糖苷酶抑制剂及其合成方法

专利名称：：糖苷酶抑制剂及其合成方法
技术领域：
：本申请涉及Salacinol、其立体异构体、及其类似物、同系物和其它衍生物的合成方法，这类化合物的可能用作葡糖苷酵抑制剂。
背景技术：
：在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)的治疗中，血糖浓度的控制是严格的。一种治疗NIDD的策略是延緩所摄取的碳水化合物的消化，进而降低膳食后的血糖浓度。这可以通过给药抑制葡糖苷酶等酶活性的药物来实现，该酶调节小肠中复合淀粉水解为低聚糖。例如，阿卡波糖等糖类似物(analogues)可逆地抑制胰腺a-淀粉酶和膜束縳的肠a-葡糖苷水解酶的功能。在患有II型糖尿病的患者中，这种酶抑制作用导致葡萄糖被延緩吸收到血液中以及膳食后高血糖症的平緩或减轻，导致改善糖血控制。一些天然存在的葡糖苷酶抑制剂已经从桫椤木(Salaciareticulata)中分离出来，其为一种产于斯里兰卡和印度地区的山林植物(僧伽罗语称之为"Kotalahimbutu")。桫椤木为木质藤本植物，其在印度医学的草药系统中用于治疗糖尿病。传统上，印度草药医学的建议是患有糖尿病的人应当饮用由Kotalahimbutu木头雕刻成的杯子中的过夜的水。Yoshikawa等在1997年出版的论文中报导了从桫移木的干根和茎的水溶性部分分离出化合物Salacinol1。Yoshikawa等测定了Salacinol的结构，如下所示，并证实了其作为a-葡糖苷酶抑制剂的功效。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Salacmol(C9H18O9S2)后来Yoshikawa等报导了从桫椤木的根和茎中分离出Kotalanol，其也显示作为a-葡糖苷酶抑制剂的功效2。象Salicinol—样，Kotalanol也含有硫代糖锍离子(thiosugarsulfoniumion)和提供反离子的内At酸根<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>已经发现，与Salicinol和阿卡波糖相比，Kotalanol对蔗糖酶具有更有效的抑制活性2。Salacinol及其它葡糖苷酶抑制剂准确的作用机理尚未阐明。已经知道一些已知的葡糖苷酶抑制剂，如吲哚联啶生物碱澳栗精胺(indolizidinealkaloidscastanospermine)和苦马豆械(swainsonine)，在生理pH下携带正电荷。HO、j['OHOH澳栗精胺苦马豆;成据信，一些已知抑制剂的作用机理至少可以部分地解释成在抑制剂和酶的活性部位羧酸根之间建立了稳定的静电相互作用。假定包含荷正电的锍、铵和硒名肯离子的本发明化合物可以类似的方式发挥作用。Salacinol及其它同类化合物通过改变经过肠壁的转运机理而非直接与葡糖苷酶结合发挥作用也是可能的。与现有的其他口服抗糖尿病药物相比，Salacinol和Kotalanol可能潜在地具有更小的长期副作用。例如，治疗II型糖尿病中的口服阿卡波糖使一些患者产生胃肠不适的副作用，最显著的是增加肠胃气胀、腹泻和腹痛。如上所述，Salacinol已在印度传统草药系统中用作治疗糖尿病药物多年而无显著副作用的报导。而且，最近的动物研究表明，大鼠以5000mg/kg的剂量经口服摄取桫椤木树干的萃取物，无严重的急性毒性或诱变性3。然而，桫移木植物的供应量较小，而且在斯里兰卡和印度之外不易得到。因此，如果能够通过合成方法制备Salicinol、Kotalanol及其类似物将是令人鼓舞的。碳水化合物加工抑制剂在一些非糖尿病病症如肿瘤的治疗中也是有效的。正常细胞具有特征性的低聚糖结构，而肿瘤细胞则具有非常复杂的结构，该结构常见于胚胎组织中。据信，这些复杂的结构为肿瘤细胞的迅速增殖和转移提供了信号刺激。治疗性地使用葡糖苷酶抑制剂的可行策略是利用正常细胞与肿瘤细胞之间的不同生长速度来抑制复杂低聚糖结构的组装。例如，据说口引咮联口定生物碱苦马豆碱，一种高尔基a-甘露糖苷酶II抑制剂，可以降低小鼠中肿瘤细胞的转移、增强细胞的免疫应答、并降低肺瘤细胞的生长4。苦马豆碱治疗已经导致患有恶性肿瘤的人类患者的肿瘤显著地减小，并且是患有乳腺、肝、肺及其它恶性肿瘤患者的有前途的治疗药物5，6。本发明的化合物因其稳定的内盐结构，故还可以应用于阿尔茨海默病的治疗。阿尔茨海默病的特征在于由于肽，P-淀粉状蛋白聚集在原纤维中而在脑中形成蚀斑。这对神经细胞是有毒的。人们可以使用类似于清洁剂的分子抑制这种聚集。据信，本发明的两亲化合物可以显示出这种活性。因此，出现了对新型葡糖苷酶抑制剂的需要，这种抑制剂可以由易得的原料以高产率合成并具有潜在的治疗用途。本发明概述按照本发明，公开了选自通式(I)所代表的非天然存在的化合物，包括其立体异构体和可药用盐，其中X选自S、Se和NH。这种化合物包括Salicinol的立体异构体。该目标化合物具有包含杂原子阳离子X和硫酸根阴离子的稳定的内盐结构；在不背离本发明的情况下，取代基是可以改变的。优选R,、R2、R3、R4和Rs相同或相异，并且选自H、OH、SH、NH2、卤素以及选自环丙烷、环氣化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分；而R6选自H及任选取代的直链、9支链或环状的饱和或不饱和的烃基，如包含任何适宜官能团的烷基、链烯基、炔基、芳基及烷氧基取代基。在本发明的一种实施方案中，R6可以是多羟基化的无环链(acyclicchain),例如5-10个碳原子的糖醇链。在本发明的另一实施方案中，杂环可以包含6个而不是5个碳原子，并且该化合物可以由通式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)本发明还公开了制备通式(I)和(II)的化合物的方法，该方法包括使通式(III)的环硫酸酯与通式(IV)或(V)的5元环糖反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(V)其中X选自S、Se和NH;R,和R2选自H和保护基；113选自H以及任选取代的直链、支链或环状的饱和的或不饱和的烃基，及它们的受保护衍生物；而R4、Rs和R6相同或相异，并且选自H、OH、SH、NH2、卣素以及选自环丙烷、环氧化物、氮丙啶和环硫化物的化合物的组成部分，及它们的受保护的衍生物。优选该环硫酸酯为2,4-二-0-保护的-D-或L-赤藓醇-l,3-环硫酸酯，如2,4-0-亚千基-D-或L-赤藓醇-l，3-环硫酸酯(即R,和R2包括亚千基保护基)；R3为H或受保护的多羟基化烷基链；而R4、Rs和R6选自OH和受保护的OH基团，如OCH2C6H5或OCH2C6H4OCH3。该合成方法包括通过糖(IV)或(V)上的杂原子x的亲核进攻而使环硫酸酯(m)开环的步骤。制备目标化合物的方法可以包括使用新型的保护剂和去保护基剂，例如对甲氧基苄基和溶剂，例如六氟异丙醇。本发明还涉及式(i)或(n)的化合物作为葡糖苷酶抑制剂的用途，并涉及包含有效量的按照式(i)或(ii)的化合物或其组合及可药用的载体的药物组合物，以及通过将有效量的这种化合物给药于需要这种治疗的患者来治疗糖代谢紊乱如非胰岛素依赖性糖尿病的方法。附图的简要说明附图意图解释本发明的实施方式而不是限制本发明的范围，在附图中图1为化合物S-68b在D20中的一维瞬态NOE示差语(dimensionaltransientNOEdifferencespectra)。(a)'HNMR波谱。(b)H-4'b/H-l'a多峰的选择性照射谱图。(c)H-lax/H-5ax多峰的选择性照射语图。图2为化合物W-68b在D20中的一维瞬态NOE示差谱。(a)"HNMR波谱。(b)H-4'b/H-l'b多峰的选择性照射谱图。(c)H-lax/H-5ax多峰的选择性照射谱图。图3描述了在用阿卡波糖、Blintol和Salacinol治疗后，大鼠内平均血糖浓度。区域a):在管饲法服用1000mg/kg体重的麦芽糖而不使用药物(对照o)或使用25mg/kg药物(Blintol:，阿卡波糖■，Salacinol:口)后，平均血糖时间曲线，每组11=6，士标准误差。对于每只动物，计算时间为O(基线)样品为-5和-15分钟样品的平均值。区域b):在基线以上的葡萄糖偏移(excursion)曲线下的平均面积，0-90分钟(*:P<0.005，#:PO.005相对于对照)。图4描述了在用阿卡波糖、Blintol和Salacinol治疗后，大鼠内平均血浆胰岛素浓度。区域a):平均血浆胰岛素浓度(对照o，Blintol:，阿卡波糖■，Salacinol:□)，每组n-6，士标准误差。区域b):葡萄糖吸收速率曲线下的平均面积(*:P<0.01相对于对照)。图5描述了在化合物122的异构体中所选择质子的NOESY相关性。图6描述了在化合物142的1D-N0E谱中所观察的NOE相关性。图7描述了化合物146的NOESY谱图。本发明的详细说明Salacinol是一种天然存在的化合物，其可从产于斯里兰卡和印度的植物桫椤木的根和茎中萃取出来。本申请涉及制备下列所示的Salacinol(l)及其氮(2)和竭(3)类似物的合成路线。本申请还涉及制备化合物(1)至(3)及其立体异构体、类似物、同系物和其它衍生物的合成路线。在本专利申请中所用的立体异构体包括对映异构体和非对应异构体。本发明的化合物(包括Salacinol的立体异构体)包括一类新的化合物，其不是天然存在的，并且可以用作葡糖苷酶抑制剂。1.0—般合成方案概述下面的方案l(a)说明本发明人开发的获得某些目标化合物的一般合成方案。根据本发明，为了合成Salacinol及其氮和硒类似物(A)(C)的不同立体异构体，可使5元环糖与含硫酸根的化合物反应(在方案l(a)中，字母(A)，(B)和(C)分别代表Salacinol及其氮和硒类似物(l)、(2)和(3)的全部立体异构体)。本发明人按照打开的方法确定优选的合成路线。合理的打开是给出5元环糖(D)的打开，因为它们可由易得的碳水化合物前体合成。然后可在硫酸酯片12段(E)的d位进行亲核取代，生成目标分子(方案l(a))。该路线的潜在问题是离去基团(L)可能随后作为碱夺取(abstract)锍盐的酸性氢7,生成不合乎需要的产物。因此，可用环硫酸酯(F)代替(E)，从而排除与离去基团(L)有关的问题。类似地，化合物(G)可以作为环硫酸酯试剂，和为(F)的受保护形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方案l(a):合成(A)-(C)的打开方法(R二H,-CH2C6H5，而L^离去基团)下面的方案l(b)概略性地说明制备目标化合物(A)-(C)的偶合反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方案l(b):合成不同立体异构体(A)-(C)的典型偶合反应方案l(b)的路线1说明使环硫酸酯与5元环糖反应产生中间化合物的总策略，所述中间化合物可包括节基或其它保护基。如下面更详尽地描述，然后使中间化合物去保护基生成目标化合物。发明人还确定了方案l(b)的路线2，一种可能的副反应没有发生。2.0试剂的合成根据下迷合成方案制备环硫酸酯和5元环糖。本领域的技术人员容易认识到，可以用制备本发明试剂的其它等同的方案替代。2.1环疏酸酯环硫酸酯是按类似于亚乙基乙缩醛的方法制备的8。环硫酸酯(7)是按4个步骤由D-葡萄糖开始合成的(方案2)。2,4-0-亚苄基-D-赤藓醇(5)是由D-葡萄糖经2个步骤合成的9'IQ，然后用亚硫酰氯处理得到环亚硫酸盐(酯)(6)，并按Calvo-Flores等人所述的将其氧化成环硫酸酯(7)8。方案2:环硫酸酯(7)的合成利用相同的路线、但是由L-葡萄糖开始也可以合成对映体(10)(方案3)。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>、(9)60%方案3:环硫酸酯(10)的合成2.25元杂环的合成为了合成5元环糖(D，X^S)之一，由D-葡萄糖开始经9个步骤合成1,4-脱水-3-O-千基-4-硫杂-D-阿糖醇(ll)(方案4)11。利用苄基溴，使化合物(ll)在DMF中节基化，生成1，4-脱水-2,3,5-三-0-苄基-4-硫代-D-阿糖醇(12),产率为90%。利用Birch还原反应使化合物(ll)脱苄基，得到1,4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇(13),产率为97%。(12)90%(13)97。。方案4:化合物(11)-(13)的合成L一异构体，1,4-脱水-2,3,5-三-0-千基-4-硫代-L-阿糖醇(14)是由D-木糖开15始经5个步骤合成的(方案5)12。方案5:化合物(14)-(17)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>1,4-二-0-曱磺酰基-2，3,5-三-(9-千基-D-木糖醇(15)也是合成氮杂和硒杂糖(16)和(17)的关键中间体。1,4-二脱氧-1,4-亚氨基七-阿糖醇(16)13是由D-木糖开始经7个步骤合成的(方案5)。对映体(19)|3是按类似的方式由L-木糖开始合成的(方案6)。化合物(19)还可以由D-木糖开始经10个步骤合成13。I,4-脱水-2,3,5-三-0-节基-4-硒代-D-阿糖醇(20)是由L-木糖开始经过5个步骤合成的(方案6)。为了合成化合物(20)，通过在液氨中用钠处理硒金属，现场制备Na2Se。OH(19)BnO-i〇Bn(20)80%方案6:化合物(19)和(20)的合成下面的方案6(a)说明利用其它可能的保护基(R=COR、CH2C6H4-OMep)合成化合物(20)的更一般化的方案。(20)80%方案6(a):化合物(19)和(20)的合成(11=COR,CH2C6H4-OMep」。3.0目标化合物(l)-(3)的合成而制备的(上面的方案l(b))。该杂原子产生荷正电的阳离子而该环硫酸酯产生荷负电的反离子。这种内盐结构可以解释目标化合物对进一步的亲核进攻而导致的分解的稳定性。3.1Salacinol的合成Salacinol(l)的合成是如下进行的在含有K2C03的无水丙酮中用环碌^酸酯(10)(1.2当量)亲核取代受保护的硫代-阿糖醇(12),得到产率为33%的受保护的中间化合物(21)。在4:1的AcOH:H20中氢解千基和亚苄基，得到产率为67%的Salacinol(l)(方案7)。方案7:Salacinol(l)的合成以相同的方法由对映体的环硫酸酯(7)制备中间化合物(22)，产率为79%。如前述那样去保护基，得到化合物(23)，产率为59%(方案8)。化合物(23)为Salacinol(l)的非对映体。o(12)(7)(22)(23)方案8:化合物(23)的合成化合物(24)可由(7)和对映体的硫醚(14)制备，产率为40%(方案9)。去保护基，得到产率为80%的Salacinol(25)的对映体。方案9:化合物(25)的合成为了减少合成步骤数，本发明人试图与去保护基的硫代阿糖醇进行偶合反应。因而，部分去保护基的化合物(11)在丙酮中与环硫酸酯(10)反应，生成化合物(26)，产率为32%。去保护基，生成Salacinol(l)，产率为36%(方案10)。CfiHCRH6n5o〇(11)(10)、、、\OH'。V0H。.os〇，OHSalacinol(1)方案10:Salacinol(l)的合成完全去保护基的硫代阿糖醇(13)不溶于丙酮，且在曱醇中的反应产生多种产物。3.1.1Salacinol的可供选择的合成如上所迷，在所公开的Salacinol(iys"合成中的关键步骤是通过1,4-脱水—4—硫代-D-戊糖醇(33)的环硫原子亲核进攻环硫酸酯的开环反应(方案10a)。涉及这些试剂的烷基化反应取决于环硫酸酯上的保护基。因此，全千基化的硫醚33和亚千基保护的环硫酸酯34在含有碳酸钾的丙酮中的非最优化反应进行，产率33%(方案10a)25。在与单苄基化的硫醚36的反应中获得了相似的产率25。未受保护的硫醚38和亚异丙基化的环碌^酸酯39在DMF中的反应以61%的产率进行，得到40,然而其与相应千基化的环硫酸酯41的反应不能进行15。后面的衍生物41明显是比39活性低的烷基化试剂。环硫酸酯39和41在60-70。C温度下在DMF中也观察到了显著的分解15。40的去保护基以75%的产率进行，获得Salacinol1,总产率为46%。41方案10aSalacinol(l)w"的生物重要性促使本发明的发明人研究合成它的更有效的方法。Hughes-Ingold规则指出中性亲核试剂(例如33或36)和中性亲电试齐'J(例如34、39或41)之间的SN2反应应该显示出速率随溶剂极性增加而显著增加。1，1，1，3,3，3-六氟异丙醇(HFIP)的归一化Dimroth-Reichardt溶剂极性参数@/=1.068)比水(ETN-1.00)高。相反，丙酮和DMF的E/分别仅为0.355和0.404。而且，HFIP(bp-50。C)是挥发性的，因此促进产物纯化。初步研究表明四氢。塞吩与34和41在HFIP中，在45。C无清楚地反应2天得到所需的烷基化产物，产率>90%。因此，分别进行系统评价在33和节基保护的环硫酸酯41或亚节基保护的环硫酸酯41的烷基化反应中溶剂的作用。在相同的浓度、温度和持续期间的条件下，在丙酮和六氟异丙醇(HFIP)中同时进行反应(方案10b)。辟u醚33(1当量)和环硫酸酯41(1.2当量)在含有碳酸钾的丙酮中，在75-80。C密闭管中的反应进行得非常緩慢，并仅仅以5%的产率得到所需烷基化产物42;回收了剩余的原料。延长加热时间和使用过量环硫酸酯都没有改善产率。此外，当使用过量环硫酸酯39时，其緩慢分解使得对形成的产物42的纯化变复杂。然而，33和环石克酸酯41在HFIP中的类似反应以45%的产率得到了加成物42，同时回收未反应的原料(方案10b)。值得注意的是，33和环硫酸酯41在极性质子溶剂2-丙醇中在83。C进行类似的反应26小时，没有产生任何所需产物，回收了原料。因此，很明显，HFIP的高极性特性在促进该反应中是重要的。某些研究"指出，千基化的环硫酸酯的反应性远远低于含有缩醛保护基的环石克酸酯(方案10a)。因此，接着试验在相同的浓度、温度和持续期间的条件下，亚苯基保护的环硫酸酯34在含有碳酸钾的丙酮和HFIP中的反应(方案10b)。相对于与41的反应，33和34在丙酮中进行烷基化反应，而烷基化产物35的产率急剧增加(59%)。从非最优化产率33%25的改善是由于使用了更浓的反应混合物。更重要的是，当在HFIP中进行反应时，所需产物35以94%的产率获得。更高的温度(〉8(TC)和延长反应时间都导致环硫酸酯的分解，即使在碳酸钾存在下环硫酸酯的稳定性更大。在HFIP中增加的产率可以由反应过渡态和加成物的更好溶剂化来解释。环硫酸酯和亚千基保护基(34)的反应性增加可以由伴随反应的环间张力释放来解释，与相应的千基保护的环硫酸酯41的反应不同。最后，试验了硫醚38(不含有保护基)与亚苄基保护的环硫酸酯34在HF1P中的反应。在60。C观察到环硫酸酯的分解，没有明显形成所需偶合产物。受保护的衍生物3525和42的氢解得到Salacinol(l)，尽管该步骤因为催化剂中毒而存在问题，并且仅仅以65%的产率获得产物。在方案10(b)中说明的Salacinol(l)的立体化学是其在第2页的等同表示。为了排除有问题的氢解步骤，本发明的发明人接着选择试验含有对曱氧基千基醚保护基的硫醚和亚节基保护的L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯之间的反应；发明人认为通过酸水解除去所有保护基是易于进行的。因此，2,3,5-三-(9-对曱氧基千基—1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇(43)(从38以87%的产率获得)与环硫酸酯34在HFIP中的反应以定量产率获得锍盐44(方案10c)。44的去保护基在三氟乙酸水溶液中顺利进行(86%)，以750/。总产率获得Salacino1(1)。因此，后一结果代表了有效合成生物学上重要的天然产物Salacinol(1)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>PMBcrY、+c6h5^3:::5Ss-0"^pmbo^s、os。3pmboopmb43pmb=^^^〇ch3〇34pm已oopm已44TFA86%HO〇h—.〇h太6so3方案10ch〇〇h1本发明的发明人考虑了35、42和13中的产生立体结构(stereogenic)的锍中心的立体化学，并确认这些反应以立体选择性进行，而与反应中所用溶剂无关。借助于NOESY实验证实了立体化学，该实验说明H-4和H-1'之间的清楚相关性，因此表明存在具有C-5和C-1'之间为反式关系的异构体。因为没有注意到在这些衍生物和相关衍生物29中异构化的证据，因此在^l危离子中心的反转势垒(barriertoinversion)—定是相当大的。3.2硒类似物的合成硒代类似物中间体(27)(RK]H2C6H5)是由硒代阿糖醇(20)(R^CH2C6H5)和环硫酸酯(10)开始以86%的良好产率制备的(方案11)，但是NMR波谱表明存在比例为7:1的两种异构体，它们在产生立体结构的硒中心的立体化学不同。异构体可以通过分析HPLC进行分离。发明人将新的硒类似物(3)命名为"Blintol"。23C6H5(20)R=H,COR，CH2C6H5,CH2C6H4-OMep方案11:Blintol(3)的合成硒代类似物中间体(28)(R二CH2C6H5)是由硒代阿糖醇(20)(R二CH2C6H5)和环硫酸西旨(7)开始以97%的良好产率制备的(方案12);得到比例为3:1的两种异构体的混合物，所述异构体在产生立体结构的硒中心的立体化学不同。该异构体通过分析HPLC进行分离。o(20)(7)(28)(29)R=H,COR,CH2C6H5,CH2C6H4-OMep方案12:化合物(29)的合成化合物(29)是Blintol(3)的非对映体。3.2.1合成Blintol的可供选择路径逆合成分析表明，通过在环杂原子上，使用适当的受保护环硫酸酯(47)，进行脱水硒代-D-阿糖醇(45)的烷基化反应，可以获得Blintol(3)(方案12a)25。〇、〇R47.R=亚千基前述Blintol(3)的合成使用节基醚作为在脱水硒代-D-阿糖醇45上的羟基的保护基26。然而，千基保护的Blintol(3)通过氢解去保护基是有问题的，因为铂催化剂被反应混合物中形成的少量硒基醚45毒化。为了消除有问题的氢解步骤，如发明人优化Salacinol(l)的合成53—样，考虑在硒代-D-阿糖醇上使用对曱氧基千基(PMB)保护基。因此，试验了对曱氧基节基保护的硒基醚46和亚千基保护的L-赤藓醇-l,3-环硫酸酯(47;R=亚苄基)的反应。因为PMB和亚苄基保护基都易于酸水解，通过酸水解除去全部保护基是容易进行的53。从L-木糖(48)合成PMB-保护的脱水硒代-D-阿糖醇(45)需要仔细选择糖苷配基。使用烯丙基糖苦的初始尝试产生了所需烯丙基呋喃木糖苷(allylxylofuranosides)和不需要的烯丙基木口比喃斗唐香(allylxylopyranosides)的不可分离混合物。此外，对于大规模合成而言，烯丙基的裂解是太昂贵的工艺。无论如何，使用呋喃糖苷和吡喃糖苷的混合物成功地合成了Blinto1(3),它们的分离在合成方案的稍后步中进行。这些问题导致发明人研究下面的策略l)使用由Fmser-Reid及其同事开发的正戊烯基糖芬配基54;该基团也被报道可以被NBS裂解而不影响PMB基团55，和2)在L-木糖(48)的酸催化乙酰化中使用硼酸，以改善呋喃糖苷和吡喃糖苷的比例56。后者的工艺导致经过两步将L-木糖(48)转变为1,2,3，5-四-(9-乙酰基-D-呋喃木糖(49),单罐过程(onepotprocedure)。！H和l3CNMR波谱分析表明只形成了呋喃糖苷49，而没有形成不需要的吡喃糖苷副产物1,X=S,Salacinol3,X=Se,Blintol45.R=已n46.R=PMB方案12a(方案12b)。L-木糖1H3B03,Ac20,AcOH2.Ac20,p比咬力AcOOAc48AcO一OAc49,85%方案12b然后用4-戊烯-l-醇和BF30Et2处理化合物49,得到4-戊烯基2，3，5-三-(9-乙酰基-L-呋喃木糖苦(50)57。使该化合物进行酸水解，以裂解乙酰基，接着再用PMB基团保护三个羟基，获得4-戊烯基2,3,5-三-0-对曱氧基千基-L-呋喃木糖苷(52)。然后使用NBS，在乙腈-水中释放52的异头羟基(anomerichydroxylgroup),得到相应的2,3,5-三-(9-对曱氧基千基-L-呋喃木糖(53)(方案12c)。a。八aBF3.Et2〇，CH2CI2Ac〇、OAcMe0HAW49^c50,60%H0YyOPentpMBC|隱o八(yOPentNBSHOOHNaH,DMFPMB0、、OPMB90,CHCN.HQ51,95%5292%90.10CH3CN，P图O^TOHPMBO、OPMB53,90%方案12c通过NaBH4还原2,3,5-三-0-对曱氧基卡基-L-呋喃木糖53，得到相应的木糖醇54;将羟基曱磺酰化，得到二曱磺酰化物55。然后使用从金属硒和硼氯化钠在乙醇中原位产生的硒化钠，将化合物55转化为1，4-脱水-2,3，5-三-0-对曱氧基千基-4-硒代-D-阿糖醇(56)，产率83%(方案12d)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>56,83%方案12d合成Blintol(3)(和Salacinol的优化合成53)中的另一因素是2,4-(9-亚,基丄-赤藓醇-1,3-环硫酸酯(57)的可获得性。该化合物预先从L-葡萄糖制备25。然而，由于L-葡萄糖的高费用，以及它是六步合成路径的原料，需要从较便宜的材料制备环硫酸酯(57)。如本文中所描述的，发明人已经成功地从D-葡萄糖(58)制备了环硫酸酯(57)。使用发明人研发的方法25'26，从D-葡萄糖(58)制备了苄基保护的环硫酸酯62。有意义的是注意到用60%TFA，在室温下30分钟，化合物59中的亚节基保护基被裂解，得到相应的二醇60，产率与用乙酸水溶液获得的产率相当。因为原始的方法涉及在80%HOAc中回流化合物5948小时，这种改善被证明更有效。化合物62进行氬解，得到未保护的环硫酸酯63。使用对曱笨磺酸吡啶錄(PPTS)作为催化剂引入亚千基缩醛是重要的步骤，因为在这些条件下，不裂解环硫酸酯。所需亚千基保护的环硫酸酯57以71%的产率获得(方案12e)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>脱水励代-D-阿糖醇56和环石克酸酯57的偶合反应在1,1,1,3，3,3,-六氟-2-丙醇(HFIP)中在60-65。C下顺利进行7小时，得到2，3，5-三-(9-对曱氧基千基硒错盐64混合物，产率95%(方案12f)。'H和13C波谱分析表示化合物64为在产生立体结构的励中心的异构体的7:1的混合物。通过与前述获得的结果类推26，主要异构体确定为C-5和C-1'之间为反式关系。接着通过用三氟乙酸(TFA)对硒錄盐(selenoniumsalt)64处理进行去保护基，通过重结晶纯化，得到纯Blinto1(3),产率62%(方案12f)。Pho人oPMBO1义PMBO、OPMB56TFACH2CI2HO'〇HFIPK2C〇357〇H::〇SeOS03PM已O.SeOS03PMBO、OPMB64,95%反式力顷式=7:1HO''OH.SeOS。？HO、OH3,Blintol,62%HO、〇H65方案12f3.3氮类似物的合成氮类似物中间体(30)是通过去保护基的亚氨基阿糖醇(19)与环硫酸酯(IO)的反应以72%的良好产率制备的(方案13)。化合物(19)不溶于丙酮，所以反应在无水曱醇中进行。得到副产物(19%)，其被鉴定为环硫酸酯的曱醇分解作用的产物。本发明人将新的氮类似物(2)命名为"Ghavamiol"。将化合物(30)去保护基，得到产率为64%的Ghavamio1(2)。方案13:Ghavamiol(2)的合成对映体中间体(31)是通过去保护基的亚氨基阿糖醇(16)与环硫酸酯(7)的反应以72%的良好产率制备的(方案14)。得到副产物(21%)，其被鉴定为环硫酸酯的曱醇分解作用的产物。将化合物(31)去保护基，得到产率为77%的化合物(32)。化合物(32)为Ghavamiol(2)的对映体。O(16)(7)(31)(32)方案14:化合物(32)的合成4.0Salacinol和Blintol的其它类似物和同系物4.1六元环类似物在本发明的可选择的实施方案中，具有作为葡糖苷酶抑制剂的潜在用途的目标化合物可以用六元而非5元的杂环作为试剂按上述方法合成。如在上述实施方案中一样，由于环糖上的杂原子(即X=S、Se、N)的亲核进攻而在偶合反应中使环硫酸酯(上述)开环。本领域的技术人员明白，六员糖试剂的通式及所生成的目标化合物如下所示。(10)oH-29六元环的目标化合物与5元环的方案享有相同的内盐结构。在不脱离本发明的情况下，取代基可以按下述那样改变。特别是，为了增加可以作为糖苷酶抑制剂的这类分子的所有组成成分(repertoire),本发明发明人的建议是合成具有与Salacinol相同的L-赤藓醇-衍生的硫酸化侧链的N-烷基化的1,5-二脱氧-l,5-亚氨基木糖醇(66a)和脱氧野尻霉素(67a)。为了调查这种结构改变是否将导致增加体内稳定性和/或膜渗透性，对于铵盐具有内硫酸根反离子的优点是值得研究的。此外，内硫酸盐和极性侧链会提供结合到糖苷酶的阳离子抑制剂，而不会使催化活性位置的羧酸去质子化，并提供对抑制作用重要的结构特征的进一步了解。发明人在此处描述了合成66a和67a以及相应的^it和硒东,类似物68a、69a和70a。本发明的发明人还报道了合成相应的对映体和非对映体66b-70b，由于引入衍生自D-赤藓醇侧链的原因。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>使用环硫酸酯71a或71b的对映体形式作为硫酸化烷基侧链的来源，合成两种立体异构形式(a或b)的每种6元环目标化合物。在化合物66、68和70的情况下，这些立体异构体是对映体，而化合物67和69制备为两种非对映体之一。对于对映体的锍盐68a和68b,分离在产生立体结构的锍离子中心的R/S异构体并独立表征。对于锍盐69和硒错盐70的相似异构体不能通过色语分离，并且产物是以混合物形式表征。在铵盐66和67的情况下，在氮中心处经由游离胺的转化在溶液中在室温下足够快，没有观察到在铵中心处的立体异构体。一般合成策略(方案15)涉及使用2，4-(9-亚千基-L-l，3-环硫酸酯(71a,'"(衍生自L-葡萄糖)或其对映体(71b,'"(得自D-葡萄糖)烷基化哌啶(72和73)、四氢蓬喃(74和75)或四氢硒杂吡喃(76)杂环。通常，首先试验与较便宜的71b的反应。这些方法类似于上述本发明的发明人用于合成5元环类似物，Saladnol及其氮或硒同类物的方法16'25'26'53，72。4丄1原料的制备在研究环^L酸酯71b反应性的初步试验中，发明人发现，对于仅仅具有仲醇作为另外官能团的复合胺(complexamine)的亲核试剂，不需要羟基的保护，但是任何伯醇官能团会与胺竟争烷基化。方案16S,、〇Ac〇Ac79AcO、'丫IoacOAc77〇Bn74AcO--Br-OAc-〇Ac-Br80dSe〇Ac81SeOBn76'OAc""OBnOBn75a.Kt;SiH，HOAcc.Na2S/DMKd.NaScB(ORt)3/Kt()HBnBr/NaH/DMFX=NH,S或SeR1=H或CH20BnR2=H或Bn因此，未保护的脱水木糖醇亚胺(72)通过文献方法75制备，而脱氧野尻霉素制备成它的四-0-千基衍生物(73)73。四氢。塞喃衍生物74通过已知三乙酸酯77的去乙酰化和千基化制备75。类似地，从已知的脱水-5-硫代-D-葡糖醇四乙酸酯(78,通过保护基交换制备千基化的四氢p塞喃75。进而，通过四-O-乙酰基-5-硫代-D吡喃木糖(79)的还原39,或者更便利地从乙酰化的1,5-二溴木糖醇(80)和硫化钠的反应75获得化合物77。硒杂环81通过在与乙酰化的1,5-二澳木糖醇(80)的反应中用NaSeB(OEt)3(用NaBH4/EtOH还原Se,原位获得77)替代硫化钠来制备(方案16)。接下来的乙酸酯对于千基保护基的交换得到所需的四氢硒杂吡喃衍生物76，已经通过没有关联的方法制备78。4.1.2目标铵化合物使化合物72与D-环硫酸酯71b在含有K2C03的MeOH中反应(方案17)。分离极性较大的产物，得到铵盐84，43%产率。利用曱醇溶剂使环硫酸酯开环，而荻得大量副产物(83)可以从早先的色语级分中分离。与L-环硫酸酯71a的相似反应得到稍微少的副产物，并且以稍高的产率(56°/。)获得所需偶合产物82。化合物82和84的&NMR波谱显示出亚曱基a对胺的D20溶液(用K2C03制成碱性)的尖锐共振(sharpresonance),而中性和酸性D20溶液得到这些亚曱基共振的低磁场位移和更宽的共振。本发明的发明人将这些发现归功于以相对于化学位移NMR时间比例的中等速率，共轭酸iXS铵盐的交换，同时经由游离胺进行氮转化，该游离胺在酸性pH下与它们的共轭酸平衡存在。方案17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通过在乙酸水溶液中水解除去亚千基保护基，在硅胶上色谱分离后得到目标化合物66a(73。/。)和66b(72%)。这些铵盐产生严重交换变宽的NMR波语和通过将碱加入NMR样品中以产生共轭胺碱而被更好的表征。然而，应避免用强碱长期处理，因为硫酸酯有水解的可能性，如下所述。如对于对映体所预期的，66a和66b的NMR数据事实上是相同的，尽管注意到对于相同和非对映体的化合物的两个不同样品之间存在的化学位移略微不同。这些不同归因于样品之间的NMR化学位移的温度和时间依赖性。两性离子化合物在溶液中以聚集体形式存在的倾向是这些效果的可能来源。来自苄基保护的脱氧野尻霉素的偶合产物85和86通过化合物73和环硫酸酯71a和71b在丙酮/K2C03中的反应获得，产率分别为80%和65%(方案18)。化合物85和86在CDC13中的NMR共振非常宽，但是在CD30D(用Na()D制成碱性)是尖锐的，因此表明获得的偶合产物是所需铵盐和相应的共轭碱的平衡混合物。通过在乙酸水溶液中氢解，同时除去千基和亚千基保护基，得到目标化合物67a和67b。方案18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>'HNMR波语分析表明这些产物被KOAc污染了。尽管如此，除了在波谱中乙酸盐杂质贡献的51.8的共振外，目标化合物基本上是纯的，并且通过两维技术归属(assignment)了在&和13C光谱中的所有共振。在pH>10下，化合物67b在D20/NaOD中长期储存的NMR样品产生了3'-硫酸酯基团的少量损失，这可以由H-3'共振的高磁场偏移证明。在室温下2天后，硫酸酯完全水解产生清洁的叔胺化合物87和无机硫酸盐。所有胺化合物在D20(pH〉8)中的1HNMR数据指出哌啶环的主要构造是AC,(碳水化合物编号)和该构象优点在质子化时没有显示出改变(pH〈)。先前对烷基化脱氧野尻霉素衍生物的构象研究中得到了相似的结论74。4.1.3目标锍化合物以与铵盐相似的方式获得了锍盐68和69(方案19和20)。因此，化合物74先和D-环硫酸酯71b在丙酮中65。C下反应。TLC分析观察到了緩慢形成两种极性更强的产物。分离产物混合物得到88b和89b,大约37%的产率。当将溶剂改变为1，1,1,3，3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)时，产率增加到87%。上面已经注意到了HFIP溶剂对于锍盐形成产率的显著影响。主要产物88b和次要产物89b的比例为2:1。通过色谱法获得两种组分的纯样品，并分别通过NMR技术表征。方案1974+71374十71bHFIPPho人oS、TOSO，+已n。'丫'加nOBn883主要Bn〇、。H2/Pd80%HOAcHFIPPho人os、+0so3t)BnOBn893次要Pho人oPho人o,S、〇S03十,S、OS〇2已nO、~T"加n師、'丫't)BnO已n〇Bn88b89b主要次要H2/Pd80%HOAcHO''HO、OH〇H〇HHO、36起初，获得了1D'HNMR波谱，这揭示了两种化合物是异构体，具有相同的氢原子数目。两种化合物的类似光谱表明化合物在立体化学上的不同仅仅在于产生立体结构的硫原子。COSY光语归属了对于两种分子中的四氬噻喃环和赤藓醇侧链分配质子信号。明显发现所有环质子信号相对于母体四氢p塞喃17向低磁场偏移。这是可预测的，因为正电荷的锍中心是吸电子的。而且，尽管起初预期到在C-2,C-3和C-4上的三个千氧基会有助于平伏位置的较小立构位阻，邻偶合常数(vicinalcouplingconstants)分析显示和刀,4=3.5-3.9Hz。这些值远远小于对于在前体17中观察到的轴向-轴向邻偶合常数(J2,3-J3，4-8.9Hz)。因此，本发明的发明人认为化合物88b和89b对'C4构象优先，从而三个千氧基位于轴向位置上并且解释了邻偶合常数小的原因。这种构相优先可以通过下面的事实说明，即在C-2和C-4上的轴取代基使得极性千氧基与4t离子中心的偏转静电相互作用(electrostaticinteractions)稳定化；C-3的基团也使得扭曲静电相互作用稳定化28。这种结果暗示了发明人先前对澳粟精胺锍类似物的工作28。接着通过NOESY试验建立4t中心的构造。主要非对映体的NOESY光谱显示了H-lb'与H-lax/H-leq/H-5ax以及H-la'的相关性，以及与II-5eq/H-5ax的相关性。该异构体因此归属为结构88b，而赤藓醇侧链占据平伏方向。硫上的绝对构型因此建立为S。次要非对映体的NOESY光谱显示了H-la'和指认给H-lax/H-leq的同步信号之间的相关性，以及H-lb'和H-5eq之间的相关性。没有观察到与H-5ax的相关性。因此这种异构体被归属为结构89b,赤藓醇侧链在轴向上的非对映体。因此在硫上的绝对构型建立为R。非对映体88b和89b中的每一种通过氢解去保护基，得到^tt盐S-68b和R-68b，其分别以81%和95%的产率获得。邻偶合常数表明在两种情况下都伴随着去保护基，由于占有优势的环构象从'C4转变为4c,(S-68b,J2，3;^K^7.2Hz,R-68bJ2，3^/3,4^9.0Hz)。瞬态一维荷欧沃豪思效应(nuclearOverhauserenhancement,NOE)差别试-睑i正实了在除去千基和亚,基保护基时在锍中心没有构型变化。因此，在H-4'b/H-l'a多峰(multiplet)照射时主要异构体S-68b没有显示出具有环轴质子(ringaxialproton)的NOE(图1)。H-lax/H-5ax的照射仅仅显示了在H-leq/H-5eq/H-3和H-2/H-4多峰上的NOEs。没有观察到赤藓醇侧链质子的NOEs。这些试验提供了赤藓醇侧链占据硫的轴向位置((3-面和与H-lax相对的位置)的证据，并37确认了主要异构体S-68b的锍中心的S构型(configuration),如前面对于受保护的前体88b所指认的。8Sb，8外，S-Mb和R-Mb的优选构象(conformation)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在照射H-4'b/H-l'b多峰时，次要异构体R-68b显示出H-lax/H-5ax质子的NOE(图2)。H-lax/H-5ax多峰的照射显示出H-4'b/H-l'b多峰的NOEs,以及H-2/H-4/H-4'a/H-l'a多峰和环质子的NOEs。这些试验提供了赤藓醇侧链存在于相同H-lax面上，占据了硫的平伏位置的证据，因此证实了锍中心的次要异构体R-68b的R构象，如前面所归属的受保护前体8%。接下来试验从L-环硫酸酯71a合成锍盐(方案19)。化合物74与71a在70°C，HFIP溶剂中反应，得到两种产物88a和89a，比例5:2(84%产率)。分离主要非对映体88a(其中赤藓醇侧链与C-3节氧基为顺式)与非对映体89a(赤藓醇侧链与C-3节氧基为反式)。'HNMR波谱实际上与对映体88b和89b相同，除了由于浓度造成的小变化，如上面所指出的。非对映体88a和89a中的每一种经由氢解去保护基，得到目标化合物W-68a和S-68a。通过用D-环硫酸酯71b处理1,5-脱水-2,3,4，6-四-0-节基-5-硫代-D-葡糖醇75，开始引入5-硫代-D-葡糖醇类似物。反应得到化合物卯b和91b的不可分离的混合物，异构体比例大约2:1，70%的产率(方案20)。在木糖醇系列中，受保护的葡糖醇衍生物90b显示了与众不同的iQt构象优势，如偶合常数所示。这将三个千氧基放置在C-2、C-3和C-4上，以及节氧基曱基放置在轴向的C-5。方案2075+71aHFIP75十71bHFIP〇S〇3Bn903主要OBn91a次要O已n90b主要OBn91b次要H2/Pd80%HOAcH2/Pd80%HOAcOH69a69b通过NOESY试验建立主要异构体卯b在形成立体结构的4t中心上的立体化学。在H-lb'质子和H-5质子之间观察到了NOESY的强相关性，因此证实亚节基保护的赤藓醇侧链与H-5为顺式。没有观察到对于H-lax和Il-6a/H-6b的NOEs。因此，在主要异构体的锍中心上的绝对构型是S。硫的烷基化必须优先从1，5-脱水-2，3，4,6-四-0-,基-5-硫代-D-葡糖醇75的a-面发生，这是由于利用邻近的C-5千氧基曱基屏蔽(3-面的原因。然后对化合物卯b和91b的混合物进行氢解，主要得到1，5-二脱氧-l,5-[[(2R,3R)-2,4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]-环亚锍基(episulfoniumylidene)]-D-葡糖醇内盐S-69b,81%产率(方案20)。用L-环石克酸酯71a处理1,5-脱水-2,3，4,6-四-(9-千基-5-硫代-D-葡糖醇(75)得到了化合物90a和91a的不可分离的混合物，异构体比例为3:1，68%产率(方案20)。而非手性的脱水木糖醇化合物74在与对映体的D-和L-环硫酸酯反应时产生对映体，这和手性化合物75是不同。对于该反应，产物90a和90b是非对映体，而不是对映体。再次通过NOESY试验建立主要异构体90a形成立体结构的锍中心上的立体化学。在H-l'a质子和H-5之间观察到了NOE的强相关性。此外，在H-2'和H-5之间也具有NOE相关性，证实亚千基保护的赤藓醇侧链与H-5同侧。没有观察到H-lax和H-6a/H-6b的NOEs。因此，对于化合物卯a,锍中心的绝对构型是R;即与先前发现的非对映体90b相同的立体化学(注意，由于顺序规则(sequencerule),在卯a和90b之间的R/S构象变化，此时并非意味着硫的立体化学中的变化)。因此，在两种情况下，与环疏酸酯试剂的构象(71a和71b)无关，从化合物75的最小阻碍的P-面优先发生硫的烷基化。然后对含有90a和91a进行氢解主要得到1,5-二脱氧-l,5-[[(2R,3R)-2,4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]-R-环亚锍基]-D-葡糖醇内盐R-69a，产率67%(方案20)。在除去保护基基时，化合物R-69a和S-69b采用了4d构象，如邻质子偶合常数所指出的。这将所有环取代基置于平伏方向，如对于木糖醇系列所观察到的。4丄4目标硒化合物四氬励杂吡喃76在HFIP溶剂中与D-环硫酸酯71b偶合，得到两种化合物92b和93b的不可分离的混合物(1:4比例)，产率96%(方案21)。这两种化合物在形成立体结构的硒中心是非对映体。在硒上进行烷基化，如硫一样，得到亚,基保护的赤藓醇侧链，或者与C-3千氧基呈顺式，或者与C-3节氧基呈反式。通过比较NMR数据和4克类似物88b/89b的lt据和分析NOESY光语(如下所示)，发现主要产物93b是其中亚千基保护的赤藓醇侧链与C-3的苄氧基呈反式。次要产物92b是其中亚苄基保护的赤藓醇侧链与C-3苄氧基呈顺式。然而，该比例与用四氢噻喃产物88b和89b获得的比例相反，对于后者主要异构体是顺式异构体。在化合物92b和93b观察到的占优势的构象与相应的硫类似物相同，后者将所有三个千氧基置于轴向，因此有助于1C4构象，如偶合常数所证明的。处于优先^4构象的主要异构体93b将硒烷基置于轴向位置。与硫类似物相比，化合物92b/93b中较长的C-Se键合必然在硒烷基和C-2和C-4之间产生不那么强烈的偏转空间相互作用。40然后化合物92b和93b的混合物经由氲解去保护基，主要得到一种非对映体70b，产率39%(方案21)。低产率的原因是催化剂被分解产物毒化，并且反应不能完全进行。该主要化合物由NMR方法表征，并发现是1,5-二脱氧-l,5-[[(2R，3R)-2,4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]R-环亚硒错基(episelenoniumylidene)]-木4唐醇内盐R-70b。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>也进行了硒基醚76和L-环硫酸酯71a的反应。该产物是在形成立体结构的硒中心的两种非对映体的不可分离混合物92a和93a，比例1:3(方案21)。(Scheme21)。对于对映体93a和93b，通过对含有其次要非对映体的化合物的混合物进行NOESY试验，证实形成立体结构的硒中心的构型。在各种情况下，发现主要异构体是其中赤藓醇侧链占据'C4优先构象的轴向位置。通过H-lb'和H-5eq之间的相关性和H-l'a和H-leq之间的相关性证实了这一点。轴优势将仅仅意味着H-1a/H-1'b和H-5eq之间的相关性，以及H-1'a/H-1'b和H-1eq之间的相关性，因为围绕C-l'-Se键合的自由旋转将不会允许H-l'a和H-l'b质子和轴C-l和C-5质子相互作用，因为它们在硒基醚环的另一侧方向。因此，在H-l'a/H-rb和H-lax/H-l叫之间不存在NOEs。另一方面，平伏优势将意味着在H-l'a/H-l'b与H-lax和H-5ax之间，以及可能的H-l叫和H-5eq的相关性。因此，对于化合物93b，在硒中心的绝对构型是R，并且对映体93a的绝对构型是S。在两种情况下，赤藓醇侧链与C-2和C-4的千氧基是顺式，与C-3千氧基是反式。然后含有92a和93a的化合物经由氢解去保护基，主要得到一种非对映体70a,25%产率(方案21)。主要化合物通过NMR4支术表征，并发现是所需的1,5-二脱氧-1,5-[[(25,35)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]-S-环亚励錄基]-木糖醇内盐S-70a，化合物R-70b的对映体。4.2Salacinol的《连增长同系物上面描述了Salacinol及其对映和非对映异构体的合成。此外，本发明的发明人开发了合成Salacinol同系物，其具有延长的糖醇侧链。在一实施方式中，该侧链可以具有5和6个碳。四种Salcinol同系物94-97显示如下。原则上，所需化合物可以从锍-硫酸酯二糖类似物98-101获得；这些类似物是新型碳水化合物衍生物的代表，并可以具有其自身值得注意的性质。它们是二糖类似物，其中永久正电荷同时存在于未还原环和键合杂原子上。因此，它们可以是部分正电荷的模拟物(mimics),是在酶催化的糖苷水解的过渡状态阶段中产生在类似原子上的。本发明的发明人的合成策略与用于上述有关结构的发明人的优势策略相似。这涉及1,3-环硫酸酯环通过硫化物的亲核进攻而开环。此时，选择目标结构，部分是因为适当环硫酸酯衍生物的可获得性。对于搜寻碳水化合物衍生物的1,3-环硫酸酯碳的文献检索得到吡喃葡萄糖苷4,6-(9-环硫酸酯10237和10338，以及木糖衍生物10439和半乳糖衍生物1054G。这些衍生物已经显示出与氧、氮和硫亲核试剂在伯碳上的选择性反应。排除了曱基吡喃糖苷102和103,这是因为在去保护基所建议的(有可能敏感的)锍中间体时，可能需要水解糖苷键的严格条件。认为化合物104和105更合适，并可以通过文献方法制备。其它三种环」琉酸酯可以通过新型方法制备。千基吡喃葡萄糖普4,6-环硫酸酯107可以通过Sharpless方法8，从已知千基吡喃葡萄糖苷106"制备，并且相似的处理曱基和苄基阿拉伯糖吡喃糖苷10842和109可以产生环^J臾酯110和111(方案22)。,0\.、OCH3'''OR〇R102R=H103R=Bz43可以容易地制备环石克酸酯衍生物104和105。然而，化合物110和111中的反式稠合[5.6]双环系统，比顺式稠合[5.6]二环化合物104或化合物105或107的[6.6]顺式或反式稠合环系与这些化合物更具环张力。通过合成110和111期间的分子相互反应，导致形成大量的二硫酸酯二聚物。仔细控制反应物浓度和温度，可以适度产生单体的环硫酸酯110和111，将其分离为纯结晶固体。方案22HO0\VDBnHOT'OBnOBn1.SOCI2/Et3No2.RuCI3/Nal041060\、ORO已n108R=CH3109R=Bn1.SOCI2/Et3NRuCI3/Nal04110R=CH31"R=Bn所需二醇109是用类似于108所报道的方法来制备的42。因此，使用Helferich方法，通过苯曱醇与糖基溴化物11244的糖基化，制备苄基阿拉伯呋喃糖苷11343。除去苯曱酸酯保护基，得到114，然后将3-和5-位以四异丙基二硅氧烷衍生物115的形式封端。在反应中将2-羟基保护为二苄醚116的形式，这需要仔细监控反应以防止过早发生曱硅烷基裂解和随后将暴露的羟基千基化。最后，用氟化物处理116，除去甲硅烷基保护基，得到二醇109(方案23)。方案23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>硫化物117可以来自先前的工作25，并可以更方便地通过类似于开发相应硒衍生物26'88'89的方法制备。化合物117分别和每个环硫酸酯104、105、107、110和111进行反应，得到保护的硫酸锍化合物118-121(方案24)。这些反应所选择的溶剂是1，1,1,3，3,3-六氟异丙醇(HFIP)，本发明的发明人先前已经发现该溶剂在由中性前体物53产生锍盐的反应中提供了显著优点。与环硫酸酯104的初始试验表明，加入K2C03(本发明人通常预先已经将其包括)可以保证反应混合物不变成酸性，这种酸性是通过痕量水将环硫酸酯水解造成的，不是需要的。在目前的情况下，碱的存在可以导致104的分解和所需要偶合产物118的低产率。因此，所有随后的反应可在没有碱的条件下进行。此外，在某些情况下，比环硫酸酯微过量的使用硫醚117可以得到较高的产率。方案245'121R=CH3122R=已n环硫酸酯的反应性在很大程度上可以改变，同时葡糖衍生物107具有最小的反应性，并且在70。C、42小时之后，刚好以31%的产率得到所需要的产物。相反，具有张力的环硫酸酯111最具反应性，并且在40。C、只有2.5小时之后，偶合产物122的产率是85%。在仲环石克酸酯中心的伯位进攻辟^醚117的选择性是出色的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体产物。在粗产物反应混合物的NMR谱中的证据说明，通过对硫醚117的P-面进行亲电子进攻而形成的次要量的立体异构体，可以得到以立构化的硫为中心非对映的产物。