(M+H)=401。实施例10:制剂如下表中所示配制通过各种途经递送的药物制剂。用于该表中的"活性组分"或"活性化合物"意指式I化合物中的一种或多种。口服施用的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>混合所述的组分并且将其^t^各自包含约100mg的胶嚢；1粒胶嚢近似总每日剂量。口服施用的组合物组分%wt./wt.活性组分20.0%硬脂酸镁0.5%交联羧甲基纤维素钠2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0%合并组分并且使用诸如甲醇这类溶剂制粒。然后干燥制剂并且'适的压片机制成片剂(包含约20mg活性化合物)。口服施用的组合物组分用量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g对羟基苯甲酸甲酯0.15g对羟基苯甲酸丙酯0.05g砂糖山梨醇(70%溶液)12.85g硅酸镁铝K(VanderbiltCo.)l，Og矫味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将组分混合成用于口服施用的混悬液。非肠道用制剂组分%wt./wt.活性组分0.25g氯化钠适量形成等渗注射用水100ml将活性组分溶于部分注射用水。然后在搅拌下加入足量的氯化钠以使溶液等渗。使用剩余部分的注射用水使该溶液达到重量，通过0.2微米滤膜过滤并且在无菌条件下包装。松剂<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>将组分共同熔化并且在蒸汽浴上混合，并倒入包含2.5g总重的局部用制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>合并除水外的所有组分，并且在搅拌下加热至约60。C。然后在约60。C和剧烈搅拌下加入足量水以便乳化所述的组分和水，然后加适量水至约100g。鼻腔喷雾剂将包含约0.025-0.5%活性化合物的几种含水混悬液制备成鼻腔喷雾剂。这些制剂任选包含无活性组分，诸如，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸以l更调整pH。可以通过鼻腔喷雾计量泵递送鼻腔喷雾剂，一般每次启动递送约50-100微升。典型给药方案为每4-12小时喷射2-4次。实施例11:P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像平板读出器)测定用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染CHO-K1细胞并且在烧瓶中传代。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞从其烧瓶中放出，离心并且以2.5x1()S个细胞/ml重新悬浮于营养培养基中。将细胞以50,000个细胞/孔的密度等分入黑色-壁的96-孔平板并且在37。C下的5%C02中孵育过夜。在实验的当天，用FLIPR緩冲液(不含钾和镁的Hank平衡盐溶液、10mMHEPES、2mMCaCh、2.5mM丙磺舒；FB)洗涤细胞。各孔接受100|nlFB和100|Lil荧光染料Fluo-3AM[2|nM终浓度]。在37°C下进行1小时染料加载孵育后，用FB将细胞洗涤4次并且〗吏最终75fil/孔的FB保持在各孔中。将测试化合物(以10mM溶于DMSO并且用FB依序稀释)或媒介物加入到各孔(25nl的4X溶液)中并且使其在RT下平衡20min。然后将平板放入FLIPR并且在添加100nl/孔激动剂或媒介物前获得持续10秒的基线荧光测量值(在488nm处激发和在510-570nm下发射)。激动剂为产生终浓度为1nM(P2X3)或5^M(P2X2/3)的a，p-meATP的2X溶液。在添加激动剂后以1秒为间隔再测量荧光2min。最终向FLIPR试验平板的各孔中添加离子霉素(5pM终浓度)以便确立细胞存活率和染料结合的胞质钙的最大荧光。测量对添加a，p-meATP(在没有和有测试化合物存在下)反应的峰值荧光并JW吏用非线性回归生成抑制曲线。将标准P2X拮抗剂PPADS用作阳性对照。^使用上述方法，本发明的化合物表现出对P2X3和P2X2/3受体的活性。例如，使用上述测定发现化合物4-(2，4-二氨基-嘧咬-2-基氧基)-2-乙炔基-5-异丙基-苯酚表现出的对P2X3受体的pICso约为8.24，并且对P2X2,3受体的pICso约为7.99。实施例12:哞喘和肺功能的体内测定采用标准免疫方案对BALb/cJ小鼠进行免疫。简言之，在第0天和第14天，采用在白矾中的卵白蛋白(OVA;10lig)对小鼠(N二8/组)免疫。然后在第21和22天采用雾状OVA(5。/。)刺激小鼠。动物在第20天开始接受载体(p.o.)或本发明化合物(100mg/kgp.o.)。在第23天，采用Buxco系统测定PenH对气雾乙酰甲胆碱刺激的响应，评价肺功能。然后在实验结束时将小鼠安乐死，收集血浆样品。实施例13:容量诱导的膀胱收缩分析雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。将动物气管切开，颈动脉和股静脉插管分别用于测定血压和给药。进行剖腹手术，将输尿管结扎并横切结扎的近端。将外侧尿道用丝线结扎，通过圆顶(doom)对膀胱进行插管用于盐水输注和膀胱压力测定。15-30分钟的稳定期后，以100pl/min的速度向膀胱中输入RT盐水，直到观察到出现持续的容量诱导的膀胱收缩(VIBCs)。然后输入速度降低至3-5|nl/min，输入30分钟后，将膀胱引流排空，休息30分钟。所有随后的输入均同前相似，除了降低输入速度后输入15分钟而非30分钟。将该膀胱充盈和排空循环重复进行直到两次连续基线的阈容量(TV;开始第一次排尿膀胱收缩所需要的容量)改变约小于10%,并且相应于较低的输入速度收缩频率为10分钟内收缩2次。一旦建立了可重现性的TVs和VIBCs，则排空膀胱，在开始进行下一次预定输入前3分钟给予动物药物或载体(0.5ml/kg，i.v.)。实施例14:福尔马林疼痛分析将雄性SpragueDawley大鼠(180-220g)单独置于树脂玻璃圆筒中，使其适应实验环境30分钟。以5ml/kg的量皮下给予载体、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。给药15分钟后，采用26号针头将福尔马林(5%的50〃1溶液)注射到大鼠右后爪的足底表面。将大鼠立即放回观察室。置于观察室周围的镜子能够全面观察福尔马林注射的鼠爪。采用自动行为记时器通过单盲观察者(ablindedobserver)记录每一个动物的伤害感受行为持续时间。每5分钟间隔(5minbin)分别记录舔后爪和振摇/4l^后爪，共记录6062分钟。在开始的0-5分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数作为早期阶段数据，而后期阶段数据采自15-40分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数。收集血浆样品。实施例15:结肠疼痛分析在动物祠养院每笼1-2只圏养成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g;Harlan，Indianapolis,IN)。通过腹膜内给予戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深JL昧醉。将电极植入外斜肌，用于记录肌电图(EMG)。将电极自皮下穿过自颈后部取出，以方便使用。手术后，将大鼠分别饲养，在开始试验前使其恢复4-5天。通过能够控制压力的连接到软管的7-8cm长的软乳胶气球的充气使降结肠和直肠扩张。将气球润滑，通过肛门植入结肠，将气球导管固定在尾根。将通往稳定压力的空气储库的螺线管的阀门打开使得结直扩张(CRD)。控制结肠内压力，通过压力控制仪器不断监测。响应被量化为内脏运动响应(visceromotorresponse)(VMR)，即腹部和后肢肌肉系统的收缩。采用Spike2软件(CambridgeElectronicDesign)对外斜肌收缩产生的EMG活性进行定量。每一次扩张试验持续60秒，在扩张前(基线)20秒、扩张期间20秒和扩张后20秒分别对EMG活性进行定量。基线之上扩张期间记录数值的总数的增加值定义为响应。在任何处理前，在清醒的、未麻醉大鼠中获得对于CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定的基线响应。在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏性模型中评价了化合物对初期结肠扩张的响应的作用，通过植入约6cm深的管饲针向结肠内输入酵母多糖(1mL，25mg/mL)进行内结肠处理产生上述超敏性模型。试验組为每组8只大鼠o急性内脏伤害感受为了试验药物对急性内脏伤害感受的作用，在基线响应建立后，给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3剂量中的1个剂量，在随后的60-90分钟进行扩张响应试验。内脏超敏性为了试验采用酵母多糖内结肠处理后药物或载体的作用，基线反应建立后进行内结肠处理。药物试验前4小时，评价对扩张的响应以确定超敏性的存在。在酵母多糖处理大鼠中，酵母多糖处理后4小时给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3剂量中的l个剂量，在随后的60-卯分钟进行扩张响应试验。实施例16:坐骨神经慢性挤压伤大鼠的冷异常性疼痛采用大鼠的神经性疼痛的慢性挤压伤(CCI)模型评价本发明化合物对冷异常性疼痛的作用，其中冷异常性疼痛在冷水浴中进行测定，所述冷水浴具有金属板的底部，水深1.5-2.0cm，温度3-4。C(Gogas等，Analgesia,1997，3，1-8)。具体来讲，CCI,大鼠被麻醉；确定坐骨神经的三根分叉部，将4根结扎线(4-0或5-0羊肠线)圆周缠绕在坐骨神经近三根分叉部端。然后使大鼠自手术中恢复。手术后4-7天，通过将动物分别置于冷水浴中并记录l分钟内受伤爪总的抬起(受伤爪离开水面)次数，开始评价大鼠冷异常性疼痛。与移动或身体复位有关的爪抬起不作记录。手术后4-7天每分钟5次抬起或更多抬起的大鼠被认为具有冷异常性疼痛，用于随后的试验。在急性试验中，试验前30分钟皮下(s.c.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。按照下列方案给予最后一次口服剂量后14、20或38小时测定重复给予本发明化合物对于冷异常性疼痛的作用7天内每~12小时间隔(BID)口服(p.o.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。实施例17:C3H/HeJ小鼠的癌症骨痛向C3H/HeJ小鼠股骨远端髓内注射2472肉瘤细胞后第7-18天确定本发明化合物对骨痛的作用。具体讲，才艮据ATCC的推荐将先前已经显示髓内注射后在骨中能够造成溶解性病变的NCTC2472肺瘤细胞(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)生长并保存。将约105个细胞直接注射到麻醉C3H/HeJ小鼠的股骨远端的髓腔中。