这些次要异构体是以可变比例(在化合物120的情况下，至多20%)制备的，但由于色谱迁移度的相似性，大多数情况下，不能够获得无主要异构体的这些次要异构体。然而，在偶合产物122的情况下，几乎可以获得异构体122p的纟屯馏份，并且用NMR波谱表征产物。它的^和。CNMRi普与主要异构体122a的非常相似，但NOESY谱显示了清晰的H-5至H5'和H-la至H5湘关性，暗示这些原子在锍盐环上是共面的。相反，主要异构体122a显示出H-lb至H5'相关性，正如在锍中心的相反构型的异构体(图5)所期望的那样。就一切情况而论，可以用色语除去次要(3-异构体，即使大多数情况上需要损失一部分主要a异构体。在方案24中，偶合产物118-122的最终产率指的是纯的产物(利用一或两次色谱之后分离的异构体)。由于对在反应性锍盐的存在下进行两个或三个连续反应所遇到问题的某些考虑，本发明人最初采用了脱保护步骤。本发明人的第一次尝试强化了这种不容易性。首先，用三氟乙酸水溶液处理锍盐118，以除去异亚丙基，而后用NaBH4处理，还原半缩醛，只得到难处理的混合物。类似地，虽然化合物121中的千基的氢解似乎很成功，但按照反应混合物的TLC分析，最后得到单一产物；过滤除去催化剂，浓缩，导致这种初始产物的分解，得到非常极性的物质。对于化合物121，本发明人已经不能进行有效的脱保护方案。相反，当相应的千基苷122氢解时，几乎以定量的产率得到l:la:P混合物形式的半缩醛产物。除去溶剂之后，粗产物是稳定的，甚至在环境温度下、在水溶液中贮存几天之后也无变化。尽管如此，通常立即用NaBH4还原粗产物，提供所需要的糖醇锍硫酸盐化合物97，两步产率66%(方案25)。类似处理受保护化合物119和120，通过中间体半缩醛衍生物99和100，可以得到目标化合物95和96。化合物118的脱保护需要三个步骤，以两个可能顺序之一最后进行实施，得到94(方案25)。发现首先除去苄基(步骤A)获得异亚丙基化合物123是有利的，这是由于发现最初得到1,2-二醇124的可选4奪方法(步骤B)可在随后的氢解反应(在MeOH溶剂中)期间导致部分转化为甲基呋喃糖苷混合物125。通过用三氟乙酸水溶液重新处理，曱基苷能够水解，得到中间体半缩醛98，但这种另外的步骤导致总产率降低。如同先前的化合物一样，用NaBH4还原半缩醛，得到化合物94。以吸湿性的胶质形式获得锍硫酸盐94-101，其不适合燃烧分析。尽管进行了深入的努力，不能使它们结晶。然而，它们普遍地以光谱法为特征。以正离子模式的化合物94_97的47MALDI-TOF质语典型地显示了归属于钠加合离子(M+Na)的质量基峰和相当于M+H和M+H-S03H的较低强度峰。受保护的化合物118-122破碎，得到M+H-S03基峰和低强度M+H和M+Na峰。这种性质对于这类化合物是普遍的，并且类似于硫酸盐化的碳水化合物的性质(其在MALDI质语中显示失去了硫酸根离子)45。两个受保护和去保护基的锍化合物还以较高质量显示出可变强度的二聚物或三聚物簇离子峰。化合物94-101还以高分辩质谱为特征。化合物98-101的NMR谱显示了在半缩醛中心与a/f3异构体混合物相当的两组共振态。在NMRi普中，Hl和H2之间的偶合常数可归属a-或(3-异构体的这些共振态，并且按照COSYi普的分析来归属其它共振态。化合物94-97的NMR谱也与归属的结构一致，并且几乎与具有类似结构锍盐的那些部分的salacinol相同(参见表5和6)。与salacinol的情况相同25,在每个94-97中的立构硫原子的立体化学完整性得到保持。方案25OHOH12010096,d、.、OBnOHOHBnCT.、oso3BnOOBn122OBnaH2,Pd(c),bTFA/H20,cNaBH4/H20本发明人试验了94-101针对重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的糖苷酶抑制特性，MGA是关键的肠内葡糖苷酶，其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身，并且与II型糖尿病的控制相关。虽然化合物94不抑制MGA的活性，但化合物95-97分别显示了0.25、0.26和0.17(iM的Ki值。为了对比的目的，salacinol可以抑制MGA,具有0.19|aM的Ki值。C-4'立构中心的立体化学在化合物的抑制活性中起一定作用。双糖类似物98-101针对MGA不具有活性。4.3Salacinol的D-甘露糖衍生的链增长类似物在另一个实施方案中，基于衍生自D-甘露糖的硒代和硫代脱水糖醇，本发明人公开了两个系列的硒锚和锍硫酸盐125-128的合成。该类似物含有六个碳原子、以及环杂原子取代基(S，Se)和5与6元杂环的增长的非环形链。这些合成使用了1，3-环硫酸酯，也在四个步骤中衍生自D-甘露糖。偶合产物上的异亚丙基缩醛和亚节基缩醛保护基，可以确保容易地用TFA脱保护，获得最终化合物125-128。逆合成分析表明，通过用衍生自D-甘露糖的末端1,3-环硫酸酯将受保护的脱水-杂糖醇在环杂原子处进行烷基化，能够合成类似物125-128(方案26)。OH〇HOHOH125X=S126X=Se127X=S128X=Se49方案26X=Se,SR,P—呆护基然而，应该仔细考虑硒代和硫代脱水糖醇和环硫酸酯的保护基的选择，特别是在硒类似物的情况下。本发明人先前的工作提出，对于硒类似物，脱保护步骤的氢解和强碱性条件是有问题的26，88，'6。因此，本发明人希望只使用异亚丙基和亚千基缩醛作为硒代和石克代脱水糖醇129-132和环硫酸酯的保护基，这是由于这些缩醛将会进行酸性水解。Ph本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过程中释放环张力是有利的2'A26'88'i6。因此，在环硫酸酯133的2，4-位的亚千基缩醛起到双重作用作为保护基，以及作为与杂环醚129-132的偶合反应的促进剂。偶合反应之后，然后通过用三氟乙酸进行简单的处理，能够容易地将产物去保护基。由D-甘露糖(134，方案27)开始，合成异亚丙基保护的1,4-二脱氧-1，4-硫代-D-脱水塔罗糖醇(129)和1,4-二脱氧-l,4-硒代-D-脱水塔罗糖醇(130)。首先在干燥丙酮中，用对曱笨磺酸作为催化剂，用2,2-二曱氧基丙烷处理D-甘露糖，得到2,3,5,6-二-(9-异亚丙基-D-甘露糖(135)95。其后用硼氢化钠还原化合物135，得到相应的二醇136。然后，用甲磺酰氯和吡啶处理，将二醇转变为相应的二曱磺酰化物137,产率80%。在DMF中，用硫化钠处理二曱磺酰化物，制备异亚丙基保护的1，4-二脱氧-1,4-硫代-D-脱水塔罗糖醇129,产率92%。当二甲磺酰化物137与硒和硼氬化钠在60-65°C、在EtOH中进行反应时，获得异亚丙基保护的1，4-二脱氧-l，4-硒代-D-脱水塔罗糖醇130，产率60%(方案27)。方案27130,60%用D-甘露糖作为原料，也可以合成异亚丙基保护的1,5-二脱氧-1,5-硫代丄-脱水山梨糖醇(131)和硒代丄-脱水山梨糖醇(132)(方案28)。首先在干燥DMF中，用对曱苯磺酸作为催化剂，用2-曱氧基丙烯处理D-甘露糖134，得到动力学控制的产物，2,3,4,6-二-0-异亚丙基-D-甘露糖(138)96。随后用硼氬化钠还原化合物138，得到相应的二醇139。然后，用曱磺酰氯和吡啶处理，将二醇139转变为相应的二曱》黄酰化物140，产率90%。在DMF中，用硫化钠处理二曱磺酰化物140，制备异亚丙基保护的1,5-二脱氧-1，5-硫代-L-脱水山梨糖醇(131)，产率85%。在EtOH中，在60-65。C，二曱磺酰化物140与硒和硼氢化钠反应，得到异亚丙基保护的1,5-二脱氧-l，5-硒代-L-脱水山梨糖醇(132)，产率62。/。(方案28)。51方案28然后探究了受保护的硫代-D-脱水塔罗糖醇129和硒代-D-脱水塔罗糖醇130的偶合反应(方案29)。偶合反应所选择的溶剂是不平常的溶剂1，1，1,3，3,3-六氟异丙醇(HFIP)，其在本发明人以前的工作中已经说明，可以在类似反应中提供显著的优点。通过本发明人以前工作所开发方法制备的环硫酸酯133用作偶合试剂。使环硫酸酯133与异亚丙基保护的硫代-D-脱水塔罗糖醇129和硒代-D-脱水塔罗糖醇130反应，分别得到相应的受保护的锍和硒错化合物141和142(方案29)。方案29'X、0、__〇129X=S130X=SeHFIP,K2C03—60-65°C,X=Se70-75°C,X=S133141X=S,85%142X=Se,73%用类似的方式，受保护的硫代-L-脱水山梨糖醇131和硒代-L-脱水山梨糖醇132与环硫酸酯133的偶合反应，分别得到受保护的锍和硒错化合物143和144(方案30)。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>硫代-D-脱水塔罗糖醇129、硒代-D-脱水i荅罗糖醇130、硫代-L-脱水山梨糖醇131和硒代-L-脱水山梨糖醇132与环硫酸酯133的反应性略微不同。5元硫代-D-塔罗糖醇129和硒代-D-脱水塔罗糖醇130比它们的6元对应部分硫代-L-脱水山梨糖醇131和硒代-L-脱水山梨糖醇132更具反应性，这可以用后者案例中的偶合反应需要较高温度来说明。分别在70-75。C和60-65°C，5元环状化合物129和130容易与环石克酸酯反应，而6元环状化合物131和132在此溫度下反应非常慢，并且得到低产率的偶合产物。当温度分别升至卯-95。C和80-85。C时，化合物131和132容易与环硫酸酯133反应。在相同系列内，发现硒基糖醇比它们的硫对应部分略孩i更具反应性。与进攻次级中心的可能性相比，化合物129-132对于进攻环〃琉酸酯133的初级中心的选择性总是出色的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体。在硒代-D-脱水塔罗糖醇130与环硫酸酯133的偶合反应的情况下，形成少量(<10%)非对映体，这是由于在硒代-D-脱水塔罗糖醇130的面进行亲电子进攻引起的。然而，在所有其它情况下，不能检测到以立构杂原子为中心的非对映异构体。通过1D-N0ENMR波谱来建立化合物141-144的杂原子中心处的绝对立体化学(图6)。因此，例如，化合物142的1DN0E谱表明了H-4至H-l'b的相关性，意味着这些氢是共面的，因而，侧链的C-l'必须与杂环部分的C-5处于反位。通过用三氟乙酸处理，进行偶合产物141-144的脱保护(方案31)。用二氯曱烷冲洗掉裂解的保护基之后，将得到的残余物用快速色谱纯化，得到化53合物125-128非晶形、吸湿性的固体。用光谱方法表征这些化合物。方案31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>4.4基于硒代糖醇和石克代糖醇的Salacinol类似物在进一步实施方案中，合成了基于新的硒代-和硫代糖醇(衍生自D-古洛糖酸-Y-内酯和L-抗坏血酸)的一系列salacinol类似物145-152。正如下面表明的那样，如下合成目标化合物用异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硫代-和硒代-D-蒜糖醇和4-硫代-和硒代-L-蒜糖醇对1,3-环硫酸酯(衍生自D-葡糖和D-甘露糖)的最小位阻的碳原子进行亲核进攻。将偶合产物脱保护，得到新的锍和硒东t离子，其含有多羟基化的、4和6个碳的非环形链，在立构中心具有不同的立体化学，并且具有1,4-脱水-4-硒代或4-硫代-D-或L-糖醇杂环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>151X=Se152X=S逆合成分析表明，通过用末端1,3-环硫酸酯将受保护的脱水-糖醇的环杂原子进行烷基化，能够合成类似物145-152。由合适的碳水化合物原料，够合成受保护的脱水-糖醇和环硫酸酯。(方案32)￡方案32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>然而，应该仔细考虑硫代-和硒代-脱水糖醇和环硫酸酯的保护基的选择，特别是在硒类似物的情况下。对于类似的硒类似物，脱保护步骤的氢解和强碱性条件被证明是有问题的；因此，需要避免这些条件26風16。因此，本发明人希望只使用异亚丙基和亚苄基缩醛作为硫代-和硒代-脱水糖醇153-156和环硫酸酯157和158的保护基，这是由于这些缩醛对于酸性水解都是不稳定的。本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过程中释放环张力是有利的29，26'88'i6。因此，在环硫酸酯157和158的2,4-位的亚千基缩醛起到双重作用作为保护基，以及作为与化合物153-156的偶合反应的促进剂。偶合反应之后，然后通过用三氟乙酸进行简单的处理，能够容易地将产物去保护基。由可商业购买的D-古洛糖酸f内酯(159，方案33)开始，合成异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1,4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)。首先，在千燥丙酮中，用对曱苯磺酸作为催化剂，用2,2-二曱氧基丙烷处理D-古洛糖酸个内酯，得到2,3，5，6-二-(9-异亚丙基-D-古洛糖酸-y-内酯(160)95。随后用硼氬化钠将内酯160还原，得到相应的二醇161。然后，用曱磺酰氯和吡啶处理，化合物161转变为二曱磺酰化物162，产率80%1()5。当二曱磺酰化物162与硒金属和硼氢化钠在60-65。C、在EtOH中进行反应时，获得异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇153，产率62%。在DMF中，用硫化钠处理二甲磺酰化物，制备异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇154，产率92%(方案33)。方案33虽然对映体异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇(155)和1，4-脱水—4-硫代-L-蒜糖醇(156)原则上能够由L-古洛糖酸-Y-内酯制备，但高成本的这种原料使得这些合成不切实际。因此，在这种合成中，廉价的和可商业购买的L-抗坏血酸(163)用作原料(方案34)。将L-抗坏血酸163进行氢解，得到L-古洛糖酸于内酯(164)，产率71%1%。首先，在干燥丙酮中，含有对曱苯磺酸作为催化剂，用2，2-二曱氧基丙烷处理化合物164,得到2，3,5,6-二-0-异亚丙基-L-古洛糖酸f内酯(165)"4。然后，用硼氬化钠还原内酯165,得到相应的二醇，接着，用曱磺酰氯和吡啶处理二醇，转变为二曱磺酰化物166。当二曱磺酰化物166与硒金属和硼氢化钠在60-65°C、在EtOH中进行反应时，获得异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇155，产率67%。在DMF中，用硫化钠处理二曱磺酰化物166，制备异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硫代-L-蒜糖醇156，产率82%。由于认为salacinol1和它的硒锚类似物blintol(3)是迄今为止针对人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶最具活性的糖苷酶抑制剂类别，本发明人首先专心于异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1，4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)与环碌u酸酯157的偶合反应，该偶合反应可以在salacinol和blintol中提供相同的侧链(方案35)。偶合反应所选择的溶剂是不平常的溶剂U，l,3，3,3-六氟异丙醇(HFIP)，与其它溶剂相比较，其可以在这类偶合反应中提供显著的优点，如上所指出26'88，16。按照先前描述所制备的环硫酸酯157,88,与异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1，4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)反应，分别得到相应的受保护的硒错和锍硫酸盐167和168(方案35)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>按照类似的方式进行对映体异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇(155)和1,4-脱水-4-硫代-L-蒜糖醇(156)与环硫酸酯157的偶合反应，分别得到相应的受保护的硒错和锍硫酸盐169和170(方案36)。155X=Se156X=S<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>方案36HFIP/K2C03X=Se,65。C-70JCX=S,70°C-750C169X=Se,90%170X=S,92%接下来，本发明人把他们的注意力转向给脱水糖醇153-156连接较长侧链的可能性。基于kotalanol(其具有7个碳侧链，而不是salacinol的4个碳的侧链)的事实，本发明人对较长侧链发生兴趣，其对某些糖苷酶显示出更强的抑制活性。由于kotalanol的确切立体化学还不是已知的，通过在脱水杂糖醇的杂环的立构中心连接不同链长的侧链和不同的立体化学，系统地研究这类化合物的结构-活性关系是必要和重要的。为了该目的，选择由受保护的6个碳、多羟基化链组成的环硫酸酯1581Q7。使环硫酸酯158与异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)和1,4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)与它们的对映体155和156在HFIP中反应，分别得到相应保护的硒错和锍化合物171-174(方案37)。59方案37HFIP/K2CQ3X=Se,80oC-85。CX=S,9D°C-95°CO、》153X=Se154X=S158171X=Se,70%172X=S,82%O、155X=Se1156X=S158HFIP/K2C03X=Se,80oC-85。CX=S,90oC-95°C173X=Se,67%174X=S,79%异亚丙基保护的1,4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇(153)、1,4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇(154)、1，4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇(155)和1,4-脱水-4-硫代-L-蒜糖醇(156)与环硫酸酯157和158的反应性略微不同。对于相同的脱水糖醇，环硫酸酯57比环硫酸酯158更具反应性，也可以导致较高产率的偶合反应。因此，与环硫酸酯157的偶合反应通常以90-95%的产率进行，而环硫酸酯158典型地得到70-80%的产率，剩余部分由原料和少量的分解产物组成。对于相同的环硫酸酯，硒基糖醇比它们的硫对应部分略微更具反应性，这可以通过偶合反应需要不同的反应温度来证明。对映体对化合物153/155和154/156与环硫酸酯157和158的反应性几乎相同。与进攻次级中心的可能性相比，化合物153-156对于进攻环硫酸酯157和158的初级中心的选择性总是出色的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体。在异亚丙基保护的1,4-脱水—4—硒代-D-蒜糖醇(153)和L-蒜糖醇(155)与环辟u酸酯157和158进行偶合反应的情况下，通过在硒代-D-蒜糖醇153的面和硒代-L-蒜糖醇155的面的亲电子进攻，形成少量(5-10%)立体异构体，得到硒中心处为非对映体的产物，但不能分离出纯品的形式。然而，在相应的硫基蒜糖醇的反应中，不能检测到这类副产物。通过用三氟乙酸处理，进行偶合产物167-174的脱保护(方案38)。用二氯曱烷沖洗掉裂解的保护基之后，将得到的残余物用快速色谱纯化，得到化合物145-148非晶形、吸湿性的固体。然而，在化合物171-174的情况下，用TFA延长(至多48小时)处理之后，甚至会残留一些亚千基缩醛保护基(至多30%，通过NMR测定)。通过在80%乙酸中氢解，残留亚千基缩醛最后断裂，得到相应去保护基的产物149-152非晶形、吸湿性固体。化合物149-152的产率很低，这部分是由于产物吸附在Pd/C催化剂上。通过光谱方法表征化合物145-152,正如在下面的实验部分所表明的那样。化合物145-152的MALDI-TOF质谱显示了主要裂解峰(]\^+忖3+-803)以及强度低得多的分子离子峰(M+Na+)。方案38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>145X=Se,57%146X=S,69%HHOHO〇HTFA167-174147X=SeT61%148X二S，65%〇H〇HHOH〇〇H149X=Se，38%150X=S，42%〇H〇H、〇HH,X〇S〇3〇HHOH〇HOOH151X二Se，47%152X=S'41%61通过1D-N0ENMR波i普来建立化合物145-152的杂原子中心处的绝对立体化学。例如，在化合物146的1DNOE谱(如下所示)中，清楚地显示出H-4至H-l'b的相关性，意味着两个氢是共面的。因此，侧链的C-l'必须与锍盐环的C-5处于反位。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>4.5含有侧羟曱基的Salacinol类似物的合成在本发明的进一步实施方案中，合成了salacinol的类似物和它的铵类似物。这些类似物在C-1位含有另外的羟曱基，意味着可以在糖苷酶的活性位点内形成另外的极性接点。用2,5-脱水-1，3:4,6-二-0-亚苄基-2，5-二脱氧-5-硫基-或1,5-亚氨基)-L-艾杜糖醇对2,4-0-亚千基-L(或D)-赤藓醇1,3-环硫酸酯的最小位阻的碳原子进行亲核进攻，合成目标两性离子化合物175-178。175X=S176X=S177X=NH178X=NH一般的合成策略包括用环硫酸酯衍生物在杂原子处将脱水-糖醇烷基化，由此选择性地进攻最小位阻的初级中心处的杂原子，可以得到所需要的靶分子。按照所报道方法108，通过相应的1,5-二-二硫代碳酸酯衍生物的自由基介导的环化，使用三丁基氢化锡，用a,a-重氮异丁腈(AIBN)作为自由基引发剂来合成硫醚(179)(方案39)。接着，通过顺序加入氢化钠、二硫化碳和在TI-IF中的曱基碘，由1,3:4,6-二-O-亚苄基-D-甘露糖醇合成相应的二硫代碳酸酯(方案39)。180.X=NH方案39:a)NaH,CS2,THF而后Mel(82%)b)bu3SnH,AIBN,曱苯,80"C(77%)c)MsCl/Py,CH2C12(89%)d)bnNH2,130。C(84%)e)Pd(OH2)/C,H2,EtOAc:MeOH(90%)。C2-对称的亚氨基糖醇(180)的合成是模仿Masaki和其同事的方法来进行的1Q9。通过曱磺酰化将C-2和C-5羟基活化，并且在130。C、在苄胺中加热二曱磺酰化物12小时，进行吡咯烷环的形成。两个中心完全反转所进行的环化，形成2,5二脱氧-2,5-N-苄基亚氨基-1,3;4,6-二-(9-亚苄基-L-艾杜糖酉享，产率87%。不同于Masaki和其同事的方法，本发明人选择使用Pd(OH)2/C和氢，用于除去N-苄基。目前，这种选择性的起因还是未知的。化合物180的nCNMR波语显示了只有三个碳共振态，因此证明分子具有C2对称轴。C方案40:试剂和条件a)HFIP，K2C03,70°C对于187(81%)和丙酮，60°C对于189(88%)。b)TFA，对于175(82%)和Pd/C，乙酸水溶液，H2对于177(86%)。本发明人选择用保护的D-和L-赤藓醇环硫酸酯(181和182)作为硫酸酯化烷基侧链将化合物179和180烷基化，其中两者都是由D-葡糖合成的MQ，在1，1，1,3,3,3-六氟异丙醇(HFIP)中，用环硫酸酯181将硫醚179平稳地进行垸基化24小时，得到锍盐187溶胶产物，产率81%(方案40)。随后，用三氟乙酸处理，除去所有三个亚千基，得到目标化合物175。利用'H」HCOSY、HMQC和HMBC实验，将175的'HNMR和13CNMR波谱完全确定。按类似的方式，179与对映体环石克酸酯182的反应，产生相应的-克酸4危188,产率78%,用TFA脱保护，产生所需要的产物176(方案41)。化合物176的NMR和13CNMR谱与175的类似。以在硫原子处(相应于起始硫醚(179)的C2轴)的单一异构体形式获得每个锍盐(175和176)。在进一步实施方案中，本发明人公开了6个碳链同系物、它们的硒和氮同源物、相应的非对映体(由于在杂环(191-196)的立构中心处的立体化学变化而产生)的合成路线。191X=Se192X=S193X=NH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>194X=Se195X=S196X=NHPh179X=S188X=S176X=S180X=NHW0X=NH178X=NH方案41:试剂和条件a)HFIP，K2C03,70。C对于188(78%)和丙酮，60°C对于1卯(80%)。b)TFA,对于176(79%)和Pd/C,乙酸水:容液，H2对于178(81%)。在含有K2C03的干燥丙酮中，胺180与L-环硫酸酯181反应，得到铵盐189，产率88%。在乙酸水溶液中，用Pd/C/H2进行亚千基的氢化裂解作用，实现脱保护，得到目标化合物177。在D20中，化合物的1HNMR共振态非常宽，但当用K2C03使样品呈碱性时，又很尖锐。类似地，胺180与D-环石克酸酯(182)的反应，产生相应的4妄盐190,产率80%;随后如前所述，通过氢解进行脱保护，得到所需要的产物178。4.6在立构中心具有不同立体化学的Salacinol的链增长类似物o一一66逆合成分析表明，通过用衍生自D-山梨糖醇的末端1,3-环硫酸酯将受保护的脱水-糖醇在环杂原子处进行烷基化，能够合成类似物191-196(方案42)。方案42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>然而，应该仔细考虑环硫酸酯的保护基的选择，特别是在硒錄类似物的情况下。本发明人先前的研究已经提出2M8'89，对曱氧苯曱基醚是脱水糖醇部分最合适的保护基。本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过程中释放环张力是有利的。相应地，本发明人预见到，其中2,4-位置被亚千基缩醛保护的环硫酸酯197能够提供这种功能。5,6-位置可以用异亚丙基缩醛保护。偶合反应之后，然后通过用三氟乙酸进行简单的处理，能够容易地将产物去保护基。197按照方案43所描述的方法，由可商业购买的D-山梨糖醇(198)开始，合成环硫酸酯197。按照Kuszmann等人报道的方法98,首先，在盐酸和水中用苯曱醛处理D-山梨糖醇，得到2,4-0-亚千基-D-山梨糖醇(199)。然后使化合物199与2,2-二曱氧基丙烯反应，得到2，4-6>-亚苄基-5，6-0-异亚丙基D-葡糖醇(200)98。然后，用亚硫酰氯和吡啶处理，将葡糖醇衍生物200转变为环亚硫酸酯，然后用高碘酸钠氧化亚硫酸酯，用氯化钌(III)作为催化剂，产生所需要的环^L酸酯197结晶固体，75%产率。OHOHOHOHOH山梨糖醇,1981.SOCI2,pyr2.Nal〇4,RuCI3PhCHOHCI,H20方案43Pho人oOHOHOH199,70%MeOOMe一/>TSAOHOHO-200,43%197,75%首先探究了环硫酸酯197与受保护的硒代阿糖醇和硫代阿糖醇的偶合反应。利用本发明人以前工作中所描述的方法，制备PMB保护的D-硒代阿糖醇201和D-硫代阿糖醇20253'88'89。使环硫酸酯197与D-硒代阿糖醇20188'89和D-硫代阿糖醇20253反应，分别得到保护的硒错和锍化合物203和204(方案44)。溶剂1，1,1,3,3,3-六氟异丙醇(HFIP)提供了显著的优点，正如在本发明人的先前工作中所观察的53，26'88'89。例如，当201与环硫酸酯197的偶合反应在100。C在丙酮中不进行的时候，其在HFIP中在65。C在12小时之内进行，得到203，产率95%。方案44OPMBHFIPK2C03201X=Se202X=S197203X=Se,95%204X=S,85%按照相应的D-异构体201和202所描述的方法，分别制备PMB保护的L-硒代阿糖醇205和L-硫代阿糖醇20688'89。使环硫酸酯197与L-硒代阿糖醇159和L-硫代阿糖醇206在HFIP中反应，分别得到相应的保护的硒^"和《克化合物207和208(方案45)。方案45,X、PMBO'PMBO''OPMB205X=Se206X=SHFIPK2C03PMBO'PM已Oi〇八，X\oso3o-197OPMB207X=Se,95%208X=S,83%本发明人接下来转向相应链增长的氮类似物的合成。利用本发明人建立的合成blintol的方法，合成PMB保护的D-和L-亚氨基阿糖醇212和216(方案46)。分别从L-木糖和D-木糖开始，分别制备相应的二曱磺酰化物210和2148S，，总产率分别是21%和16%。随后用烯丙胺处理二曱磺酰化物210和214,并在DMF中加热到90°C，保持12小时，分别得到烯丙基亚氨基化合物211和215。在90%乙腈水溶液中，将化合物211和215与Wilkinson's催化剂一起回流4小时，分别得到所需要的D-亚氨基阿糖醇212和L-亚氨基阿糖醇216。方案46i.-木糖209Rh(PPh3)3CI90%CH3CNS步"Ms-OMsPMBO、''OPMB210,21%总产率DMF,100CPMBO'PMBO、t)PMB211,85%PM日O'PWIBO、—OPMB212,75%D-木糖213Rh(PPh3)3CI90%CH3CN8步PMBO*'OMs-OMsP陽O-''OPMB214,16%总产率H凡DMF,100CPMBO,''〈)PMBO"bPMB215,85%PMBO'OPMB216,70%然后，按照先前合成ghavamiol中所描述的方法，在丙酮中进行212和216与环硫酸酯197的偶合反应16。在55。C平稳地进行反应，分别得到相应的偶合产物217和219(方案47)。方案47H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>丙酮丙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>PMBO'OPMB219,81%石西代-、硫代-和亚氨基阿糖醇与环硫酸酯197的反应性略微不同。亚氨基阿糖醇最具反应性，而硫代阿糖醇在三个之中反应性最小。与进攻仲碳原子的可能性相比，硒代-、硫代-和亚氨基阿糖醇衍生物进攻环硫酸酯的伯碳的选择性总是出色的，并且决不会检测到可分离量的区域异构体。值得注意的是，在硒代阿糖醇201和205与环硫酸酯197的偶合反应的情况下，通过在D-硒代阿糖醇的(3面和L-竭代阿糖醇205的a面进行亲电子攻击，有少量(小于10%)的立体异构体形成，得到产物，其以硒为中心是非对映的。通过用三氟乙酸处理，进行偶合产物203、204、207、208、217和219的脱保护(方案48)。将得到的残余物用快速色谱纯化，得到化合物191至196非晶形，吸湿性的固体。方案48PhXX207Se194Se,71%208S195S,75%218NH196NH,80%通过NOESY光谱来建立化合物191-196以杂原子为中心的绝对立体化学(图8)。例如，在化合物192的NOESY镨中，清楚地显示出H-4至H-l'b的相关性，意味着它们是同面的。因此，侧链的C-l'必须与锍盐环的C-5处于反位(图8)。然而，由于信号重叠，不能清楚地建立H-l'a或H-l'b与H-la、lb的相关性。作为所关心的终点，我们评论在该研究中合成的化合物针对重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的抑制活性，MGA是关键的肠内葡糖苷酶，其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。在通过salacinol显示的杂环中具有D-阿糖醇构型的化合物191和193，分别具有41和26的Ki值。相反，硫类似物192不是活性的。在在杂环中具有非天然的L-阿糖醇构型的化合物194-196中，碌u和氮同源物195和196是活性的，分别具有25和5|aM的Ki值。4.7Saladnol和Blintol的进一步的链增长类似物在本发明的进一步实施方案中，描述了1,4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇(salacinol的类似物)的新的链增长的锍和硒鏘盐。在2,5-二-(9-对甲氧笨曱基-4,6-(9-亚千基-D-甘露糖醇-l，3-环硫酸酯的最小位阻的碳原子处用2,3,5-三-0-对曱氧苯曱基-1,4-脱水-4-硫代-(或4-硒代)-D-阿糖醇进行亲核攻击，分别得到锍和硒镭硫酸盐。随后用三氟乙酸脱保护，得到目标化合物。在这些类似物中，引入增长的多羟基化的脂肪族侧链，同时保持salacinol的C-2'和C-3'的立体化学。设计这些化合物，期望它们比salacinol具有与葡糖苷酶的更高亲合性，这是因为非环形链中的另外羟基能够在活性位点内产生有利的极性接触。所有三个化合物可以抑制重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(其是涉及葡糖低聚糖在小肠中分解的关键肠内酶)，具有微摩尔范围的Ki值，因此对于II型糖尿病的治疗提供先导候选物。220X=S221X=Se逆合成分析显示，通过在合适保护的脱水-糖醇的硫或硒原子处进行烷基化，可以合成目标两性分子220和221。烷基化剂可以是环硫酸酯，由此，选择性进攻最小位阻初级中心的杂原子，能够得到所需要的化合物。ohgHX=S，Se方案49实际上，用2，3，5-三-0-对甲氧苯曱基-l,4-脱水-4-硫代-(223)或4-硒代(224)-D-阿糖醇打开4，6-0-亚千基-2,5-二-对曱氧苯甲基-D-甘露糖醇-l，3-环硫酸酯222可以平稳地进行，得到相应的偶合产物。硒化合物224的反应，得到以硒为立构中心的WS异构体，可以将其独立地分离和表征。硫代阿糖醇223和硒代阿糖醇224是按照报道的方法、由L-木糖合成的53，。所需要的环硫酸酯(222)是按照方案50所描述的方案、用5步由D-甘露糖醇合成的。由于先前经历了二千醚在锍和硒铕盐中氢解的困难，本发明人选择对酸不稳定的保护基，对曱氧苯甲基和亚苄基代替二苄醚。在NaH的存在下，在DMF中，1，3:4,6-二-0-亚苄基D-甘露糖醇(225)m与对曱氧基氯化千(PMB-Cl)的反应，提供完全保护的甘露糖醇衍生物226。然后，在曱醇中，使用催化作用的对曱苯磺酸(PTSA)轻微的乙酸水解，选择性的除去一个亚千基。平稳地进行反应，得到相应的二醇227，产率73%。然后，在三乙胺的存在下，用亚硫酰氯处理二醇，得到非对映体的亚硫酸酯(distereomericsufites)(228),而后用NaI04/RuCl3将它们氧化。224X=SeD-甘露糖醇0\,OOPMB々s;oo222O、，OOPMB、s'o228OHOHOPMB227方案50:a)NaH，PMB-CI,DMF(83%);b)PTSA,MeOH(73%);c)SOCl2Et3N,CH2C12(76%);d)NaI04，RuCl3.3H20,CH3CN:CC14(1:1)(86%)。222+223-OHOHS\OS03OPMBbPMBOPM已(5'OPMBHOS\OS03OHHO、OH229220方案51.a)K2C03，HFIP，65-70。C(77。/。)；b)TFA水溶液然后研究了2,3，5-三O-对曱氧苯曱基-l,4-脱水-4-硫代-(223)和4-硒代-D-阿糖醇(224)与环硫酸酯222的偶合反应。因此，在无水碳酸钾的存在下，将為i醚(223)和环硫酸酯的混合物在1，1，1，3,3,3-六氟异丙醇(HHP)中、在65-70°C下加热36小时，得到锍盐229溶胶产物，77%产率。使用三氟乙酸水溶液(TFA)将偶合产物脱保护，得到所需要的化合物220,产率82%。通过瞬态一维核奥弗豪泽效应(NOE)实验(其显示H-l'和H-4之间的相关性)的分析，将两性离子化合物确定为在C-5和c-r之间具有反式关系的异构体。4^照与4^类似物所描述的类似方式，合成;西同源物221。在HFIP中，在70°C,硒醚224与环硫酸酯222的偶合反应，得到硒错盐(非对映体230和231的混合物，比例5:2)，根据粗产物^NMR谱中的亚爷基质子共振态的比例来判断。这可能是由于C-Se比C-S键长，在C-Se键形成期间导致较小的空间位阻。用柱色语成功地分离两个异构体，用TFA分别处理，以定量产率得到所需要的硒错盐221和232。利用ID-瞬态NOE实验，确定主要异构体221在C-5和C-l'之间具有反式关系。a、,e、OS03OPMB222+224-^PMBOPMBO、OPMB230OHOH■SeOS03OPMBPMBOPMBO、'OPMB231反式顺式=5:2OHOHOHSe、OS03OH'HbHO、*OHHO、*OH221232方案52.a)K2C03,HFIP，65-70°Cb)TFA水溶液作为所关心的最后一点，检验了在该实施例中合成的化合物针对重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的抑制活性，MGA是关键的肠内葡糖苷酶，其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。在立构杂原子中心处具有相同构型(并且与salacinol或Wintol构型相同)的化合物220和221,分别具有0.65±0.10和0.94±0.06|uM的Ki值。以硒为中心具有非对映体构型的类似物232也是活性的，具有2.4±0.7(iM的Ki值。18Salacinol的D-来苏糖醇和D-核糖醇衍生的类似物本发明人也合成了salacinol类似物，其中杂糖醇环(hetroalditolring)是D-来苏糖醇(233)和D-核糖醇(234)、升且其中在C-3和C-2处的立体化学分别被反转。这些化合物可用于研究与糖普酶的结构-活性关系。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>通过将脱水-糖醇衍生物在环硫原子处进行烷基化，可以合成目标化合物233和234(方案53)。选择该路线，以便在提供灵活地合成具有不同糖环构型的化合物的方法。用发明人实验室先前合成的2,4-0-亚,基-L-赤藓醇-1，3-环硫酸酯(237产88将1,4-脱水-2,3,5-三-(9-对曱氧苯曱基-4-硫代-D-来苏糖醇(235)和1,4-脱水-2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-4-硫代-D-核糖醇(236)进行烷基化，应该分别得到化合物233和234。方案53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>所需化合物235是由可商业购买的D-来苏糖制备的，如方案54所示。按照Postema等人描述的方法99,从D-来苏糖开始，用三步制备2,3,5-三-0-千基-D-来苏吹喃糖苦(lyxofliranoside)(238)。用硼氢化钠还原238,得到二醇239，产率91%。使用叔丁基二曱基甲硅烷基氯选择性保护伯醇羟基，得到240，产率93%。使用对硝基苯曱酸，通过Mitsunobu反应，将D-来苏糖醇衍生物240转变为L-核糖醇衍生物241。分别使用曱醇钠和四丁基氟化铵，对硝基笨曱酰基和叔丁基二曱基曱硅烷基的脱保护，得到二醇242。虽然Elie等人报道了由L-核糖来制备2421,但该方法对于大规模合成不实用，这是二三o由于L-核糖非常昂贵。因此，本发明人从价格比较低廉的D-来苏糖开始，使用Mitsunobu反应，通过在C-4处翻转构型，合成242。使用曱石黄酰氯/吡咬，将化合物242转变为二曱磺酰化物，用硫化钠处理二曱磺酰化物，得到243,产率87%。为了消除有问题的氢解步骤(千基-保护的硫代-D-来苏糖醇和237之间的偶合反应之后，除去二千醚基团)，本发明人决定使用对曱氧苯甲基(PMB)保护基。酸敏感PMB基团是合适的选择，这是由于源于L-环^L酸酯的亚千基也对酸敏感，并且在237和235之间的偶合反应之后，两个基团可以在一个釜中裂解53。因此，可以使用Birch还原来断裂,基保护基，得到三醇244,产率86%。用PMB基团再次保护三醇244，得到所需化合物235，产率94%。方案54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>所需化合物236是由可商业购买的D-核糖合成的(方案55)。曱基2,3,5-三-(9-千基-D-呋喃核糖苷(245)是按照Barker和Fletcher所描述的方法，从D-核糖开始，用两步制备的1G1。1,4-脱水-4-硫代-D-核糖醇(246)是按照Naka等人描述的方法由245制备的1G2。PMB保护246，得到所需要的化合物236,产率91%。虽然以前Minakawa等人报道了236的合成1Q3,但本发明人使用了与上述制备235相似的可供选择路径(方案55)。方案55/0、，ARnf)Z"V^>OMe0岳D-核糖2步BnC)Z"^yOMe9步H(/""^Y^、1)NaH/DMFPMBO'Ref'.1')、■*-^Ref.20—一《、、PMBOOPMB243，^236本发明人接下来将其注意力转向偶合反应。由此，如下制备化合物247:在含有K2C。3的U,l,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)中,在70°C，用亚苄基保护的L-环硫酸酯237将PMB保护的脱水-4-硫代-D-来苏糖醇235烷基化，产率90%(方案56)。基于本发明人的先前工作选择HFIP作为溶剂，其中当HFIP用作溶剂时，偶合反应的产率最高53。使用K2C03，以防止环硫酸酯的水解25。借助于NOESY实验(显示H-4和H-l'之间的相关性)来确定以硫为中心的立体化学，提出，L-赤藓醇侧链和C-4取代基相互是反式的。使用三氟乙酸水溶液(TFA)将247平稳地进行脱保护，得到最终化合物233,产率78%。按类似的方式获得化合物234:通过236与L-环硫酸酯237偶合，严生锍盐248,产率92%(方案57)。用TFA水溶液脱保护，产生化合物234,产78235+237.HF1PK2C03方案56Pho人ol)MBO'S03—TFA水溶液HOPMBOOPMB247:二-一o率81%。如前所述，用NOESY实验建立立构碌u原子处的标准立体化学。方案57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>作为使人感兴趣的最终一点，本发明人筛选了在该研究中合成的、针对重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的化合物，MGA是关键的肠内葡糖苦酶，其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。化合物233和234不是MGA的有效抑制剂，而salacinol可以抑制这种酶，具有0.19(iM的Ki值。4艮明显，通过salacinol显示的杂环中的D-阿糖醇构型，对于活性是重要的。4.9合成链增长的顾、硫和氮类似物的新合成路线在本发明的进一步实施方案中，设计了合成链增长的硒、硫和氮类似物的新合成路线。本发明人已经假定，在糖醇侧链的2'位的立构中心处的立体化学(也就是S-构型)，对于抑制活性是关键的。由此，具有2'-S-构型的链增长的锍离子251和254(参见下面结构)，针对人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶具有活性，具有与salacinol类似幅度的Ki值。然而，得到化合物251和254的合成路线不太适用于相应硒类似物的合成，并且不能得到这些化合物。由于salacinol的硒同源物blintol显示其是比上述salacinol更有效的葡糖苷酶抑制剂，所以，salacinol的链增长的硒类似物的合成是特别值得注意的。相应地，本发明人设计了可能的合成路线，并且本文报道了其在硒、硫和氮类似物250-255的合成中的应用。250X=Se253X=Se251X=S254X=S252X=NH255X=NH合成策略类似于合成salacinol(l)所使用的策略，相关结构如上所述。它包括通过亲核进攻受保护的杂醚，打开1，3-环硫酸酯环(方案58)。方案58X=S,Se,NHP二保护基在与锍类似物251和254的合成有关的本发明其它实施方案中，使用,基保护脱水杂糖醇和环硫酸酯。使用氢解除去千基保护基。然而，硒类似物的相应合成应该是很难的，这是由于催化剂中毒，如本发明人先前合成salacinol的石西类似物的工作所示。在本发明的这种实施方案中，使用对曱氧苯曱基(PMB)保护杂脱水糖醇中的2、3和5-位。然而，对于所需要的、衍生自D-半乳糖和D-葡糖的1，3-环硫酸酯，认为PMB基团是不适合的，这是由于它们对氧化敏感。选择性保护邻接反式二平伏的二醇的方法非常少。近年来，Ley和其合作者引进二螺缩酮(dispiroketals)作为反式二平伏的1,2-二醇的保护基112，保护反式二平伏的1,2-二醇的高选择性是由于两个因素的组合形成空间较小需求的反式环接合点，和通过端基异构效应的操作，在两个缩酪中心处控制构型m。最近，Hense等人报道了使用丁烷双乙缩醛(BDA)保护基用于反式二平伏的1，2-二醇的便利方法113。本发明人预见，可以使用丁烷双乙缩醛(BDA)保护基用于环硫酸酯259和260。本发明人先前的工作还提出，在环硫酸酯的开环过程中释放另外的环张力是有利的25'88，29。因此，在环硫酸酯259和260的2,3-位置的BDA将起到双重作用作为保护基，以及作为与脱水杂糖醇256-258的偶合反应的反应促进剂。偶合反应之后，通过用三氟乙酸进行处理，能够容易地将BDA和PMB基团除去。O、-OBnPMBO'PMBOOPMB256.X=Se257.X=S258.X=NHOO、iOBn259OMe由卡基-D-p比喃半乳糖苦(261)开始合成BDA保护的环硫酸酯(259)"4(方案2)。按照Hense等人制备类似化合物所描述的方法113，将化合物261与2,3-丁二酮、原曱酸三曱基酯和曱醇一起回流12小时，同时CSA作为催化剂。然后使得到的千基2，3-64(2R,3R)-2,3-二曱氧基丁烷-2，3-二基]-P-D-吡喃半乳糖苷262与亚硫酰氯反应，得到相应的环亚硫酸酯，随后将环亚硫酸酯用高碘酸钠和RuCl3氧化，得到环硫酸酯259,产率67%(方案59)。方案59CH(OMe)3,CSA,MeOH,回流OMe262,72%259,60%两步由千基(3-D-吡喃葡萄糖苷(263)"5开始，合成BDA保护的环硫酸酯(260)(方案3)。将化合物263与2,3-丁二酮、原曱酸三曱基酯和曱醇一起回流12小时，用CSA作为催化剂，得到所需要的苄基2，3-0-[(2R,3R)-2，3-二曱氧基丁烷-2,3-二基]-P-D-吡喃葡萄糖苷(264)和苄基3，4-0-[(2R,3R)-2，3-二曱氧基丁烷-2，3-二基]-(3-D-吡喃葡萄糖苷(glucoopyranoside)p6"的混合物。产物264:265的比例是1.8:1，这表示，反应没有任何显著的区域选择性的进行113。幸好，用柱色谱可以容易地将化合物与反应混合物分离。用亚硫酰氯处理纯化的化合物264，得到环亚硫酸酯，随后将环亚硫酸酯用高硤酸钠和RuCl3氧化，得到相应的环^1酸酯260，产率67%(方案60)。方案60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>PMB保护的1,4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇(256)和1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇(257)与环硫酸酯259的偶合反应是在1，1，1,3,3，3-六氟异丙醇(HFIP)中进行的，与其它溶剂相比较，其可以提供显著的优点25，53，26，88，29。使环硫酸酯259与PMB保护的1,4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇(256)和1,4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇(257)反应，分别得到相应保护的硒錄和锍硫酸盐266和267，产率分别是72%和75%(方案61)。将碳酸钾加入到反应混合物中，从而将与痕量水反应的环硫酸酯的可能分解所产生的任何酸进行中和。然而，K2C03的存在也导致显著数量的副产物，这是由于环石克酸酯259与HFIP阴离子反应造成的。基于这种观察，在以后试-验中，应该大大地减少K2C03的加入量，并且不用分离副产物。环硫酸酯259比硒代-和硫代糖醇256和257存在微小过量，也可以提高产率。PMB保护的1,4-脱水-4-亚氨基-D-阿糖醇(258)与环硫酸酯259的偶合反应是在干燥丙酮中进行的，并且平稳地进行，得到相应保护的硫酸铵268，产率89%(方案62)。环硫酸酯260与PMB保护的1,4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇(256)和1,4-脱水—4-硫代-D-阿糖醇(257)的偶合反应，是在HFIP中进行的，分别得到相应保护的硒备t和锍硫酸盐269和270，产率分別是70°/。和78%(方案63)。在干燥丙酮中，PMB保护的1，4-脱水-4-亚氨基-D-阿糖醇(258)也与环硫酸酯260反应，得到硫酸铵271,产率90°/。(方案63)。OPMB256X=Se257X=S方案62OBn丙酮OMe55-60°C^O-■eOMe，NHOS03PMBOPMBO、bPMB268,89%方案61,OBnOMeHFIP/K2C〇3X=Se65-700CX=S75-80QC253OBn;o%龙sCO一-II6，7，6622、oPMB保护的1，4-脱水杂糖醇256-258与环碌L酸酯259和260的反应性不同。在三个当中，1，4-脱水-4-亚氨基阿糖醇258最具反应性，并且以良好的产率与环硫酸酯259和260反应。PMB保护的1,4-脱水-4-硒代-和硫代-D-阿糖醇256和257与环硫酸酯259和260的反应性较小，并且反应在丙酮中进行非常慢。因而必须使用极性溶剂HFIP来代替，HFIP被认为可以通过稳定新近的过渡状态来促进反应。PMB保护的1,4-脱水-4-硒代-D-阿糖醇256比其^L相应物257稍具反应性，这可以通过偶合反应需要的不同反应温度来证明。化合物256与259和260的偶合反应可以在60-65。C平稳地进行，以中等产率得到所需要的产物。然而，通过提高反应温度来提高产率，可导致产物的分解。另一方面，PMB保护的1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇257与环硫酸酯259和260的反应，在65-7(TC慢慢地进^f亍12小时，仍然残留大约30%原料257。将温度^R高至75-80°C，可以高产率完成反应。与化合物256-258进攻仲环硫酸酯初级中心的可能性相比，化合物259和260对于进攻环硫酸酯259的初级中心的选择性总是极好的，并且决不会斗佥测到可分离量的区域异构体。在硒代阿糖醇256与环石克酸酯259和260的偶合反应情况下，有可检测数量(5-10°/。)的立体异构体，其是以硒为中心非对映的。然而，由于色谱迁移的相似性，这些副产品不能从主要异构体中自由分离。然而，在相应的硫代阿糖醇257的反应中，不能检测到这类副产物。通过三步方法进行偶合产物266-271的脱保护。由于PMB和BDA基团方案63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>都对酸性条件敏感，所以用TFA处理很容易将它们裂解(方案64)。沖洗掉裂解的PMB和BDA基团之后，用柱色^"纯化残余物，得到相应的化合物272-277非晶形、吸湿性的固体。在高温下用TFA延长处理之后，在272-277的异头位置的苄基保护基没有裂解，只观察到痕量的裂解产物。方案64<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>通过NOESY实—险来建立化合物272-277的以杂原子为中心的绝对立体化学。例如，化合物272的NOESY谱(如下所示)，清楚地显示出H-4至H-l'b的相关性，意味着两个氢是同面的。因此，侧链的C-l'必须与锍盐环的C-5处于反面。在90%乙酸中，使用Pd(OH)2/C作为催化剂，对化合物272-277进行氢解。24小时之后，完全除去异头千基，得到相应的半缩醛。随后在水中用NaBKU还原粗产物半缩醛，提供所需要的最终产品250-255(方案65)。三步脱保护顺序的中等产率，部分是由于从污染的硼酸盐中很难分离最终产品。以吸水的胶质形式获得化合物250-255，其不适合燃烧分析，但可以用光谱方法对其表征。当用其它方式合成时，化合物251和254的^和13CNMR语与这种化合物的数据一致。以正离子模式的化合物250-255的MALDI质谱典型地显示了归属为钠加合离子(M+Na)的质量基峰和相当于M+H和M+H-S03离子的较低强度峰。最后，本发明人考察了在该可选择的合成实施方案中合成的化合物针对重组体人类麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的抑制活性，MGA是关键的肠内葡糖苷酶，其涉及将葡糖的低聚糖加工为葡糖本身。硒衍生物250和253每个具有1的IC50值。氮类似物255中的一个活性略^^J、一些，具有30juM的IC50值，另一个252具有100nM的IC50值。已经证明硫类似物251和254具有活性，分别具有0.25和0.26(iM的Ki值。方案65275,X=Se276,X=S277,X=NH253,X=Se,58%254,X=S,39%255,X=NH，62%5.0实施例下面的实施例将更详细地进一步说明本发明，但是应当理解，本发明不受这些具体实施例的限制。5.1实验方法旋光度是在20°C测量的。和13CNMR波谱分别是对质子和碳在400.13和100.6MHz下进行记录的。所有的归属均利用标准Bruker月永冲程序用二维'H、'H(COSYDFTP)或'H、"C(INVBTP)实验进行确认。分散在2,5-二羟基笨曱酸基质中的样品的MALDI-TOF质谱是利用PerseptiveBiosystemsVoyager-DE4义器获得的。色谱珪胶为Merckkieselgel60。高分辨率的质错为LSIMS(Fab)，在10000RP的KratosConceptH双聚焦质谱仪进行。5.2中间体的制备5.2.1实施例l-环硫酸酉旨(7)的制备(方案2)步嚴7-2，4-0-亚爷基-D-赤藓醇(5)化合物(5)是按照标准方法由4，6-0-亚千基-D-葡萄糖(4)制备的9'1U。化合物(5)已经由MacDonald等1()记述，但是没有表征，所以这里给出其特征。Mp138-139。C;[oc]D-44。(c1.0,MeOH);'HNMR(CD3OD):57.53-7,28(5H,m,Ar),5.53(1H,s，H-5)，4.2(1H,dd,J=10.1,3.6Hz,H-4a)，3.92(1H，dd,J=12,1,1.7Hz,H-la),3.74(1H,dd,/=12.1,5.7Hz,H-lb),3.67-3.55(3H,m,H-3，H-2，H-4b);13CNMR(100.6MHz，CD3OD):5139.52(CipS0)，129.77(Cpara)，128.99,127.49(4Cortho+meta),102.36(C-5),84.22(C-3),72.21(C-4),62.76(C-1),62.59(C-2);MALDI-TOFMS:m/e211(M++H),233(M++Na)。元素分析CnH,404的计算值C,62.83;H,6.72。实测值C,62.96;H,6.55。#嚴2-2，4-0-亚千基-D-赤藓醇-l,3-环亚硫酸酯(6)在冰浴中和N2气氛下，将二醇(5)(4.5g，21mmol)和Et3N(llmL,4当量)在无水CH2Cl2(90mL)t的溶液滴加到SOCl2(2.4mL,1.5当量)在无水CH2Cb(60mL)中的溶液中，同时进行搅拌。搅拌在0°C下连续进行，直至TLC(己烷乙酸乙酯(hex:EtOAc)，4:1)表明原料完全消失为止。混合物用CH2Cl2(150mL)稀释并用H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤。该有机溶液干燥(Na2S04)并在旋转蒸发器上浓缩。产物经快速色谱进行纯化[hex:EtOAc,4:l+0.1%Et3N]，得到两种非对映体的混合物(4.5g，82%)。异构体之一用EtOAc:hex进行选择性的重结晶。Mp137-139。C;[a]D十32。(c1.0,CH2C12);NMR(CD2C12):57.48-7.36(5H，m，Ar),5.68(1H，s,H-5)，5.04(1H,ddd，J二10.4,9.5,5.0Hz,H-3),4.80(1H，dd，J=10.4，10.4Hz，H-la),4.24(1H，dd，/=10.5,5.0Hz,H-4e)，4.18(1H,ddd，/=10.4,9.5,4.8Hz,H-2),4.06(1H,dd,/=10.4，4.8Hz,H-le),3.89(1H,dd，10.5,10.4Hz，H-4a);I3CNMR(100.6MHz，CD2C12):5137.14(Cipso),129.74(Cpara),128.65,126.50(4Cortho+meta),102.72(C-5),73.56(C-2),68.16(C-4)，63.90(C-3),60.18(C-1)。元素分析CH1205S的计算值C,51.55;H，4.72。实测值C，51.80;H，4.66。#嚴:2，各0-亚千基-D-赤藓醇-i3-环硫酸酯(7)将环亚硫酸酯(6)(3.5g，14mmol)溶解于MeCN(50mL)与CCU(50mL)的混合物中，并加入NaI04(4.1g,1.5当量)和RuCl3xH2O(50mg)，然后加入I2O(50mL)。在室温下剧烈搅拌该混合物，直至TLC(hex:EtOAc，4:l)表明原料完全消失为止。该混合物用Et2O(200mL)稀释并用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤。该有机溶液千燥(Na2S04)并在旋转蒸发器上浓缩。产物经快速色谱进行纯化[hex:EtOAc,4:l+0.1%Et3N],得到白色固体(3.5g,95%)。部分产物用EtOAc:hex进行重结晶。Mp115-125。C(分解)；[oc]D+4°(c1.0,CHC13);'HNMR(CD2C12):S7.48-7.37(5H,m,Ar)，5.65(1H,s,H-5),4.86(1H,ddd,J=10.2,9.8,5.0Hz,H-3),4.76(1H,dd，J=10.7,10.5Hz,H-la),4.65(1H,dd，J=10.5,5.0Hz，H-le)，4.44(1H，dd,J=10.5，5.0Hz,H-4e),4.25(1H,ddd,J二10.7,9.8,5.0Hz,H-2),3.97(1H，dd，J=10.5,10.2Hz,H-4a);13CNMR(100.6MHz,CD2C12):5136.32(Cips0),130.03(Cpara),128.74，126.52(4Cortho+meta),102.98(C-5),75.74(C-3),73.19(C-1),71.68(C-2)，67.64(C-4);MALDI-TOFMS:m/e273(M++H)。元素分析CH1206S的计算值C,48.52;H，4.45。实测值C,48.43;H，4.39。5.2.2实施例2-硫代-阿糖醇的制备(方案4)1，4-脱水-2，3，5-三-0-千基-4-硫代-D-阿糖醇(12)在冰浴中1,4-脱水-3-O-千基-4-硫代-D-阿糖醇(1.0g，4.2mmol)与60%NaH(0.85g，5当量)在DMF(20mL)中的混合物搅拌1小时。加入千基溴(1.9mL,3.8当量)在DMF(5mL)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。将该混合物加到冰水(150mL)中并用Et2O(150mL)萃取。干燥(Na2S04)该有机溶液并浓缩。产物经快速色谱纯化[hex:EtOAc,4:1]，得到浆液(1.6g，90%)。[a]D十5。(c1.6,CHC13);NMR(CDC13):57.38-7.23(15H,m，Ar)，4.64-4.45(6H，m，CH2Ph)，4'19(1H,dd,8.9,4.6Hz,H-2),4.11(1H，dd，J=7.2,3.8Hz，H-3),3.69(1H,dd,J=8.8,7.6Hz,H-5a)，3.57(1H，ddd，/=7.5，6.4,3.6Hz，H-4),3.50(1H,dd，8.9，6.3Hz,H-5b),3.08(1H,dd,J=11.4,5.1Hz,H-la),2.91(1H,dd，J=11,4,4.6Hz,H-lb)。13CNMR(100.6MHz，CDC13):5138.16,138.06,137.88(3Cipso),128.40-127.59(15CAr),85.08(C-3),85.04(C-2),73.01(CH2Ph),72.34(C-5)，71.85,71.50(2CH2Ph),48.99(C-4),33.10(C-1)。元素分析C26H2803S的计算值:C,74.25;H,6.72。实测值C,74.18;H,6.53。5.2.3实施例3-硒代-阿糖醇的制备(方案6)1，4-脱水-2，3，5-三-0-千基-4-硒代-D-阿糖醇(20)在-50。C的浴中，将硒金属(l.lg,14mmol)力口到液NH3(60mL)中并加入小片的Na(0.71g)，直到出现蓝色。加入小部分的硒(20mg)以除去蓝色。通过在水浴上升温除去NH3并加入DMF，且在高真空下除去剩余的NH3。加入曱磺酸化的化合物(18)(7.4g,12.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液，并在N2气氛下和70。C的浴中搅拌该混合物3小时。冷却该混合物并在高真空下除去溶剂。产物在CH2Cl2(150mL)和水(50mL)之间进行分配，有机溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并千燥(MgSO4)。产物经快速色谱纯化(hex:EtOAc,3:1)，得到黄色的油状物(4.74g,80%)。[oc]D十22。(c1.3,CHC13);'HNMR(CDC13):57.22-7.48(15H,m，Ar)，4.67，4.61(2H,2d,J^11.8Hz，CH2Ph),4.56,4.48(2H，2d,J=12.1Hz,CH2Ph)，4.53,4.50(2H,2d,CH2Ph),4,22(1H,dd,J=10.1,5.1Hz,H-2)，4.07(1H,dd，J=4.6,4.6Hz,H-3),3.85(1H，dd,9.2,7.6Hz,H-5a)，3.77(1H,ddd,J=7.5,6.9，4.5Hz,H-4),3.53(1H，dd,/=9.1，6.8Hz,H-5b)，3.11(1H,dd，《/=10.4,5.1Hz,H-la),2.96(1H,dd,J=10.4,5.3Hz,H-lb)。13CNMR(100.6MHz,CDC13):5138.24,138.21,138.06(3Cipso)，128.40-127.60(15CAr),85.93(C-2)，85.63(C-3),72.96(C-5,CH2Ph),72.14,71.50(2CH2Ph),42.59(C-4),23.96(C-1)。元素分析C26H2803Se的计算值C，66.65;H,6.03。实测值C，66.49;H，6.05。5.2.4实施例4-合成受保护的锍、硒错和铵硫酸盐(21)、(22)、(24)、(26)、(27)、(28)、(30)、(31)的方法概述(方案7-14)将硫代(thio)、氮杂或硒杂(seleno)糖(3mmol)与环硫酸酯(1.2当量)溶解于无水丙酮(对于(21)、(22)、(24)、(26)、(27)和(28))或无水曱醇(对于(30)和(31))(0.5mL)中并加入无水K2C03(7mg)。在油浴(75。C)中的Caries管中搅拌该混合物过夜。在减压下除去溶剂，并通过柱色谱对产物进行纯化。1-((1'，4'-脱水-2'，3'，5'-三力-节基-4'-疏代-0-阿糖醇)-4''-8-基)-2,4-0-亚节基-l-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸酯(21)粗产物的柱色谌分离[CHCl3:MeOH,10:1+0.1%Et3N]得到无定形的固体(33%)。[a]D—11.9。(c1.7，CH2C12);'HNMR(CD2C12):57.49-7.12(20H,m,Ar),5.54(1H,s，H-5),4.59(1H,ddd,J=9.9,5.4,4.5Hz,H-3)，4.55-4.33(8H,m,4CH2Ph，H-2',H-4a,H-la,H-3'),4.29(1H，dt，J=9.5,3.0Hz,H-2),4.25和4.15(2H,2d,/=11.9Hz,CH2Ph)，4.04(1H,m,H-l'a)4.02-3.95(2H,m，H-4',H-lb),3.78(1H，dd,J=10.7,10.7Hz，H-4b),3.74(1H，dd,/二13.6,3.8Hz,H-l'b),3.62(1H,dd，■/=9.9,8.6Hz,H-5'a),3.54(1H,dd,J=9.9，7.2Hz,H-5'b);13CNMR(100.6MHz，CD2C12):5137.34,137.24,136.56，136.39(4Cipso),129.73-126.62(20CAr)，101.95(C-5),83.75(C-3'),82.82(C-2')，76.80(C-2),73.73,72.84，72.52(3CH2Ph)，69.54.(C-4),67.01(C-5'),66.48(C-3),65.27(C-4')，49.67(C-1)，48.28(C-1');MALDI-TOFMS:m/e693(M++H)。元素分析C37H4o09S2的计算值C，64.14;H，5.82。实测值C，63.88;H,5.83。l-((l',4'-脱水-2'，3'，5'-三-0-苄基-4'-疏代-D-阿糖醇)-4'-S-基)-2，4-0-亚苄基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(22)粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，10:1+0.1%Et3N]得到无定形的固体(79%)。[o|D—46.9。(c0.65，CH2C12);NMR(CD2C12):57.43-7,10(20H,m，Ar),5.49(1H，s，H-5),4.62-4.34(11H,m,CH2Ph,H-3，H-4a，H-2',H-la,H-3')，4.30-4.21(211，m，H-2，H-4'),3.96(1H，dd,J=9.7,6.2Hz，H-5'a),3.90(1H,dd,J=13.3，3.4Hz,H-lb)，3.82(1H,dd，/=9.8,9.8Hz,H-5'b),3.79-3.71(2H，m,H-l'a，H-4b),3.51(1H，dd，《/=13.2，3.9Hz,H-l'b);13C画R(100.6MHz,CD2C12):5137.62，137.27，136.48，136.29(4Cipso)，129.80-126.56(20CAr),102.16(C-5)，84.25(C-3'),82.56(C-2')，77.07(C-2),74.02,72.74(3CH2Ph),69.75(C-4)，67,19(C-5'),66.82(C-3),65.76(C-4')，50.41(C-1),49.60(C-l');MALDI-TOFMS:m/e693(M++H)。元素分析C37H40O9S2的计算值C,64.14;H,5.82。实测值C,64.16;H,5.73。l画((r，4'-脱水-2'，3'，5'-三-0-节基-4'-硫代-L-阿糖醇)-4'-S-基)-2，4-0-亚千基-1-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(24)粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH,10:1+0.1%Et3N]得到无定形的固体(40%)。[oc]d十14.3。(c1.4,CH2C12);!HNMR(CD2C12):57.49-7.12(20H，m，Ar),5.55(1H，s,H-5),4.60(1H，ddd,/=9.8，5.5，4.5Hz，H-3)，4.55-4,44(5H,m，3CH2Ph,H-2',H-4a),4.42(1H，dd，13.3,2.3Hz,H-la)，4.39-4.34(2H,m,CH2Ph,H-3')，4.28(1H,dt,J=9.8,2.9Hz,H-2),4.24和4.14(2H，2d，/=11.9Hz，CH2Ph)，4.10(1H,d,/^13.4HzH-l'a)，3.98-3.90(2H,m,H陽4',H-lb),3.78(1H,dd,7=10.5，10.5Hz,H-4b),3.67(1H，dd,J=13.4,3.8Hz，H-l'b)，3.62(1H,dd,J=9.9,8.7Hz,H-5'a),3.53(1H,dd,J=9.9，7.2Hz,H-5'b);13CNMR(100.6MHz,CD2C12):5137.32,137.26,136.48,136.25(4Cips0)，129.79-126.64(20CAr)，102.06(C-5)，83.96(C-3')，82.74(C-2')，76.93(C-2)，73.81,72.97，72.57(3CH2Ph)，69.59.(C-4),67.07(C-5')，66.36(C-3)，66.31(C-4')，49.96(C-1)，48.52(C-1')。元素分析C37H40O9S2的计算值C，64.14;H,5.82。实测值C,64.13;H，5.74。l画((l'，4'-脱水-3'-0-苄基-4'-硫代-D-阿糖醇)-4'-S-基)-2,4-0-亚苄基-l-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸酯(26)粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH，10:1+0.1%Et3N]得到无定形的固体(32%)。NMR(CD2C12):57.49-7.26(10H，m,Ar),6.22(1H,d,J=4.4Hz,2'-OH),5.54(1H,s,H-5),4.96(1H，br-s,H-2')，4.64(1H,d,11.6Hz，C//2Ph),4.64-4.62(lH,m，5'-OH),4.56(1H，d,/=11.6Hz,CH2Ph),4.54-4.48(lH，m,H-3),4.46(1H,dd,J=10.5,5,4Hz,H-4a),4.33-4.25(3H,m,H-3',H-2，H-l'a)，914.12(1H，dd,/=13.5,2.6Hz,H-la)，4.12陽4.09(1H,m,H-4'),4.01(1H,dd,/=13.5，3.4Hz,H陽lb)，3.92-3.82(2H,m,H-5'a,H-5'b),3.78(1H,dd，10.5,10.1Hz,H-4b),3.67(1H，dd，■/=13.5,3.9Hz,H-l'b);13CNMR(100.6MHz,CD2C12):5136.92,136.73(2QpSO)，129.97-126.61(10CAr),102.32(C-5)，88.45(C-3'),76.61(C-2)，76.22(C-2')，72.96(CH2Ph),7L24(C-4'),69.27(C-4),66.96(C-3),60.51(C-5'),52.43(C陽l')，48.30(C-1);MALDI-TOFMS:m/e513(M++H)。元素分析C23H2s09S2的计算值C,53.89;H,5.51。实测值C，53.64;H,5.34。l画((l'，4'-脱水-2',3'，5'-三-0-千基-4'-硒代-D-阿糖醇)-4'-Se-基)-2，4-0-亚千基-1-脱氧-L-赤藓醇-3-硫酸酯(27)粗产物的柱色谱分离[CHCb:MeOH,15:1]得到无定形的固体(86%)。NMR表明在产生立体异构的硒中心存在两种异构体(7:1)，其可以通过分析HPLC[乙腈/H20]进行分离。元素分析C37H40O9SSe的计算值C，59.99;H,5.45。实测值C,59.91;H,5.44。l-((l'，4'-脱水-2',3'，5'-三-0-千基-4'-硒代-D-阿糖醇)-4'-Se-基)-2，4-0-亚千基-l-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(28)粗产物的柱色语分离[CHCl3:MeOH,15:1]得到无定形的固体(96%)。NMR表明在产生立体异构的硒中心存在两种异构体(3:1),其可以通过分析HPLC[乙腈/H20]进行分离。元素分析C37H40O9SSe的计算值C,59.99;1-1,5.45。实测值C，59.91;H，5.37。l-((l'，4'-二脱氧-l'，4'-亚氨基-D-阿糖醇)-4'-N-基)-2,4-0-亚苄基-l-脱氧丄-赤藓醇-3-硫酸酯(30)将1,4-二脱氧-l,4-亚氨基-D-阿糖醇(19)(100mg，0.7mmol)与2,4-<9-亚苄基-L-赤藓醇-l，3-环硫酸酯(10)(235mg,1.2当量)的混合物溶解于无水MeOH(0.5mL)并加入无水K2C03(15mg)。在油浴(75。C)中的Caries管中搅拌该混合物过夜。在减压下去除溶剂，粗产物的柱色谱分离[CH2Cl2:MeOH,4.5:1]得到无定形的固体(219mg,72%)。)HNMR(CD3OD):57.53-7.30(5H，m，Ar)，5.61(1H，s，H-5),4.53(1H,dd,■/=11.1，5.2Hz,H-4a),4.25(1H,m,H-2),4.20(1H，ddd，J=9.8，5.2,4.4Hz，H-3)，4.11(1H,br-s,H陽2')，3.99陽3.84(4H,m，H-la,H-3'，H-5'a,H-5'b)，3.82(1H,dd,/=10.7,9.8HzH-4b)3.58(lH，m,H-l'a)，3.55-3.42(2H，m，H-l'b,H-4'),3.38(1H，m,H-lb);13C画R(跳6MHz，CD3OD):S138.72(C—)，130.12(Cpara)，129.21,127.39(4C。rth。+meta)，102.33(C-5)，78.01(C-4',C-3',C-2)，76.31(C-2'),70.29(C-4),69.02(C-3),62.64(C-l'),60.51(C-5')，58.46(C-1);MALDI-TOFMS:m/e428(M++Na),406(M++H);I-IRMS.C,6H2309SN(M+H)的计算值:406.1179;实测值406.1192。l-((l'，4'-二脱氧-l'，4'-亚氨基-L-阿糖醇)-4'-N-基)-2，4-0-亚爷基-l-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(31)将1，4-二脱氧-l,4-亚氨基-L-阿糖醇(16)(80mg,0.6mmol)与2,4-0亚苄基-D-赤藓醇-1,3-环硫酸酯(7)(190mg，1.2当量)的混合物溶解于无水Me()H(0.5mL)中并加入无水K2CO3(10mg)。在油浴(75。C)中的Caries管中搅拌该混合物过夜。在减压下去除溶剂，粗产物的柱色谱分离[CH2Cl2:MeOH,5:l]得到无定形的固体(175mg，72%)。'HNMR(CD3OD):57.52-7.31(5H,m，Ar),5.62(1H,s，H-5)，4.53(1H，dd,J=10.9,5.2Hz,H-4a)，4.28(1H,m,H-2)，4.20(1H,ddd,J=9.7，5.1，4.6Hz,H-3),4.14(1H,br-s,H-2'),4.03(1H,m,H-la),3.98-3.84(3H，m,H-3'，H-5'a，H-5'b),3.81(1H,dd，J=10.9,10HzH-4b)3.63(lH，m，H-l'a),3.55-3.42(2H,m,H-l'b,H-4'),3.38(1H,m，H-lb);13C薩R(跳6MHz，CD3OD):5138.66(Cips。)，130.15(Cpara)，129.23，127.40(4C。rth。+meta),102.34(C-5),77.81(C-4'),77.52(C-3',C-2),76.19(C-2')，70.27(C-4),68.92(C-3)，62.68(C-1')，60.41(C-5')，58.61(C-1);MALDI-TOFMS:m/e428(M++Na),406(M++H)。5.2.4.1实施例4.1-Salacinoin)的可供选择合成的一般方法(方案10(a)-10(c))2，3，5-三-O-千基-1,4-二脱氧-l，4-[[(2S，3S)-2，4-二-(苄氧基)-3-磺氧基)丁基卜环亚锍基l-D-阿糖醇内盐(42)在油浴(75-80。C)中的密闭管中，将硫醚3325(270mg,0.64mmol)和2，4-二-6>—千基—1，3-环硫酸酯(41)15'26(280mg，0.77mmol)的混合物在含有无水K2C03(16mg,0.10mmol)的丙酮或HFIP(0.5mL)中搅拌14小时。减压下除去93溶剂，使用(CH2Cl2:MeOH,10:1)作为洗提液通过柱色谱纯化残余物，得到标题化合物42，为无定形固体，在丙酮中(229mg,45%)和在HFIP中(29mg，5%)。Rf0.40(CH2Cl2:MeOH,10:1);[a]D-26。(c1.3，CHC13);NMR(CDC13):57.38-7.05(25H,m,Ar),4.67和4.45(2H,2d,Ja,b=11.8Hz，C//2Ph),4.60和4.45(2H，2d,/A，B=9.5Hz，C//2Ph),4.59和4.44(2H，2d，A，b二11.2Hz,C//2Ph),4.58(1H,dt,力,，3.=5.0Hz,H-3')，4.42和4.28(2H，2d，Ja，b=11.0Hz,C//2Ph),4.36(1H，m,H-2),4.32(1H，ddd，J=1.7,4.1，6.3Hz,H-2')，4.30和4.20(2H，2d,JAB=11.7Hz，C//2Ph)，4.23(1H,m,H-3)，4.13(1H，dd，=13.4,力,a,2,=2.0Hz,H-l'a)，4.05(1H,d，/2，3=13.3Hz，H-la)，4.00(1H,dd，/4,a，4,b=11.1,J3.,4a=2.7Hz,H陽4'a),3.86(1H,dd,■/，=2.4,力'a，4'b=11.3Hz，H-4'b)，3.71(1H，brt,J=9.2Hz，H-4),3.69(1H，dd，JVb,2.=3.8，Jlb,la=9.2Hz，H-l'b),3.60(1H,dd，/la,lb二13.5，Jlb，2=3.8Hz，H-lb)，3.51(1H,dd,J5a，5b=13.6,J4，5a=9.7Hz，H-5a),3.49(1H,dd,j4,5b=9.7Hz,H-5b);13CNMR(CDC13):5137.97,136.77，136.71,136.05和135.77(5xC—Ph)，128.81-127.66(25C，Ph)，83.14(C-3)，81.65(C-2),74.59(C-3'),73.81,73.53,3.39,72.12,71.84(5><CH2Ph),73.10(C-2')，68.79(C-4'),66.62(C-5)，65.53(C-4)，50.89(C-1')，48.07(C-1)。MALDI-TOFMS:m/e785.41(M++H)，808.32(M++Na)。元素分析C44H4809S2的计算值C,67.32;H，6.16。实测值C，67.36;H，6.10。2,3,5-三-0-千基-l，4-二脱氧-l，4-[[(2S，3S)-2，4力-亚苄基-3(磺氧基)丁基-环亚锍基l-D-阿糖醇(35)将硫醚3325(260mg，0.62mmol)和2,4-二-6>-亚苄基-l，3-环硫酸酯(34)25(200mg,0.74mmol)在含有K2C03(13mg，0.09mmol)的丙酮或HFIP(0.5ml)中的混合物如上所述进行处理，得到标题化合物3525无定形固体(252mg,59%，丙酮中)和(杨mg,94%，在HFIP中)。1，4-脱水-2，3，5-三-6K对曱氧苯曱基)-4-硫代-D-阿糖醇(43)在30分钟内，向1,4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇3825(0.98g,6.52mmol)和60%NaH(1.56g,39.15mmol，6当量)在THF(15mL)中的冰冷混合物中，加入对曱氧基千基氯(4.59g,29.34mmol,4.5当量)的THF(10mL)溶液。使反应混合物达到室温，并进一步搅拌l小时，然后加热到55。C持续12小时。冷却反应混合物并倾入冰水(150mL)中，用Et2O(150mL)萃取。干燥(Na2S04)该有机溶液并浓缩。通过柱色谱[己烷:EtOAc,7:3]纯化，得到无色浆状物(2.96g，87%)。[oc]D+6。(cl，CHCl3);&NMR(CDC13):57.20-6.80(12H，m,Ar)，4.55(2H,s，C//2Ph)，4.48和4.45(2H,2d,>/八3=11.7Hz,C//2Ph)，4.42和4.39(2H,2d，人3=12.0Hz,C//2Ph)，4.13(1H，dd，J^,2=4.6,J2，3=9.1Hz，H-2),4.05(1H，dd,力,3==3.7Hz，H-3),3.81(3H,s,OC巧)，3.79(3H,s,OC//3)，3.76(3H,s，OC//3),3.64(1H,dd，/5a，5b=8.9，力，5a=7.5Hz,H-5a)，3.50(1H，ddd,力,5(3=6.3Hz,H-4),3.45(1H，dd,H-5b)，3.04(1H，dd，力a，化=11.4,力&,2=5.2Hz，H-la),2.85(1H，dd,H-lb)。13CNMR(CDC13):5159.24,159.16(3Cpara),130.31,130.19,130.01(3Cips。)，129.48,129.28，129.22(6C。rth。)，113.80,113.74(6Cmeta)，84.77(C-3),84.70(C-2)，72.66,71.49,71.20(3xCH2Ph),72.15(C-5)，55.24(3xOCH3)，48.96(C-4),33.07(C-1)。元素分析C29H3406S的计算值C,68.21;H，6.71。实测^直C，67.99;H，6.69。2，3，5-三-O-对曱氧基千基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-亚苄基二氧-3-(磺氧基)丁基卜环亚锍基卜D-阿糖醇内盐(44)将硫醚43(1.50g,2.94mmol)和环硫酸酯34(0.96g,1.2当量)在含有无水K2CO3(30mg)的HFIP(2.5mL)中的混合物，在油浴(55。C)中的密闭管中搅拌过夜。TLC分析(CH2Cb:MeOH,10:l)显示完全消耗了硫醚43。减压除去溶剂，通过柱色谱(CH2Cl2到CH2Cl2:MeOH,10:1的梯度)纯化产物，得到化合物13(2.3g，100%)，为无色泡沫。[a]D—10.5°(c1.1，CH2C12);HNMR(CD2C12):57.51-6.81(17H,m,Ph)，5.53(1H,s,C6H5C//)，4.57(1H,ddd，^=/3.，4,狀=10.0，J3,,4eq=5.5Hz,H-3'),4.49(1H,dd,力'肌，4'叫=10.8Hz,H-4'eq)，4.44(2H,s,C//2Ph)，4.42-4.39(lH,m,H-2),4.39和4.29(2H,2d,JA，B=11.4Hz，CF2Ph)，4.33(1H,dd,J,w'b=13.4,4,2'=2.6Hz,H-l'a),4.29-4.26(lH,m,H-3)，4.26(1H,ddd,H-2'),4.19和4'09(2H,2d,=11.5Hz,C//2Ph)，4.03(1H,brd,Jla.2<1Hz,H-la),3.96-3.89(2H，m,H-4,H-l'b)，3.80(3H,s，OCH3),3.79(3H,s，OCH3)，3.78(3H，s,OCH3),3.77(1H,dd，H-4'ax)，3,63(1H，dd，J,a,化=13.3,Jlb'2=3.8Hz，H-lb),3.58(1H,dd，/5a,5b=9.9，/4》=8.5Hz，H陽5a)，3.49(1H,dd，力》=7.3Hz,H-5b);13CNMR(CD2C12):5160.30,160.23,159.97，137.20和130.27-126,61(21xC,Ph),114.45，114.36和114.18(3><C,P,。，OMBn),101.96(PHCH),83.29(C-3),82.37(C-2),76.76(C-2')，73.36，72.43，和72.14(3xCH2Ph),69.50(C-4'),66.71(C-5)，66.55(C画4)，66,45(C-3')，55.61(3C，3xOCH3)，49.55(C-1')，48.48(C-1)。元素分析C4。H46Oi2S2的计算值C,61.36;H，5.92。实测值C，61.13;H,6.00。1，4-二脱氧-l，4-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基-环亚锍基I-D-阿糖醇内盐(l)将化合物13(2.30g，2.94mmol)溶解在三氟乙酸(24mL)中，同时搅拌，加入水(2.4mL)。在室溫搅拌混合物0.5小时。减压除去溶剂，用CH2C12(3x20mL)洗涤胶质残余物。加入水(15mL)溶解粗产物，然后减压蒸发除去痕量酸。用MeOH重结晶Salacinol1(0.67g,68%)。浓缩母液并用柱色谱.(EtOAc:MeOH:H20,7:3:1)纯化，得到更多的白色固体Salacinol1(0.18g,18%)。5.2.5实施例5-受保护的硫酸锍(方案7-10)和硫酸铵(方案13-14)的一般去保护基方法将受保护的化合物溶解于AcOH:H20,4:l(3mL)中，并在H2(52psi)下与Pd-C(80mg)—起搅拌。60小时之后，通过塞力特硅藻土(Celite)填料过滤反应混合物，然后用MeOH洗涤。浓缩合并后的滤液并通过柱色镨对残余物进4亍会屯j匕。l-((l'，4，-脱水-4'-硫代-D-阿糖醇)-4'-S-基)-l-脱氧-L-赤藓醇J-疏酸酯(1)粗产物的柱色语分离[CHCl3:MeOH:H20,7:3:1]得到无定形的固体(67%)。[a]D+2.1。(c0.48,MeOH);'H画R(吡啶-d5):55.25(1H,ddd,7.4,3.8，3.6Hz，H-3)，5.14陽5.09(2H,m，H-3'，H-2'),5.00(1H，m,H-2)，4.78(1H,dd,J=13.0,4.9HzH-la),4.70(1H，m,H-4')，4.63(1H,dd,J=13.0，4.0HzH-lb),4.61(1H,dd,■/=11.8,3.7HzH-4a)4.53(2H,m，H-5'a,H-5'b)，4.38(lH，dd，J=11.8,3.8HzH-4b),4,32(2H，br-s,H-l'a,H-l'b);3CNMR(100.6MHz,吡啶-d5):579.14(C-3)，79.06(C-3')，78.18(C-2')，72.30(C-4')，67.44(C-2),62.05(C-4)，59.98(C-5'),52.46(C-l),50.35(C-l')。HRMS.C9H1809S2(M+H)的计算值335.0471。实测值335.0481。96l-((l'，4'-脱水-4'-硫代-D-阿糖醇)-4'-S-基)-l-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(23)粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H20,7:3:1]得到无定形的固体(59%)。[a]D—35.6。(c0.86,MeOH);NMR(吡咬-d5):55.19(1H，ddd,J=8.0，4.1，3.6Hz,H-3),5.17-5.12(2H，m,H-2'，H-3')，5.00(1H，ddd，《/=8.0，5.3,4.1Hz,H-2),4.83(1H,dd,/=13.0，5.1HzH-la),4.78(1H,m,H-4'),4.65(1H,dd，/=11.9,3.8HzH-4a)，4.64-4.57(2H,m,H-5'a，H-5'b),4.53(lH，dd,J=13.0,4.1HzH-lb),4.40(1H,dd,/=11.9，3.8HzH-4b),4.29(1H,dd,/=12.7,3.9HzH-l'a),4.17(1H,dd,/=12.7,2.6HzH-l'b);13CNMR(100.6MHz,吡咬-d5):579.46(C-3),79.38(C-3')，78.94(C-2')，71.94(C-4')，67.52(C-2),62.02(C-4)，60.26(C-5')，52.64(C-1),51.01(C-1')。HRMS.C9H1809S2(M+H)的计算值335.0471。实测值335.0486。1-((l'，4'-脱水-4'-硫代-L-阿糖醇)-4'-S-基)-l-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(25)粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H20,7:3:1]得到无定形的固体(80%)。[a]D+l.lo(c1.5，MeOH);'HNMR(p比咬-d5):55.23(1H，ddd,J=7.4,3.8，3.7IIz，H-3)，5.11(1H,m，H陽3'),5.10(1H,m,H-2'),4.98(lH,m,H-2),4.76(1H，dd，J=11,7，3.7HzH-la)，4.70(1H,m，H陽4'),4.63(1H，dd，/=11.7,3.8HzH-lb),4.60(1H,dd，J=11.8,3.7HzH-4a)4.51(2H,m,H-5'a，H-5'b)，4.35(lH,dd，J=11.8,4,0HzH-4b),4.31(2H,m,H-l'a,H-l'b);13C丽R(l00.6MHz,吡啶-d5):579.38(C-3,C-2'),78.41(C-3')，72.51(C-4')，67.63(C-2),62.23(C-4)，60.21(C-5')，52.60(C-1)，50.57(C-1')。HRMS.C9H1S09S2(M+H)的计算值335.0471。实测值335.0466。l-((l'，4'—二脱氧-l'，4'-亚氨基-D-阿糖醇)-4'-N-基)-l-脱氧-L-赤藓醇-3-疏酸酯(2)粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H20,7:3:1]得到无定形的固体(64%)。'HNMR(CD3OD):54.26-4.20(2H,mH-2,H-3)，4.15(1H，m,H-2'),3.98(1H,br-s,H-3'),3.94-3.87(3H,m，H-5'a,H-5b',H-4a),3.81(1H,dd,J=12.0,973.5HzH-4b),3.74-3.62(2H,m,H-la,H-l'a),3.49-3.42(lH，m,H-I'b)，3.40-3.35(1H,m,H-4'),3.15(1H,m,H画lb);13CNMR(100.6MHz,CD3OD):58U7(C-3),78.27(C-3')，77.86(C-4')，76.19(C-2')，68.07(C-2),62.57(C-1'),61.67(C-4),60.72(C陽1，C-5')。HRMS.C9H1809SN(M+H)的计算值318.0859。实测值318.0863。l-((l'，4'-二脱氧-l'，4，-亚氨基-L-阿糖醇)-4'-N-基)-l-脱氧-D-赤藓醇-3-硫酸酯(32)粗产物的柱色谱分离[CHCl3:MeOH:H20,7:3:1]得到无定形的固体(77%)。NMR(CD3OD):54.25(1H,mH-2)，4.23(1H，m,H-3)，4.16(1H,br-s,H-2')，3,99(1H，br-s，H-3'),3.94-3.87(3H,m,H-5'a，H-5b',H-4a)，3.81(1H，dd,/=12.1,3.6HzH-4b),3.77-3.64(2H,m,H陽la,H-l'a),3.55-3.39(2H，m,H-l'b,H-4'),3.22(1H，m,H-lb);13CNMR(100.6MHz，CD3OD):581.18(C-3)，78.23(C-3',C-4'),76.10(C-2')，68.05(C-2),62.66(C-1')，61.88(C-4),60.49(C-1,C-5')。HRMS.C9H,s09SN(M+H)的计算值:318.0859。实测值318.0856。5.2.6实施例6-BlintoK3)的可供选择合成的一般方法(方案12a-12f)1，2，3，5-四-0-乙酰基-L-呋喃木糖(49)将L-木糖(5.00g,33,3mmol)、硼酸(4.50g,73.2mmol)和水醋酸(100mL)加入到250mL圆底烧瓶中。在80。C搅拌混合物直至L-木糖和硼酸溶解在醋酸中。加入醋酸酐(50mL)，在75。C搅拌反应混合物4小时。通过TLC(EtOAc:MeOH:H20,10:3:1)分析显示L-木糖已经完全消耗。然后将MeOH加入到反应混合物中，并浓缩反应混合物得到深橙棕色浆状物。向该浆状物中加入醋酸酐(50mL)和吡啶(50mL)，在室温下搅拌反应混合物4小时。将橙椋色混合物倾入碎冰中，并用Et2O(100mL)萃取。用饱和NaHCO3(50mL)水溶液、HC1水溶液、水和饱和NaCl洗涤有机层，用MgS04干燥和浓缩得到黄色浆状物，通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，2:l)纯化，得到四-(9-乙酰基呋喃木糖49(9.01g,85%),为无色浆状物(a:(3比为1:23)。对于p(主要)异构体的数据。'HNMR(CDC13):6.08(1H,s，H-1),5.35(1H，dd,力,3=1.7,J3.4=5.6Hz,II-3),5.18(1H,d,Ju<1Hz,H-2),4.62(1H，dd,J4，5a<1,J4，5b=12.1Hz,H-4),4.22(2H，m,H-5a，H-5b),2.10，2.09，2'08，牙口2.04(12H,4s,COC/^)。13CNMR(CDC13):d170.71，169.69，169.52,169.43(4xC=0，OAc)，99.01(C-1),80.03(C-2),79.58(C-3),74.43(C-4),62.54(C-5),21,33，20.97，20.82，20.68(4xCH3，OAc)。元素分析C13H1809的计算值C,49.06;H,5.70。实测值C,48.93;H，5.84。4-戊烯基_2，3，5-三-0-乙酰基-L-呋喃木糖苷(50)将四-(9-乙酰基呋喃木糖49(5.00g,17.7mmol)、CH2C12(100mL)、4-戊烯-1-醇(9.1mL,88mmol)和碎分子筛(4A,2g)加入到250mL圓底烧瓶中，并冷却到0°C。将三氟化硼(l1mL,88mmol)加入到反应混合物中，在0。C搅拌混合物2小时。将温度升高到室温，搅拌混合物1小时。TLC(己烷:EtOAc，2:l)分析显示大部分原料已经消耗完了。将反应混合物倾入冰/NaHC03混合物，用Et2O(100mL)萃取，用MgS04千燥。反应混合物浓缩成深橙椋色浆状物。通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc,2:1)纯化，得到无色浆状物(oc:(3比为l:23)的戊烯基糖苷50(3.28g,60%)。对于(3(主要)异构体的数据。'HNMR(CDC13):55.78(1H,dddd,J4.，5b'二23.6,J4,,5a'=17.1,人',4'=3.6,J3b.'4,=13.3Hz，H-4')，5.3)(1H,dd，J2,3=1.5，J3,4=6.0Hz，H-3)，5.07(1H,s，Ju<1Hz,H-2),4.99(1H，2ddd，J3a，5,a=1.7,/3,b，5a=1.7,J5'b,5'a=3.5Hz,H-5a'),4.94(1H,s，H-l),4.93(1H,m,H-5'b),4.55(1H,ddd,力》=5.3,J4,5b=7.3Hz，H-4)，4.24(1H,dd，J5a，5b=11.5，H-5a),4.18(1H,dd，H-5b),3.69(1H，ddd，力,3.2,&=6.7,JVa,2'b=6.7,力'^=13.3Hz,H-l'a),3.40(1H,ddd,J,.b,2.a=6.4，Jvb,2.b=6.4Hz,H-l'b)，2.07(6H，s,2xCOC/7j)，2.04(3H，s，COC//3),2.04(2H，m,H-3'a，H-3'b),1.65(2H，m,H-2'a，H-2'b)。13CNMR(CDC13):5170.72，170,11和169.74(3xC=0，OAc)，138.22(C-4'),li5.13(C-5')，106.08(C-1),80.92(C-2),78.17(C-4),75.11(C-3),67.77(C-1')，63.42(C-5),30.34(C-3'),28.78(C-2'),20.99，20.93和20.81(3xCH3,OAc)。元素分析(216112408的计算值:C,55.81;H,7.02。实测值C,55.99;H,7.19。4-戊烯基-L-呋喃木糖苷(51)将戊烯基糖香50(3.28g,9.52mmol)溶解到250mL圆底烧瓶中的MeOH(50mL)中。将在MeOH中的NaOMe(0.02M)加入到反应混合物中'在室温下搅拌混合物1小时。通过TLC(CH2Cb:MeOH,10:1)分析显示原料被消耗了。将Rexyn⑧101(H)树脂加入到反应混合物中，调节PH到7。然后过滤反应混合物，并且浓缩滤液得到浅棕色浆状物。通过硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH，10:1)纯化，产生戊烯基糖苷51(1.97g,95%)，为无色浆状物(a:p比为1:23)。对于(3(主要)异构体的数据'NMR(CD3OD):S5.75(1H,m，H-4'),5.03(1H,m,H-5'a),4.96(1H,m,H-5'b)，4.86(1H，s，力,2<1Hz,H-l),4.24(1H,ddd，J4,5a二5.0,J4,5b=6.6，/3，4=5.1Hz,H-4)，4.08(1H，dd，力,3=2.0，H-3)，4.03(1H，br.s，H-2),3.83(1H,dd，J5a,5b=11.6，H-5a),3.79(1H,m，H-l'a),3.74(1H,m,H-5b),3.43(1H,m，H-l'b)，2.17(2H,m,H陽3'a,H-3'b)，1.68(2H,m，H-2'a,H-2'b)。13CNMR(CD3OD):5138.23(C-4'),114.17(C-5'),跳62(C-1),82.71(C-4)，81.01(C-2),76.31(C-3),67.42(C陽l'),61.49(C-5)，32.20(C-3'),28.78(C-2')。元素分析01(^1805计算值C,55.03;H,8.31。实测值C,55.30;H,8.44。4-戊烯基-2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-L-呋喃木糖苷(52)向250mL烧瓶中加入NaH(4.38g,0.11mol)和DMF(80mL)，并冷却到0°C。将戊烯基糖苷51(3.00g,13.7mmol)溶解在DMF(IOmL)中，将溶液逐滴加入NaH/DMF混合物中。加入后，在0。C搅拌反应混合物2小时。然后将温度升至室温，搅拌混合物l小时。然后将溶解在DMF(IOmL)中的对甲氧基苄基氯(15mL,0.11mol)滴加到反应混合物中。加入后在室温下搅拌混合物2小时。用冰水终止反应混合物，用Et2O(100mL)萃取，用水洗涤(8x20mL份额)，用MgS04干燥。浓缩混合物得到橙棕色浆状物。通过硅胶柱色语(己烷:EtOAc,4:1)纯化，得到戊烯基糖苷52(7.30g,92%)，为无色浆状物(cx:P比为1:23)。对于卩(主要)异构体的数据。'HNMR(CDC13):57.25-6.85(12H,m,Ar)，5.83(1H,dddd,J4',5b'=6.6,J4,5a'=16.9,J3a,4'=6.8,;=10.4Hz，H-4'),5.03(1H,dddd,A.