在约第7天时开始试验，评价小鼠的自发性防伤害行为(退缩和防卫)、触摸引发的防伤害行为(退缩和防卫)、被迫走动防卫和肢体使用。单次急性(s.c.)给药后第7-15天，确定本发明化合物的作用。另外，在第7、9、11、13和15天的第一次剂量给予后1小时内确定自第7天到第15天重复(BID)给予本发明化合物的作用。上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员可以理解，在不违背本发明真实精神和范围的情况下，可以进行各种变通，并且可以进行等同替换。另外，可以进行多种修改，使得具体的情况、材料、物质的组合、方法、方法步骤或步骤适用于本发明的客观精神和范围。所有的此类修改均应包含在本申请的权利要求的范围内。权利要求1.式I的化合物id="icf0001"file="S2006800403523C00011.gif"wi="104"he="45"top="49"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其药学上可接受的盐，其中X为-CH2-；-O-；-S(O)n-或-NRc-，其中n为0-2且Rc为氢或烷基；D为任选的氧；R1为烷基；链烯基；环烷基；环烯基；卤素；卤代烷基或羟基烷基；R2、R3和R4彼此独立为氢；烷基；链烯基；氨基；卤素；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；任选取代的苯氧基；-C≡C-Ra；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb；-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRc)n-Rb，其中m和n彼此独立为0或1，Z为O或NRc，Ra为氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基，环烷基，环烷基烷基；杂环基；和杂环基烷基；Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，且Rc各自独立为氢或烷基；或R2和R3与连接它们的原子一起可以形成任选包括一个或两个选自O、S和N的杂原子的5或6-元环；R5为氢；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；氨基烷基；氰基烷基；烷基甲硅烷基；环烷基；环烷基烷基；杂环基；或杂环基烷基；R6为氢；烷基；卤素；卤代烷基；氨基；或烷氧基；且R7和R8彼此独立为氢；烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；氨基磺酰基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷基氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或杂环基烷基。2.权利要求1的化合物，其中X为-O-或-CHr。3.权利要求l的化合物，其中所述的化合物为式II:其中X、R1、R3、R5、R卩和RS如权利要求1中所定义；或为式III:R则;其中R1、R3、R5、R和RS如权利要求1中所定义；或为式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R3、Rs、为式VII:R7和R8如权利要求1中所定义；或NHR'、R，R入N^、随8其中X、D、R2为式(X):rd(vil)R3、R4、R6、！^和RS如权利要求1中所定义；或NHR(X)其中X、D、R1、R7、R8、R"和R"如权利要求1中所定义。4.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求l的化合物。5.治疗P2X3或P2X2/3受体拮抗剂-介导的泌尿道疾病的方法，所述的疾病选自膀胱容量降低；排尿频繁；欲望性尿失禁；压迫性尿失禁；膀胱高反应性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿；尿急；膀胱活动过度；骨盆超敏反应；尿道炎；前列腺炎；骨盆痛综合征;前列腺痛症；膀胱炎；或特发性膀胱超敏反应；疼痛病症，所述的疼痛病症选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙齿痛、月经前痛、中枢性痛、因灼伤导致的痛、偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛；选自慢性阻塞性肺疾病、哮喘和支气管痉挛的呼吸病；或选自肠易激综合征、炎性肠病、胆绞痛、肾绞痛、腹竭-显性IBS和与胃肠道膨糾目关的疼痛的胃肠道障碍，所述的方法包括对有此需要的个体施用有效量的权利要求1的化合物。6.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗P2X3或P2X2,3受体拮抗剂-介导的疾病的药物中的用途。7.如上文所述的本发明。全文摘要治疗由P2X₃和/或P2X_2/3受体拮抗剂介导的疾病的化合物和方法，该方法包括对有此需要的个体施用有效量的式(I)化合物其中D、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义。文档编号C07D413/12GK101296907SQ200680040352公开日2008年10月29日申请日期2006年8月21日优先权日2005年9月1日发明者A·G·穆尔,A·加韩吉,M·P·犾龙,P·J·瓦格纳申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司