^a=1.7,J3'b，5'a=5.5，J5U5.a=3.5Hz,H-5a')，4.98(1H,br.s,Ju=1.8Hz,H-l)，4.97(1H,m,H-5'b),4.49(6H，m，3xC/72Ph),4.41(1H,m,H-4)，4.02(1H，dd，J2，3=2.3,人4=5.8Hz,H-3),3.97(1H,br.t，H陽2),3.81(6H,s，2xOC//3)，3.80(3H,s，OC刷,3.76(1H,m,H-l'a),3.72(1H,dd,力，sa=4.7,J5a,5b=10.3Hz,H-5a),3.67(1H,dd,力,化=7.3Hz,H陽5b),3.42(1H,m,H陽l'b),2.12(2H,m，H-3'a，H陽3'b)，1.68(2H,m，H-2'a，H-2'b)。I3CNMR(CDC13):S159.60-113.91(12CAr),138.51(C-4')，114.03(C-5')，107.38(C-1)，87.02(C-2),81.83(C-3),80.04(C-4),73.32,71.93,71.81(3xCH2Ph),69.78(C-5)，67.94(C-1')，55.52(OCH3)，30.61(C-3')，28.98(C-2')。元素分析C34H4208的计算值C,70.57;H，7.32。实测值C,70.44;H，7.48。2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-L-呋喃木糖(53)在500mL圓底烧瓶中，将戊烯基糖普52(7.00g,12.1mmol)溶解在C.H3CN(180mL)中。加入水(20mL)，将混合物冷却到0。C。将N-溴代琥珀酰亚胺(5.38g，30.2mmol)加入到反应混合物中，在0。C搅拌反应混合物1小曰于。通过TLC(己烷:EtOAc,2:1)分析显示原料已经全部消耗了。然后加入溶解在水(60mL)中的Na2S2O3.5H2O(15g，60mmol)，搅拌混合物20分钟。然后浓缩混合物得到深橙色浆状物。将浆状物溶解在EtOAc(150mL)中，用水、饱和NaCl洗涤，用MgS04千燥。然后浓缩混合物得到深棕色浆状物。通过硅胶柱色语(己烷:EtOAc,l:l)纯化，得到对曱氧基千基呋喃木糖53(5.52g,90%)，为无色浆状物(a:P比为1:2)。对于P(主要)异构体的数据。'HNMR(CDCl3):57.25-6.80(12H，m,Ar),5.20(1H,br.s，人2=1.8Hz,H-l),4.55-4.40(6H，m,3xC//2Ph),4.34(1H,ddd,入'5b=5.0,J4,5a=4.1，^，4=5.4Hz，H-4)，4.05(1H,dd，力,3=2.8Hz，H-3),3,95(1H，br.d,J口<1HzH-2),3.82,3.81,3.80(9H,3xs，3xOCH3),3.68(2H,m:H-5a,H-5b)。13CNMR(CDC13):5159.60-113.50(12CAr),101.68(C-l),86.24(C-2),80.91(C-3),79.83(C-4),73.32,72.33，71.48(3xCH2Ph),68.31(C-5)，55.22(OCH3)。元素分析C29H3408的计算值C,68.22;H,6.71。实测值C,68.17;H,6.65。2，3,5-三-0-对曱氧苯曱基-L-木糖醇(54)将对曱氧基苄基呋喃木糖53(5.50g,10.8mmol)溶解在THF(IOmL)中，然后加入MeOH(50mL)。将NaBH4在室温下分批加入反应混合物中，直至TLC分析(己烷:EtOAc，l:l)显示原料全部被消耗了。浓缩混合物得到浅黄色固体。然后将该固体溶解在EtOAc(150mL)中，用水、饱和NaCl水溶液洗101涤，用MgS04干燥，浓缩得到浅黄色浆状物。通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc,1:1)纯化，得到对曱氧基千基木糖醇54，为无色浆状物(4.62g,84。/。)。D十7.25(c2.8,CHC13)。NMR(CDC13):S7.20-6.80(12H，m，Ar),4.58,4.43(2H，2d,JA,B=11.2Hz，C//2Ph)，4.54(2H,2d，A，b=11.2Hz，C//2Ph)，4.44,4.39(2H，2d，=11.7Hz,C//2Ph)，4.02(1H,ddd，^,3=1.9,力a,2=6.4,/化，2=6.2Hz，H-2),3.80(9H，s,3xOC//3),3.75(2H，m，H-4,H-5a)，3.66(1H,dd，^=6.4Hz，H-3)，3.63(1H,m,H-5b)，3.46(1H，dd，Jla,lb=9.4Hz,H-la),3.37(1H，dd,II-lb)。13CNMR(CDC13):5159.60-113.50(12CAr),78.32(C-3),77.01(C-5),73.88,73.08,72.10(3xCH2Ph),71.23(C-1)，68,79(C-2),60.81(C-4)，55.53(OCH3)。元素分析C29H3608的计算值C，67.95;H,7.08。实测值C，67.85;H,7.12。2，3，5-三-O-对曱氧苯曱基-1,4-二-0-甲磺酰基-L-木糖醇(55)在250mL圓底烧瓶中，将曱碌醜氣(5.3mL,68mmol)、吡啶(6mL，68mmol)和CH2C12(50mL)冷却到0°C。然后将CH2C12(50mL)中的对曱氧基苄基木糖醇(54,3.50g,6.84mmol)滴加到曱石黄酰氯/口比咬混合物中。加入完成后，将温度升至室温，搅拌混合物3小时。然后将反应混合物倾倒在碎冰上，用IM)Ac(150mL)萃取，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgS04干燥和浓缩得到浅黄色浆状物。通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，1:1)纯化，得到曱磺酰基木糖醇55，为无色浆状物(3.28g,72。/。)。d-16.2(c5.6，CHC13)。！HNMR(CDC13):57.20-6.80(12H,m，Ar),4.92(1H，ddd,J2,3=9.2，Jla，2=3.6,力w=6.1Hz，H-2),4.60,4.43(2H,2d，Ja,b=11.3Hz,C//2Ph),4.57(2H，2d,Ja，b=11.3Hz,C//2Ph)，4.41，4.33(2H,2d，Ja,b=]1.1Hz，C//2Ph)，4.36(1H,dd，/4,5a=5.6，J5a，5b=11.0Hz,H-5a)，4.31(1H,dd,人sb=4.2Hz,H-5b)，3.83(1H,m,H-4),3.80，3.79,3.78(9H，3s，3xOC7f3),3.78(1H,m,H-3)，3.56(1H,dd,力a,化=11.2Hz,H-la),3.54(1H，dd,H-lb),2.99，2.92(6H，2s，2xOS02CF3)。13CNMR(CDC13):5159.60-113.50(12CAr),80.32(C-2),75.63(C-3),75.24(C-4)，74.11,72.83,72.69(3xCH2Ph),68.43(C-5)，68.41(C-1),55.12(OCH3)，38.5,37.1(2xOS02CH3)。元素分析C31H40O12S2的计算值C,55.67;H，6.03。实测值C，55.45;H,6,13。1，4-脱水-2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-4-硒代-D-阿糖醇(56)在250mL圆底烧瓶中，加入硒金属(0.61g,7.7mmol)和95%EtOH(50mL)。然后在室温下分批加入NaBH4直至反应混合物的颜色由黑色变为白色。然后将溶解在THF(IOmL)中的二曱磺酰化物(dimesylate)55(3.28g,4.91mmol)加入到反应混合物中，在60。C下加热并搅拌混合物12小时。然后浓缩混合物，得到深橙红色浆状物。将固体溶解在Et2O(100mL)中，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgS04干燥，浓缩得到浅黄色浆状物。通过硅胶柱色i普(己烷:EtOAc,4:1)纯化，得到硒代阿糖醇56，为无色浆状物(2.27g,83%)。[oc〗d+17.83(c1.5，CHC13)。'HNMR(CDC13):57.20-6.80(12H,m,Ar)，4.58,4.52(2H,2d,厶3=11.4Hz,C//2Ph),4.48,4.44(2H,2d,Ja,。=11.6Hz,C//2Ph),4.45,4.42(2H,2d,JA.B=11.7Hz,C//2Ph)，4.16(1H,ddd,=5.2,Jla,2=5.1,Jlh.2=5.4Hz，H-2),4.0(1H,dd,J3，4=4.8Hz，H-3)，3.81(1H，m，H-5a)，3.81(6H,s，2xOC//3),3.80(3H,s,OC//3),3.72(1H,m,H-4),3.48(1H，dd,J4,5b=7.2，=9.3Hz，H-5b),3.06(1H，dd,H-la),2.92(1H，dd,H陽lb)。13CNMR(CDC13):5159.20-113.50(12CAr)，85.73(C-2)，85.33(C-3)，72.89(C-5)，72.83,72.01,71.42(3xCH2Ph),55.22(OCH3),42.38(C-4),23.91(C-1)。元素分析C29H3406Se的计算值C,62.47;H,6.15。实测值C，62.39;H,6.25。2，4-0-亚千基-L-赤藓醇-l，3-环硫酸酯(57)将根据文献方法25制备的环硫酸酯62(13.5g,37.0mmol)溶解在500mL圓底烧瓶中的EtOAc(120mL)中。将活性碳上的钯(200mg，10%把)加入到溶液中，在室温下搅拌的同时将氢气鼓入溶液中48小时。通过TLC(己烷:EtOAal:l)定时分析显示反应顺利进行直至环硫酸酯62消耗掉。过滤除去Pd,蒸去溶剂得到去保护基的环硫酸酯63白色固体(6.82g,定量产率)。环硫酸酯63直接使用而不经进一步纯化。环石克酸酯63和对-甲苯磺酸吡咬名肯(500mg)溶解在250mL圆底烧瓶中的CH2C12(20mL)中，并加入PhCH(OMe)2(37mL,0.26mol)。在真空下在旋转蒸发器中将溶液加热到60°C,持续1小时。通过TLC(己烷:EtOAc，l:l)分析显示环硫酸酯57已经消耗了。混合物溶解在EtOAc(100mL)中，用饱和NaC1(20mL)水溶液洗涤，用MgS04干燥和浓缩得到无色浆状物。通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc,1:1)纯化，得到环硫酸酯57，为白色固体(7.14g,71%)。该物质在所有方面都与前面25使用L-葡萄糖获得103的相同。1，3-二-0-千基-D-赤藓醇(60)-可供选择的方法在250mL烧瓶中，加入2，4-(9-亚,基-l,3-二-0-节基-D-赤藓醇(59,36.6g,93.7mmol)和50%TFA水溶液(100mL)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。TLC(己烷:EtOAc,2:1)分析显示原料全部被消耗了。将反应混合物冷却到0°C,加入50%KOH水溶液(50mL)。在0。C再搅拌反应混合物0.5小时，用EtOAc(200mL)萃取，在Na2S04上干燥。浓缩混合物得到棕色浆状物，通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc，1:1)纯化，得到赤藓醇60(17.6g，60%),为无色浆状物。该物质在所有方面都与前面26使用乙酸水溶液获得的相同。2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-1，4-二脱氧-1，4-[[(2S，3S)-2，4-亚苄基二氧-3-(磺氧基)丁基-环亚硒错基卜0-阿糖醇内盐(64)将硒代-D-阿糖醇56(3.11g,5.59mmol)、环硫酸酯57(1.33g，4,88mmol)和K2CO3(160mg,1.16mmol)加入1,1,1,3，3,3-六氟-2-丙醇(8.0mL)中，在60-65。C加热的密闭管中搅拌该混合物7小时。TLC(EtOAc:MeOH，10:1)定时分析显示反应顺利进行直至硒基醚已经消耗，留下了某些未反应的环硫酸酯。冷却混合物，借助CH2C12通过塞力特硅藻土过滤。除去溶剂，通过柱色谱(EtOAc到EtOAc:MeOH，10:1的梯度)纯化残余物。获得石西备,盐64(3.85g，95%,基于硒基醚14)，为无色泡沫。'H和"CNMR波谱显示生成的化合物64，为形成立体结构的硒中心的异构体7:1的混合物。从前对于相应的苄基保护的竭爝盐得到的结果类推，主要异构体归属为C-5和C-l'之间是反式关系的异构体。对于反式64:'HNMR(600MHz，CD2Cl2)57.45-6.80(17H,m，Ar)，5.58(1H,s,C6H5CH),4.51(1H，dd,=J^'ax=9.7，^',4'eq=5.3Hz,H-3')，4.48(1H，brs，H-2),4.46(1H,dd,/4'ax,eq=10.5Hz，H-4'eq)，4.41,4.33(2H，2d，■7A,B=11.1Hz,C//2Ph),4.57(2H，2d，入3=11.3Hz,C/72Ph),4.43和4.40(2H,2d,JA,B=12.0Hz,C//2Ph),4.39和4.26(2H,2d，Ja,b=11.4Hz,C仏Ph),4.32(1H,dd，=2.2Hz,H-l，a),4.27(1H,brd,力,3=2.0Hz,H-3),4.25和4.19(2H，2d,厶,b=10.8Hz,C//2Ph),4.21(1H,ddd,H-2'),4.04(1H，brd,Ju<1Hz，H-la),4.03(1H,brdd,力.4<1Hz,H-4),3.90(1H,dd,Jra,rb=12.2，Jrb,2'=3.6Hz,H-4),3.78(3H，s，OCH3),3J7(1H，dd，H-4'ax)，3.77(3H,s,OCH3),3.76(3H,s,OCH3)，3.55(1H,dd，^a,'b=12.8,/lb,2=2.9Hz，H-lb),3.54(1H,dd，=9.7,=6.7Hz,H-5a),3.48(1H，dd，/4,5b=9.4Hz,H-5b);13CNMR(150MHz,CDC12):5160.34,160.09，136.58和130.14-126.51(21CAr)，114.56,114.47和114.70(3xC,，OMBn),102.17(PHCH)，84.31(C-3),83.00(C画2),77.30(C-2')，73.37，72.49和72.10(3xCH2Ph)，69.67(C-4')，67.75(C-3')，66.80(2xC，C-4,C-5)，55.67(3xC,3xOCH3),48.73(C-1')，46.69(C-1)。元素分析C40H46O12SSe的计算值C,57.90;H,5.59。实测值C，57.87;H,5.57。1,4-二脱氧-l，4-[[(2S,3S)-2,4-二羟基-3-(磺氧基)丁基l环亚硒错基I-D-阿糖醇内盐(Blintol，3)将硒臂;盐64(3.80g,4.58mmol)溶解在冷三氟乙酸(40mL)中，得到紫色溶液。加入水(4.0mL)，将反应混合物在室温下保持0.5小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，用CH2Cl2(4x50mL)研磨残余物，从不溶的粘性产物中倾析出每一部分溶剂。将粗产物溶解在水(50mL)中，过滤除去少量不溶物质。将含水滤液浓缩成浆状残余物(1.84g)。NMR色谱分析表明产物为3个及其在硒中心的立体异构体的异构体混合物(7:1),用MeOH重结晶以两批(twocr叩s)得到纯3个产物(1.09g,62%)。该物质在所有方面都与前面26使用氢解除去苄基保护基的物质相同。母液馏分通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H20,6:3:1)纯化，得到3个产物及其异构体的3:2浆状物混合物(0.25g，14%)。5.2.7实施例7:合成6元环类似物(方案15-21)概述在23。C测量旋光度。在用Merck硅胶60F-254作为吸附剂的预涂覆的铝板上进行分析薄层色i普(TLC)。展开板被空气干燥，暴露于紫外光和/或用含有1。/。Ce(S04)2和1.5%钼酸(在10。/。H2S04水溶液中)的溶液喷洒和加热。通过在Kieselgel60(230-400目)上进行快速色谱法，纯化化合物。Rexyn101获自Fischer。'H和13CNMR波语记录在BmkerAMX-400NMR波谱仪(400.13MHz),BmkerAMX-600NMR波语仪(600.13MHz),对于'H,VarianINOVA500NMR波谱仪(499.97MHz)。低磁场时化学位移的单位为ppm,在CDCl3、CD30D和CD2Cl2中测量的那些获自TMS,在D20中测量的那些光语获自2，2-二曱基-2-硅杂戊烷-5-硫酸酯(DSS)。化学位移和偶合常数获自波谱的一阶分析。使用标准Bruker或Varian脉沖程序，通过两维'H、'H(COSY)、!H、^(NOESY)和^、^C(HMQC)试验，归属被完全支持。使用标准UXNMR和WI丽MR软件(Bruker)和MestReC软件(Varian)进行波谱处理。通过将有意义的信号用80ms高斯选择性脉沖转换，进行ID-瞬态NOE试验，该选择性脉沖由1024步长(steps)构造。通过在开和关共振时变化接收器增益(receivergain)的相收集不同模式的波语。使用10ppm扫描宽度，采集时间为2.72s,128次扫描和8次假扫描(dummyscans),在32K数据组中储存数字信号。如下实现数据处理零填充到64K,接着使用线宽lHz指数放大。获得混合时间为500和800ms的NOESY波谱。对于分散在2,5-二羟基苯曱酸基体中的样品，在PerSeptiveBiosystems,VoyagerDE飞行时间波谱仪上获得MALDI质谱。高分辨率质语为液体二次离子质谱(LSIMS)，在KratosConcept双聚焦质谱上以10000RP操作，使用甘油基体，或在化合物88a的情况下，使用间硝基千基醇作为基体。根据需要，在使用前蒸馏溶剂并干燥。溶剂在减压和低于5(TC下蒸发。1，5-脱水-2，3，4-三-0-千基-5-硫代木糖醇(thioxylito1)(74)(a)乙酸酯曱醇分解将1，5-脱水-2,3,4-三-(9-乙酰基-5-硫代木糖醇77(0.125g,0.453mmol)和1MNaOMe的MeOH溶液(0.6mL，0.6mmol)在无水MeOH(10mL)中的混合物在氮气下搅拌过夜。用过量Rexyn101中和混合^f匆。辽〉愿l紫云伊丁月每，)尽邻々不L;fEj,4亏到丄，;>-/化7]^-:)-々/11|"居酉子，刀固体(59.6mg,88%)。Mp137-140。C;NMR(D20):53.65(2H,m,力叫2=力,5叫=4.5Hz，Ji队2=山,5ax=10.9Hz，H-2和H-4),3.15(1H,t,J2,3==9.1Hz,H-3)，2.66(2H，m,H-5叫和H-leq)，2.56(2H，dd,J5ax,5eq=L,叫=13.6Hz，H陽5ax和H-lax);I3CNMR(D20):581.20(C-3),75.75(2C，C-2和C-4),34.86(2C,C-1和C-5)。元素分析C5H10O3S的计算值:C,39.99;H，6.71。实测值:C，39.68;H,6.91。(b)苄基化:将1，5-脱水-5-硫代木糖醇(0.520g,3.47mmol)和60%NaH(0.744g,5当量)在DMF(50mL)中的混合物在冰浴中搅拌1小时。加入BnBr(1.4mL,4当量)溶液，在室温下搅拌该溶液过夜。用MeOH(8mL)终止该混合物，加入水(100mL),用Et20(3x150mL)萃取溶液。在Na2S04上干燥有机溶液，浓缩，通过快速色谱法[己烷:EtOAc，20:1]纯化残余物，得到74(0.928g,64%)，为白色固体。Mp46-49°C;NMR(CDC13):57.36-7.24(15H,m,Ar)，4'83(2H，s，C//2Ph),4.69(2H，d，A,b=11.4Hz，C//2Ph)，4.65(2H，d，《/A，B=11.6Hz,C//2Ph),3.63(2H,m,力叫2=/4,5叫=4.2Hz，^狀,2==11.0Hz,H-4和H-2),3.31(IH，t，/2,3=/3，4=8.9Hz,H-3),2.72(2H，m,H-5eq和H-l叫)，2.47(2H,dd，^队5eq=^ax，,eq=13.4Hz,H-5ax和H-lax);13CNMR(CDC13):5138.9,138.37(3Cips。)，128.42-127.51(15C,Ar)，86.76(C-3),82.26(2C,C-2和C-4),76.33(CH2Ph),73.02(2CH2Ph),3L49(2C,C-l和C-5)。元素分析C26H2803S的计算值C,74.25;H,6.71。实测值C,74.16;H,6.91。1，5-脱水-2，3，4，6-四-0-千基-5-硫代-D-葡糖醇(75)(a)乙酸酯曱醇分解向1,5-脱水-2,3，4,6-四-(9-乙酰基-5-硫代-D-葡糖醇78(0,310g,0.89mmol)在无水MeOH(20mL)的溶液中力口入1MNaOMe/MeOH(4mL,4当量)，在氮气下撹拌混合物过夜。用过量Rexyn101离子交换树脂中和混合物，通过过滤除去树脂，浓缩有机相。通过快速色谱法[CHCl3:MeOH，5:2]纯化，得到1,5-脱水-5-硫代-D-葡糖醇，为白色固体(0.125g,78%)。Mp110陽115。C;[a]D=十27.4(c1.2，MeOH);'HNMR(D20):53.90(1H,dd,J5'6a=3.2Hz,^,6;1=11.9Hz，H-6a),3.75(1H,dd,J5，6b=6.4Hz,H-6b),3.64(1H，m，H-2),3.48(1H,dd，/4，5=10.2Hz，H-4)，3.19(1H,t,J2，3=J3,4=9.1Hz,H-3),2.88(1H,m，H-5)，2.71(1H,dd，力叫2=4.6Hz，J叫,ax=13.3Hz,II-leq),2.62(1H,dd,^^2=ll.OHz，H-lax)。(b),基化向搅拌的1,5-脱水-5-硫代-D-葡糖醇(0.194g,1.08mmol)的无水DMF(60mL)溶液中加入NaH(0.5g，12.5mmol),然后加入BnBr(0.7mL,5.9mmol)，搅拌混合物过夜。通过加入MeOH消除过量的NaH。在减压下浓缩有机相。向残余物中加入水(200mL),用CH2C12(5x100mL)萃取。在Na2S04上干燥并浓缩。通过快速色谱[己烷:EtOAc，20:l]纯化产物，得到浆状物，将其用EtOAc/己烷重结晶，得到化合物75白色固体(0.276g，58。/。)。Mp56-59。C;[a]D=十15.1(c1.1，CHC13)。NMR波谱与文献数据一致79。1，5-脱水-2，3,4-三-0-乙酰基-5-硒代木糖醇(81)在0。C下，向搅拌的硒(1.48g，18.7mmol)无水EtOH(40mL)溶液中的悬浮液加入NaBH4(0.9g,23.8mmol)。得到几乎无色溶液。除去水浴，加入2,3,5-三-(9-乙酰基-l，5-二溴-l,5-二脱氧-木糖醇80(4.87g，12.0mmo1)，在室温下搅拌混合物过夜。加入水(200mL)，用Et20(5x100mL)萃取溶液。过滤除去固体，浓缩溶液，通过快速色谱[己烷:EtOAc,l:l]纯化残余物，得到81，为黄色晶体(2.22g,57%)。Mpl06-lll。C;NMR(CDC13):§5.11(2H，ddd,力叫2=J4,5eq=4.5Hz,力ax，2=J4,5ax=10.8Hz,H-2，H-4),4.96(1H，t,J2,3=^=9.7Hz,H-3)，2.74(2H，dd，H-l叫，H-5eq),2.67(2H，t，^狀,5叫=Jax，叫=12.0Hz,H-lax,H-5ax),2.00(3H，s,OAc)，1.99(6H，s，OAc);13CNMR(CDC13):5169.79和169.65(3C=0)，73.98(C-3),73.78(2C，C-2和C-4),21.02(2OAc)，20.80(2C，C陽l和C-5)，20.56(OAc)。元素分析CuH1606Se的计算值C，40.88;H，4.99。实测值C,40.76;H，5.02。1,5-脱水-2，3，4-三-0-千基-5-硒代木糖醇(76)(a)乙酸酯曱醇分解在无水MeOH^0mL)中，在氮气气氛下，搅拌l,5-脱水-2，3,4-三-(9-乙酰基-5-硒代木糖醇81(2.22g,6.87mmol)和在MeOH(lOmL,10mmol)中的1MNaOMe的混合物过夜。用过量Rexyn101中和混合物，过滤除去树脂，浓缩有机相，得到1，5-脱水-硒代木糖醇，为褐色晶体(1.19g,88%)。Mp98-105。C;,HNMR(D20):5.3.75(2H,m,/)叫2=/4,5叫=4.6Hz,■/iax.2二力,5ax=10.8Hz,H-2,H-4),3.11(1H,t,>/2,3=J3，4=9.2Hz,H-3)，2.66(2H，t,=Vi狀，i叫=U.8Hz，H-5ax,H陽lax),2,60(2H,dd,H-leq，H-5eq);13CNMR(D20):581.40(C-3),76.62(2C,C-2和C-4),25.65(2C，C-l和C-5)。元素分析C5HK)03Se的计算值C,30.47;H,5.1L实测值C,30.29;H，5.21。(b)苄基化:在冰浴中，向1,5-脱水-5-硒代木糖醇81(0.289g,1.47mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入60。/oNaH(0.516g，6当量)，同时搅拌。除去冰浴，加入BnBr(0.9mL，4当量)。在氮气下搅拌混合物过夜。然后用MeOH(5mL)终止反应，加入水(100mL)，用Et20(3x50mL)萃取混合物。在Na2S04上千燥并浓缩有机溶液。通过快速色谱[己烷:EtOAc,20:l]纯化，得到标题化合物，为白色固体76(0.505g,74%)。Mp56-60°C;'HNMR(CDC13):57.32-7.24(15H,m,ArH),4.81(2H,s，C/f2Ph)，4.70(2H,d,11.6Hz,C//2Ph),4.66(2H，d,JA'B=11.5Hz，C//2Ph)，3.73(2H,m,J1(X1，2=力,5叫=4.2Hz，力^2=山,5ax=11.2Hz,H-2,H-4)，3.27(1H,t,J2,3=^,4=8.9Hz，H-3),2.69(2H,dd,</5ax,5eq=Aax,ieq=12.0Hz,H-5叫，H-l叫)，2,58(2H,t，H-5ax，H-lax);"CNMR(CDC13):5138.89(CipS0),138.44(2Cipso),128.39隱127.46(15C，Ar)，86,98(C-3),83.17(2C,C-2和C-4),76.34(CH2Ph)，72.97(2CH2Ph)，22.11(2C,C-l和C-5)。元素分析C26H2803Se的计算值:C,66.80;H,6.04。实测值C,66.88;H，6.22。1，5-二脱氧-l，5-[[N-(2R，3R)-2，4-0-亚千基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]亚铵-木糖醇(84)将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基木糖醇72(0.161g，1.21mmol)和2,4-(9-亚苄基-D-赤藓醇-1,3-环硫酸酯71b(0.360g，1.32mmol)溶解在试剂级MeOH(2mL)中。加入无水K2CO3(0.015g,0.11mmol),在密闭管中在65。C搅拌混合物3.5小时，在此处TLC显示环硫酸酯已经消耗了。除去溶剂，通过柱色语(EtOAc:MeOH:H20,8:2:l)纯化残余物，得到产物黄色油状物84(0.209g，43%):[a]D—50(c0.48,H20);NMR数据在表1和3中。1，5-二脱氧-l，5-[N-(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基I亚铵卜木糖醇(66b)将60%HOAc(25mL)的水溶液加入化合物84(0.209g,0,5〗5mmol)中，在加热的同时，在开口烧瓶中70。C下搅拌混合物20小时。冷却混合物，并浓缩，通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H20,6:4:1)纯化粗产物，得到化合物66b(0.118g，72%),其为无色硬质泡沫:[a]D-9(c0.57，H2O);NMR数据在表2和4中；MALDIMSm/e339.99(M++Na),238.12(M++H-S03)。1，5-二脱氧-l，5-[[N-(2S，3S)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基亚铵l-木糖醇(82)将1,5-二脱氧-1,5-亚氨基木糖醇72(0.158g,1.19mmol)和2，4-O-亚苄基-L-赤藓醇-1,3-环硫酸酯71a(0.347g,1.27mmol)溶解在试剂级MeOH(2mL)中。加入无水碳酸钾(0.018g，0.15mmol),在65°C的密闭管中搅拌混合物4小时。除去溶剂，通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H20,8:2:1)纯化残余物，得到产物82,为黄色油状物(0.273g，56%)。[a]D+55(c0.65,H20);'H和l3CNMR数据实质上与对映体84(参见表1和3)相同；MALDIMSm/e428.09(M++Na)，406.11(M++H),326.15(M++H-S03)。1，5-二脱氧-l，5-[[N-(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基l亚铵]-木糖醇(66a)将60%HOAc(25mL)水溶液加入化合物82(0.273g,0.673mmol)中，在加热的同时，在开口烧瓶中在75。C搅拌混合物14小时。冷却混合物，并浓缩，通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H20，6:4:l)纯化粗产物，得到化合物66a(0.156g,73%)，其为无色硬质泡沫。[a]D+ll(c0.56,H20);'H和"CNMR数据实质上与对映体66b的数据相同(参见表2和4);MALDIMSm/e399.99(M++Na),318.28(M++H)，238.12(M++H-S03)。2，3，4,6-四-O"千基-l，5-二脱氧-l，5-N-(2R，3R)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基亚铵-D-葡糖醇(86)将三—(9-千基脱氧野Jl霉素73(tri-O-benzyldeoxynojirimycin，0.241g，0.460mmol)和2,4-0-亚节基-D-赤藓醇-l，3-环硫酸酯71b(0.143g,0.525mmol)溶解在试剂级丙酮(2mL)中。加入无水碳酸钾(0.020g，0.15mmol)，在密闭管中在70。C搅拌混合物20小时。除去溶剂，通过柱色谱(CHCl3:MeOH，5:l)纯化残余物，得到产物86无色胶质(0.240g,65。/。)。[a]D-5.4(c0.9,CHC13);NMR数据在表1和3中。1，5-二脱氧-l，5-[[N-(2R，RS)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基亚铵-D-葡糖醇(67b)将化合物86(0.209g,0.263mmol)溶解在80%乙酸水溶液(20mL)中，将溶液和10%Pd/C催化剂(0.42g)在1atm的氢气下搅拌20小时。通过小硅胶填料过滤除去催化剂，用水(50mL)洗涤。蒸发滤液，通过溶解在水中和再浓缩(2x50mL)从胶质残余物中除去乙酸。通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H20，6:3:l)纯化粗产物，得到化合物67b(0.096g,含有0.56当量或13重量。/。KOAc，经由1HNMR,在校正乙酸酯含量后为91%)。NMR数据在表2和4中。2，3，4，6-四-0-爷基-l，5-二脱氧-l，5-[[N-(2S，3S)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]亚铵-D-葡糖醇(85)将三-O-千基脱氧野尻霉素73(0.223g,0.426mmol)和2,4-0-亚千基-L-赤藓醇-l，3-环硫酸酯71a(0.123g，0.4535mmol)溶解在试剂级丙酮(2mL)。加入无水碳酸钾(0.020g，0.15mmol),在密闭管中在70。C搅拌混合物20小时。除去溶剂，通过柱色谱(CHCl3:MeOH，5:1)纯化残余物，得到产物85，为无色无定形固体(0.271g，80。/。)[a]D+36(c0.8，CHC13);NMR数据在表1和3中。1，5-二脱氧-l，5-[[N-(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)-丁基]亚铵]-D-葡糖醇(67a)将化合物85(0.205g,0.263mmol)溶解在80%乙酸水溶液(20mL)中，该溶液和10%Pd/C催化剂(0.41g)在1atm氬气下搅拌20小时。通过硅胶填料过滤除去催化剂，用水(50mL)洗涤。蒸发滤液，通过溶解在水中和再浓缩(2x50mL)从胶质残余物中除去乙酸。通过柱色谱(EtOAc:MeOH:H20,6:3:l)纯化粗产物，得到化合物67a(0.094g,含有0.77当量或18重量。/。KOAc，'HNMR，在校正乙酸酯含量后89%)。对于和13CNMR数据参见表2和4。2，3，4-三-O-千基-1，5-二脱氧-l，5-[[(2R，3R)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基卜(S)-环亚锍基-木糖醇内盐(88b)和2，3，4-三-0-苄基-1,5-二脱氧-l，5-l(2R，3R)-2，4-0-亚千基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基HR)-环亚锍基-木糖醇内盐(89b)向1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2,4-(9-亚苄基-D-赤藓醇-l，3-环硫酸酯71b(0.565g,2.08mmol)、1,5-脱水-2，3,4-三-(9-千基-5-硫代木糖醇7(0.677g,1.61mmol)和无水K2C03(70mg)。在密闭管中，在70。C油浴中搅拌混合物过夜，然后加入另外的40mg无水碳酸钾。除去溶剂，色谱分离残余物[CHCl3:MeOH,10:1]得到88b和89b，比例为2:1，(0.975g,87%)。主要异构体88b:mpl86-189。C;[a]D+2.1(c1.2,CH2C12);NMR数据在表1和3中；HRMSC37H40O9S2(M+H)的计算值693.2192。实测值693.2209.元素分析(:37&00982的计算值C,64.14;H,5.82。实测值C,64.39;H,5.94。次要异构体89b:mpl69-172。C;[a]D-49.1(c0.8,CH2C12);NMR数据在表1和3中；元素分析C37H4(A)S2的计算值C,64.14;H,5.82。实测值C,63.84:H,5.96。1，5-二脱氧-l，5-[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基-(S)-环亚锍基卜木糖醇内盐(8-681))向溶解在80%AcOH(12mL)中的化合物88b(0.33g,0.48mmol)中加入Pd(OH)2(0.2g)。在氢气(110psi)下搅拌混合物48小时，然后用MeOH通过塞力特硅藻土过滤。蒸去溶剂，通过柱色语[EtOAc:MeOH:H20，7:3:l]纯化残余物。获得化合物S-68b，为浆状物(0.13g,81%);[a]D-21.8(c1.1,H20);画R数据在表2和4中;HRMSC9H1909S2(M+H)的计算值:335.0470。实测值335.0454。元素分析C9H1809S2的计算值C,32.33;H，5.43。实测l直C,32.03;H，5.59。1,5-二脱氧-l,5-[[(2R，3R)-2,4-二羟基-3-(磺氧基)丁基HR)-环亚锍基卜木糖醇内盐(R-68b)使用上述用于S-68b的方法氮解，使化合物89b(0.249g,0.36mmol)去保护基，得到标题化合物，为浆状物(0.13g，95。/。)；[a〗D-16.2(c0.9,H2O);NMR数据在表2和4中；HRMSC9H1909S2(M+H)的计算值335.0470。实测值335.0478。元素分析C9H1809S2的计算值:C,32.33;H，5.43。实测值C,31.88;H，5.21。2,3,4-三-O"千基-1,5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-0-亚节基-2,4-二羟基-3-(磺氧基)丁基HR)-环亚锍基卜木糖醇内盐(88a)和2，3，4-三-0-苄基-1，5-二脱氧-1，5-[[(28,38)-2，4-0-亚卡基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基卜(8)-环亚锍基1-木糖醇内盐(893)向1,1,1,3,3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中，加入2,4-(9-亚千基-L-赤藓醇-1,3-环硫酸酯71a(0.265g,0.97mmol)、1,5-脱水-2,3,4-三-(9-千基-5-硫代木糖醇74(0.328g,0.78mmol)和无水碳酸钾(24mg)。在70。C油浴中的密闭管中搅拌混合物5天。蒸去溶剂，通过柱色镨[CHCl3:MeOH,10:1]纯化残余物，得到88a和89a白色固体(0.465g，86%),比例为5:2。通过再次色^普分离得到纯才羊口O0主要异构体88a:Mp175-180°C;[a]D-3.7(c0.9,CH2C2);'H和13CNMR数据与对映体88b的那些数据实质上相同。元素分析C37H4。09S2的计算值C,64.14;H，5.82;实测Y直C，63.81;H，5.68。次要异构体89a:Mp163-170。C;[a]D十41.8(c1.1，CH2C12);'H和'3CNMR数据与对映体89b的那些数据实质上相同。元素分析(:37114。0982的计算值C，64.14;H，5.82。实测值C，64.42;H，5.75。1，5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚锍基-木糖醇内盐(R-68a)向溶解在80%AcOH(lOmL)的化合物88a(0.304g,0.44mmol)中力口入Pd/C(0.5g)。在120psiH2下搅拌混合物96小时。用MeOH通过塞力特硅藻土过滤混合物，除去溶剂然后将残余物再次溶解在80%AcOH(lOml)中。向溶液中加入Pd(OH)2(0.2g)，在120psiH2下搅拌溶液48小时。用MeOH通过塞力特硅藻土过滤混合物，蒸去溶剂，通过柱色谱[EtOAc:MeOH:H20，7:3:l]纯化残余物，得到标题化合物，为浆状物(0.08g，55%);[a]D+21.7(c0.8，H20)。和'3CNMR数据与对映体S-68b的数据实质相同(参见表1和3)。HRMSC9I-1,s09S2Na(M+Na)的计算值357.02卯。实测值357.0284。1，5-二脱氧-l,5-[(2S，3S)-2,4-二羟基-3-(磺氧基)丁基HS)-环亚锍基l-木糖醇内盐(S-68a)使用上述用于S-68b的方法进行氢解，使化合物89a(0.240g，0.35mmol)去保护基，得到标题化合物浆状物(0.08g,67%);[a]D+19.5(c0.7,H20)。'H和13CNMR数据与对映体R-68b的数据实质相同(参见表2和4)。HRMSC9H^09S2(M+H)的计算值335.0470。实测值335.0477。2，3，4，6-四-0-千基-l，5-二脱氧-l，5-[[(2R,3R)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基J-(磺氧基)丁基l-(S/R)-环亚铳基I-D-葡糖醇内盐(卯b)和(911))向1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2,4-0-亚苄基-D-赤藓醇-l，3-环硫酸酯71b(0.U5g,0.42mmol)、1,5-脱水-2,3,4,6-四-0-千基-5-硫代-D-葡糖醇75(0.174g,0.32mmol)和无水碳酸钾(30mg)。在70。C油浴中的密闭管中搅拌混合物5天。除去溶剂，通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:1]纯化残余物，得到比例为2:1的90b和91b的不可分离混合物，为白色固体(0.182g,70%);[a]D=十2.1(c.3，CH2C12)。主要异构体90b:对于'H和13CNMR数据参见表1和2。元素分析C45H480,oS2的计算值C,66.48;H,5.96。实测值C,66.36;H，6.08。1，5-二脱氧-l，5-[[(2R，3R)-2，4-二幾基-3-(碌氧基)丁基HS)-环亚锍基-D-葡糖醇内盐(69b)向溶解在80%AcOH(lOmL)中的化合物90b和91b的混合物(0.1639g，0.20mmol)加入Pd(OH)2(0.17g)。在120psi&下搅拌混合物48小时。用MeOH通过塞力特硅藻土过滤混合物，除去溶剂，通过柱色语[EtOAc:MeOH:H20,7:3:l]纯化残余物。获得化合物69b,为浆状物(0.06g,81%);[a]D=-20.4(c0.8,H20)。对于'H和13CNMR数据参见表2和4。HRMS.C,oH2,OK)S2(M+H)的计算值365.0576实测值365.0574。2，3，4，6-四-0-爷基-1,5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基-(《^)-环亚锍基-D-葡糖醇内盐(卯a)和(913)向1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇(0.5mL)力口入2,4-(9-亚苄基-L-赤藓醇-l，3-环硫酸酯71a(0.148g，0.54mmol)、1，5-脱水-2，3,4,6-四-0-千基-5-硫代-D-葡糖醇75(0.240g，0.44mmol)和无水碳酸钾(33mg)。在69-70。C油浴中的密闭管中搅拌混合物84小时。蒸去溶剂，通过柱色谱[CHCl3:MeOH,10:1]纯化残余物，得到比例为3:1的90a和91a不可分离的混合物白色固体(0.25g，68o/o);[a]D=+48.8(c1.6,CH2C12)。主要异构体卯a:对于'H和13CNMR数据参见表1和2。元素分析(:45114801()82的计算值C,66.48;H，5.95。实测值C,66.19;II，6.07。1，5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基HR)-环亚锍基]-D-葡糖醇内盐(693)向溶解在80%AcOH(10mL)中的化合物90a和91a混合物(0.180g,0.22mmol)中，加入Pd(OH)2(0.20g),将混合物在120psiH2下搅拌6天。用MeOH通过塞力特硅藻土过滤混合物，除去溶剂和通过柱色谱[EtOAc:MeOH:H20,7:3:1]纯化残余物。获得化合物69a,为浆状物(0.05g,67%);[a]D=+10.3(c0.6，1I2())。对于'H和13CNMR数据参见表2和4。HRMSQ。H2,0,。S2(M+H)的计算值365.0576。实测值365.0577。2，3，4-三千基-1，5-二脱氧-l，5-[[(2R，3R)-2，4-0-亚千基-2,4-二羟基-3-(磺氧基)丁基HS/R)-环亚硒错基卜木糖醇内盐(92b和93b)向1,1,1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2，4-(9-亚千基-D-赤藓醇-l，3-环硫酸酯71b(0.272g，1.00mmol)、1,5-脱水-2，3，4-三-0-千基-5-硒代木糖醇76(0.362g，0.78mmol)和无水碳酸钾(50mg)。在70。C油浴中的密闭管中搅拌混合物48小时。浓缩溶剂，通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:1]纯化残余物，得到比例为1:4的92b和93b的不可分离混合物(0.20g,96%)。[a]D.45.7(c1.1,CH2C12)。。对于主要异构体36b:参见表1和2的和l3CNMR数据。元素分析C37H4。09SSe的计算值:C,59.99;H,5.45。实测值C，59.73;H，5.36。1,5-二脱氧-1，5-[[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(R)-环亚硒错基卜木糖醇内盐(70b)向溶解在80%AcOH(lOmL)中的化合物92b和93b混合物(0.295g，0.40mmol)中，加入Pd(OH)2(0.29g)，在120psiH2下搅拌混合物5天。TLC揭示一种主要产物和两种次要产物。通过塞力特硅藻土过滤混合物，浓缩，通过柱色谱[EtOAc:MeOH:H20,7:3:l]纯化残余物，得到主要产物化合物70b，为浆状物(0.06g,39%);[a]D-16.6(c0.9,H20)。对于)H和13CNMR数据参见表2和4。HRMSC9H^09SSe(M+H)的计算值382.9915。实测值382.9916。元素分析C9H1809SSe的计算值:C,28.35;H,4.76。实测值C，28.44;H,4.71。2,3,4-三-O-千基-1,5-二脱氧-l,5-[[(2S,3S)-2,4-0-亚苄基-2,4-二羟基-3-(磺氧基)丁基HR/S)-环亚硒错基I-木糖醇内盐(92a和93a)向1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中加入2,4-(9-亚苄基丄-赤藓醇-1,3-环硫酸酯71a(0.226g,0.83mmol)、1，5-脱水-2,3,4-三-0-卡基-5-硒代木糖醇76(0.308g，0.66mmol)和无水碳酸钾(20mg)。在70。C油浴中的密闭管中搅拌混合物72小时。除去溶剂和通过柱色谱[CHCl3:MeOH，10:I]纯化残余物，得到比例为1:3的92a和93a不可分离混合物，为白色固体(0.42g，85%)。[a]D-44.0(c0.9,CH2C12)。对于主要异构体93a,&和13CNMR数据与对映体(化合物93b,参见表1和2)的数据实质上相同，除了由于浓度效应而产生的小化学位移差别。元素分析C37H4()09SSe的计算值C,59.99;H，5.45。实测值C，59.85;H，5.58。1，5-二脱氧-1，5-[[(28，38)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]-(8)-环亚硒镥基]-木糖醇内盐(70a)向溶解在80%AcOH(lOmL)中的化合物92a和93a的混合物(0.406g,0.55mmol)中，加入Pd(OH)2(0.50g)，在120psiH2下搅拌混合物8天。TLC揭示一种主要产物和两种次要产物。用MeOH通过塞力特硅藻土过滤混合物，除去溶剂，和通过柱色语[EtOAc/MeOH/H20，7:3:l]纯化残余物。获得化合物70a，为浆状物(0.05g,25%);[a]D十14.1(c0.4，H20)。对于化合物70a，'H和nCNMR数据实质上与对映体(化合物70b,参见表1和2)相同，除了由于浓度效应造成的小化学位移差别。HRMSC9Hl809SSeNa(M十Na)的计算值404.9734。实测值404.9735。元素分析C9H1809SSe的计算值:C,28.35;II，4.76。实测4直C,28.56;H，4.54。表l.化合物84、85、86、88b、89b、90a、90b和93b的'HNMR数<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>1的脚注a500MHz,pH=8,D20。其它7.51-7.43(5H,m,Ar)，5J2(1H，s,亚千基Cf/)。b500MHz,pH=10，CD3OD。其它7.44-7.03(25H,m,Ar)，5.55(1H，s，亚节基C//)，4.89和4.73(2H，2d，JA,B=11.2Hz,CH2Ar),4.75和4.41(2H,2d,JA,B=11.0Hz,CH2Ar),4.62和4.55(2H,2d，JA，B=11.5Hz，CH2Ar),4.57和4.43(2H,2d,JA.B=12.2Hz,CH2Ar)。c500MHz,pH=10,CD3OD。其它7.50-7.00(25H,m，Ar),5.61(1H，s,亚千基C//)，4.88和4,74(2H,2d,JA,B=11.3Hz,CH2Ar)，4.74和4,38(2H,2d,JA，B二10.8Hz，CH2Ar),4.70和4.46(2H，2d,JA,B=11.7Hz，CH2Ar),4.62和4.57(2H,2d,JA,B=11.9Hz,CH2Ar)。d600MHz,CD2C12。其它7.45-7.10(20H，m,Ar),5.55(1H,s，亚千基C//)，4.69和4.49(2H,2d,JA,B=11.5Hz,CH2Ar)，4.49和4.43(2H，2d,JA,B=11.8Hz，CH2Ar)，4.46和4.44(2H,2d，JA，B=11.6Hz,CH2Ar)。e600MHz,CD2C12。其它7.45-7.05(20H,m，Ar),5.52(1H,s，亚千基C//)，4.64和4.58(2H,2d,JA，B=11.4Hz,CH2Ar)，4.49和4.46(2H,2d，JA,B=11.9Hz，CH2Ar),4眉(2H,s,CH2Ar)。f500MHz，CD2C12。其它7.46-7.01(25H,m,Ar)，5.52(1H,s,亚千基C//)，4.65和4.54(2H,2d,JA,B=11.5Hz,CH2.Ar),446和4.41(2H,2d，JA,B=11.7Hz,CH2Ar),4.46和4.43(2H,2d，JA，B=11.4Hz,CH2Ar),4.32和4.29(2H,2d,JA，B=11.9Hz,CH2Ar)。g400MHz,CD2C12。其它7.44-7.06(25H，m,Ar),5.52(1H,s,亚节基C//)，4.66和4.50(2H,2d,JA，B=11.6Hz，CH2.Ar),4.61和4.55(2H,2d,JA,B=11.4Hz,CH2Ar),4.48和4.44(2H,2d，JA,B=11.7Hz,CH2Ar),4.40(2H,s，CH2Ar)。h600MHz，CD2C12。其它7.40-7.10(20H,m,Ar),5.55(1H，s，亚千基C//)，4.63和4.57(2H，2d，JA，B=11.4Hz,CH2Ar),4.50和4.47(2H,2d,JA,B=11.8Hz,CH2Ar),4.47和4.42(2H,2d,JA,B=11.8Hz,CH2Ar)。*对于非对映体H-l/H-5和H-2/H-4对的归属可能相反。na二不适用；n.d.=未石角定<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表2的脚注a125MHz，D20。其它136.85(C,，Ar)，130.34,129.28,126.66(5C,Ar)，101.44(亚千基CH)b125MHz,CD3OD。其它140.32,139.82，139.76和139.36(2Q(5xC—。，Ar)，129.93-127.27(25C,Ar),101.97(亚千基CH),76.19(2C),74.34和73.23(4xCH2Ar)。c125MHz，CD3OD。其它140.35,139.88，139.71，139.506和139.41(5xC,戸，Ar),130.12-127.27(25C,Ar),101.69(亚苄基CH)，76.23(2C),74.25和73.34(4xCH2Ar)。d100MHz,CD2C12。其它137.35,136.96，136,92和136.85(4xC，Ar)，128.84-126.54(20C,Ar)，102.07(亚千基CH),73.68,72.17和72.00(3xCH2Ar)。e100MHz,CD2C12。其它137.38,137.11,137.00和136.80(4xCAr),129.80-126.48(20C，Ar)，102.19(亚苄基CH),73.59,72.64和72.10(3xCH2Ar)。f100MHz,CD2C12。其它137.18,137.07,137.00,136.85和136.75(5xC,戸，Ar)，129.71-126.65(25C,Ar),102.11(亚千基CH),73.70,73.51，73.40和71.85(4xCH2Ar)。g100MHz,CD2C12。其它137.54,137.44,137.35,137.17和136.85(5xC,"Ar),129.80-126.54(25C，Ar)，101.95(亚千基CH),74.48,74.13,73.99和72.35(4xCH2Ar)。h100MHz,CD2C12。其它137.39,137.29,137.13和137.09(4xC,一，Ar),129.74-126.49(25C,Ar),102.04(亚苄基CH),73.37,72.83和72.255(3xCH2Ar)。*非对映体C-l/C-5和C-2/C-4对的归属可能相反。表3.化合物66b、67a、67b、S-68b、R-68b、69a、69b和70b的'HNMR数据<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>L3的脚注500MHz,pH=10,D20。500MHz,pH=8,Temp.=25°C,D20。500MHz,pH=8,Temp.=40。C,D20。600MHz,D20。600MHz,D20。500MHz,D20。400MHz,D20。600MHz,D20。*非对映体H-l/H-5和H-2/H-4对的归属可能相反。na二不适用；n.d.二未确定<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>表4的脚注a125MHz,pH=10,D2O。b125MHz,pH=8,D20。e100MHzD20。*非对映体C-l/C-5和C-2/C-4对的归属可能相反。na^不适用5.2.8实施例8:合成Salacinol的链增长同系物(方案22-25)一般方法.在23。C测量旋光度。分别在600.13和126.9MHz,在BrukerAMX600波谱仪上记录和13CNMR谘。所有的归属均利用标准Bruker脉冲程序、借助于二维、H、'H(COSYDFTP)或^、"C(INVBTP)实验进行确认。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。分散在2,5-二羟基苯曱酸基质中的样品的MALDI-TOF质i普是在PerseptiveBiosystemsVoyager-DE飞行时间质谱仪上获得的。高分辨率质谱是利用液体二次电离快速原子轰击(LSIMS(FAB))技术获得的，使用KratosConceptH双聚焦质谱仪，在10000RP，使用丙三醇作为基质。节基2，3-二-0-千基-P-D-吡喃葡萄糖苷-4，6-环硫酸酯(107)将苄基2，3-二-0-千基-(3-D-p比喃葡萄糖苷41(1.63g，3,62mmol)和三乙胺(2.5mL)溶于CH2C12(60mL)中，并在室温搅拌混合物。逐滴加入亚硫酰氯(0.60mL，8.2mmo1)，反应20分钟。用012(:12稀释混合物，用冷水洗涤(2x50mL)。用MgS04干燥有机相，浓缩至暗棕色浆液，将其通过珪胶短柱过滤，利用己烷EtOAc(3:l)，再次浓缩，得到淡橙色浆液(1.57g)。TLC(己烷Et()Ac,3:1)分析表明，以近似相等的比例形成两个产物。将环亚硫酸酯的混合物溶于CC14:CH3CN(1:1，60mL)中，在室温搅拌溶液。顺序加入高石典酸钠(3.2g,15mmol)、RuC":H20(56mg,0,25mmol)和水(30mL)。在室温，将深色的混合物搅拌15分钟，借助于另外的CH2Cl2(50mL)将其转入分液漏斗中。不用摇动，分离有机相，用CH2C12(50mL)萃取水相。用乙二醇(0.2mL)处理合并的有机相，浓缩至黑色浆液。将其溶于EtOAc(150mL)中，通过塞力特硅藻土过滤，除去黑色Ru02。用饱和NaHC03水溶液(50mL)洗涤滤液，用MgS04干燥，浓缩，得到黄色浆液。用硅胶柱色谱(己烷EtOAc,l:l)纯化，得到环硫酸酯107无色浆液(1.48g，80%)，静置时结晶，用Et20/己烷重结晶Mp73-81°C,[oc]D-28°(c1.4，CHC13);NMR(CDC13):57.4-7.2(15H,m,Ar),4.89,4.64(2H,2d,Ja,b=11.7Hz,C//2Ph),4.85，4.71(2H，2d，JA，B=10.8Hz，C//2Ph)，4.79，4.73(2H，2d，厶,b=11.1Hz，C/-/2Ph),4.66(1H，ddd,J4,5=10.4Hz,H-4)，4.65(1H，dd，/5,6a=10.5,J6a，6b=10.7Hz，H-6a)，4.63(1H，d,人2=7.7Hz,H-l),4.56(1H,dd，J5a,6b=5.2Hz,H-6b),3.75(1H，ddd，H-5),3.73(1H，dd,&=8.7，^=9.2Hz,H-3),3.52(1H,dd,H-2)。'3CNMR(CDC13):5137.68,137.41和136.42(3xC=0，OBz)，128.60-127.94(18CAr),103.05(C-1)，84.18(C-4)，81.42(C-2),79.39(C-3),75.49,75.37和71.89(3xCH2Ph),71,76(C-6),64.35(C-5)。MALDIMSm/e551.13(M++K),535.12(M++Na)。元素分析C27H2808S的计算值C，63.27;H，5.51。实测值C,63.58;H,5.47。曱基2-0-千基-a-D-阿拉伯呋喃糖苷3，5-环硫酸酯(110)将曱基2-0-千基-a-D-阿拉伯呋喃糖香10842(1.47g,5.78mmol)和三乙胺(2.5mL)溶于CH2C12(75mL)中，并在室温搅拌混合物。用15分钟逐滴加入亚硫酰氯(0.70mL,9.6mmol)的CH2C12(20mL)溶液，反应30分钟。用CI-I2C12(100mL)稀释混合物，用冰水(50mL)、冷饱和NaHC03溶液(50mL)和冷水(20mL)洗涤。用MgS04干燥有^/L相，浓缩至暗棕色浆液，将其通过硅胶短柱过滤，利用己烷EtOAc(l:2)，再次浓缩，得到清澈的红色油(1.59g)。TLC(己烷EtOAc，3:1)分析表明，以近似相等的比例形成两个产物。将环亚硫酸酯的混合物溶于CC14:CH3CN(1:1，40mL)中，加入水(30mL)，在室温快速地搅拌双相混合物。加入RuCl3:H20(18mg，0.08mmol),而后用45分钟加入少量的Nal04(总计1.59g,7.43mmol)，同时通过TLC监控反应的进展。形成略微高极性的主要产物以及更具极性的副产物。在室温，将深色的混合物另外搅拌15分钟，而后按照上述制备化合物107的相同方法进行处理，得到粗产物110。用硅胶柱色谱纯化(己烷EtOAc，3:1至1:1)，得到环硫酸酯110无色结晶固体(1.01g,55%)。同样分离的是主要副产物无色固体样品(216mg)。用EtOAc/己烷将化合物110的样品重结晶，得到大的叶状结晶Mp97-98。C，[oc]d十12。(c1.1,CHC13);NMR(CDC13):57.40-7.30(5H,m，Ar),4'97(1H,d,Ju=2.8Hz，H-l),4.79(1H，dd，力,3=7.6,^,4=10.2Hz，H-3),4.72(1H,dd,J4,5a=11.0，=9.8Hz,H-5a),4.66(1H，dd,J4'化=4.9Hz，H-5b),4.65和4.57(2H，2d，厶3=11.7Hz,C//2Ph)，4,26(1H,ddd，H-4)，4.18(1H，dd,H-2),3.39(3H,s，OC/f3)。l3CNMR(CDC13):S136.46(C拜，Ar)，128.58(2C),128.279和127.97(2C)(5CAr)，跳57(C-1),86.69(C-3),83.69(C-2),73.72(C-5),72.89(CH2Ph),67.93(C-4),56.34(OCH3)。MALDIMSm/e355.08(M++K)，339.08(M++Na)。元素分析。C13H1607S的计算值C,49.36;H，5.10。实测值C,49.56;H，5.12。千基2-6>-千基-a-D-阿拉伯呋喃糖苷-3，5-环硫酸酯(111)使用与上面由二醇108制备环^j臾酯110详述的相同方法，用两步(通过中间体环亚硫酸酯)，将二醇109(1.37g,4.15mmol)转变为环硫酸酯111。柱色谱分离之后，通过"HNMR分析，发现浆状产物((1.23g)含有大约15%的硫酸酯-二聚物杂质。用EtOAc:己烷结晶，得到纯111(838mg，48%)小的无色针晶Mp84-86。C，[a]D+84°(c1.2,CHC13);!HNMR(CDC13):57.40-7.27(10H，m，Ar)，5.18(1H，d,人2=2.8Hz，H-l)，4.80(1H,dd，/2，3=7.6,=10.2Hz,H-3),4.76和4.50(2H，2d，A，b=11.7Hz,C//2Ph)，4.74(1H，dd,=11.0，^a，5b=9.8Hz,H-5a),4.67(1H，dd，力，5b=4.9Hz，H-5b)，4.62和4.53(2H，2d，Ja,b=11.7Hz,C//2Ph)，4.33(1H,ddd,H-4)，4.28(1H,dd,H-2)。13CNMR(CDC13):5136.47(2C)(2xC—,Ar),128.59-127.92(10CAr)，107.54(C-1),86.71(C-3)，83.70(C-2),73.70(C-5),72.83和70.73(2xCH2Ph)，68.07(C-4)。MALDIMSm/e415.00(M++Na)。元素分析Cl9H12。07S的计算值C,58.15;H,5.14。实测值C,58.06;H,5.17。千基2，3，5-三-0-苯曱酰基-a-D-阿拉伯呋喃糖苷(113)"向搅拌的氰化汞(5.20g，20.6mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物中加入笨曱醇(2.0mL，19mmol)和糖基溴11244(5.25g，10.0mmol)。在室温搅拌混合物0.5小时，而后旋转蒸发浓縮，除去大部分溶剂。将残余物在Et2O(150mL)和水(50mL)之间分配。将有机相用饱和NaHCO3(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgS04干燥。除去溶剂，得到被汞盐和过量苯曱醇污染的粗产物。通过硅胶柱色语纯化(己烷EtOAc，3:1)，得到卡基糖苷113无色浆液，静置时结晶。用EtOH重结晶，得到纯化合物(4.73g，86%):Mp92-93。C;lit.81mp89-90oC;[a]D+9.3。(c1.1,CHC13);lit.81[a]D+10.1o(cI.04,CHC13);^NMR数据与文献数据8'相同；13CNMR(CDC13):5166.21,165.75和165.34(3xC=0，3xOBz)，137.36-126.94(24CAr)，105.07(C-1),82.04(C-2),81.36(C-4)，77.94(C-3),68.91(CH2Ph),63.86(C-5)。千基3，5-6Kl，l，3，3-四异丙基二硅氧烷-l,3-二基)-a-D-阿拉伯呋喃糖苷(115)将三苯曱酸酯113(4.48g，8.11mmol)加入到MeOH(150mL)中，并在氮气氛围下》支置非均匀混合物。加入NaOMe的MeOH〉容液(1.0M，4.0mL),并在室温下搅拌混合物3小时。在第一个小时期间，原料慢慢地溶解。根据TLC分析判断，当反应时完毕后，通过加入过量Rexyn101H+离子交换树脂将NaOMe中和，过滤除去树脂，浓缩溶液。将浆状残余物与己烷(3x50mL)一起摇动，溶解苯曱酸曱酯，并将己烷萃取液从不溶的粗产物中倾析出来，粗产物是三醇产物114(2.02g,在高真空3小时之后)。将三醇溶于吡啶(30mL)中，在室温逐滴加入1,3-二氯-1,1,3，3-四异丙基二硅氧烷(4.0mL，12mmol)的CH2C12(30mL)溶液。搅拌混合物2小时，用CH2C12(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。用CH2C12(50mL)萃取水相，用MgS04干燥合并的萃取液，旋转蒸发浓缩，首先在水泵压力下，而后在高真空下，除去吡啶。用硅胶柱色谱纯化(己烷EtOAc,5:1),得到化合物115无色浆液(3.58g，91%，2步)[cc]d十47。(c1.0，CHC13);^画R(CDCl3):57.44-7.25(5H，m,Ar),4.97(1H,d，力'2=2.7Hz,H-l),4.78,4.49(2H,2d，JA，B=11.8Hz，C//2Ph),4.25(1H,dd,/2，3=6.1Hz,H-2)，4.19—4.15(1H，2nd级m,H-3)，4.02—3.91(3H，m,H-4，H-5a,H-5b),1.12-0.98(24H,m,4xC//(C//3)2。13CNMR(CDC13):5137.80,(C,，Ar),128.38(2C),127.88(2C)和127.66(5CAl—)，106.27(C-1)，82.90(C-2)，81.11(C-4),77.55(C-3)，69.59(CH2Ph),61.81(C-5),17.46，17.34(3C)，17.16,17.10，17.05，17.00,13.53,13.19,12.87和12.64(12C，4xCH(CH3)2)。MALD1MSm/e505.19(M++Na)。元素分析C24H4206Si2的计算值:C,59.71;11,8.77。实测值C,59.37;H,8.99。千基LO-千基-ot-D-阿拉伯呋喃糖苷(109)将曱硅烷基保护的化合物115(3.50g,7.26mmol)溶于DMF(20mL)中，并通过在冰浴中、在N2氛围中搅拌来进行冷却。加入单一份额的千基溴(2.0mL，17mmol)，而后用10分钟仔细加入少量份额的60%NaH/油(0.37g，9.2mmol)。在0。C下搅拌反应混合物1.5小时。加入冷Et2O(150mL)和冰水(50mL)，分离有机相。用更多的Et2O(100mL)萃取水相，用水(2x50mL)、然后盐水(30mL)洗涤合并的萃取液，用MgS04干燥。蒸发溶剂，在高真空下加热残余物，蒸馏除去过量千基溴。根据'HNMR谱判断，发现粗产物苄化产物116(4.12g)大约90%纯度，可以直接在下面方法中使用。将浆状化合物116溶于无水THF(70mL)中，同时搅拌，加入1.0Mn-Bu4NF的THF溶液(16mL,16mmol)。在室温保持反应混合物0.5小时，浓缩至褐色残余物。通过与己烷(3x50mL)—起摇动来除去非极性物质，从粗产物(不溶的二醇产物)中倾析出己烷溶液。将粗产物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水(20mL)洗涤，用MgS04干燥，浓缩。通过快速色谱纯化残余物(己烷EtOAc，1:3)，得到二醇109(1.50g，66%)无色浆液，静置时结晶Mp73-74。C;[oc]d+99。(c1.1,CHC13)。MALDIMSm/e353.02(M++Na)。元素分析0:19;92205的计算值C,69.07;H,6.71。实测值C,68.90;H,6.79。化合物109的NMR数据&NMR(CDC13):S7.4-7.2(10H,m,Ar),5.16(1H,s,入20Hz,H-l)，4.77和4.51(2H,2d,JA，B=11.7Hz，C//2Ph)，4.61和4.54(2H,2d,JA,B=11.7Hz，C//2Ph)，4.17(1H,ddd，^=3.1,J4,5a=3.1,J4,5b=4.2,H-4),4.15(1H，ddd，力,oh=9.8，^,3=1.1Hz,H-3),3.96(1H，d，H-2)，3.83(1H,ddd,J5a，5b=11.7，J5a,0H=4.5Hz,H-5a)，3.77(1H,ddd,J^'oh=7.0HzH-5b),2.51(1H，d,OH-3)，2.14(1H,dd,OH-5)。13CNMR(CDC"):5137.08,(2C,2xC,，，Ar)，128.56(4C),128.06(3C)128.01和127.92(2C)，(10CAr)，104.92(C-1),87.60(C-2),86.42(C-4),75.60(C-3),71.94和69.10(2xCH2Ph)，62.58(C-5)。中间体化合物116的NMR数据'HNMR(CDC13):57.4-7.2(10H，m,Ar),5.02(1H,d,,'2=2.4Hz,H-l)，4.76和4.49(2H,2d,人，8=11.9Hz,C//2Ph),4.59和4.55(2H，2d，JA,B=11,9Hz，C//2Ph)，4.30—4.27(1H，2nd级m，H-3),4.04(1H,dd，J2,3=5.9Hz，H-2),4.02—3.91(3H,m，H-4，H扁5a,H陽5b),1.12-0.90)(24H,m，4xC//(C//3)2。13CNMR(CDC13):5137.94和137.86,(2xC拜，Ar)，128.35(2C),128.28(2C)127.93(2C),127.63(2C)，127.64和127.60(10CA,.)，104.81(C-1),89.77(C-2),80.80(C-4),76.55(C-3),72.50和69.34(2xCH2Ph)，61.82(C-5)，17.48，17.35(3C),17.11(2C),17.06,17.02，13.53，13.19,12.90和12.61(12C,4xCH(CH3)2)。制备碌^酸4危118-122的一般方法将疏醚117(1.00-1.15当量)和环硫酸酯104、105、106、107或108(0.79-1.00当量)的HFIP(117的1.0-3.0mL/mmol)混合物放入密封反应容器中，并在搅拌下、在下面给出在温度下加热所指定的时间。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂CHCl3:MeOH，10:1)。当有限的原料化合物已经基本上耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(CHCl3至CHCl3:MeOH,10:1)，得到纯锍盐118-122。1，2-0-异亚丙基-3-6Mt氧基-5-脱氧-5-[2，3,5-三-0-苄基-l，4-二脱氧-l，4-环亚锍基-D-阿糖醇-a-D-呋喃木糖苷内盐(118)硫醚117(833mg，2.03mmol)与环疏酸酯104(649mg,2.57mmol)在HFIP(25mL)中、在70°C反应44小时，得到化合物118无色结晶固体(1.16g，85%)。用MeOH将样品重结晶Mp149-151。C;[a]D-10。(c1,0,CHC13)。参见表1和2的NMR数据。MALDIMSm/e695.18(M++Na)，673.13(M++H)，593.20(M++H-SO3)。元素分析C34H4。01()S2的计算值C，60.70;H，5.99。实测值C,60.81;H，5.86。苄基2，3-二-0-节基-4-0-磺氧基-6-脱氧-6-2，3，5-三-0-节基-l，4-二脱氧-l，4-环亚锍基-D-阿糖醇l-(3-D-吡喃半乳糖内盐(119)硫醚117(431mg，1.02mmol)与环硫酸酯105(588mg,1.15)在HFIP(3.0mL)中、在70。C反应42小时，得到化合物119无色胶状固体(571mg,60%)。La]D-7.6。(c1.1，CHC13)。参见表1和2的NMR数据。MALDIMSm/e955.39(M十+Na),853.42(M++H-S03)。元素分析C^P^OuSz的计算值C，68.22;H,6.05。实测ii:C,68.48;H,6.09。苄基2，3-二-0-苄基-4-0-磺氧基-6-脱氧-6-[2，3，5-三-0-苄基-1，4-二脱氧-1,4-环亚铳基-D-阿糖醇]-卩-D-吡喃型葡萄糖内盐(U0)硫醚117(937mg,2.22mmol)与环硫酸酯107(1.12g，2.17mmol)在HFIP(4.0mL)中、在70。C反应42小时，色谱纯化之后，得到部分纯化的化合物120无色胶状固体(1.02g，50%),其含有较少数量的极性较大的异构体。通过'HNMR分析该物质显示，其纯度-80%，并且可以试验性地将次要异构体确定为以锍为中心的非对映体。通过色语再纯化(CHCl3:MeOH，20:1)，只保留TLC纯的那些馏份，得到化合物120(639mg,31%)胶质[oc]D-8.7。(c1.2,CHC13)。参见表1和2的NMR数据。MALDIMSm/e955.53(M++Na),933.60(M十+H)，853.54(M++H-S03)。元素分析C53H56OnS2的计算值C，68.22;H,6.05。实测《直C,68.34;H,6.02。甲基2-0-千基-3-0-磺氧基-5-脱氧-5-[2,3，5-三-0-苄基-l，4-二脱氧-l，4-环亚锍基-D-阿糖醇l-a-D-阿拉伯呋喃糖内盐(121)硫醚117(487mg，1.16mmol)与环硫酸酯110(322mg，1.02mmol)在HFIP(2.5mL)中、在4(TC反应3小时，得到无色胶状固体(756mg，定量)。通过NMR分析显示，存在8:1比例的在锍中心异构体。主要异构体121的NMR凄t据参见表1和2。MALDIMSm/e759.13(M++Na)，737.18(M++H)，657.16(M++H-S03))。元素分析C39H44Ol()S2的计算值C,63.57;H，6.02。实测值C,63.36;H,6.01。苄基2-0-苄基-3-0-磺氧基-5-脱氧-5-2，3，5-三-0-千基-l，4-二脱氧-l，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-a-D-阿拉伯呋喃糖内盐(122)硫醚117(514mg，1.22mmol)与环硫酸酯110(448mg,1.06mmol)在HFIP(3.0mL)中、在40。C反应2.5小时，得到主要异构体122a浅黄色非晶形硬泡沫体(763mg，85°/。)。由先前的色谱级分中获得适合NMR分析的次要异构体122P的样品(参见表1和2)，具有>80%的纯度。对于主要异构体122a:十40。(c1.6，CHC13)。参见表1和2的NMR数据。MALDIMSm/e813.25(M++H)，733.24(M++H-S03)。元素分析C45H48O10S2的计算值66.48;H,5.95。实测值C，66.64;H,5.88。1，4-二脱氧-l，4-[[2S，3R，4S-2，4,5-三羟基-3-(磺氧基)戊基l环锍-亚基I-D-阿糖醇(94)方法A:将受保护的锍盐118(252mg，0.375mmol)溶于MeOH(20mL)中，在室温，在1atmH2下与10。/。Pd/C催化剂(227mg)—起搅拌17小时。通过TLC分析(CHCl3:MeOH，7:3)显示，形成单一产物(Rf0.3)。通过塞力特硅藻土(使用另外的MeOH)过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到粗产物异亚丙基化合物123胶状残余物(137mg)。将残余物溶于50%三氟乙酸水溶液(3.0mL)，在室温保持4小时。蒸发溶剂，得到粗产物半缩醛'3-0-磺氧基-5-脱氧—5—[1，4-二脱氧-1,4-环亚锍基-D-阿糖醇]-a/(3-D-呋喃木糖苷内盐(98，a/(3=5:4)浅黄色玻璃体(121mg，89%)。98的NMR数据参见表3和4。MALDIMSm/e385.02(M++Na),363.04(M++H)，283.08(M++H-S03)。中间体化合物123的NMR数据'HNMR(D20):S6.17(1H,d,力,2=3.7Hz,H-l'),5.05(1H,d,/2,，30Hz，H-2'),4.95(1H,d，=2,9Hz,H-3'),4.87(1H，ddd,J4,，5,a=3.3,々5'b=7.8Hz,H-4'),4.97(1H,ddd,H-2),4.47(1H，dd，,/23=3.3，/3.4=2.9Hz，H-3),4.17(1H，ddd,H-4),4'16(1H，dd,J4,5a=4.7,J5a，5b=14.0Hz,H-5a),4.05(1H，dd,J5.a,5,b=13.8Hz，H-5'a),3.98(1H,dd，Jla,lb=12.7Hz，H-la)，3.97(1H,dd,J4.5b=11.0Hz，H-5b),3'95(1H，dd，/lb,2=3,1Hz，H-lb),3.94(1H,dd,入',5,b=7.8Hz,H-5'b)，1.57和1.40(6H，2xs，各3H,C(C//3)2)。13CNMR(D20):5114.22(C(CH3)2),105.39(C-1')，83.62(C-2')，81.30(C-3'),78.21(C-3),77.41(C-2),75.58(C-4')，71.30(C-4),59.78(C-5),48.27(C-1),44.82(C陽5'),26.22和25.79(C(CH3)2)。方法B:将受保护的4荒盐118(254mg,0.378mmol)溶于TFA(3.0mL)中，在室温下搅拌，直到固体溶解为止。加入水(3.0mL),并将混合物放置在45。C浴中2小时。通过TLC分析(CHCl3:MeOH,7:3)显示，形成单一产物(Rf0.8)。蒸发溶剂，得到粗产物半缩醛124端基异构体混合物(oc:P^5:4)。将混合物溶于MeOH(20mL)中，在室温下，用10%Pd/C催化剂氬解18小时。通过塞力特硅藻土(使用另外的MeOH)过滤，蒸发溶剂，得到无色泡沫体，通过NMR分析显示，其由4个化合物组成，可以试-验性地将其确定为半缩醛98的端基异构体混合物以及相应的甲基糖苷124的端基异构体混合物。用50%TFA水溶液(6.0mL，室温，4小时)重新处理混合物，导致大部分甲基糖苦水解。通过硅胶过滤(EtOAc:MeOH:H20),除去极性杂质，而后除去溶剂，得到粗产物化合物98(101mg，74%),其NMR与上面方法A所获得的NMR相同。将半缩醛98(101mg，0.279mmol)溶于水(8.0mL)中。在室温搅拌溶液，同时用30分钟加入少量份额的NaBH4(44mg,1.2mmol)。继续搅拌20分钟，并通过逐滴加入2MHC1将混合物酸化至pH值S4。蒸干溶液，而后与无水MeOH(3x30mL)共同蒸发。用硅胶柱色谱(EtOAc:MeOH:H20，6:3:1)纯化半固体残余物，得到产物94无色胶质(86mg，85%)。[a]D十19。(c0.32，MeOH)。94的NMR数据参见表5和6。MALDlMSm/e386.89(M++Na)，285.01(M++H-S03);HRMS.dQH加OK)S2Na(M+Na)的计算值387.0396。实测值'.387.0382。1,4-二脱氧-l，4-[[2R,3R，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]环亚锍基卜D-阿糖醇(95)将受保护的锍盐119(460mg，0.493mmol)溶解在MeOH(50mL)中，在室温下、在1atm氢气下与10%Pd/C催化剂(580mg)—起搅拌24小时。TLC(EtOAc:MeOH:H20,6:3:1)分析显示形成了单一产物(Rf0.10)。使用另外的MeOH，通过塞力特硅藻土，过滤除去催化剂，蒸发滤液得粗半缩醛化合物4-6>-磺氧基-6-脱氧-6-[1,4-二脱氧-l，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-oc/p-D-吡喃半乳糖内盐(99，《:)3=1:1)，为无色泡沫体(184mg,95%)。99的NMR数据参见表3和4。MALDIMSm/e414.89(M++Na)，392.93(M++H)，312.93(M++H-S03)。如上针对化合物98所描述的，用NaBH4还原半缩醛99(430mg，1.10mmol)，得到硫酸4i95(232mg，54%)，为无色玻璃状。[a]D十18。(c0.72,MeOH)。95的NMR数据参见表5和6。MALDIMSm/e416.94(M++Na),315.03(M++H-SO3);HRMS.CnEbOnS2Na(M+Na)的计算值417.0501。实测值417.0498。1，4-二脱氧-1，4-[[2S，3S，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基环锍-亚基l-D-阿糖醇(96)将受保护的《充盐120(602mg，0.645mmol)溶于HOAc(22mL)中。加入水(2.2mL)，在室温下，在1atm。H2中，将混合物与10%Pd/C催化剂(520mg)一起搅拌22小时。通过TLC分析(EtOAc:MeOH:H20,6:3:1)显示，形成单一产物(Rf0.15)。通过塞力特硅藻土过滤除去催化剂(使用另外的水)，蒸发滤液，得到浆液。加入水(3x30mL)，蒸发，除去残余的HOAc。获得粗产物半缩醛4-(9-磺氧基-6-脱氧-6-[l,4-二脱氧-l，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-a/p-D-吡喃型葡萄糖内盐(100，a:—l:l)无色泡沫体(263mg,定量)。100的NMR数据参见表3和4。MALDIMSm/e414.99(M++Na)，313.05(M++H-S03)。如上针对化合物98所描述的，用NaBHU还原半缩醛100(255mg,0.650mmol),得到硫酸锍96(165mg,64%),为无色玻璃状。[a]D十13。(c0.92,MeOH)。96的NMR数据参见表5和6。MALDIMSm/e416.94(M++Na),315.00(M++H-SO3)。HRMS.CuH220uS2Na(M+Na)的计算值417.0501。实测值417.0499。1，4-二脱氧-l,4-[[2S，3S，4R-2，4，5-三羟基3-(碌氧基)戊基j环锍-亚基l-D-阿糖醇(97)将受保护的锍盐122(677mg，0.789mmol)溶于HOAc(20mL)中。加入水(2.0mL)，在室温下，在1atm.H2下，将混合物与10%Pd/C催化剂(510mg)一起搅拌6小时。通过TLC分析(EtOAc:MeOH:H20,6:3:1)显示，形成单一产物(Rf0.25)。通过塞力特硅藻土过滤除去催化剂(使用另外的水)，蒸发滤液，得到浆液。加入水(3x20mL)，蒸发，除去残余的HOAc。获得粗产物半缩醛3-0-磺氧基-5-脱氧-5-[l,4-二脱氧-l,4-环亚锍基-D-阿糖醇]-a/p-D-阿拉伯糖内盐(101,ct:P=l:l)无色泡沫体(294mg,定量)。IOI的NMR数据参见表3和4。MALDIMSm/e384.97(M++Na)，363.02(M++H),283.07(M++H-S03)。如上针对化合物98所描述的，用NaBH4还原半缩醢101(283mg，0.781mmol)，得到硫酸锍97(194mg,64°/。)，为无色玻璃状。[cc]D-4.7。(c1.0,MeOH)。97的NMR凄t据参见表5和6。MALDIMSm/e386.95(M++Na),364.97(M++H)，285.05(M++H-S03);HRMS.C,oH2。0,。S2Na(M+Na)的计算值387.0396。实测值387.0386。<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>表1的脚注a其它7.36-7.08(15H,m，Ar),4.56和4.53(2H,2d,JA，B=11.8Hz,CH2Ar)，4,52和4.46(2H,2d，JA,B=11.8Hz,CH2Ar)，4.47和4.34(2H，2d,JA,B=11.8Hz,CH2Ar)，L46(3H，s，CH3),L25(3H,s,CH3)。b其它7.45-7.02(30H,m，Ar),5.03和4.56(2H,2d,JA,B=12.0Hz,CH2Ar),4.78和4.55(2H,2d，JA,B=12.2Hz,CH2Ar),4.76和4.71(2H，2d，JA，B=11.3Hz,CH2Ar),4.54和4.52(2H，2d，JA，B=12.2Hz,CH2Ar),4.33和4.20(2H，2d,JA.B=11.8Hz,CH2Ar),4.25和4.19(2H,2d，JA,B=12.0Hz,CH2Ar)。e其它7.50-7.10(30H，m，Ar),5.31和4.71(2H，2d,JA，B=10.7Hz，CH2Ar)，4.76和4.64(2H,2d,JA,B=11.9Hz,CH2Ar),4.73和4.70(2H，2d，JA,B=10.7Hz,CH2Ar),4.58和4.53(2H，2d,JA,B=12.0Hz,CH2Ar),4.48和4.36(2H,2d,JA，B=11.8Hz,CH2Ar),4.43和4.33(2H,2d,JA,B=11.9Hz，CH2Ar)。d其它7.37-7.10(20H，m,Ar),4.83和4.50(2H，2d，JA,B=11.3Hz,CH2Ar),4.59和4.55(2H,2d,JA.B=11.9Hz,CH2Ar)，4.49和4.36(2H，2d，JA,B=11,8Hz,CH2Ar)，4.38(2H,s,CH2Ar),3.25(3H,s,CH3)。e其它7,35-7.10(25H,m，Ar),4.87和4.52(2H，2d，JA,B=11.4Hz，CH2Ar),4.62和4.43(2H,2d,JA,B=12,3Hz,CH2Ar)，4.58和4.55(2H,2d,JA,B=12.1Hz,CH2Ar),4.47和4.37(2H，2d,JA,B=11.8Hz,CH2Ar),4.39和4.35(2H,2d,JA,B=12.1Hz,CH2Ar)。('其它7.34-7.12(25H，m,Ar),4.82和4,54(2H,2d，JA，B-12.1Hz，CH2Ar)，4.62和4.47(2H,2d，JA,B=12.3Hz,CH2Ar)，4.54和4.43(2H,2d,JA,B=12.0Hz，CH2Ar),4.47和4.44(2H,2d,JA.B=11.7Hz，CH2Ar),4.45(3H,s，CH2Ar)。133n.d.:未确定表2.化合物118-122的13CNMR数据<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>表2的脚注a其它136.76，136.01和135.83(3xC—Ar)，128.82-127.98(15C,Ar),73.56,72.23和71.93(3xCH2Ar),112.55(C(CH3)2)，26.85和26.04(C(CH3)2)。b其它138,61,138.55,137.25,136.86，136.22和135.83(6xC—Ar)，128.87-127.15(30C,Ar)，75.37，73..51,72.34,71.68，71.59和71.36(6xCH2Ar)。c其它138.65,138.30，137.03,136.70，136,15和135.92(6xC一。，Ar),129.04-127.36(30C,Ar)，75.59,75.49，73.63，72.55,72.21和72.06(6xCH2Ar)。d其它137.47，136.75，136.07和135.82(4xC一。，Ar),128.84-27.72(20C,Ar)，73.49,72.39,72.11和71.75(4xCH2Ar)，55.13(OCH3)。e其它137.57，137.42,136.73,136.04和135.88(5x。，Ar),128.84-127.59(25C,Ar)，75.50，72.37,72.16,71.78和69.54(5xCH2Ar)。f其它137.54，137,48，136.56，136.12和136.04(5xC一，Ar):128.80-127.64(25C，Ar),73.54,72.40(2C),71.93和69.77(5xCH2Ar)。<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>表4的脚注a温度308K，D2O，b温度313K，D20,efghijklmn对于具有相同上标的字母的共振，归属可互换表5.化合物1和94-97的HNMR数据<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>表5的脚注n.d.:未确定a温度305K，D20，b温度318K,D20，c温度308K,D20<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>a温度305K,D20,b温度318K，D20,c温度308K,D205.2.9实施例9:由D-甘露糖合成Salacinol的链增长同系物(方案26至ID概述.在23。C测量旋光度。'H和13CNMR波谱分别是在500和125MHz下记录的。所有的归属均利用标准Bmker脉沖程序、借助于二维'H、'H(COSYDFTP)或)H、"C(INVBTP)实验进行确认。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。对于分散在2,5-二羟基苯曱酸基体中的样品，在PerSeptiveBiosystems，VoyagerDE飞行时间质语仪上获得MALDI质i普。高分辨率质谱是使用ZabSpecoaTOF质谱仪、在10000RP、通过电喷射离子化(ESI)技术获得的。2,3,5,6-二-0-异亚丙基-l，4-二-0-甲磺酰基-D-甘露糖醇(137)按照文献方法制备2，3,5,6-二-0-异亚丙基-D-甘露糖(135)95。在0。C，向135(20g,85mmol)的MeOH(200mL)溶液中分批加入NaBH4。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂己烷:EtOAc,1:1)。当原料135已经基本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(150mL)中，用饱和NH4C1溶液(200mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。溶剂蒸发之后，不用进一步纯化就可以使用粗产物二醇(136)。将二醇136溶于CH2Cl2(50mL)中，而后逐滴加入到冷却至0°C的吡啶(100mL)和曱磺酰氯(26mL,0.34mol)的混合物中。在0。C搅拌反应混合物30分钟，然后升至室温，保持6小时。当等分样品的TLC分析(展开剂己烷EtOAc，l:l)显示原料全部消耗时，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(3xl00mL)萃^F又，用盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。用柱色语纯化(己烷EtOAc，2:1)，得到化合物137无色浆液(25g，72%)。[cc]22D+18.0(c0.5，CH2Cl2);NMR((CD3)20)5:4.86(1H，dd,J3'4=6.8，J4，5=6.5,H-4),4.55-4.50(3H,m,H-2,H-3，H-lb),4.47(1H,dd,Jla,lb=11.1,Jla,2=7.6,H-la),4.29(1H,ddd,J4.5=6.5,H-5)，4.16(1H，dd,J5,6b=6.4，J6a,6b=8.5，H-6b)，3.99(1H,dd，J5.6a=7.5,J6a.6b=8.5，H-6a),3,22和3.16(6H,2s,2OS02C//j),1.53，1.43,1.38和L33(12H，4s,4C//》。13CNMR((CD3)20)5:109.97,109.44((CH3)2C(OR)2)，78.72(C-4),76.79(C-3),75.11(C-5),75.02(C-2),68.92(C-1)，66.43(C-6)，38.93,36.75(2S02CH3),26.89，25.68,25.34和24.82(4CH3))。元素分析C,4H260,。S2的计算值C,40.18;H，6.26。实测值C,40.45;H,6.14。2，3，4，6-二-(9-异亚丙基-l，5-二-0-甲磺酰基-D-甘露糖醇(140)按照文献方法制备2，3,4,6-二-0-异亚丙基-D-甘露糖(138)96。在0。C,向138(20g，85mmol)的MeOH(200mL)溶液中分批加入NaBH4。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂己烷:EtOAc,1:1)。当原料135已经基本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(150mL)中，用饱和NH4C1溶液(200mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。溶剂蒸发之后，不用进一步纯化就可以使用粗产物二醇(139)。将二醇139溶于CH2Cl2(50mL)中，而后逐滴加入到冷却至0。C的吡啶(100mL)和曱磺酰氯(26mL,0.34mol)的混合物中。在0。C搅拌反应混合物30分钟，然后升至室温，保持6小时。当等分样品的TLC分析(展开剂己烷EtOAc，l:l)显示原料全部消耗时，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(3xl00mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。用柱色谱纯化(己烷EtOAc,2:1),得到化合物140无色浆液(24g，69%)。[cc产D十2.4(c0.5，CH2C12);&NMR(CDC13)5:4.82(1H，ddd,J5,6a=7.3，J5,6b=5.1,J4，5=8.8,H-5),4.54(1H,ddd,Jla,2=4.1，Jlb，2=7.5，J2,3=6.3,H-2)，4.50(1H,dd,Jla，lb=10.3，Jlb,2=7.5，H-lb),4.40(1H，dd，J3,4=1.1,H-3),4.38(1H,dd,H-la)，4'14(1H，dd,J6a;6b=12.0,H-6b),3.89(1H,dd,H-6a)，3.82(1H,dd，H-4),3.09和3.08(6H,2s,两个OS02C//j),1.52,1.49,1.41和L37(12H，4s,4C仏)。13CNMR(CDC13)5:110.55，100.03((CH3)2C(OR)2)，74.94(C-2),73.85(C-3),72.22(C-5),69.58(C-4),68.13(C-1),62.64(C-6)，38.11，38.04(2S02CH3),27.45,26.8325.82和20.37(四个CH3))。元素分析CwH260,。S2的计算值C，40.18;H,6.26。实测值C，39.99;H，6.02。2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l，4-二脱氧-l，4-环疏-D-塔罗糖醇(129)向二曱石黄酰化物137(4.0g,9.6mmol)的DMF(80mL)溶液中加入Na2S.9H20(2.8g，11.5mmol)，并在90。C加热反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(IOOmL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用Na2S(X,干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc，3:1),得到129无色油(2.2g，卯％)。[oc]22D-47(c0.5,CH2C12);!HNMR((CD3)20)5:4.93(1H,ddd,J2.3=5.7，Jla,2=1.3,Jlb,2=5.1,H-2),4.75(1H,dd，J3,4=1.6,J2，3=5,7，H-3)，4.06(1H，dd,J6a,6b=7.7,J5,6b=6.2,H-6b)，3.72(1H，dd，J5，6a=7.4,H-6a),3.34(1H，dd,H-4),3.17(1H，dd，Jla'lb=12.2，H-lb)，2.74(1H，dd，H-la),1.43，1.38，1.29和L28(12H,4s,4C刷。13CNMR((CD3)20)5:110.85,109.27((CH3)2C(OR)2),87.33(C-3)，84.09(C-2)，78.25(C-5)，68.03(C-6),56.34(C-4),38.47(C-1),26.45,25.93，25.38和24.24(4CH3))。元素分析C12H20O4S的计算值C,55.36;H,7.74。实测值C,55.62;H,7.73。2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l，4-二脱氧-l,4-环硒-D-塔罗糖醇(130)向Se(L6g,20.2mmol)和95%EtOH(lOOmL)的悬浮液中分批加入NaBH4，直到黑色Se颜色消失为止。向该混合物中加入二曱磺酰化物137(6.0g，14.3mmol)的THF(IOmL)溶液，在70。C加热反应混合物12小时。减压蒸发反应混合物的溶剂，再溶解在EtOAc中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2S04千燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc,3:1)，得到130无色油(3.1g,71%)。22D-40(c1，CH2C12);HNMR((CD3)20)S:4.97(1H,ddd,J2，3=5.7,Jla，2=2.4，Jlb，2=5.5，H-2)，4.71(1H，dd,J3,4=2.9,J2,3=5.7，H画3),4.28(1H,ddd，J5，6a=7.4,J5,6b=6.1，H-5)，4.09(1H,dd,J6a,6b=8.1,H陽6b),3.69(1H，dd,J5,6a=7.4，H-6a),3.61(1H,dd，J4,5=5.1,H-4),3.23(1H,dd,Jla，lb=11.3，H-lb),2.87(1H，dd,H-la),1.43,1.38,1.29和1.27(12H，4s,4C//3)。13CNMR((CD3)20)S:110.59,109.16((CH3)2C(OR)2)，88.44(C-3)，85.37(C-2),78.42(C-5),68.97(C-6)，51.34(C-4),29.17(C-1),26.73,26.06，25.37和24.31(4CH3))。元素分析C,2H20O4Se的计算值C,46.91;H,6.56。实测值C,46.71;H,6.62。2，3，4，6-二-0-异亚丙基-l，5-二脱氧-l,5-环硫-L-山梨糖醇(131)向二曱石黄酰化物140(6.0g,14.3mmol)的DMF(100mL)溶液中加入Na2S.9H20(4.1g，18.2mmol),并在100。C加热反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用Na2S04干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc，3:1),得到131无色油(3.5g，93%)。[a]22D-41(c0.5,CH2Cl2);'HNMR((CD3)20)5:4.51(1H,ddd，J2,3=2.9,Jlb，2=4.2,H-2),4.30-4.24(2H,m,H-4,H-6b),4.06(1H，dd,J3,4=6.2，J5.6b=6.2,H-3),3.63(1H,dd，J5,6a=1.9,J6a,6b=12.5，H-6a),2.95(1H,dd,Jla,lb=13.5,H-lb),2.92(1H，m,H-5),2.57(1H,dd，Jlb'2=7.2，H-la),1.45,1.39,1.32和1.25(12H，4s,4C/f3)。13CNMR((CD3)20)5:112.52,103.61((CH3)2C(OR)2),79.65(C-3),75.26(C-4),71.63(C-2)，68.40(C-6),39.94(C-5),33.77(C-1),31.53，29.55，29.49和23.22(4CH3))。元素分析Cl2H2。04S的计算值C，55.36;H，7.74。实测值C，55.43;H，7,70。2，3,4，6-二-0-异亚丙基-l,5-二脱氧-l，5-环硒-L-山梨糖醇(132)向Se粉末(1.6g，20.2mmol)和95%EtOH(100mL)的悬浮液中分批加入NaBH4，直到Se的黑颜色消失为止。向该混合物中加入二曱磺酰化物M0(6.0g，14.3mmol)的THF(10mL)溶液，在70。C加热反应混合物12小时。减压蒸发反应混合物的溶剂，再溶解在EtOAc中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2S04干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc,3:1),得到132无色油(2.7g，62%)。[a]22D-32(c0.5,CH2C12);&NMR((CD3)20)S:4.97(1H，ddd,J2,3=5.8,Jla,2=2.4,Jlb,2=5.4,H-2),4.71(1H,dd,J3,4=2.9,H-3),4.28(1H,ddd,J4,5=5.1,J5,6a=7.9,J5,6b=6.1，H-5)，4.09(1H,dd，J6a,6b=8.0,H-6b)，3.69(1H，dd,H-6a),3.61(1H,dd,H-4),3.23(1H,dd,Jla，lb=11.4,H-lb),2.87(1H,dd,H-la)，1.45，1.39，1.28和1.26(12H,4s，4C//3)。13CNMR((CD3)20)5:110.64，109.13((CH3)2C(OR)2),88.46(C-3)，85.42(C-4),78.46(C-5)，68.93(C-6)，51.34(C-4),26.71(C-1),26.06,25.38，25.23和24.43(4CH3))。元素分析C12H2。04Se的计算值C，46.91;H,6.56。实测值C，46.67;H,6.28。制备4危和硒错硫酸盐141-144的一般方法将1,4-硫代-D-塔罗糖醇129或1，5-硫代-L-山梨糖醇131或1，4-硒代-D-塔罗糖醇B0或1,5-硒代-L-山梨糖醇132和环硫酸酯133在HFIP(l,l,1,3,3,3-六氟异丙醇)中的混合物放入反应容器中，加入K2CO3(20mg)。在密封管中、在指示温度下将搅拌的反应混合物加热如下所给出的时间。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH,10:1)。当有限的试剂已经基本上耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1),得到纯4克盐141、143和硒錄「盐142、144。2,3,5，6-二-0-异亚丙基-l,4-二脱氧-l,4-[(S)-[(2'R，3'S，4'R，5'R)-2',4'-亚苄基二氧基-5',6'-异亚丙基二氧基-3'-(磺氧基)己基]-环亚锍基]-D-塔罗糖醇内盐(141)在70-75。C，1，4-硫代-D-塔罗糖醇129(400mg,1.53mmol)与环硫酸酯133(740mg，1.84mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物141无色非晶形固体(820mg,85%,基于129)。[oc]22D-40(c0.5,CH2C12);NMR(CD2C12)5:7.48-7.30(5H,m，Ar)，5.68(1H,s，C//Ph),5.15(1H,ddd，J2,3=5.6,Jla,2二1.9,Jlb,2=5.6,H-2),4.98(1H，dd，H-3),4.55-4.51(2H,m,H-4,H-2'),4.46(1H,ddd,J4',5'二4.1,J5',6'a=6.3，J5'，6,b=6.3,H-5')，4.40(1H，.dd,J!w,b=13.4,Jlb.2,=5.6,H-l'b)，4.18(2H,dd，H-6'a,H-6'b),4.16-4.04(4H，m,H-l'a，H-3',H-4'，H-5),3.76(2H，dd,H陽la,H-lb),3.35(1H,dd,J6a,6b=9.5,J5,6b=7.6,H-6b),3.16(1H，dd,J5.6a=6.4，H-6a)，1.52，1.33,1.31,1.28,1.26和L16(18H，6s,6C//3)。"CNMR(CD2C12)5:137.28，129.65,128.63和12637(4CAr),112.85,111.37和108.64(三个(CH3)2C(OR)2),廳.87(CHPh),89.77(C-3),84.24(C-2),79.32(C-3')，75.48(C-5')，75.33(C-5),74.36(C-4)，70.47(C-2')，67.92(C-4')，67.05(C-6)，65.18(C-6')，50.12(C-1),44.42(C画l')26.56，26.15,25.62，25.57,25.03和22.86(6CH3))。元素分析C28H40O12S2的计算值C,53.15;H，6.37。实测值C，52.92;H,6.17。2,3，5，6-二-0-异亚丙基-l，4-二脱氧-l，4画(S)-(2'R，3，S，4'R，5'R)-2，，4'-亚千基二氧基-5',6'-异亚丙基二氧基-3'-(磺氧基)己基-环亚硒错基-D-塔罗糖醇内盐(142)在60-65°C,受保护的1，4-硒代-D-塔罗糖醇130(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯133(780mg，1.95mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物142和副产物(<10%)无色非晶形固体(810mg，73%，基于130)。主要产物142:[a]22D-46(c0.5，CH2Cl2);NMR((CD3)20)5:7.62-7.38(5H,m,Ar),5.92(1H，s,C7/Ph),5.47(1H，ddd，J2，3=5.6,Jla,2=1.3,Jlb'2=5.9,H-2),5.35(1H,dd,H-3)，4.92(1H,ddd,H-2')，4.60(1H,dd,Jrb,=6.4，Jr^'b=12.3,H-l'b)，4.57(1H，m,H-4'),4.55(1H,ddd，J5,6b=6.9,J5,6a=6.6，J4，5=1.5,H-5),4.48(1H,ddd,J5、6'b=6.7,J5,,6'a=7.4，J4',y=2.5，H-5')，4.42-4.34(3H,m,H-3',H-6'b,H-4)，4.24(1H,dd,J6a,6'b=8.1，H-6'a),4.09(1H,dd，J,'a,2'=1.5,H-l'a),3.89(1H,dd,Jla,lb=14.1,H-lb),3.84(1H,dd,H-la),3.70(1H,dd,J6a,6b=9.4,H-6b)，3.34(1H,dd，H-6a),1.59，1.38,1.35,1.30，1.29和L24(18H,6s,6C//3)。13CNMR((CD3)20)5:138.21,129.24，128.42和126.48(4CAr)，111.32，107.67和100.47(三个(CH3)2C(OR)2),100,41(CHPh),91.54(C-3),85.82(C-2),78.92(C-3')，76.67(C-5'),75.54(C-5)，74.18(C-2'),70.82(C-4'),67.97(C-6)，67.45(C-4)，64.74(C-6'),46.24(C-1)，41.78(C-1')26.02,25.85,25.67,25.44,24.02和22.75(6CH3))。元素分析C28H40O12SSe的计算值C，49.48;H，5.93。实测值C,49.16;H，6.09。2,3，4,6-二-0-异亚丙基-l，5-二脱氧-l,5-[(S)-[(2'R，3'S，4'R，5'R)-2，，4，-亚苄基二氧基-5'，6，-异亚丙基二氧基-3'-(磺氧基)己基-环亚锍基-L-山梨糖醇内盐(143)在90-95°C,受保护的1，5-硫代-L-山梨糖醇131(500mg,1.92mmol)与环硫酸酯143(860mg，2.30mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物143无色非晶形固体(1.12g，卯％,基于131)。[oc]22D-52(c0.5,CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:7.62-7.38(5H，m,Ar),5.88(1H，s,C//Ph)，4.94(1H,ddd，J2,3=3.0,Jla，2=2.4,Jlb.2=3.0,H-2),4.85(1H,ddd,J2,,3.=1.8，Jra.2.=6.1，Jrb,2'=3.1,H-2')，4.60(1H,dd，J3,4=3.0,H-4),4.55(1H，ddd，J4',5,=2.0,J5'，6'a=7.7,J5',6b=6.7,H-5'),4.52(1H,dd，Jy,4'=1.9，H-3'),4.44(1H,dd，Jra,rb=14.2,H-l'b),4.43(1H,m,H-4'),4.39(1H,dd，J6'a,6,b=8.5,H-6'b)，4.35(1H，dd,H-3),4.33(1H,dd，H-l'a),4.26(1H,dd,H-6'a),4.18(1H,dd，Jla，lb=13.6,H-lb),4.14(1H，m，H-6b),3.93(1H,dd，J6a，6b=13.3，J5,6a=1.6，H-6a),3.80(1H,dd,H-la),3.68(1H,m,H-5),1.62,1.48,1.40,1.36,1.35和1.29(18H，6s，6C//》。13CNMR((CD3)20)5:138.12,129.26，128.46和126.52(4CAr),109.73，107.42和100.73(三个(C〖I3)2C(OR)2),100.46(CHPh),79.03(C-4'),76.84(C-5'),74.24(C層2')，71.66(C-3)，69.95(C-3'),67.16(C-4),65.71(C-4)，64.66(C-6'),61.52(C-6),49.18(C-1')，48.93(C-5)，33.77(C-1)，28.73，25.92,25.74，25.67,22.72和18.23(6CH3))。元素分析C2sHuA2S2的计算值:C，53.15;H,6.37。实测值C,52.95;H，6.14。2，3，4，6-二-0-异亚丙基-l，5-二脱氧-l，5-〖(SH(2'R,3'S，4'R，5'R)-2',4'-亚苄基二氧基-5'，6'-异亚丙基二氧基-3'-(磺氧基)己基-环亚硒錄基-L-山梨糖醇内盐(144)在80-85。C，受保护的1,5-硒代-L-山梨糖醇132(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯133(780mg，1.95mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时,得到化合物144无色非晶形固体(850mg，77%，基于132)。[a]22D-31(c0.5，CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:7.62-7.40(5H，m，Ar),5"2(1H,s，C鹏)，5.46(1H,ddd,J2.3=5.6,Jla'2=1.2，Jlb,2=5.9，H-2),5.37(1H,dd,H-3),4.85(1H，m，H-2'),4國62(1H,dd，Jrb.2'二6.5，J,aJ,b=U.3,H-l'b),4.60(1H,m,H-3'),4.55(1H,ddd,J"=1.3,J5'6a二6.6,J5,6b=6.8,H-5),4.47(1H,ddd,J4.，5'=2.4,J5.'6,a二7.4,J5.'6'b=6.6,H-5'),4.39(2H,m，H-4,H-4')),4.35(1H,dd，J6'a,6b=8.5,H-6'b),4.24(1H，dd,H-6'a),4.09(1H,dd，JVa,2'=1.4,H-l'a),3.90(1H,dd，Jla,lb=14.2,H-lb),3.84(1H,dd，H-la)，3.70(1H,dd，J6a，6b=9.4,H-6b)，3.32(lH,dd,H-6a),1.59,1.38,1.35,1.31,1.30和1.24(18H,6s,6C刷。13CNMR((CD3)20)5:138.23,129.22，128.47,和126.45(4CAr),110.43,110.75和107.67(三个(CH3)2C(OR)2),100,45(CHPh)，91.58(C-3),85.89(C-2)，78.93(C-4')，76.55(C-5')，75.42(C-5),74.16(C-2'),70.95(C-3'),68.03(C-6),67.56(C-4),64.86(C-6')，46.23(C-1)，41.60(C-1')，26.03,25.85,25.62，25.34,23.99和22.72(6CH3))。元素分析C28H40O12SSe的计算值:C,49.48;H,5.93。实测值C,49.71;H,6.10。偶合产物脱保护得到最终化合物125-128的一般方法。将受保护的偶合产物141-144溶于CH2C12(2mL)中，然后加入TFA(IOmL),并在室温下搅拌混合物6-8小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH:H20,7:3:1)。当原料基本上耗尽时，减压除去TFA和CH2Cl2。用CH2Cl2(4x2mL)冲洗残余物，倾析出CH2C12，除去裂解的保护基。将残留胶质溶于MeOH中，用柱色谱纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH，2:1),得到纯化的化合物125-128无色非晶形和吸湿性的固体。1,4-二脱氧-1，4-[(S)-[(2'R,3'S，4'R,5'R)-2',4',5',6'-四羟基-3'-(磺氧基)己基]-环亚锍基]-D-塔罗糖醇内盐(l25)向141(400mg,0.63mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL),得到化合物125无色、非晶形和吸湿性的固体(150mg，59%)。[a]22D-29(c0.1，H20);'HNMR(D20)5:4.60(1H，m,H-2),4.56(1H，dd,J3'，4,=1.1，J2.3'=5.0,Ii-3'),4.50(1H,ddd，Jrb,=10.5,=2.8,H-2')，4.32(1H，dd，J2，3=9.6,J3'4=2.8,H-3),4.17(IH,ddd,H層5),4.00(1H,dd，Jra,rb=13.2，H-l'b),3.92(1H，dd,J4'5=9.5,H-4),3.91(1H,dd,H-l'a),3.80(1H,dd，J4,,5'=9.0，H-4'),3.78(1H,dd，J6a'6b二12,2,J5,6b=3.5,H-6b),3.73(1H,dd，J5',6,b=2.7,J6'a,6'b=11.8,H-6'b)，3,69(1H，ddd,J5,"-6.1,H-5'),3'66(1H，dd，J5，6a=4.1,H-6a)，3.56(1H，dd，Jlb,2=7.6,Jla,lb=11.4,H-lb),3.55(1H，dd，Jla,2=5.8，H-la),3.54(1H,m，H-6'a)。13CNMR(D20)5:77.81(C-3')，76.26(C-3)，72.93(C-2),70.52(C-5')，68.98(C-4'),67.91(C-2')，67.55(C-5)，64.62(C-6),64.53(C-4),62.85(C陽6')，49.41(C-1')，44.57(C-〗)。HRMS.C12H24012S2Na(M+Na;^计算值447.0601;实测值447.0604。1,4-二脱氧-l,4-[(SH(2'R,3'S,4'R,5'R)-2',4',5',6'-四羟基-3'-(磺氧基)己基]-环亚竭锗基]-D-塔罗糖醇内盐(126)向142(400mg,0.59mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL)，得到化合物U6无色、非晶形和吸湿性的固体(132mg，47%)。[a产『50(c0.1,H20);&NMR(D20)5:4.74(1H,m,H-2),4.54(1H,dd,J3,，4,=1.1,J2,,3,=5.0,H-3'),4.47(1H，ddd，H-2'),4.22(1H，dd,J2，3=10.0,J3,4=2.9,H-3),4.14(1H,m，H-5),3.96(1H，dd，J,'b，2,=10.3，H-l'b),3.92(1H,dd,Jr",=3.7,J^'b=12.3，H-l'a),3.85(1H，dd，J4,5=1.9，H-4),3.77(1H,dd，J5,6b=2.6,J6a,6b=12.2，H-6b),3.71(1H,dd,J6'a，6'b=11.8,J5',6'b=2.4,H-6'b)，3.70-3.63(2H,m,H-4',H-5'),3.60(1H,dd,J5'6a=3.5，H-6a)，3.55(1H，dd,J5',6a=9.1,H-6'a)，3.41(1H,dd,Jlb,2=3.2，Jla,lb=13.2,H-lb),3.36(1H,dd,H-la)。13CNMR(D20)5:78.44(C-3')，77.28(C-3),73.62(C-2),70.50(C陽5')，69.13(C-4')，67.96(C-2')，67.22(C-5),65.06(C-6),63.69(C-4)，62.73(C-6')，46.84(C-1')，40.99(C陽l)。H謹S.C,2H240uSSeNa(M+Na)的计算值495.0046;实测值495:0044。1,5-二脱氧-l,5-[(S)-[(2'R,3'S,4'R,5'R)-2',4',5'，6'-四羟基-3'-(磺氧基)己基]-环亚锍基]-L-山梨糖醇内盐(127)向143(400mg，0.63mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL),得到化合物127无色、非晶形和吸湿性的固体(172mg，65%)。[a]22D-54(c0二H20);'HNMR(D20)5:4.61(1H,m,H-2)，4.57(1H，dd,J3'，4'=3.0，J2^=6.5，H-3'),4.54(1H,m,H-2'),4.33(1H,dd,J2,3=5.5,J3，4=2.4,H-3),4'30(1H,ddd,J4,5=4.5,J5,6b=6,3，H-5),4.07(1H,dd，Jrb,2'=3.3,J^'b=10.8,H陽l'b),4.06-4.02(2H，m,H-4',H-6'b),3.98(1H,dd，J,=11.9,J5'，6a=7.4,H-6'a),3.94(1H,dd,J3.4=2,4，J4,5=4.5，H-4),3.86-3.83(lH，m,H-5),3.73(1H,dd,J5,6b=2.6,J6a,6b=11,8,H-6b),3.69(1H,dd,Jra,2'=4.4,H-l'a)，3.58(1H,dd，Jlb,2=5.5，Jlalb=11.4,H-lb)，3.56(1H，dd,J5,6a=5.8,H-6a),3.46(1H,dd,H-la)。13CNMR(D20)5:77.63(C-2')，70.53(C-2)，69.57(C-3)，69.04(C-4)，68.84(C-50,67.42(C-3'),63.55(C-5),62.73(C-6),59.60(C-6')，54.03(C陽4'),45.56(C-1'),37.34(C-1)。HRMS.C,2H240uS2Na(M+Na)的计算值447.0601;实测值447.0601。1,5-二脱氧-l,5-[(S)-[(2'R，3'S,4'R,5'R)-2'，4',5',6'-四羟基-3'-(磺氧基)己基]-环亚竭错基]-L-山梨糖醇内盐(U8)向144(400mg，0.59mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL),得到化合物128无色、非晶形和吸湿性的固体(150mg，55%)。[cc产o-68(c0.1，H20);!HNMR(D20)5:4.74(1H，m，H-2),4.55(1H,dd，J3Vr=1.1,J2,,3,=5.0，H-3'),4.49(1H，ddd，Jlb，2'=10.3,H-2'),4.23(1H，dd,J2,3=3.1，J3,4=10.2，H-3)，4.15(1H，m，H-5),3.98(1H,dd,=12.3,H-l'b),3.94(1H，dd，Jla,2'=3.7,H-l'a),3.86(1H，dd，J4,5=1.7，H-4),3.81-3.75(2H,m，H-4'，H-6b),3.73(1H，dd，J5'.6b=2.8,J6a，6b=11.7,H-6'b)，3.69(1H,ddd,H-5'),3.61(1H,dd，J5，6a=3.3,j6a.6b=8.7，H-6a),3.55(1H，dd，5',6'a=11.7,H-6'a),3.41(1H,dd，Jlb,2=3.2,Jla,lb二13.4,H-lb)，3.37(1H，dd,H-la)。13CNMR(D20)S:78.35(C-3')，77.22(C-3),73.54(C-2),70.54(C-5')，69-28(C-4')，67.92(C-2')，67.15(C-5),65.04(C-6)，63.78(C-4),62.74(C-6'),46.63(C-1')，40.68(C-1)。H画S.C,2H240,2SSeNa(M+Na)的计算值495.0046;实测值495.0045。5.2.10实施例10:基于硒代糖醇和-樣代糖醇合成Salacinol类似物(方案32至38)概述.在23。C测量旋光度。'H和13CNMR波谱分别是在500和125MHz下记录的。所有的归属均利用标准Bmker脉沖程序、借助于二维'H、iH(COSYDFTP)或'H、"C(INVBTP)实验进行确认。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。对于分散在2,5-二羟基苯曱酸基体中的样品，在PerSeptiveBiosystems,VoyagerDE飞行时间质语仪上获得MALDI质谱。高分辨率质谦是使用ZabSpecoaTOF质谱仪、在10000RP、通过电喷射离子化(ESI)技术获得的。2，3，5，6-二-O-异亚丙基-l，4-二-0-曱磺酰基-D-山梨糖醇(162)按照文献方法(微小改变)制备2,3,5,6-二-0-异亚丙基-l,4-二-0-曱磺酰基-D-山梨糖醇(162)1()5。在室温，向可商业购买的D-古洛糖酸于内酯159(10.0g，56.1mmol)的干燥丙酮(200mL)溶液中加入2,2-二曱氧基丙烷(40mL,0.32mmol)。向此溶液中加入对曱苯磺酸(200mg)作为催化剂。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc,1:1)。当原料159已经基本上耗尽时，通过向反应混合物中加入三乙胺(lmL)来终止反应。然后减压蒸发溶剂，用147柱色谱纯化残余物(己烷EtOAc，1:1),得到化合物160白色固体(B.lg，90%)。化合物160的NMR谱与公开的一致104。将内酯160(5.0g，19.3mmol)溶于THF(20mL)中，然后加入MeOH(50mL)。在0°C,向此溶液中分批加入NaBH4。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc,1:1)。当原料160已经基本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(50mL)中，用酒石酸水溶液(2xl0mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。用柱色谱纯化(己烷EtOAc，2:1),得到化合物161无色浆液(3.9g,77%)。化合物161的NMRi普与公开的一致105。将二醇161(5.0g，19.1mmol)溶于CH2C12(50mL)中，并将该溶液逐滴加入到冷却至0。C的吡啶(100mL)和曱磺酰氯(6mL,77.5mmol)的混合物中。在0。C搅拌反应混合物30分钟，而后加热至室温，保持6小时。当等分样品的TLC分析(己烷EtOAc，l:l)显示原料全部消耗时，将反应混合物倒入水水中，用CH2Cl2(3xl00mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。用柱色谱纯化(己烷EtOAc，2:1)，得到化合物162无色浆液(5.9g，75%)。[a产D-46(c1,CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:4.87(dd,1H,J3,4=5,8,J4,5=4.7,H-4),4.56(ddd，1H,Jlb,2=6.0,Jla,lb=12.0,H-lb),4.56-4.48(m,2H,H-2，H-3,H-la),4.48(dd,1H,H-la),4.46(ddd,1H,H-5),4.14(dd,1H，J5,6b=6.8,J6a,6b=8.7,H-6b),4.02(dd，1H,J5,6a=6.7,H-6a),3.23和3.14(2s，6H,2xOSC^CHj),1.51,1.41,1.38和1,34(4s,12H，4xC//》。13CNMR((CD3)20)5:110.1，109.6((CH3)2C(OR)2)，79.1(C-4),75.6(C-3),75.0(C-2),74.9(C-1)，68.7(C-5),65.4(C-6),38.8,36.7(2xOS02CH3),26.9,25.6,25.1和25.0(4xCH3))。元素分析C14H2601()S2的计算值C,40.18;H，6.26。实测值C，40.35;H，6.14。2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l，4-二-0-甲磺酰基-L-山梨糖醇(gulito1)(166)在室温，向可商业购买的L-抗坏血酸163(30.0g，0.17mmol)的蒸馏水(200mL)溶液中加入把/活性碳(100/。，1.0g)作为催化剂。将反应混合物放入钢反应容器中，在60。C进行氢化(100psi)48小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(EtOAc:MeOH:H20=10:3:1)。当原料163已经基本上耗尽时，终止反应，真空过滤反应混合物，用水(2x50mL)洗涤。将滤液和洗液合并，然后减压蒸发水。用曱醇-乙酸乙酯重结晶残余物，得到化合物164白色固体(21.5g，71%)。化合物164的NMR谱与公开的相一致105。在室温，向内酉旨164(10.0g，56.1mmol)的干燥丙酮(200mL)悬浮液中加入2,2-二曱氧基丙烷(40mL,0.32mmol)。向该混合物中加入对曱苯石黄酸(200mg)作为催化剂。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc,1:1)。当原料164已经基本上耗尽时，通过加入三乙胺(lmL)来终止反应。然后减压蒸发溶剂，用柱色谱纯化残余物(己烷EtOAc，1:1)，得到化合物165白色固体。化合物164的NMR谱与公开的数据相一致105。将内酯165(5.0g，19.3mmol)溶于THF(20mL)中，然后加入MeOH(50mL)。在0。C，向此溶液中分批加入NaBH4。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(己烷:EtOAc，1:1)。当原料165已经基本上耗尽时，减压蒸发溶剂。将残余物再溶解在EtOAc(50mL)中，用酒石酸水溶液(2xl0mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。溶剂蒸发之后，可以直接在下一步使用粗产物二醇。将粗产物二醇溶于CH2C12(50mL)中，而后将该溶液逐滴加入到冷却至0。C的吡咬(100mL)和曱磺酰氯(6mL,77.5mol)的混合物中。在0。C搅拌反应混合物30分钟，而后加热至室温，保持6小时。当等分样品的TLC分析(己烷EtOAc，l:l)显示原料全部消耗时，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(3xl00mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。用柱色谱纯化(己烷EtOAc，2:1)，得到化合物166无色浆液(3.6g,45%,两步)。[a产D+54(c4，CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:4.87(dd,1H,J3,4=6.1，J4,5=4.8，H陽4)，4.57(ddd,1H,JIb,2=6.0,Jla,lb=12.0,Il-lb)，4.56-4.48(m，3H，H-2,H-3,H-la)，4.45(ddd，1H，H-5)，4.13(dd，1H,J5'6b=6.7,J6a，6b=8.6,H-6b),4.03(dd，1H,J5，6a=6.6,H-6a),3.24和3.15(2s,6H，2xOS02CH3),1.52,1.41，1.38和1.34(4s,12H,4xCH3)。13CNMR((CD3)20)5:114.3,113.8((CH3)2C(OR)2),83.3(C-4),79.7(C-3)，79.0(C-2),78.9(C-1)，72,9(C-5),69.6(C-6),43.0,40.9(2xOS02CH3),31.3,29.9,29.3和29.2(4xCH3))。元素分析d4H2(AoS2的计算值:C,40.18;H，6.26。实测值C,39.89;H,6.02。1，4-脱水-2，3，5，6-二-0-异亚丙基4-硒代-D-蒜糖醇(153)向灰色硒金属(1.6g，20.2mmol)和95%EtOH(lOOmL)的悬浮液中分批加入NaBH4，直到Se的黑颜色消失为止。向该混合物中加入二曱磺酰化物162(7.0g，6.8mmol)的THF(10mL)溶液，在70。C加热反应混合物12小时。减压蒸发溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中，用水pOmL)、盐水pOmL)洗涤，用Na2S04干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc,3:1)，得到153无色油(3,2g,62%)。22D-143(c1，CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:5.03(ddd，1H，H-2),4.91(dd，1H,J2,3=5.6,H-3)，4.15-4.10(m,2H，H-5,H-6b),3.68(dd,1H，J5,6a=8.9,J6a,6b=11.4,H-6a)，3.45(dd，1H,H-4),3.27(dd,1H,Jlb，2=4.7，Jla,lb=12.0,H-lb)，2.92(dd,1H，Jlb'2=0.7，H-la),1.42,1.37,1.29禾口1.27(4s，12H，4xCH3)。13CNMR((CD3)20)5:110.0,109.8((CH3)2C(OR)2)，87.1(C-3),85.3(C-2),77.1(C-5)，69.6(C-6),52.6(C-4),29.8(C-1)，26.6,26.2,25.3和24.1(4xCH3))。元素分析C12H20O4Se的计算值C,46.91;H，6.56。实测值C,46.76;H,6.66。1，4-脱水-2，3，5,6-二-0-异亚丙基-4-硫代-L-蒜糖醇(156)向二曱磺酰化物166(5.0g,11.9mmol)的DMF(80mL)溶液中加入Na2S.9H2O(4.0g,16.7mmol)，并在90。C加热反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用Na2S04干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc，3:1)，得到156无色油(2.5g，82%)。[a]22D-139(c1,CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:4.99(ddd,1H,H-2),4,92(dd,1H,J2,3=5.6,H-3)，4,12(dd,1H,J6a,6b=8.2,J5'6b二6.4,H-6b)，4.04(ddd,1H,H-5),3.71(dd,1H，J5，6a=5.9,H-6a),3.19-3.15(m,1H，H-4)，3.17(dd,1H，H-lb),2.80(dd,1H，Jla,lb=12.9，H-la)，1.42,1.38,1.29禾口1.28(4s，12H，4xCH3)。'3CNMR((CD3)20)5:110.3，109.8((CH3)2C(OR)2),85.6(C-3),83.9(C-2),76.3(C-5)，69.0(C-6),57.7(C-4)，37.4(C-1),26.5，26.0,25.1和24.1(4xCH3))。元素分析C12H20O4S的计算值C,55.36;H，7.74。实测值C,55.16;H,7.58。制备流和石西备肯碌u酸盐167-174的一般方法将异亚丙基保护的1，4-脱水-4-硒代-D-蒜糖醇153或1,4-脱水-4-硫代-D-蒜糖醇154或1，4-脱水-4-硒代-L-蒜糖醇155或1，4-脱水-4-硫代-L-蒜糖醇156与环硫酸酯157或158在HFIP(l,l,l，3,3,3-六氟异丙醇)中的混合物放入反应容器中，加入K2CO3(20mg)。在密封管中、在指示温度下将搅拌的反应混合物加热如下所全合出的时间。反应进程通过试4羊的TLC分析进4亍3艮踪(EtOAc:MeOH，10:1)。当有限的试剂已经基本上耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cb稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至151EtOAc:MeOH,10:1)，得到纯锍盐和硒错盐167-174。1，4-脱水-2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l-[(S)-[(2S'，3S')-2'，4'-亚千基二氧基J，-(磺氧基)丁基硒错基(selenonio)-D-蒜糖醇内盐(167)在80-85°C，化合物153(500mg,1.63mmol)与环碌u酸酉旨157(530mg,1.94mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物167无色非晶形固体(850mg，90%，基于153)。[a]22D+12(c0.5,CH2C12);NMR((CD3)20)5:7.56-7.38(m，5H，H-Arom.),5.74(s，1H,C//Ph)，5.52(ddd，1H，Jlb,2=5.2，J2.3=5.7,H-2),5.27(dd,1H,H-3),4.78(ddd,1H,ddd，1H，J5，6b=7.3，J5，6a=5.2,J4,5=3.8，H-5),4.62(dd,1H,H-4)，4.46-4.37(m,4H，H陽l'b,H層2'，H-3'，H-4'b)，4.28(dd,1H，J,w,b=13.4，J,'a,2.=3.8，H-l'a)，4.25(dd，1H,J6a'6b=9.5,J5,6b=7.3,H-6b)，4.10(dd，1H,Jlb,2=5.2,Jla,lb=15.4,H-lb),3.97(dd,1H,H-la),3.96(dd，1H，J5,6a二5.2,H-6a)，3.78(m，1H，H-4'a),1.64,1.42，1,38和1.32(4s，18H，4xCH3)。13CNMR((CD3)20)5:142.3,133.9,133.0,和131.1(C-Ar),116.9,115.7(2(CH3)2C(OR)2)，賜.l(CHPh),89.9(C-3),89,8(C-2),81.3(C-2')，79.0(C-5),73.9(C-4)，73.5(C-4')，71.8(C-6),71.5(C陽3')，52.8(C-1),50.4(C-1')，30.3,30.1,28.2和27.1(4xCH3)。HRMS.C23H330oSSe(M+H+)的计算值581.0594;实测值581.0597。1，4-脱水-2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l-[(SH(2S，，3S')-2'，4'-亚苄基二氧基-3'-(磺氧基)丁基l锍基(sulfmio)画D-蒜糖醇内盐(168)在70-75。C,化合物154(500mg，1.92mmol)与环硫酸酯157(630mg，2.31mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物168无色非晶形固体(960mg，94%，基于154)。[oc]22D+1.2(c0.1，CH2C12);NMR((CD3)20)5:7.56-7.38(m,5H,H-Arom.)，5.74(s，1H,C/^Ph)，5.52(ddd,1H，Jlb,2=5.2，J2，3=5.7，H-2),5.26(dd,1H，H-3),4.79(ddd，1H,ddd,1H，J5，6b=7.4,J5,6a=5.1,J4，5=3.9,H-5),4.63(dd,1H,H-4)，4.49-4.36(m，4H,H-l'b,H-2',H-3'，H-4'b)，4.28(dd,tH，J),a丄b=13.4,、2,=3.7,H-l'a),4.25(dd,1H，J6a，6b=9.4,H扁6b)，4.10(dd,1H,Jlb,2=5.2，Jla,lb=14.4,H-lb),3.97(dd，1H，H-la)，3.97(dd,1H，J5.6a二5.1，H-6a)，3.78(m,1H,H-4'a)，1.64,1.42，1.38,牙口1.32(4s，18H,4xCH3)。13CNMR((CD3)20)5:138.5，129.3,128.4和126.5(C-Ar),112.3,11U(2(CH3)2C(0R)2)，101.4(CHPh)，85.3(C-3),85.2(C-2),76.7(C-2'),74.4(C-5),69.2(C-4'),68.8(C-4),67.1(C-6)，67.0(C-3'),48.2(C-1),45.8(C-1'),25.7，25.5,23.6和22.5(4xCH3))。元素分析C23H3201()S2的计算值C,51.86;H,6.06。实测值C,52.06;H，5.87.HRMS.(^23113301()82(^1+^0的计算值:533.1510;实测值533.1512。1，4-脱水—2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l-(SH(2S'，3S')-2'，4'-亚节基二氧基-3'-(磺氧基)丁基1硒铬基丄-蒜糖醇内盐(169)在65-70°C，化合物155(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯157(530mg,I.94mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物169无色非晶形固体(850mg，90%，基于155)。[a]22D+18(c1.0,CH2C12);'HNMR(CD2C12)S:7唇7.38(m，5H,H-Arom.),5.61(s,1H,C7/Ph),5.41(ddd，1H,H-2),5.15(dd，1H，J23=5.3,H-3),4.81(ddd,1H,J4，5=2.0,J5,6a=4.6，J5，6b=7.8，H-5)，4.60(m,IH,H-4),4.55(ddd,1H,H-3'),4.52(dd，IH,H-4'b)，4.42(d,2H,H-l'b，H-l'a),438-4.32(m,IH,H-2'),4'20(dd,1H，J5，6b=7.8,J6a'6b=9.6,H-6b),3.95(dd,1H，J5.6a二4.6,H-6a),3.85(dd,1H，J4、4b=10.0,H-4'a),3.63(dd，IH,H-lb),3.60(dd,IH,Jla,2=5.1，Jla,lb=13.9,H-la),1.60,1.44,1.36牙口1.32(4s,12H,4xCH3)。13CNMR(CD2C12)5:137,0，129.5,128.6和126.3(C-Ar)，112.1,111.2(2(CH3)2C(OR)2)，101.8(CHPh),87.8(C-2),85.7(C-3),76.9(C-3')，74.7(C-5),70.5(C-4),69.3(C-4')，67.7(C-2')，67.2(C-6),44.5(C-1')，43.2(C-1)，26.2,26.0,23.3和22.9(4xCH3))。元素分析C23H32O10SSe的计算值C，47.67;H,5.57。实测值C,47.89;H,5.67。1，4-脱水-2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l-[(S)-(2S'，3S，)-2',4'-亚苄基二氧基-3'-(磺氧基)丁基锍基丄-蒜糖醇内盐(no)在80-85°C,化合物156(500mg，1.92mmol)与环硫酸酯157(630mg,2.31mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物170无色非晶形固体(940mg，92%，基于156)。[a]22D十10(c0.5,CH2C12);NMR((CD3)20)5:7.48-7.39(m,5H，H-Arom.),5.59(s,1H，C//Ph)，5.26(ddd,1H,H-2)，5.10(dd，1H，J2'3二5.8,H-3),4.88(ddd,1H，J4，5=7.6,H-5),4.68(ddd，1H,H-3'),4.54(m,1H,H-4),4.50(dd,1H，J3',4'=1.8，H-4'),4.40(d,2H,H-l'b，H-l'a)，4.34(m,1H，H-2')，4.32(dd,1H，J5,6b=7.9，J6a,6b=9.8，H-6b),4.01(dd，1H,J5，6a=4.6,H-6a),3.82(dd,1H,H-4'a),3.68(dd,1H,Jlb,2=5.3，Jla,lb=15.0，H-lb),3.62(dd,1H，H-la)，1.60，1.44,1.36和1.34(4s,12H,4xCH3)。13CNMR((CD3)20)5:136.9，129.6,128.6和126.3(C-Ar)，112.8,111.5(2(CH3)2C(OR)2)，101.9(CHPh),86.2(C-2)，84.1(C陽3)，76.9(C-3'),74.8(C-5),71.4(C-4)，69.2(C-2'),67.3(C-6)，65.7(C-4')，47.7(C-1),45.9(C-1')，26.0，25.9，23.3和22.6(4xCH3)。HRMS.C23HbO,oS2(M+H+)的计算值533,1510;实测值533.1515。1，4一脱水-2，3，5，6-二-0誦异亚丙基-l-l(S)-(2S'，3S'，4R',5R')-2'，4'腸亚千基二氧基-s'，6'-异亚丙基二氧基-3'-(磺氧基)己基硒錄、基-D-蒜糖醇内盐(ni)在80-85°C，化合物153(500mg,1.63mmol)与环硫酸酉旨158(730mg,1.96mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物171无色非晶形固体(770mg，70%，基于153)。[a]22D+8(c0.5,CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:7.58-7.32(m,5H，H-Arom.),5.90(s,1H,C//Ph),5.63(ddd,1H，J2,3=5.4，H-2),5.26(dd,1H，H-3),4.92(m,1H，H-2')，4.82(ddd，1H,J5,6b=7.7,J5，6a=4.9,J4,5=3.2,H-5)，4.62(dd,1H，Jra,rb=12.2,Jvb,2'=5.9,H-l'b),4.59-4.57(m，2H，H-3'，H—4),4.46(ddd，1H，J4,，5,=2.3,J5',"=8.1,J5',6'b=6.8,H-5')，4.40(m,1H，H-4'),4.29(dd，m,J6a,6b=8.5,H-6'b),4.28(dd，1H,H-6b),4,18(dd，1H,H-l'a),4.16(dd,1H,H-6'a),4.08(dd,1H，J6a'6b=9.5，H-6a)，3.76(dd,1H,Jla，lb=14.1，Jlh,2二5.4,H-lb)，3.60(dd，1H,H-la),1.59,1.43,1.36，1.33,1.31,1.29,和1.28(6s，18H，6xCH3)。13CNMR((CD3)20)5:138.2，129.1，128.4和126.3(C-Ar),111.3,110.6和107.5(3x(CH3)2C(OR)2),跳6(CHPh),88.1(C-2)，85.9(C-3)，78.9(C-4'),76.5(C-5'),74.8(C-5),74.0(C-2')，7U(C-3')，69.1(C-4),67.1(C-6)，64.6(C-6'),43.9(C-1')，43.6(C-1),26.0,25.7，25.6，25.5,23.4和22.5(6xCH3))。元素分析C28H4。0，2SSe的计算值:C,49.48;H,5.93。实测值C,49.16;H,6.09。1，4-脱水-2，3,5，6-二-0-异亚丙基-l-[(SH(2S'，3S'，4R'，5R')-2',4'-亚苄基二氧基-5'，6'-异亚丙基二氧基-3，-(磺氧基)己基I锍基-D-蒜糖醇内盐(172)在卯-95。C，化合物154(500mg，1.92mmol)与环硫酸酯158(860mg，2.30mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物172无色非晶形固体154(1.0g，82%,基于154)。[a]22D十5.4(c0.1,CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:7.60-7.38(m,5H，H-Arom,),5.89(s,1H，C7/Ph)，5.50(ddd,1H,H陽2),5.26(dd，1H，J2,3=5.8,H-3),4.88(ddd，1H,J"=5.0,^，2'=5.0,J,",=2.1,H-2')，4.83(ddd，1H,J5,6b=2.8,J5,6a=5.1,J4,5=7.6，H-5),4.59(dd，1H,J3,4=2.4,H-4),4.57-4.52(m,2H，H-l'b,H-3'),4.50(ddd，1H，J4,，5,=2.1，J5,,6,a=9.1，J5,,6,b=7.1,H-5')，4.42(dd,1H，J3'，4'=1.8，H-4')，4.33(dd,1H,H-6'b)，4.30(dd，1H,J5，6b=2.8,H-6b)，4.28(m,1H，H-l'a)，4.18(dd,1H,J6'a,6'b=8.4，H-6'a)，4.11(dd，1H，J6a.6b=9.6,H-6a),3.90(dd,1H,Jlb，2=5.4,H-Ib)，3.75(dd,1H，Jla,lb=14.3,H-la),1,61,1.43,1.37，1.30,1.29和1.28(6s,18H,6xCH3)。13CNMR((CD3)20)5:138.2,129.1，128.4和126.3(C-Ar),112.1,110.9和107.5(3x(CH3)2C(OR)2),100.7(CHPh),86.2(C-2),84.5(C-3)，79.0(C-4)，76.7(C-5')，74.7(C-5)，74.1(C-2'),70.3(C-3')，70.0(C-4'),67.1(C-6),64.6(C-6')，47.9(C-1),46.1(C-1'),23.9,25.6，25.5,25.4，23.4和22.4(6xCH3))。元素分析C28H4()012S2的计算值C,53.15;1-1,6.37。实测值C,52.92;H，6.17。1，4-脱水-2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l-[(SH(2S'，3S',4R'，5R，)-2'，4'-亚苄基二氧基-5'，6'-异亚丙基二氧基-3'-(磺氧基)己基硒基I-L-蒜糖醇内盐(173)在80-85°C，化合物155(500mg，1.63mmol)与环硫酸酯158(730mg，1.96mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物173无色非晶形固体(740mg，67%，基于155)。[a]22D-12(c1,CH2C12);^NMR((CD3)20)5:7.60-7.38(m,5H，H-A贿.)，5.92(s，1H，CZZPh),5.55(ddd,1H,H-2),5,21(dd,1H,J2,3=5.4，J3,4=1.8，H-3),4.96-4.92(m,1H，H-2'),4.60(dd,1H,H-3'),4.53(dd,1H，Jrb，r=6.4，Jrb，ra=12.2，H-l'b)，4.45(ddd，1H,J4,,5'=2.3,J5,6'a=9.2，J5,6,b=6,9，H-5')，4.41(dd,1H,H-4'),4.40-4.36(m,1H,H-5),4.34(dd,1H，J6a'6b=8.6,H-6'b),4.24-4.18(m,3H,H-4,H陽l'a，H-6'a),3.99(dd,1H，1H,J5,6b=7.3,J6a.6b=9.3，H-6b),3.96(dd,1H，Jlb，2=5.2,H-lb)，3.90(dd,1H,Jla，lb=14.2,H-la)，3.76(dd，1H，J5,6a=5.2,,H-6a)，1.59,1.39,1.35，1.30,1.29和1.25(6s,18H,6xC//》。13CNMR((CD3)20)5:142.9，133.9,133.1和131,0(C-Ar),116.1,115.3和112.1(3x(CH3)2C(OR)2),105.0(CHPh),91.5(C-3),91.0(C-2)，83.4(C-4')，81.2(C-5'),78.7(C-5)，78.5(C-2')，75.5(C-3')，72.3(C-4)，71.6(C-6)，69.3(C-6'),49.3(C-1)，48.0(C-T),30.7,30.6,30.3，30.2,28.1和27.5(6xCH3))。元素分析C2sH4oO,2SSe的计算值C,49.48;H,5.93。实测值C，49.31;H,5.卯。1，4-脱水-2，3，5，6-二-0-异亚丙基-l-[(SH(2S，，3S'，4R'，5R')-2'，4'-亚千基二氧基-5'，6'-异亚丙基二氧基-3'-(磺氧基)己基锍基-L-蒜糖醇内盐(174)在90-95°C，化合物156(500mg,1.92mmol)与环硫酸酯158(860mg，2.30mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物174无色非晶形固体(960mg，77%，基于156)。[a]22D-15(c0.5，CH2C12);'HNMR(CD2C12)5:7.56-7.40(m,5H，H-Arom.)，5.76(s,1H,CZZPh),5.19(ddd,1H,H-2),4.98(dd，1H,J2,3=5.7,H-3),4.68-4.62(m，2H，H-2'，H-3'),4.51(ddd,1H,H-5'),4.42(dd,1H，Jlb,2'=5.7，J「b，ra=13.5，H-l'b),4.28(dd,1H，^'2'=2.3，H-l'a),4.28-4.25(m，1H,II-5),4.25-4.18(m,3H,H-6'a,H-6'b,H-4'),4.14(m,1H,H-4),3.90(dd,1H，JlaJb=15.4,H-lb),3.86(dd,1H，Jla.2=4.6,H-la),3.86(dd，1H,1H,J5.6b=7.8，H-6b),3.71(dd，1H,J5，6a=5.1，J6a,6b=9.5，H-6a)，1.62,1.39，1.38，1.37，1.34禾口1.24(6s,18H,6xC/7j)。13CNMR(CD2C12)5:137.4,129.7,128.6和126.3(C-Ar),112.7,111.5和108.5(3x(CH3)2C(OR)2),100.9(CHPh),85,2(C-2)，84.8(C-3),79.1(C-4')，75.5(C-5'),74.3(C-5),74.0(C-3'),70.5(C-2')，69.8(C-4),67.0(C-6),65.0(C-6'),47.8(C-1),45.9(C-1'),26.4,26.1,25.9,25.5，23.3和22.8(6xOi3))。元素分析(:281"14(,01282的计算值C，53.15;H，6.37。实测值C,53.36;H,6,41。偶合产物脱保护得到最终化合物145-152的一般方法。将受保护的偶合产物167-174溶于CH2C12(2mL)中，然后加入TFA(IOmL),并在室温下搅拌混合物6-8小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(EtOAc:MeOH:H20，7:3:1)。当原料基本上耗尽时，减压除去TFA和CH2C12。用CH2Cb(4x2mL)沖洗残余物，倾析出CH2C12，除去裂解的保护基。将残留胶质溶于水中，用柱色谱纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH,2:1),得到纯化的化合物145-148无色非晶形和吸湿性的固体。在171-174的情况下，亚千基不完全裂解。然后将残余物溶于80。/。AcOH(10mL)中，加入Pd/C(100/。，200mg，分两份)，在室温下对反应混合物进行氢解48小时。过滤Pd/C之后，将滤液与水(100mL)混合，减压除去溶剂。将残留胶质溶于水中，用柱色语纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH，2:1)，得到纯化的化合物149-152无色非晶形和吸湿性的固体。1，4-脱水-l-[(SH(2S'，3S，)-2'，4'-二羟基-3'-(磺氧基(sufooxy))丁基l硒错基-D-蒜糖醇内盐(145)向167(500mg，0,86mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL)，得到化合物145无色、非晶形和吸湿性的固体(202mg,57%)。[a]22D+54(c2，H20);!HNMR(D20)5:4.74(m，1H,H-2)，4.34(dd,1H，J2,3=9.1,J3,4=3.1,H-3),4.28(ddd，1H,H-3'),4.25-4.18(m，2H，H-2'，H-5)，4.05(dd,1H,J4,5=4.3，H-4)，3.97(dd，1H,Jlb2'=3.6，Jra,rb=12.6,H-l'b),3.82(dd，1H，J3',4b=6.4，H-4'b),3.80(dd,1H,Jra'2'二3.2,H-l'a),3.73(dd，1H，J3.,4'a=3.3，1H，J4'a.4'b=12.8，H-4'a),3.68(m,2H,H-6a，H-6b)，3.55(dd，1H,Jlb，2=3.7,H-lb),3.33(dd,1H,Jla，2=2.1，Jla.lb=13.1，H-la)。13CNMR(D20)5:80.8(C-3'),76.0(C-2),75.9(C-3),68.4(C-5),66.0(C-2'),65.1(C-4)，63.4(C-6),60.1(C-4')，48.5(C-1')，40.5(C-1))。元素分析d。H,90,。SSe(M-H)的计算值410.9859;实测值410.9861。1，4-脱水-l-[(S)-[(2S'，3S')-2'，4'-二羟基-3'-(磺氧基)丁基锍基]-D-蒜糖醇内盐(146)向168(500mg，0.94mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物146无色、非晶形和吸湿性的固体(240mg，69%)。[a]22D+39(c2,H20);NMR(D20)5:4.63(m，1H，H-2)，4.48(dd，1H,J2,3=8.7,J3,4=3.3,H-3),4.36-4.30(m,2H,H-2',H-5)，4.27(ddd，1H,H-3'),4.12(dd，1H,Jrb，2.=3.4,J^'b=13.6,H-l'b)，4.05(dd,1H，J3,4=3.3，J4,5=8.6，H-4)，3.86(dd，1H,J3',4'b=2.8，H-4'b),3.85(dd，1H,Jla,2,=8.3，H-l'a),3.78(dd，1H,J3',4a=3.2，1H，J4vn5=12.8，H-4'a),3.70(m,2H,H-6a，H-6b),3.69(dd,1H,Jlb，2=3.3,H-lb),3.46(dd,1H,Jla,2二1.6,Jla，lb=14.4,H-la)。13CNMR(D20)5:79.8(C-3')，74.7(C-2),74.4(C-3),68.3(C-2'),65.6(C-4),65.5(C-5),63.0(C-6),59.9(C-4')，51.1(C-1')，44.2(C-1)。HRMS.d。H2。0,oS2Na(M+Na)的计算值387,0390;实测值387.0391。1，4-脱水-l-[(S)-[(2S，，3S')-2'，4'-二羟基-3，-(磺氧基)丁基]硒錄基l-D-蒜糖醇内盐(147)向169(500mg，0.86mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL)，得到化合物147无色、非晶形和吸湿性的固体(216mg，61%)。[a]22D-17(c0.5，H20);,HNMR(D2。)S:4.77(ddd,1H,H-2),4.42(dd,1H,J2,3=8.8,J3，4=3.0,H-3)，4.33-4.25(m,2H，H-5,H-2'),4.25-4.30(ddd，1H，H-3'),4.13(dd,1H，J4,5=8.7,H-4),3.97(dd,1H，Jrb,2,=4.0，V,.b=12.4,H-l'b)，3.94(dd,1H,Jra,2,=8.7,H-l'a),3.83(dd,1H,J3',4.b=3.2,H-4'b),3.75(dd,1H，J3,,4'a=3.2,1H，J4a,4'b=12.8，H-4'a),3.68(d，2H,H-6a,H-6b),3.58(dd，1H,Jlb,2=8.5,H-lb),3.36(dd,1H,Jla,2=2.2,Jla,lb=13.3,H-la)。13CNMR(D20)5:81.0(C-3')，75.8(C-2)，75.5(C-3),68.7(C-2'),66.5(C-5),65.5(C-4),63.4(C-6),60.0(C-4')，48.4(C-1')，40.4(C-1)。HRMS.C'。H,90,。SSe(M-H)的计算值410.9859;实测值410.9857。1，4-脱水-l-I(SH(2S'，3S')-2'，4'-二羟基-3'-(磺氧基)丁基锍基-L-蒜糖醇内盐(148)向170(500mg，0.94mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL)，得到化合物148无色、非晶形和吸湿性的固体(223mg,65%)。[a]22D+6(c0.5,H20);'HNMR(D20)5:4.60(m，1H，H-2),4.47(dd,1H，J2，3=8.3,J3，4=3.3，H-3)，4.32(ddd，IH,H-5),4.28-4.24(m，1H,H-2'),4.22(ddd，1H,H-3'),4.07(dd,1H，J4.5二8.5，H-4)，3.98(dd,IH,J,'b,=3.5,H-l'b),3.92(dd,IH,Jla,2'=8.8，J"rb=13.6,H-l'a),3.86(dd,IH,J3.,4'b=9.5,H-4'b),3.74(dd，IH,J3.,a=3.2,1H，J4'a,4'b=12.8，H-4'a),3.66(d,2H，H-6a，H-6b),3.64-3.61(m,1H，H-lb),3.44(dd,1H，Jla,2=9.7，Jla,lb=14.3，H-la)。13CNMR(D20)5:80.5(C-3'),74.6(C-2),74.5(C-3),68.8(C-5),66.6(C-2')，66.2(C-4),63.1(C-6)，59.9(C-4')，50.9(C-1')，44.1(C-1)。HRMS.C,oH2(AoS2Na(M+Na)的计算值387.0390;实测值387.0389。1，4-脱水-l-[(S)-〖(2R'，3S',4R'，5R')画2'，4，，5，，6'画四羟基-3'-(磺氧基)己基硒镇基-D-蒜糖醇内盐(149)向171(600mg,0,88mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL)。除去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(lOmL)中，加入Pd/C(10%，100mg)，反应混合物进行氯解，得到化合物149无色、非晶形和吸湿性的固体(157mg,38%)。[a]22D-8(c0.5,H20);'HNME^^O)5:4.80(m,1H，H-2),4.59(dd,1H,H-3'),4.48(ddd，1H,H-2'),4.43(dd，1H，J2,3=8.9，J3，4=2.8,H-3),4,31(ddd，1H,H-5),4.14(dd,1H，J4.5=8.9,H-4)，4.08(dd,1H,Jlb'2'=9.9，Jra,',b=12.2，H-l'b),3.95(dd,1H，Jra,2,=3.5,H-l'a)，3.84-3.74(m,3H,H-4'，H-5',H-6'b),3.72(d，2H，H-6a,H國6b),3.62-3.57(m,2H,H-6'a,H-lb)，3.38(dd,m，JIa,2=1.9，Jla,lb=13.0，H-la)。13CNMR(D20)5:78.5(C-3')，75.8(C-2)，75.7(C-3),70.7(C-5'),69.6(C-4')，68.8(C-5),68.1(C-2'),65.5(C-4)，63.4(C-6')，62.8(C-6),47.7(C-1')，40.2(C-1)。HRMS.d2H2s09Se(M+H-S03)的计算值393.0658;实测值393.0656。1，4-脱水-l-(SH(2R'，3S'，4R，，5R')-2'，4'，5，，6，-四羟基-3'-(磺氧基)己基锍基卜D-蒜糖醇内盐(150)向172(500mg,0.79mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)。除去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(10mL)中，加入Pd/C(10%，100mg)，反应混合物进行氢解，得到化合物150无色、非晶形和吸湿性的固体(140mg，42%)。[a]22D-32(c2,H20);'HNMR(D20)5:4.53(m,1H,H-2)，4.51(dd，1H，J2'，3,=5.1，J3',4'=1.1,H-3'),4.44(ddd，1H,H-2'),4.26(dd,III,J2.3=9.6，J3,4=3.1，H-3)，4.12(ddd,1H，H-5)，3.95(dd，1H,Jlb2'=10.8，J!'a,rb=13.4，H-l'b),3.88(dd,1H,Jla.2,=2.8,H-l'a),3.86(dd,1H,J4,5=8.2,H-4),3.74(dd,1H,J4'，5,=9.2，H-4'),3.72(dd,1H，J5,6b=3.1,J6a，6b=11.9,H-6b),3.67(dd,1H,J5,,6'b=2.5,J6V)'b=11.8,H-6'b)，3.66-3,63(m，1H,H-5'),3.59(dd,1H,J5.6a=3.9,H-6a),3.52-3.46(m,3H,H陽la,H-lb,H陽6'a)。13CNMR(D20)5:77.7(C-3')，76.1(C-3)，72.8(C-2)，70.4(C-5'),68.9(C-4')，67.8(C-2'),67.4(C-5),64.6(C-6),64.3(C-4),62.7(C-6')，49.3(C-1'),44.4(C-1HRMS.C12H2509S(M+H-S03)的计算值345.1214;实测值345.1214。1，4-脱水-1-[(SH(2R'，3S'，4R'，5R')-2'，4'，5'，6'-四羟基-3'-(磺氧基)己基l硒备t基-L-蒜糖醇内盐(1S1)向173(600mg，0.88mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)。除去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(10mL)中，加入Pd/C(10%，100mg),反应混合物进行氢解，得到化合物151无色、非晶形和吸湿性的固体(197mg，47%)。[a]22D-22(c1，H20);]HNMR(D20)5:4.76(ddd,1H,H-2),4.57(dd，1H，J2.,3,=5.2，H-3')，4.50(ddd，1H，H-2'),4.37(dd,1H,J2,3=9.1,J3,4二3.0,H-3),4.25(ddd,1H，H-5),4.06(dd,1H,J4,5=7.9，H-4),4.00(dd,1591H,Jlb，2,=4.0,Jla'lb=12.4,H-l'b),3.89(dd，1H，^,2,=9.0,H-l'a)，3.84-3.79(m,1H,H-5')，3.72(d,2H，H-6a,H-6b),3.63(dd,1H，H-4'),3.60-3.50(m，3H，H-6'b，H-6'a，H-lb)，3.34(dd,1H，Jla，2=2.7,Jla'lb=13.0，H-la)。13CNMR(D20)5:78.3(C-3'),76.0(C-3),75.4(C-2),73.1(C-5'),69.8(C-4')，68.2(C-5),67.1(C陽2')，64.7(C-4)，62.8(C-6),62.6(C-6')，47.4(C-1')，40.2(C-1)。HRMS.d2H2s09Se(M+H-S03)的计算值393.0658;实测值393.0656。1，4-脱水-l-[(SH(2R'，3S'，4R'，5R')-2'，4'，5'，6'-四羟基-3'-(磺氧基)己基锍基I-L-蒜糖醇内盐(152)向174(600mg，0.95mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL)。除去裂解的保护基之后，然后将残留胶质溶于AcOH(lOmL)中，加入Pd/C(10%,100mg)，反应混合物进行氢解，得到化合物152无色、非晶形和吸湿性的固体(165mg，41%)。[a]22D-32(c1,H20);'HNMR(D20)5:4.58(ddd,1H,H-2),4.55(dd,1H,J2..3,=4.6,J3,,=0.7,H-3')，4.49(ddd,1H,H-2')，4.42(dd,1H，J2J=8.7,J34=3.2,H-3),4.25(ddd，1H，H-5)，4.03(dd，1H，Jlb,2'=3.8,I-I-l'b),4.04-3.99(m,1H,H-4),3.92(dd,1H,Jra,=9.1，J^,rb=13.5,H-l'a),3.79(dd，1H，J4',5,=8.0,H-4'),3.68(dd,1H，J5',6b=2.4，H-6'b),3.68-3.64(m，1H,H-5'),3.67(d，2H，H-6a,H-6b),3.61(dd，1H,Jlb,2=3.2,Jla,lb=14.2,H-lb)，3.52(dd，1H,J5,'6,a=5.6，J6'a，6'b=11.5，H-6'a),3.44(dd,1H,Jla，2=8.0，H-la)。13CNMR(D20)5:77.7(C-3'),74.8(C-3),74.4(C-2)，70.5(C-5'),69.1(C-4')，68.3(C-5)，67.0(C-2')，65.0(C-4),62.8(C-6')，62.7(C-6),49.9(C-1')，43.9(C-1)。HRMS.d2H2s09S(M+H-S03)的计算值345.1214;实测值345.1211。5.2.11实施例11:含有羟曱基侧链的Salacinol类似物的合成(方案39至41)概述在23。C测量旋光度。'H和'3CNMR波谱分别是在500和125MHz下记录的。所有的归属均利用标准Varian脉冲程序、借助于二维实验(tH-'HCOSY、HMQC、HMBC)进行确认。用Mestrac软件处理波谱。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的，薄层色谱(TLC)是在铝板(预涂有E.Merck硅胶60F-254作为吸收剂)上进行的。MALDI-TOF质i普是在perSeptiveBiosystemsVoyager-DE质谱仪上记录的，使用2,5-二羟基笨曱酸作为基质。2，5_二脱氧-2，5-]\-苄基亚氨基-1，3:4，6-二-0-亚千基丄-艾杜糖醇(186)在130。C，将化合物185(3.2g,5.89mmol)在千胺(10mL)中搅拌12小时。高真空除去过量千胺，将残余物用快速柱色语纯化，得到化合物186(2.14g,84%)白色固体。mp118-120。C(lit.120。C);[a]D十90(c1.60,CHC13;lit10.[a]D+90.6(c0.32，CHC13))。波语数据与报道的数据一致。2，5-二脱氧-2，5-亚氨基-l，3:4，6-二-0-亚千基-L-艾杜糖醇(180)将2,5-二脱氧-2,5-N-千基亚氨基-l，3:4，6-二-0-亚千基-L-艾杜糖醇(186，1.98g，4.6mmol)溶于100mLEtOAc:MeOH(l:l)中，加入20%Pd(OH)2/C(200mg)。在H2氛围中搅拌溶液3小时。过滤除去催化剂，真空除去溶剂，用快速色谱(EtOAc:MeOH，20:1)纯化残余物，得到180(1.42g，卯％)白色固体。mp130-131。C(lit.130°C);[a]D+15.2(c1.00,CHC13;lit10.[a]D=十7.7(c0.5，CHC13))。波语数据与报道的数据一致。1，3:4，6-二-0-苯基亚甲基-2，5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-0-亚苄基-2，4画二羟基-3-(磺氧基)丁基亚锍基(sulfoniumylidene)-L-艾杜糖醇内盐(187)在密封管中，向1,1，1,3,3,3-六氟代丙醇(2mL)中加入1，3;4,6-二-0-亚,基-2,5-二脱氧-1,5-硫代-L-艾杜糖醇(179)(282mg，0.79mmol)、2,4-0-亚甲基-I,赤藓醇-1，3-环-硫酸酯(181)(260mg，0.94mmol)和K2C03(45mg),在75°C搅拌反应混合物48小时。除去溶剂，用柱色谱(EtOAc:MeOH,15:l)纯化粗产物，得到偶合产物187无色泡沫体(405mg，81%)。!H-雇R(CDCl3):S5.54,5.52,5.42(3H，3xPh-CH-)，4.94(2H,d，Jla,lb=14.0,力3.化.=14.0Hz，H-la,H-la'),4.80(1H,brs,H-3),4.79(1H,brs,H-4),4.66(1H,d,J6a,6b.=14.0Hz，H-6a),4.56(1H,dd，/4a'4b'=10.3，/3',4a'=5.6Hz,H-4a'),4.48(1H，ddd,A,5.6,A.,:10.7,J3,,2.=9.7Hz,H-3')，4.37(1H，ddd，=3.0，J2.,lb=6.1Hz，H-2')，4.32(1H,brs，H-5),4.30(1H,dd,/lb，2=3.2Hz,H-lb),4.21(1H,brs,H-2)，4.13(1H，dd，H-lb'),3.97(1H,dd，J6b，5=1.8Hz，H-6b)，3.75(1H,dd，H陽4b')。13C-NMR(CD2C12):5136.2-126.3(18C),101.5,100.8,100.4(3H,Ph-CH-),83.0(C-3)，80.6(C-4),76.8(C-2')，69.0(C-4')，65.6(C-3')，64.0(C-5)，63.9(C-6),63.4(C-1),54.3(C-2),47.4(C-1')。MALDI-MS:m/e651.20(M++Na),629.48(M++H)，549.37(M++H-S03)。HRMSC31H3201()S2Na(M+Na)的计算值651.1329。实测值651.13263。2，5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基亚锍基]-L-艾杜糖醇内盐(175)将化合物187(220mg，0.35mmol)溶于CH2C12(1mL)中，加入50%TFA水溶液(15ml)，在室温下搅拌混合物2小时。高真空除去溶剂，得到褐色胶状产物。用柱色谱纯化(EtOAc:MeOH,10:1),得到175非晶形固体(109mg，85%)。'H-NMR(D20):S4.58(1H，dd，/3，2=2.4，/3,4=2.2Hz，H-3)，4.50(1H，dd，J4'5=2.3Hz,H-4),4.44(1H,ddd,J5，6a=5.0,^，6b^9.0Hz,H-5),4.41(1H,dd,J2，la=6.2，J2,lb=9.6Hz，H-2),4.27(1H，ddd,J2,'lb.=7.6，10.5，力,，3,二2.2Hz,H-2'),4.16(1H，dd,A^b:12.4Hz，H-6a)，4.14(1H，ddd,力.,4a,二3.2,J3.,4b.=3.2Hz,H-3'),4.07(1H,dd,14.0Hz,H-lb'),4.04(1H，dd，12.4Hz，H-la),4.02(1H,dd,H-lb),4.00(1H,dd,H-6b),3.82(1H,dd,12.8Hz，H-4a'),3J2(1H，dd,H-4b'),3.39(1H，dd,H陽lb')。13C-NMR(D20):580,9(C陽3'),78.4(C-4)，76.9(C-3),70.0(C-2),66.6(C-2'),63.1(C-5),59.7(C-4'),57.7(C-1),55.5(C-6),44.8(C-1')。MALDI-MS:m/e387.15(M++Na),365.02(M++H),285.26(M++H-S03)。HRMSC、。H2。0,。S2Na(M+Na)的计算值387.03901。实测值387.03906。1，3:4，6-二-0-亚千基-2，5-二脱氧-l，5-[[(2R，3R)-2，4-0-亚苄基-2,4-二羟基-3-(磺氧基)丁基亚锍基卜L-艾杜糖醇内盐(188)按照与合成187所^吏用的相同方法，在HFIP(2ml)中，将^L代-L-艾杜糖醇(179)(240mg，0.67mmol)与2,4-0-亚苄基-D-赤藓醇-l,3-环-硫酸酯(182)(214mg，0.78mmol)偶合。粗产物的柱色谱分离(EtOAc:MeOH，15:1)，得到188非晶形固体(338mg,79%)。]H-NMR(CD2C12):S5.74(1H,Ph-CH-),5.62,5.46(2H,Ph-CH-),5.20(1H,d,Jla,lb=14.8Hz,H-la),4.98(1H，brs,H-3),4.87(1H,brs，H-4),4.78(1H，d,J,"b'-13.9Hz，H-la'),4.72(1H,ddd,J3,，2.=9.5,J3,,4a.=10.5Hz,H-3')，4.62(1H,dd，/1)5,2=3.1Hz,H-lb),4.58(1H,dd,/4aW=10.5Hz,H-4a')，4.56(1H,brs,H-2),4.45(1H,dd,入ub^3.0Hz,H-2'),4.30(1H,d,■/6a.6b=14.0Hz，H-6a)，4.06(1H,brs,H-5),3.89(1H，dd，H-lb')，3'83(1H,d，162H-4b'),3.79(1H，dd，H-6b)。"CNMR(CD2C12):5136.2-126.3(18C),101.5，100.8,100.4(3H,Ph-CH-),83,0(C-3),80.6(C-4),76.8(C-2')，69.0(C-4')，65.6(C-3，)，64.0(C-5),63.9(C-6),63.4(C陽1)，54.3(C-2)，47.4(C-1')。MALDI-MS:附/e651.20(M++Na),629.48(M++1)，549.37(M+-S03)。H謹SC31H32O10S2Na(M+Na)的计算值651.13291。实测值651.13289。2，5-二脱氧-l，5-[(2R，3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基亚锍基-L-艾杜糖醇内盐(176)将化合物188(1卯mg，0.30mmol)溶于CH2C12(1mL)中，加入50%TFA水溶液(15ml)，在室温下搅拌2.5小时。高真空除去溶剂，得到褐色残余物，将其用柱色镨纯化(EtOAc:MeOH，10:1),得到176非晶形固体(83mg，76%)。'HNMR(D20):S4.60(1H,dd,J3，2=2.4,J3,4=3.4Hz,H-3)，4.50(1H,/4，5=2.1Hz，H-4)，4.47(1H,dd,J5,6a=5.3，9.8Hz，H-5),4.34(1H,ddd,J2,la=4.8，J2,lb=9.6Hz，H陽2),4.30(1H，ddd,J2,，lb,=10.5,^'h;2.0，3.6HzHz，H-2'),4.18(1H，ddd,3.4,^3,，=3.3Hz,H-3')，4'11(1H,dd，力a,'化,=12.6Hz，H-la'),4.04(1H，d,Jla,lb=12.5Hz，12.5Hz,H-la),3.98(1H,dd，H-6b)，3.88(1H,dd,H陽lb),3.83(1H,dd,J1a'lb,=13.0Hz,H-la'),3.82(1H,dd，^a，一12.8Hz,II-4a')，3.73(1H,dd，H-4b'),3.38(1H，dd,H陽lb')。13CNMR(D20):580.6(C-3'),78.1(C-4)，77.1(C-3)，70.2(C-2),64.5(C-2')，62.5(C-5),59.7(C-4')，57.8(C-6),55.5(C-1),44.0(C-1')。MALDI-MS:附/e651.20(M++Na)，629.48(M++H),549.37(M++H-S03)。HRMSC3IH32O10S2Na(M+Na)的计算值387.03901。实测值387.03904。1，3:4，6-二-0-亚千基-2，5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基l亚铵-L-艾杜糖醇内盐(189)将亚氨基3f唐醇180(260mg，0.76mmol)和环^L酸酯181(228mg，0.83mmol)加入到含有K2CO3(50mg)的无水丙酮(2mL)中，并在密封管中、在65°C搅拌混合物12小时。除去溶剂，用柱色镨纯化混合物。获得偶合产物189无色泡沫体(398mg，85%)。'HNMR(d6-丙酮，pH>8):57.40-7.20(15H),5.57(2H,2xPh-CH-)，5.48(1H,Ph-CH-)，4.69(2H,d，4，b(6a,6b):12.8Hz，H-la,H-6a)，4.60(1H，m,H-4a')，4.35(2H，brs，H-3,H-4),4.20(1H，m,H-3'),4.02(2H,d,H-lb，H-6b)，3.98(1H，d,12.5Hz，H-la')，3.91(1H,m,H-2'),3.68(1H,m，H-4b')，3.44(2H,brs，H-2，H-5)，2.98(1H，m，H-lb')。MALDI-MS:m/e633.58(M++Na),611.66(M++H)，531.76(M++H-S03)。2，5-二脱氧-l，5-[[(2S，3S)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基I亚铵I-L-艾杜糖醇内盐(177)将化合物189(230mg，0.37mmol)溶于CH3COOH:H20的4:1混合物(20mL)中，并在1atm的H2下，将溶液与10%Pd/C(180mg)—起搅拌30小时。通过硅胶填料过滤除去催化剂，用水(25mL)洗涤。蒸发滤液，用柱色谱纯化混合物(EtOAc:MeOH:H20，10:3:1)，得到非晶形固体(177)(112mg，86%)。'HNMR(D20，pH〉8):54.20(3H，m，H-3,H-4，H陽3'),4.00(IH,ddd,力'.3'=2.2,72'.la'=5.6,/2,,lbl=10.2Hz，H-2'),3.81(1H，dd，力a',3'二3.5,4',=12.6Hz,H-4a'),3.75(1H,dd,/4b',3'=4.7Hz,H-4b')，3.70(2H,dd，/la，lb(6a,6b)=12.1，/la,2(6a，5)=4.3Hz,H-la，H-6a),3.59(2H，dd,jV辜b，5尸3.0Hz,H-lb,H-6b)，3.16(3H，m,H-2,H-5,H-la'),2.59(1H,dd,JW,la;13.9Hz,H-lb')。13C画R:581.6(C-3'),76.3(C-3,C-4),67.3(C-2'),62.4(C-2,C陽5),60.0(C-4'),58.1(C-1,C-6),50.9(C-r)。MALDI-MS:w/e371.28(M++Na),348.43M++H),268.32(M++II-S03))。元素分析C10H21NO10S的计算值C,34.58;H，6.09;N,4.(B。实测值C,34.82;H，5.89;N,3.94。1,3:4,6-二-0-亚千基-2，5-二脱氧-l，5-[[(2R，3R)-2，4-0-亚苄基-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基]亚铵l-L-艾杜糖醇内盐(190)按照合成189所使用的相同方法，使亚氨基糖醇(180)(210mg，0.61mmol)与2,4-(9-亚,基-L-赤藓醇-l,3-环硫酸酯(192mg,0.70mmol)在丙酮(2mL)中反应。粗产物的柱色谱分离(EtOAc:MeOH,15:1)，得到190非晶形固体(338mg，89%)。&NMR(d6-丙酮，pH>8):57.38-7.20(15H)，5.60,5.55(3H,3xPh-CH-),4'68(2H,d,/la,lb(6a,6b)=12.7Hz,H-la，H-6a)，4.57(1H,dd,10.7,J4a."r=5.4Hz，H-4a')，4.34(2H，brs，H-3，H-4),4.24(1H,m,H-3')，4.00(2H，d，H-lb,H-6b)，3.94(2H，m，H-la'，H-2'),3.66(1H，dd,/4b.,3.=10.4Hz，H-4b')，3.52(2H,brs，H-2，H-5)，3.46(1H,brs,H-lb')。MALDI-MS:附/e633.85(M++Na),611.91(M++H)，531.99(M++H-S03)。2，5-二脱氧-l，5-[(2R,3R)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基亚铵-L-艾杜糖醇内盐(178)将化合物190(216mg，0.35mmol)溶于CH3COOH:H20的4:1混合物(20mL)中，并在1atm的H2下，将溶液与10%Pd/C(160mg)—起搅拌44小时。通过硅胶填料过滤除去催化剂，用水(30mL)洗涤。蒸发滤液，用柱色语純化混合物(EtOAc:MeOH:H20，10:3:1),得到非晶形固体(178)(103mg，83%)。'HNMR(D20,pH>8):54.29(1H,ddd,/3,'2.二2.1,/3.,4a.-3.4,/3.,4b'^5.1Hz，H-3')，4.19(2H,m，H-3,H-4)，4.03(1H,ddd,,J2',la,=7.7,力.,=5.6Hz,H-2'),3.82(1H,dd，=12.7Hz,H-4a')，3.74(1H,dd，H-4b')，3.73(2H，dd，^a'lb(6a,6b)=12.0,Jla,2(6a'5)=6.2Hz,H-la,H-6a),3.61(2H，dd,H-lb，H-6b)，3.17(2H，m,H-2,H-5),2.94(1H,dd,Jla',lb'=3.9Hz,H-la'),2.85(1H,dd,H-lb')。13CNMR:58L5(C-3')，76.2(C-3，C-4)，69.9(C-2')，63.8(C-2，C-5)，59.8(C陽4')，58.4(C-1,C-6),51.0(C-1')。MALDI-MS:附/e371.52(M++Na)，348.2(M+),268.18(M+-S03)。元素分析C10H2NO10S的计算值C，34.58;H,6.09;N，4.03。实测值C，34.27;H，6.27;N,3.81。5.2.12实施例12:在立构中心具有不同立体化学的Saladnol的链增长类似物的合成(方案42至48)概述.在23。C测量旋光度。、H和13CNMR波谱分别是在500和125MHz下记录的。所有的归属均利用标准Bmker脉沖程序、借助于二维'H、'H(COSYDFTP)或'H、"C(INVBTP)实验进行确认。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。对于分散在2,5-二羟基苯曱酸基体中的样品，在PerSeptiveBiosystems,VoyagerDE飞4亍时间波i普4义上获得MALDI质谱。高分辨率质谱是使用ZabSpecoaTOF质谱仪、在10000RP、通过电喷射离子化(ESI)技术获得的。2，4-0-亚千基-5，6-0-异亚丙基-D-葡糖醇-l，3-环硫酸酯(197)按照文献方法制备2,4-O-亚苄基-5，6-(9-异亚丙基-D-葡糖醇(200)，在室温下，向200(4.7g，15mmol)的CH2C12(80mL)溶液中加入吡啶(10mL)。然后加入亚石克酰氯(1.65mL，22mmol)(溶于CH2C12(20mL)中)，并在40-50°C165加热混合物4小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂己烷:EtOAc,2:1)。当原料200已经基本上耗尽时，冷却反应混合物，然后倒入冰水中，用CH2Cl2(100mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用Na2S04干燥。蒸发溶剂之后，将粗产物亚硫酸酯通过短硅胶柱。将得到的亚硫酸酯再溶解在C恥N、CCl4和水(CH3CN:CCU:H20,3:3:0.5，65mL)的混合物中。然后将氯化钌(ni)(50mg)加入到溶液中。在室温下，将NaI04(4.26g,20mmol)加入到混合物中，搅拌混合物2小时。当等分样品的TLC分析(展开剂己烷EtOAc，l:l)显示原料全部消耗时，通过硅胶短柱过滤反应混合物，用CH2C12(100mL)洗涤硅胶。合并滤液，蒸干。然后将其再溶解在EtOAc(100mL)中，用水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。用柱色谱纯化(己烷EtOAc，1:1),而后用己烷/EtOAc重结晶，得到197无色结晶固体(3.9g，70%)。Mp126-128。C(分解)；[a]D+12.3(c1.1,CH2C12);!HNMR(CD2C12)5:7.50-7.30(m,5H，Ar.),5.73(s,1H,C7/Ph),5.07(br.t，1H,J3,4=1.4，H-4),4.98(dd，1H,J5,6b=1.8,J6a，6b=12.6,H-6b)，4.72(dd，1H,J5，6a=1.3，H-6a)，4.36(ddd，1H，Jla,2=3.6，Jlb，2=6.0,J2,3二8.9,H-2),4.13(dd，1H,Jla,lb=9,0,H-lb)，4.09(m，1H,H-5),4.08(dd，1H,H-la),3.94(dd，lH,H-3)。13CNMR(CD2C12)S:136.7,129.8,128.6,和126.4(4C,Ar.)，110.2((CH3)2C),lOl.O(CHPh),78.0(C-3)，77.2(C-4)，75.4(C-6),71.7(C-2),67.9(C-5),66.7(C-1),27.1和24.8(2CH3))。元素分析C16H2Q08S的计算值C,51.60;H,5.41。实测值C,51.56;H,5.41。7V-烯丙基-2，3，5-(9-对曱氧苯曱基-l，4-二脱氧-l，冬亚氨基-D-阿糖醇(211)用文献方法制备二曱磺酰化物(210)88，89。向二曱磺酰化物210(8.0g，12.0mmol)的DMF(30mL)溶液中加入烯丙胺(10mL,0.13mol)，并在90。C加热反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用Na2S04千燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc，1:1)，得到211无色油(5.4g，85%)。[a]D-8.6(c2.2,CH2C12);'HNMR(CDC13)5:7.20-6.70(m,12H,Ar.),5.85(dddd,1H，Jla、2,=7,4,Jw，2'二5.8,J2.,3a,=9.9,J2,,3b'=17.1,H-2')，5.10(d,1H,H-3b'),5.02(d,1H,H-3a'),4.34(s,2H,CH2Ph),4.38和4.28两个两个d,2H,JAB=12.0,CH2Ph),3.82(m,2H,CH2Ph)，3.80(dd,1H,J2'3=4.0,Jla,2=4.8,H-2),3.76(dd,1H，J3'4=5.1，H-3),3.72,3.71和3.70(三个s，9H,3OCH3)，3.48(dd,1H,J4,5b=5.2,J5a.5b=9.8,H-5b),3.44(dd,1H,H-lb'),3.40(dd,1H,J4,5a=6.6,H-5a),3.05(d，1H，Jla,lb=10.4，H-lb),2.92(dd,1H,Jla,2,=7.4,Jla,,lb,=12.8,H-la')，2.64(m,1H，H-4),2.50(dd,1H，H-la)。13CNMR(CD2C12)5:159.4，159.3,159.2,133.2,133.1,132.9,130.8，130.7，130.6,128.3,112.0,和111.9(12C，Ar.)，135.9(C-2')，114.0(C-3')，85,5(C-3)，81.2(C-2)，73.0,71.2(2CH2Ph)，70.8(C-5)，68.6(C-4),58.3(C-1'),57.3(C-1),56.5(CH2Ph),55.5(3OCH3))。元素分析C32H39N06的计算值C，72.02;H,7.37;N,2.62。实测值C,71.74;H，7.16;N,2.84。7V-烯丙基-2，3，5-0-对曱氧苯甲基-l，4-二脱氧-l，4-亚氨基-L-阿糖醇(215)用文献方法制备二曱磺酰化物(214)88，89。向二曱磺酰化物214(3.6g，5.4mmol)的DMF(30mL)溶液中加入烯丙胺(10mL，0.13mol)，并在卯。C加热反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用Et2O(4x50mL)萃取，用水(10x20mL)洗涤，用Na2S04干燥。蒸发溶剂之后，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc，1:1),得到215无色油(2.5g，85%)。[a]D+15.7(c3.0,CH2C12);lHNMR(CDCl3)5:7.30-6.80(m,12H,Ar.),5.93(dddd，1H,Jla',2'=7.3,J!b7=5.6，J2',3a'=9.9,J2,,w=17.1,H-2'),5.18(d,1H,H層3b')，5.10(d,1H,H-3a')，4.46和4.43(两个d,2H,JAB=12.1，CH2Ph),4.41(s，2H，CH2Ph),4.41和4.36(两个d,2H，JAB=11.9,CH2Ph)，3.85(m,1H,H-2),3.83(m，1H,H-3),3.80,3.79和3.78(三个s,9H,3OCH3)，3.56(dd,1H,J4，5b=5.5,J5a,5b=10,9，H-5b)，3.52(m,1H,H-lb')，3.48(dd，1H，J4,5a=6.3，H-5a),3.12(d，1H，H-lb)，3.00(dd，1H,Jla、lb.=12.9,H-la'),2.72(m,1H,H-4)，2.56(dd，1H,Jla,2=4.8,H-la)。13CNMR(CD2C12)5:159.4,159.3，159.2，130.9，130.8，130.7,130.6,130.5,129.6,129.5，112.0和ni.9(12C，Ar.)，135.9(C-2'),114.0(C-3'),85.5(C-3),81.2(C-2)，73.0,71.2(2CH2Ph),70.8(C-5),68.6(C-4),58.4(C-1')，57.4(C-1),55.5(CH2Ph)，55.4(3OCH3)。元素分析C32H39N06的计算值C,72.02;H，7.37;N,2.62。实测值C，71.89;H,7.04;N,2.63。2，3，5-0-对甲氧苯曱基-l,4-二脱氧-l,4-亚氨基-D-阿糖醇(212)向N-烯丙基化合物211(5.0g，9.3薩ol)在卯％CH3CN(50mL)中的溶液中加入Wilkinson's催化剂(Rh(PPh)3Cl，100mg),并将反应混合物回流4小时。减压除去溶剂，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc，1:1)，得到212无色油(3.5g,75%)。[a]D十0.8(c4.0，CH2C12);'HNMR(CDC13)5:7.50-6.80(m,12H,Ar.)，4.46(m,2H,CH2Ph)，4.47和4'43(两个d，2H,JAB=10.9，CH2Ph)，4.49和4.41(两个d，2H,JAB=11.4,CH2Ph)，3.97(m，1H，H-2),3.82(dd,1H,J2，3=4.3，J3,4=3.0,H-3),3.81,3.80,3.79(三个s，3OCH3)，3.58(dd,1H，J4，5b=5.0，J5a,5b=9.5,H-5b)，3.53(dd,1H，J4,5a=3.6,H-5a)，3.25(dd,1H，H-4),3.09(d,2H,H-la,H-lb)。13CNMR(CD2C12)5:159.5，159.4，159.3,133.2,133.1,133.0,130.5,130.4，130.3,130.2,114.0，和111.9(12C,Ar.),85.3(C-3),84.1(C-2),73.1，71.8，70.9(3CH2Ph)，70.1(C-5)，64.2(C-4),55.5,55.4和55.3(3OCH3)，51.1(C-1))。元素分析C29H35N06的计算值C,70.57;H，7.15;N，2.84。实测值C,70.90;H,7.21;N,2.99。2，3，5-0-对甲氧苯甲基-l，4-二脱氧-l，4-亚氨基-L-阿糖醇(216)向N-烯丙基化合物215(3,0g,5.6mmol)在90%CH3CN(50mL)中的溶液中加入Wilkinson's催化剂(Rh(PPh)3Cl，100mg)，并将反应混合物回流4小时。减压除去溶剂，用柱色谱纯化粗产物(己烷EtOAc，1:1)，得到216无色油(l.9g，70%)。[oc]d一0.34(c0.6,CH2C12);'HNMR(CDC13)5:7.24-6.84(m,12H，Ar.),4.46(m,2H,CH2Ph)，4.48和4.45(两个d,2H,JAB=11.5,CH2Ph),4,44和4.40(两个d,2H,JAB=11.5,CH2Ph),3.98(m,1H,H-2),3.84(dd,1H，J2,3=4,6,JVI=1.6,H-3)，3.82,3.81,3.80(三个s,3OCH3),3.58(dd,1H,J4'5b=5.1,J5a'5b=10.2,H-5b)，3.52(dd,1H，J4.5a=5.7,H-5a),3.20(线1H,H-4),3.06(dd,1H，Jlb，2=4.6,Jla，lb=12.3，H-lb)，3.05(dd,1H，Jla,2=3.0，H-la)。13CNMR(CD2C12)5:159.5,159.4,159.3,130.6,130.5,130.4,129.6,129.5，129.4,114.1,114.0和U3.9(12C,Ar.),85.5(C-3),84.4(C-2),73.1,71.7,70.9(3CH2Ph)，70.2(C-5),64.3(C-4),55.5,55.4和55.3(3OCH3)，51.2(C-1))。元素分析C29H35N06的计算值C,70.57;H,7.15;N,2.84。实测值C，70.70;H,6.95;N,3.02。制备硒錄和铳硫酸盐203、207、204和208的一般方法。将硒代阿糖醇201或205、或石克代阿糖醇202或206和环辟L酸酯l97在HnP(l，l,l,3,3,3-六氟异丙醇)中的混合物放入反应容器中'加入K2CO3(20mg)。在密封管中、在指示温度下将搅拌的反应混合物加热如下所注明的时间。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH，10:1)。当有限的试剂已经基本上耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1),得到纯硒镛盐203、207和4危盐204、208。2，3，5-三-0-对甲氧苯甲基-l，4-二脱氧-l，4-(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚千基二氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基-环亚硒错基(episelenoniumylidene)-D-阿糖醇内盐(203)在65°C，将硒代阿糖醇201(500mg,0.89mmol)与环疏酸酯197(430mg，1.1mmol)在HFIP(2mL)中反应12小时，得到化合物203无色非晶形固体(790mg,95%,基于201)。[ot]D—39(c1.0,CH2C12);NMR(CD2C12)5:7.50-6.80(m,17H,Ar.),5.70(s,1H，C/ZPh)，4.60(m，1H,H-4'),4.55(dd,1H，J2',y=8.2,H-2')，4.53-4.48(m，5H，H-3',2CH2Ph)，4.44(m，1H,H-2)，4.43和4.38(两个d，2H,JAB=11.4，CH2Ph)，4.28(m，2H，H-3,H-6'a),4.25(dd,1H,J^'b=11.8,W=1.9,H-l'b),4.23"4.17(m,3H,H-5',H-4,H-6'b),4.00(dd,1H，J4，5a=5.9,J5a,5b=9.8,H-5a),3.92(dd,1H，Jla,2'=5.9,Jla,rb=11.8,H-l'a)，3.80(m，1H,H匿5b),3.81,3,80和3.79(三个s,9H,3OCH3),3.52(dd,1H,Jlb,2=1.1,Jla,ib=12.3,H-lb),3.30(dd，Jla.2=3.3，1H,H-la)，1.36和L38(两个s，6H,2CH3)。13CNMR(CD2C12)5:160.0，159.9,159.7,137.4,130.2,129.8,129.7,129.6,129.5,128.6,128.5,128.3，114.3,114,2，114.1,U4.0(16C，Ar.),108.3((CH3)2C)，lOl.O(CHPh),84.5(C-2),82.2(C-3'),79.3(C-5'),75.8(CH2Ph),74.0(C-2')，73.3和71.8(2CH2Ph)，71.6(C-3)，70.8(C-4'),67.0(C-5),65.0(C-6'),64.2(C-4),55.5,55.4和55.3(3OCH3),48.6(C-1'),47.4(C-1)，26.4,25.5(2CH3)。HRMS.C45H55014SSe的计算值931.2477。实测值931.2471。2,3,5-三-0-对曱氧苯甲基-l,4-二脱氧-l，4-[[(2R,3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基-环亚硒错基卜L-阿糖醇内盐(2。7)在65°C，硒代阿糖醇205(400mg,0.72mmol)与环石克酸酉旨197(350mg,0.93mmol)在HFIP(2mL)中反应12小时，得到化合物207无色非晶形固体(630mg，95%，基于205)。[a]D-14(c2.8,CH2C12);NMR(CD2C12)5:7.50-6.80(m，17H，Ar.)，5.73(s，1H,C//Ph)，4.69(br.s,1H,H-4'),4.64(dd,1H,Jla，2,=6.9，J",=5.5，H-2'),4.54(ddd,1H,J5',6'a=9.9,J5'，6b'=3.5，J4,,5,=6.5,H-5'),4.48(d,2H，CH2Ph),4.44(m,1H，H-2),4.37(m,1H，H-3),4.32-4.24(m，3H，H-3',H-6'a，H-6'b),4.32和4.25(两个d,2H,JAB=11.5，CH2Ph),4.16(br.d,1H，Jra,b=11.9，H-l'b)，4.03(dd，1H，Jra,=6.9，H-l'a)，4.00(m，1H，H陽lb),4.10和3.95(两个d,2H，〗AB=11.6,CH2Ph),3.88(m,1H,H-4),3.81，3.80和3.79(三个s,9H,3OCH3),3.56(dd,1H,Jla，2=2.7,Jla,lb=12.2，H-la),3.44(dd,1H,J4，5b=9.6，J5a.5b=9.7,H-5b)，3.24(dd,1H，J4，5a=6.7，H-5a)，1.38和1.42(两个s,6H，2CH3)。13CNMR(CD2C12)5:160.0,159.9,159.7,137.6，130.1,130.0，129.8,129.7，129.6,129.5,128.8,128.7,128.5,114.2,114.1,U3.9(16C，Ar.),108.5((CH3)2C)，101.2(CHPh),83.1(C-3)82.9(C-2)，79.1(C-5'),75.8(C-2')，73.972.8和71.9(3CH2Ph),71.4(C-3),71.3(C-4')，66.7(C-5)，65.3(C-4),65.0(C扁6'),55.5,55.4和55.3(3OCH3)，47.4(C-1'),45.2(C-1)，26.5，25.6(2CH3)。H腹S.C45H55014SSe的计算值931.2477。实测值931.2479。2，3，5-三-0-对曱氧苯甲基-l，4-二脱氧-l，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基]-环亚锍基-D-阿糖醇内盐(204)在75°C，硫代阿糖醇202(500mg，0.98mmol)与环硫酸酯197(470mg，1.27mmol)在HF1P(1.5mL)中反应12小时，得到化合物204无色非晶形固体(731mg，85%，基于202)。[a]D-26(c1.0,CH2C12);&NMR(CD2Ci2)5:7.50-6.82(m,17H，Ar.),5.56(s,1H，C/ZPh)，4.53-4.50(m，2H，H-4',H陽5')，4.49和4.41(两个d,2H,JAB=11,7，CH2Ph)，4.42(m,1H,H-2')，4.42和4.32(两个d,2H,JAB=11.2，CH2Ph),4.36和4.32(两个d,2H,JAB=11.5，CH2Ph)，4.34-4.28(m,2H，H-2,H-3),4.26(dd，1H,J5',6'b=6.4,J6,a,6'b=8.6，H-6'b)，4.20(dd,1H,J5'6'a=6.6,H-6'a)，4.09(dd，1H,Jlb，2'=7.1，Jra,rb=13.3，H-l'b)，4.08-4.04(m,2H，H-3',H—4),楊(dd,1H，J",=4.0，H-l'a),3.86-3.81(m，2H，H-lb，H画5b),3.81,3.80,3.79(3s,9H，3OCH3),3'76(dd,1H，J5a.5b=9.4，J4,5a=8.8，H-5a)，3.58(dd,1H，Jia.2二3.5，Jla,lb=13.2,H-la),1.37(s，6H，两个CH3)。13CNMR(CD2C12)5:160.1,160.0,159.8，137.5，133.4，133.2,133.1，130.2,129.9，129.8,129,5,128.5，126.3,114.3,114.2和U4.1(16C,Ar.),108.3(CHPh),101.3((CH3)2C),82.7(C-2),82.1(C-3),79.3(C-3'),75.9(C-5'),74.6(C-2')，73.5，72.0,71.8(3CH2Ph)，69.5(C-4')，67.0(C-5),66.0(C-4)，64.8(C-6'),55.4,55.3和55.2(3OCH3),49.2(C-1')，48.9(C-1),26.4，和25.6(2CH3)。HRMS.C45H55014S2的计算值883.3033。实测值883.3031。2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-l，4-二脱氧-l，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚千基二氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺^)己基-环亚锍基卜L-阿糖醇内盐(208)在75°C，将疏代阿糖醇206(400mg,0.78mmol)与环辟u酸酯197(372mg，1.0mmol)在HFIP(1.5mL)中反应12小时，得到化合物208无色非晶形固体(570mg，83%,基于206)。[oc]D十21(c4.4,CH2CI2);HNMR(CD2C12)5:7.50-6.70(m,17H,Ar.),5.58(s,1H，C/ZPh)，4.50-4.46(m,2H，H-4',H-5')，4.42(ddd,1H,Jw=5.7,W=3.2,J2,,3,=9.8,H-2')，4.37(s，2H，CH2Ph),4.22-4.10(m,8H，H-6'b,H-l'b,H-2,H-3，H-3',CH2Ph)，3.87(dd,1H,Jlb,2=1,II-lb)，3.85(dd，1H,Jra'2'=5.7,=12.5,H陽l'a),3.96和3.83(两个d,2H,JAB=U.3,CH2Ph)，3.74(dd,1H,J3,4=7.9，H-4),3.72,3.70，3.68(三个s,9H,三个OCH3),3.49(dd,1H，Jla，lb=13.1，Jla.2=3.2,H-la)，3.40(dd,1H,J4,5b=9.4,H-5b)，3.20(dd，1H，J4,5a=6.7,J5a,5b=9.5,H陽5a),1.27和1.29(两个s,6H,两个CH3)。'3CNMR(CD2C12)5:160.1,160.0,159.7，137.5，130.2,129.8,129.7,129.6,129.5，128.6,128.5，128.2,126.5,114.2,114.1和U3.9(16C,Ar.)，108.3(CHPh),101.1((CH3)2C)，82.5(C-2)，82.1(C-3'),79.2(C-3),75.9(C-5'),73.8(C-2')，72.9,72.0,71.6(3CH2Ph)，70.6(C陽4')，66.6(C-5)，66.4(C-4),64.9(C-6')，55.5，55.4和55.3(3OCH3),49.7(C-1'),48.2(C-1)，26.4和25.6(2CH3)。元素分析0451{5401482的计算值C,61.21;H,6.16。实测值C,61.25;H，6.13。2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-l,4-二脱氧-l，4-[[(2R,3S,4R，5R)-2，4-亚苄基二氧基-5，6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基—亚铵基(iminoniumlidene)]-D-阿糖醇内盐(217)在55。C,在搅拌下在密封的反应容器中，将亚氨基阿糖醇212(450mg，0.9mmol)和环硫酸酯197(470mg,1,2mmol)的混合物在含有K2CO3(20mg)的丙酮(2mL)中加热12小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH，10:1)。当亚氨基阿糖醇212已经完全地耗尽时，冷却混合物，然后用CH2C12稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1)，得到亚铵盐(iminiumsalt)217非晶形固体(600mg，77%，基于212)。[a]D+10(c0.5，CH2C12);!HNMR(CD2C12)5:7.50-6.73(m,17H，Ar.),5.54(s,1H,C/ZPh)，4.56-4.53(m，2H，H-3',H-5'),4.52和4.38(两个d,2H，JAB=12.4，CH2Ph)，4.46和4.36(两个d,2H，JAB=12.0,CH2Ph)，4.20和4.14(两个d，2H,JAB=11.5，CH2Ph)，4.15(m，1H，H-2')，4.11(dd，1H，J5,,6,b=4.2,J6'a,6'b=8.6，H-6'b),4.09(dd，1H，J5',6'a=6.1,H-6'a),3.89(br.d，1H,J3',4'=6.7,H-4')，3.74(m，1H,H-3)，3.77，3.75,3.73(三个s,9H，3OCH3),3.65(d,1H,Jlb,2=3.5,H-2),3.58(dd，1H，J4,5b=4.1，J5a，5b=10.0,H-5b),3.43(dd,1H，J4,5a<1,H-5a)，3,30(m,2H,H陽l'b,H-lb),3.14(dd,1H，、115=12.1，、,2,=6.1，H-l'a),2.96(dd,1H,Jla，2<1,Jla,lb=10.1，H-la)，2.80(m，1H，H-4),1.18和1.21(两个s,6H,2CH3)。I3CNMR(CD2C12)S:159.6，159.5，159.4,138.1,130.3，130.2，130,1,129.9,129.8,129.4,128.9，128.3,126.3,113.9，113.8，113.7(16C,Ar.),109.2(CHPh),100.8((CH3)2C),79.8(C-2),79.7(C-3),77.1(C陽4'),74,6(C-3'),73.0(C-2'),71.6,71.1，71.0(3CH2Ph,C-5')，68.4(C-4)，65.6(C-5),59.2(C-6'),56.4(C-l),55.4,55.3，55.2(3OCH3),55.2(C-r)，27.0和25.6(2CH3)。元素分析C45H54KN014S的计算值C,59.78;H，6.02;N，1.55。实测值C,60.01;H，6.07;N,1.55。2，3，5-三-0-对甲氧苯曱基-l，4-二脱氧-l，4-[l(2R，3S，4R，5R)-2，4-亚苄基二氧基-5,6-异亚丙基二氧基-3-(磺氧基)己基〗-亚铵基(iminoniumlidene)-L-阿糖醇内盐(219)在55°C，在搅拌下，在密封的反应容器中，将亚氨基阿糖醇216(450mg，0.9mmol)和环硫酸酯197(470mg，1.2mmol)的混合物在含有K2CO3(20mg)的丙酮(2mL)中加热12小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH，10:1)。当亚氨基阿糖醇216已经完全地耗尽时，冷却混合物，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到亚浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1),得到铵盐219非晶形固体(620mg，81%,基于216)。[a]D+15(c1.0,CH2C2);'HNMR(CD2C12)5:7.38-6.68(m,17H，Ar.),5.57(s，1H，C//Ph),4.51-4.47(m，2H，H-3'，H-5'),4.36和4.31(两个d,2H,JAB=11.8,CH2Ph)，4.54和4.17(两个d,2H，JAB=11.8,CH2Ph),4.15和4.06(两个d,2H，JAB=11.6,CH2Ph)，4.04-4.01(m,3H,H-6'a,H-6'b,H-2')，3.86(dd，1H,J3',=61H-4')，3.69(m，2H，H-2,H-3),3.68,3.66和3.65(三个s,9H，3OCH3)，3.57(dd，1H,J4.5b=3.3,J5a，5b=10.0,H-5b),3.38(dd，1H，=13.3，J,'b,2.=5.6,H-l'b),3.28(dd,1H,J4,5a=2.9,H-5a),3.16(dd,1H,Jla.lb=10.3，H-lb)，2.58(m，2H，H-4,H-l'a)，2.53(dd,1H，Jla,2=3.9,H-la)，1.27和1.34(两个s,6H,2CH3)。13CNMR(CD2CI2)S:159.7，159.5，159.4，138.1，130.2，130.1,130.0，129.9,129.7,129.4，128.9,128.3,126.2,114.0，113.9和1D.8(16C,Ar.),跳3(CHPh),100.9((CH3)2C),83.5(C-2)，80.4(C-3),79.6(C-4')，77.6(C-2')，74.7(C-3')，72,7(CH2Ph)，71.2(两个CH2Ph，C-5'，C-4),66.9(C-5)，65.6(C-6')，58.1(C-1),55.4(3OCH3，C-l')，26.9和25.7(两个CH3)。元素分析C45H54KN014S的计算值C,59.78;H,6.02;N,1.55。实测值C,60.12;H，6.17;N,1.60。偶合产物脱保护得到最终化合物191-196的一般方法。将受保护的偶合产物203、204、207、208、217或218溶于CH2C12(2mL)中，然后加入TFA(10mL)，并在室温下搅拌混合物6-8小时。反应进程通过试样的TLC分析进行跟踪(展开剂EtOAc:MeOH:H20，7:3:1)。当原料基本上耗尽时，减压除去TFA和CH2C12。用CH2Cl2(4x2mL)沖洗残余物，倾析出CH2C12，除去裂解的保护基。将残留胶质溶于MeOH中，用柱色谱纯化(和EtOAc:MeOH，2:1)，得到纯化的化合物191-196无色非晶形和吸湿性的固体。1,4-二脱氧-l，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基-环亚硒鏘基卜D-阿糖醇内盐(191)向203(500mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物191无色、非晶形和吸湿性的固体(160mg，67%)。[a]D-21(c0.1，H20);!HNMR(D20)5:4.70(m，1H,H陽2),4.55(dd,1H，J2',3,=4.9,J3,，4,=1.3,H-3')，4.49(ddd，1H,Jrb,2'=9,7,Jra,2'=3.9，H-2'),4.39(dd,1H,J3'4=3.1,J2>3=3.7，H-3),4.14(ddd,1H，』4，5a=8.3,J4，5b=5.2,J3,4=3.1,H-4),3.96(dd,1H,J5a,5b=12.6,H-5b),3.91(dd，1H，Jra，rb=12.1,H-l'b),3.87(dd,1H，H-5a)，3.81(dd，1H,H-l'a)，3.78(dd,1H，J4,,5'=9.2,H-4')，3.71(dd,1H,J56'b=2.8，J6'a，6'b=11.6,II-6'b),3.69(m,1H，H-5'),3.67(br.d，2H,H-la,H-lb)，3.54(dd，1H，J5,，6'a=5.6,H-6'a)。13CNMR(D20)5:78.6(C-3),78.2(C-3')，77.8(C-2)，70.5(C-5')，70.1(C-4),69.2(C-4'),67.7(C-2'),62.7(C-6')，59.4(C-5),46.5(C-1')，44.4(C-1)。HRMS.C,H220nSSeNa(M+Na)的计算值464.9946。实测值464.9945。1,4-二脱氧-l，4-[(2R，3S,4R，5R)-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基-环亚硒错基-L-阿糖醇内盐(194)向207(500mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL),得到化合物194无色、非晶形和吸湿性的固体(210mg，71%)。[a]D-45(c0.1,H20);NMR(D20)5:4.69(m,1H,H-2)，4.57(dd,J3、4'=1.3,J2,,3,=4.9,1H,H-3'),4.48(ddd,1H,^3，2,=9.2，J,^,=4.6,H-2'),4.37(t，J2'3=J3,4=3.2,1H,H-3)，4.05(ddd，1H,J4,5a=8.6,J3,4=3.2,J4,5b=5.1,H-4),3.98(dd，1H,J5a，5b=12.5,J4,5b=5.1,H-5b),3.86(dd,1H，H-5a),3.85(dd,1H,H-l'b)，3.82(dd，1H，J,'a，)'b=12.3，H-l'a)，3.77(dd,1H,J4,,y=4.9，H-4')，3.72(dd，1H，J5,,6'a=5.3，J5'，6'b=1.8，H-5'),3.68(br.d，2H,H-la,H-lb),3.67(dd,1H,J6、6,b=11.2，H陽6'b),3.53(dd，1H,H-6'a)。13CNMR(D20)5:78.4(C-3),78.1(C-3'),77.8(C-2)，70.5(C-5')，69.7(C-4),69.2(C-4'),67.2(C-2')，62.7(C-6')，59.4(C-5)，46.4(C-1'),44.9(C-1)。HRMS.d,H220nSSeNa(M+Na)的计算值464.9946。实测值464.9944。1，4-二脱氧-l，4-[(2R，3S，4R，5R)-2，4,5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基I-环亚锍基l-D-阿糖醇内盐(192)向204(500mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物192无色、非晶形和吸湿性的固体(136mg,61%)。[a]D-19(c0.2,MeOH);HNMR(D20)5:4.62(ddd,1H，J2,3=3.4,Jla,2=3.4,JIb,2=6,7,H-2),4.57(dd，1H,j3,4,=1.4，J2,,3,=5.0，H-3'),4.49(ddd,1H，J,"'=3.9,J,'b，2'=8.9,J"=5.0,H-2'),4.35(dd,1H，J3'4=2.7，H-3)，4.06(ddd，1H，J4,5a=8.4，J4,5b=4.8,H-4),3.99(dd,IH，J5a,5b=12.4，H-5b),3.87(dd,1H,H-5a),3.85(dd,1H,Jrb,2,=8.9,Jla,lb二13.5,H-l'b),3.83(dd,1H,H-l'a),3.80(dd，1H,J4',5'=8.8,H-4'),3.75(d,2H，H-la,H-lb),3.71(dd,1H,J5',6,b=2.6,J6'a'6'b=11.6，H-6'b),3.68(ddd，1H，J5,,6a=5.7，H-5')，3.54(dd,lH,H-6'a)。13CNMR(D20)&78.0(C-3)，77.6(C-3')，76.9(C-2),70.4(C-5'),69.9(C-4),68.9(C-4')，67.6(C-2')，62.7(C-6')，59.3(C-5),48.6(C-r)，46.9(C-l)。HRMS.C"H220nS2Na(M+Na)的计算值417.0501。实测值417.0500。1，4-二脱氧-l,4-l[(2R，3S，4R,5R)-2，4,5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]-环亚锍基-L-阿糖醇内盐(195)向208(400mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物l95无色、非晶形和吸湿性的固体(165mg，75%)。[oc]d-9.6(c0.5,MeOH);'HNMR(D20)5:4.63(dd，1H,Jla,2=4.0，Jlb，2=4.0，J2'3=3.3,H-2),4.57(dd,1H，J"=5.0，J3、4'=1.2,H-3'),4.50(ddd,J2,,3'=5,0,H-2'),4.35(br.t.，1H，J2,3=33,H-3),4.07(ddd,1H，J3,4=2.7,J4，5a=1.9，J4,5b=5.1,H-4),3.99(dd,1H，J5a,5b=12.4，H-5b)，3.87(dd，1H，H-5a),3.85(dd,1H,J,,"=4.0，J^'b=9.6,H-l'b),3.83(dd,1H,J",=3.9,H-l'a),3.80(dd,1H,J4、5,=8.8,H-4')，3.75(d,2H，H-la,II-lb)，3.71(dd,1H，J5',6,b=2.7,J6'a,6'b=11.6,H-6'b),3.68(ddd,1H，J5',"=5.6,H-5')，3.54(1H,dd,H陽6'a)。13CNMR(D20)5:77.9(C-3)，77.6(C-3'),76.9(C-2)，70.4(C-5')，69.9(C陽4),68.9(C-4'),67.5(C-2')，62.7(C-6')，59.3(C-5),48.6(C-1')，46.9(C-1)。HRMS.C"H220nS2Na(M+Na)的计算值417.0501。实测值417.0501。1,4-二脱氧-l，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2,4,5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基卜亚铵基l-D-阿糖醇内盐(193)向217(800mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物193无色、非晶形和吸湿性的固体(236mg,68%)。[a]D-ll(c0.5，MeOH);'HNMR(D20)5:4.56(dd，1H,J2',3,=5.3，J3',4'=1.2,H-3'),4,40(ddd,1H,Jra，2、=7.0,Jrb,2'二1.8，J2''y=5.3,H-2')，4.27(ddd，1H，Jla,2=5.1，Jlb，2=2.5，J2,3=2.9,H-2),4.01(dd,1H,J3.4二3.6，H-3),3.90(dd，1H,J5a,5b=12.7,J4,5b=4.6，H陽5b)，3.87(dd,1H,J4,5a=6.7,H-5a),3,77(dd,1H,J4',5'=9.1，=1.2,H-4'),3.71(dd,1H,Jra,rb=11.8,H-l'b),3.68(dd，1H,Jla,lb=12.8,H-lb),3.67(m,1H,H-5'),3.64(d，J6'a'6'b二13.2,H-6'b),3.53(dd,1H，H-l'a)，3.52(m,2H，H-la，H-4),3.45(d,1H，H-6'a)。13CNMR(D20)S:77.1(C-3')，75.8(C-3),75.1(C-4),73.6(C-2),70.4(C-5')，68.5(C扁4'),66.2(C-2')，62.7(C-1)，58.6(C-1')，58.1(C-6')，57.9(C-5)。HRMS.CnH23NOnSNa(M+Na):的计算值400.0889。实测值400.0887。1，4-二脱氧-l，4-[[(2R，3S，4R，5R)-2，4,5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基卜亚铵基l-L-阿糖醇内盐(1%)向218(600mg)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物196无色、非晶形和吸湿性的固体(265mg，80%)。[cx]D-35(c0.1,MeOH);'HNMR(D20)5:4.53(dd，J3',4,=1.2，J23.=5.2,1H,H-3'),4.49(m,1H,H-2'),4.24(m,1H,H-2),4.00(m,1H，H-3),3.88(dd,1H,J5a,5b=12.5,J4，5b=4.9，H-5b),3.85(dd,1H,J4,5a=7.3,H-5a)，3.77(dd,1H,J4'，5'=9.0,J3',4'=1.2，H-4'),3.73(dd，1H，Jla'rb=11.8,H-l'b),3.71(dd,1H,H-l'a)，3.66(dd,1H，Jla'lb=12.8，H画lb)，3.65(m,1H，H-5')，3.54-3.49(m，4H，H-la,H-4,H陽6'a,H陽6'b)。13CNMR(D20)5:77.2(C-3')，75.9(C-3),75.8(C-4),74.1(C-2)，70.4(C-5')，68.5(C-4')，66.9(C-2')，62.8(C-1),60.9(C-1'),58.8(C-6'),58.6(C-5)。H脂S.CnH23NOuSNa(M+Na)的计算值400.0889。实测值400.0887。5.2.13实施例13:Salacinol和Blintol的其它链增长类似物的合成(方案49至52)概述.在23。C测量旋光度？H和"CNMR波谱分别是在500和125MHz下记录的。所有的归属均利用二维实验('H-'HCOSY、HMQC、HMBC)进行确认。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。MALDI-TOF质谱是在perSeptiveBiosystemsVoyager-DE光i普4义上i己录的，<吏用2，5-二羟基苯曱酸作为基质。1，3:4,6-二-(9-亚千基-2，5-二-0-对曱氧苯甲基-D-甘露糖醇(226)在0°C,向NaH(44.7mmol)的DMF(100mL)悬浮液中逐滴加入1,3:4,6-二-<9—亚千基-D-甘露糖醇(6.4g，17.1mmo1)，并在N2氛围中搅拌反应混合物1小时。然后将对曱氧基氯化苄(7.0g，44.7mmol)的DMF(30mL)溶液加入到反应混合物中，在室温另外搅拌后者3小时。将混合物倒入冰冷水中，用EtOAc(3X100ml)萃取。将合并的有机层用水(2X50ml)洗涤，用无水Na2S04干燥。然后除去溶剂，用柱色i普法纯化残余物，得到产物(226)浅黄色油(8.7g,81%)。4，6-0-亚千基-2，5-二-0-对曱氧苯曱基-D-甘露糖醇(227)向1,3:4,6-二-0-亚苄基-2，5-二-0-对曱氧苯曱基-D-甘露糖醇(5.8g)的MeOH(150mL)溶液中加入PTSA(160mg),在室温搅拌反应混合物4小时。然后通过加入Et3N终止反应，真空除去溶剂，得到浅黄色浆液，将其用快速柱色谱纯化，得到227白色固体(3.62g，73%)。NMR(CDC13):57.27-6.80(13H,Ar-H),5,31(1H,s,Ph-CH-)，4.60(2H，dd，MeO-Ph-CHr)，4.50(2H,dd,MeO-Ph-CH2-)，4.25(1H,dd,j6a,6b=10.6,/6a^=4.9Hz,H-6a),4.01(1H,dd，=9.6，/w.oh=10.2Hz,H陽3)，3.93-3.78(4H,m,H2-l，H-4，H-5),3.80,3.72(2x-OMe)，3.58(2H,m，H-2,H-6b),2.17(1H,dd,OH-l)，2.09(1H,d,OH-3)。13CNMR(CDC13):S159.7-114.1(18C,Ar)，100.6(Ph-CH-),78.5(C-4),76.6(C-2),72.8，71.8(2xMeO-Ph-CH2-)，69.8(C-6),68.9(C-3),67.6(C-5),61.8(C-1),55.5，55.4(2x-OMe)。MALDI:m/e532.48(M++Na))。元素分析(^291"13408的计算值C，68.22;H,6.71。实测值C,68.02;H,6.82。2，5-二-0-对曱氧苯曱基-4，6-0-亚千基-D-甘露糖醇-l，3-环亚硫酸酯(228)在冰浴中，将227(11.2g，21.9mmol)和Et3N(84.0mmol)的混合物在CH2C12(100mL)中搅拌。然后用20分钟滴加入亚石克酰氯(31.0mmol)的CH2C12(10mL)溶液，另外搅拌混合物30分钟。将混合物倒入冰冻水中，用CH2Cl2(2xl00ml)萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，浓缩。利用柱色谱(8:1，5:1,3:1己烷EtOAc)，得到环亚硫酸酯228的非对映体混合物(2.74g，76%)。主要异构体的数据'H-NMR(CDCl3):S7.48-6.84(Ar-H),6,02(1H,Ph-CH-),4.83(1H,d,H-la),4.80(1H，brt,H-3),4.72-4.56(4H,2xMeO-Ph-CH2-)，4.22(1H,dd,J6a,6b=12.8,J6a，5=3.7Hz,H-6a),4.16(1H，m,H-5)，4.03(1H,d,H-6b),4.02(1H,m，H-2)，3.96(1H,brt，H-4)，3.81，3.79(6H,2x-OMe),3,61(1H,dd，力a,'b=12.9,^b,2=3.2Hz,H-lb)。13CNMR(CDC13):580.1(C-5),78.6(C-3)，77.1(C-4)，76.7(C-2),72.2，72.0(2xPh-CH2-)，61.3(C-6)，58.2(C-1)。MALDI:w/e579.6(M++Na)。4，6-0-亚节基-2，5-二-0-对甲氧苯甲基-D-甘露糖醇-l，3-环硫酸酯(222)向化合物228(2.58g，4.63mmol)在CH3CN:CCU混合物中的溶液(100mL)中加入高硪酸钠(1.48g,6.95mmol)和RuCl3(100mg),而后加入水(20mL)。然后在室温下搅拌混合物2小时。通过硅胶填料过滤反应混合物，连续地用HtOAc洗涤。除去挥发性溶剂，用EtOAc(2x100ml)萃取水溶液。用饱和NaCl洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，减压蒸发。用快速柱色谱纯化残余物，得到222白色固体(2.30g，86%)。&NMR(CDC13):57.39-6.77(13H，Ar-H)，5.32(1H,s，Ph-CH-)，5.08(1H，d，J3,2=9.8Hz,H-3),4.50(4H，2xMeO-Ph-CH2-)，4.46(1H，dd,J,a'2=4.8Hz,H-la)，4.32(1H,dd，Jlb,la=10.1,/lb,2=9.6Hz,H-lb),4.29(1H,dd,76a,5=5.6Hz,H-6a)，4.21(1H，ddd，H陽2),3.98(1H,d，J4,5=9,6Hz，H-4)，3.81，3.72(2x-OMe),3.即H，m，H-5)，3.60(1H，dd,4，6b=10.4,4,5=10.2Hz,H-6b)。13CNMR(CDC13):S160.0-114.0(18C，Ar),101.5(Ph-CH-)，82.2(C-3),76.3(C-4),73.3，72.8(2xMeO-Ph-CH2-)，71.9(C-1)，69.6(C-6),66.0(C-5)，64.8(C-2)。55.5,55.4(2x-OMe)。MALDI:w/e595.6(M++Na)。元素分析C29H3201QS的计算值:C，60.83;H,5.63。实测值C,60.81;H,5.66。2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-l，4-二脱氧-l，4-[(2S，3S，4R，5R)-4，6-0-亚节基2，5-二-0-对曱氧苯曱基各(磺氧基)己基HR)-环亚锍基l-D-阿糖醇内盐(229)将硫代-糖223(212mg，0.42mmol)和环硫酸酯222(296mg，0.52mmol)加入到含有无水K2CO3(40mg)的U,l,3，3,3-六氟异丙醇(HFIP)(3mL)中。在65-70。C，在密封管中搅拌混合物42小时。减压除去溶剂，用快速柱色语(3:1己烷/EtOAc,而后20:1，15:1EtOAc/MeOH)纯化残余物。获得偶合产物229白色非晶形固体(350mg，77%)。'HNMR(d6-丙酮)55.37(1H,s，Ph-CH-)，4.92(1H,d，=9.1Hz，H-3'),4.83-4.54(10H，5xMeO-Ph-CH2-)，4.50(1H，m,H-3),4.32(3H，m，H-la'，H-2',H-6a'),4.23(1H,dd,Jlb'，Ia,=13.6，Jlty,2'=4.5Hz，H-lb')，4.16(1H,m，H-5'),4.06(1H，m,H-la)，3.97-3.81(3H,m,H-4，H-4',H-lb)，3.80-3.66(15H,5x-OMe),3.70(2H,m，H2-5)，3.51(1H,m，H-6b')。13CNMR(d6-丙酮)S159.9-113.5(36C,Ar),100.6(Ph-CH-),83.6(C-3),81.9(C-2),77.9(C-4'),72.9(C-2')，72.4(C-3'),72.7,72.6,71.7,71.4，71.3(5xMeO-Ph-CH2-),69.9(C-6')，67.2(C-5'),66.7(C-5),65.2(C-4)。54.8，55.7(5x陽OMe),50.9(C-1'),48.0(C-1)。1，4-二脱氧-1,4[2S，3S，4R，5R-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基](R)-环亚锍基]-D-阿糖醇内盐(220)向化合物229(240mg)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL),而后加入水(4mL)。在室温下搅拌混合物2小时。然后减压蒸发溶剂，用快速柱色谱纯化残余物，得到220白色非晶形固体(72mg，82%)。'HNMR(D20):S4.60(1H,dd,力.尸4.0，/2,产3.7Hz,H陽2),4.50(1H,d,J3,>2'=8.1Hz,H-3')，4.32(1H,dd,/3,4=3.2Hz,H-3)，4.29(1H，ddd,力.,13.二3.3,J2.,lb.=7.7Hz,H-2'),3.99(1H,dd,Jsa,4=5.0Hz,J5a,5b=10.8,,H-5a)，3.94(2H,m，H-la',H-4),3.84(1H，dd,J5b.4=7.1Hz，H-5b),3.77(1H,dd，Jlb.,la,=13.6Hz,H-la'),3.75-3.71(5H,m，H2-l，H-4',H-5'，H國6a'),3.54(1H,m，H-6b')。13CNMR(D20):S78.3(C-3')，77.8(C-3),76.8(C-2),70.1(C-4',C-4)，68.8(C画5'),66.1(C-2'),62,9(C-6')，59.2(C-5),50.8(C-l'),47.9(C-l)。MALDI:油395.36(M++H),417.58(M++Na)。HRMSCH21OnS2(M-H)的计算值393.05119。实测值:393.05215。2，3,5-三-0-对甲氧苯甲基-1，4-二脱氧-1，4[[2S，3S，4R，5R-4，6-0-亚千基-2，5-二-(9-对甲氧苯曱基-3-(磺氧基)己基(//S)-环亚硒锵基]-D-阿糖醇内盐(230和231)向HFIP(3mL)中加入1,4-二脱氧-2,3,5-三-(9-对曱氧苯曱基-1，4-脱水-4-硫代-D-阿糖醇224(254mg，0.45mmol)、4,6-(9-亚卡基-2，5-0-二-对曱氧苯曱基-1,3-<9-磺酰基-D-甘露糖醇222(318mg，0.55mmol)和无水K2CO3(40mg)。在65-70°C，在密封管中搅拌混合物36小时。减压除去溶剂，用快速柱色谱(3:1己烷:EtOAc,而后15:1EtOAc:MeOH)纯化残余物，得到230(286mg，56%)和231(122mg,23%)白色非晶形固体，比例为5:2。反式异构体(230)的数据'HNMR(d6-丙酮)S7.45-6.79(25H，Ar-H)，5.21(1H,s,Ph-CH-),4.83(1H,brd,J3.，2,=8.9Hz，H-3'),4.81-4.39(10H,5xMeO-Ph-CH2-),4.73(1H，brdd,H-2)，4.55(1H，brdd,H-3),4.30-4.19(4H，m,H2-l',H-2',H-6a'),4.13(1H,m，H-5'),4.09(1H,brd,J^,化=13.1,H-la),4.04(1H,m,H-4)，3.84-3.63(15H,5x-OMe)，3.81(1H，m,H-4')，3.79(1H,m,H-5a),3.72(1H,m，H-lb),3.71(1H，dd,H-5b)，3.46(1H,dd，H-6b')。13CNMR(d6-丙酮)5159.6-113.2(36C,Ar),100.2(Ph-CH-),84.4(C-3),82.4(C-2)，77.9(C陽4'),73.0(C-3'),72.4(C-2'),72.8,72.6,71.5，71.4，71.3(5xMeO-Ph-CH2-)，69.8(C-6')，67.4(C-5')，67.3(C-5),64.8(C-4)。54.7(5x-OMe),50.0(C-1')，45.8(C-1)。MALDI:w/e1130.51(M+),1050.74(M+-SO3)。元素分析(3581165016886:的计算值C，61.64;H,5.89。实测值C,61.31;H,5.66。顺式异构体(231)的数据NMR(d6-丙酮)57.3l-6.81(25H,Ar-H),5.30(1H,s,Ph-CH-),4.86(1H,brd，J"=9.0Hz，H-3'),4,82-4.45(10H，5xMeO-Ph-CH2-)，4.74(1H,brs,H-2),4.68(1H,brs,H-3),4.41(1H,m,H-4),4.29(2H,m,H-2'，H-6a')，4'21(1H,dd，J^,5b=9.9,=5.4Hz,H-5a)，4.18(1H,m,H-5'),4.06(2H,m,H2-l)，4.00(1H，dd,/化，4=9.4Hz,H-5b)，3.83(1H,m,H-4'),3.80-3.65(15H,5x-OMe),3,63(1H，m，H-la),3.56(1H,brd,=12.9,H-lb),3.48(1H,dd,4,,63.=10.4,^:5,=10.2Hz，H誦6b')。13C雇R(d6-丙酮)5159.8-114.0(36C，Ar),100.6(Ph-CH-)，83.2(C-2),82.6(C-3),77.8(C-4'),73.1(C-3'),72.8(C-2'),72.7，72.1,71.6,71.2,71.2(5xMeO-Ph-CH2-)，69.8(C-6'),67.2(C-5')，65.6(C-5)，58.4(C-4)。54.8,54.7(5x陽OMe)，42.3(C-l)，41.0(C-l')。MALDI:m/e1130.81(M+)，1050.92(M+-SO3)。元素分析C58H65016SSe的计算值C,61.64;H,5.89。实测值C,61.30;H，5.97。1，4-二脱氧-l，4-[[2S，3S，4R，5R卜2，4，5，6-四羟基-3-(碌氧基)己基]-(/f/S)画环亚硒锵基I-D-阿糖醇内盐(221和232)按照与化合物220所使用的相同方法，使用TFA水溶液分别将硒^翁盐230和231去保护基，分别得到化合物221(85%)和232(81%)。反式异构体221的数据NMR(D20):54.68(1H，dd,=3.8,J2,3=3.7Hz,H-2)，4.49(1H,d,^',2'=7.7Hz,H-3'),4.37(1H，dd，^'4:3.2Hz，H-3)，4.29(1H，ddd,J2..la.=4.0,J2',lb'=7.2Hz,H-2'),4.05(1H,ddd,J4,5a=5.1Hz,/4》=8.9，,H-4)，3.99(1H,dd，/la'.lb'=12.3HzH-la'),3.94(1H,dd，J5a,5b=12.6Hz,H-5a),3,83(1H，dd,H-5b),3.81(1H,dd，H-lb，)，3.70(3H，m,H-4'，H-5',H-6a')，3.67(2H,d,H2-l),3.54(1H,dd,J6bW=12.3,J6b'，5，=5.7Hz,H-6b')。13CNMR(D20):S78.6(C陽3'),77.6(C-3)，77.6(C-2),70.1(C-5')，70,0(C-4)，68.9(C-4')，66.1(C-2')，62.9(C-6')，59.4(C-5),49.1(C-44.9(C-1)。MALDI:附/e464.72(M++Na)，362.75(M++H-S03)。顺式异构体232的数据:'HNMR(D2。):S4.61(1H，ddd,力，f3.4,J2，3二3.8Hz，H-2),4.51(1H,d,J3.，2.=8.0Hz,H-3')，4.43(1H,t，J3，4=3.8Hz，H-3),4.28(1H，ddd,力',f3.8,7.8Hz,H-2'),4.13(1H,ddd,力,5.5Hz，9.0,H-4),4.08(1H,dd,=12.2HzH-5a)，3.97(2H,m，H-5b,H-la'),3.97(1H，dd，H-b')，3.71(4H,m，H-la,H-4'，H-5',H-6a'),3'54(1H，dd,J6b，6a.=12.3,J6b,,5,=4.9，H-6b'),3.49(lH，dd,^b',,12.7Hz,H-lb)。13CNMR(D20):579.0(C-3'),78.6(C-2),78.2(C-3)，70.1(C-5')，69.0(C-4')，66.0(C-2'),64.1(C-4)，62.9(C-6'),58.2(C-5),42.6(C-1),41.5(C-1')。MALDI:m/e464.69(M++Na)，362.56(M++H-S03)。H脂SCH210SSe(M—H)的计算值440.9964。实测值440.9961。5.2.14实施例14:D-来苏糖醇(Lvxitol)和D-核糖醇衍生的Salacinol的类似物的合成(方案53至57)概述.使用RudolphResearchAutopolII旋光计，在23。C测定旋光性。H和13CNMR波谱分别是在500和125MHz频率下、在VarianInova波i普仪上记录的。所有的归属均利用标准Varian脉冲程序、借助于二维'H、)H(gCOSY)或'H、'k(gHMQC)实验进行确认。用MesRec软件处理波i普。使用2,5-二羟基苯曱酸作为基质，在PerSeptiveBiosystemsVoyager-DE波谱仪上，获得基质促进的激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)质语。柱色谱是用Merck硅胶60(230-400目)进行的。2,3,5-三-0-千基-D-来苏糖醇(239)在0°C，向搅拌的2，3,5-三-0-千基-D-来苏呋喃糖苷238(5.64g,13.4mmol)的EtOH(150mL)溶液中逐步加入硼氢化钠(0.215g,6.72mmol)。在0。C搅拌1.5小时之后，用AcOH终止反应，浓缩反应混合物。用EtOAc(200mL)稀释残余物，用水(2X100mL)和盐水(100mL)洗涤。用无水Na2S04干燥有机相，并浓缩。用快速色i普(己烷EtOAc,1:3"M:1)纯化粗产物，得到无色油239(5.50g,97%):[ot]『20.5(c0.54,CHC13);^NMR(CDC13)57.38-7.25(m，15H，Ar)，4.74和4.54(2H，2d,Ja,b=11.5Hz，C//2Ph),4.63(s，2H,C//2Ph)，4.53和4.48(2d,各1H,人b=12.5Hz，CH2Ph),4.01(1H，ddd，/3，4=1.8Hz,J4,5a=人化=6.1Hz，H-4),3.88(1H,dd,Jla,lb=11.7Hz,Jla,2=4.1Hz,H-la)，3.81(1H,dd，JZ3二5.9Hz,H-3)，3.75(1H,dd，/lb,2=3.7Hz,H-lb)，3'72(1H,ddd，H-2),3.55(1H,dd，^a,5b=9.9Hz,H-5a)，3.47(1H，dd,H-5b);13CNMR(CDC13)5137.84,137.80,137.75(3Cips。)，128,52-127.79(15C，Ar),79.48(C-2),77.00(C-3)，74.37，73.44，72.38(3CH2Ph),71.22(C-5),69.67(C-4),60.47(C-1);MALDI-TOFMS:m/e423.07(M++H),445.12(M++Na)，4.61.11(M++K)。元素分析(^261:[3()05的计算值C,73.91;H,7.16。实测值C,74.05;H，7.21。2，3，5-三-0-苄基-l-0-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-来苏糖醇(240)在0°C,在N2氛围中,将239(5.24g,12.4mmol)、咪唑(3.72g，54.6mmol)和TBDMSCl(2.07g,13.6mmol)在千燥DMF(50mL)中的混合物搅拌30分钟。用冰(20mL)终止反应，在Et20(200mL)和H2O(100mL)之间分配反应混合物。用水(IOOmL)和盐水(100mL)洗涤分离的有机相。将有机层用无水Na2S04干燥，浓缩。用快速色谱(己烷EtOAc，3:1)纯化残余物，得到无色油240(6.164g，93%):[a]D-14.4。(c0.87,CHC13);'HNMR(CDC13)57.35-7.25(15H,m,Ar)，4.74和4.60(2H,2d，人b=11.7Hz,C//2Ph),4.69和4.51(2H,2d，Ja,b=11.9Hz,C//2Ph)，4.51和4.45(2H，2d，;=11.6Hz，C//2Ph),4.05(1H,dddd，《/3'4=2.3Hz,力，5;1=J45b=5.9Hz,力，oh=5.9Hz，H-4),3.88(1H,dd,Jia，,b=11.0Hz,Jla,2=4.2Hz,H-la),3'78(1H，dd,/lb,2=4.9Hz,H-lb)，3.77(1H,dd,J2,3=4.1Hz,H-3)，3.73(1H，ddd,H-2),3.54(1H,dd，H-5a)，3.49(lH，dd，H-5b),3力2(1H，d，OH)，0.891(9H,s,(C^3)3CSi)，0.05(6H，s，(C//3)2Si);13CNMR(CDC13)5149.11，145.62,140.95(3Cipso)，128.35-127.60(15C,Ar)，80.25(C-2),77.25(C-3),73.65,73.26，72.84(3CH2Ph),71.16(C-5),69.75(C-4)，62.04(C-1)，25.88(3C,(CH3)3CSi)18.23(lC，CSi)，-5.40,-5.44(2C，(CH3)2Si);MALDI-TOFMS:m/e537.89(M++H),559.33(M++Na)。元素分析C32H4405Si的计算值C,71.60;H,8.26。实测值C,71.44;H,8.34。2，3，5-三-0-千基-D-核糖醇(242)将含有对硝基苯甲酸(4.06g,24.2mmol)和三苯基膦(6.36g，24.2mmol)的240(6.50g，12.1mmol)的THF(60ml)溶液冷却至0°C。用2小时将偶氮二羧酸二异丙基酯(4.8mL，24.2mmol)的THF(30mL)溶液加入到混合物中。在环境温度下搅拌20小时之后，浓缩反应混合物，而后在Et2O(200mL)和H2O(100mL)之间分配。用饱和NaHCO3水溶液(3X50mL)、而后盐水(50mL)洗涤有机相。将有机层用无水Na2S04干燥，真空浓缩。将残余物溶于MeOH(50mL)中，加入1NNaOMe/MeOH(1.0mL)。在室温下搅拌混合物1小时，浓缩。将残余物在Et2O(150mL)和H2O(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2S04干燥，浓缩。将残余物重新溶于THF(50mL)中，加入四丁基氟化铵(1M,在THF中，13.0mL,13.0mmo1)。在室温下搅拌混合物1.5小时，并在Et2O(150mL)和H2O(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱(己烷EtOAc,4:1">1:1)纯化粗产物，得到无色油242(2.80g，57%)。参见Ref.100试-验凄t据。1，4-脱水-2，3，5-三-0-千基"4-硫代-D-来苏糖醇(243)在0°C，在N2氛围中，向搅拌的242(6.01g,14.2mmol)的吡啶(60mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.70mL，2.5当量)。在0。C搅拌混合物2小时，高真空浓缩。将残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、1MHC1(100mL)、饱和NaHC03水溶液(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相。将有机层用无水Na2S04干燥，浓缩。将残余物以及Na2S.9H20(4.61g，1.3当量)溶于干燥DMF(60mL)中。在105°C下搅拌混合物2小时。冷却至室温后，用Et2O(200mL)稀释混合物，用水(3xl00mL)、而后盐水(IOOmL)洗涤。将有机层用无水Na2S04干燥，浓缩。用快速色谱(己烷EtOAc，5:1)纯化粗产物，得到无色油243(5.20g，87%):[a]D十94.0。(c0.93，CHC13);'HNMR(CDC13)57.38-7.22(15H,m，Ar),4.88和4.78(2H,2d,Ja，b=11.6Hz,C//2Ph),4.68(2H，s,C//2Ph)4.49(2H，s，C//2Ph),4.20(1H,dd，力,3=3.1Hz，J3,4=3.8Hz,H-3),4.04(1H,ddd，Jla,2=9.2Hz，^=6.3Hz,H-2),3.89(1H,dd，J4，5a=7.3Hz,J5a'5b=8.7Hz，H-5a),3.58(1H,m，H-4),3.54(1H,dd,J4，5b=6.6Hz,II-5b),3.07(1H，dd,Jla,lb=9.2Hz，H-la),2,92(1H,dd，H-lb);13CNMR(CDC13)5138.85,138.33,138.27(3Cips0)，128.68-127.64(15C,Ar),83.71(C-2)，7S.99(C匿3),73.81,73.56,72.37(3CH2Ph)，70,42(C-5)，40.92(C-4),30.56(C-1);MALDI-TOFMS:w/e421.29(M++H),443.29(M++Na),459.29(M++K),511.32(M++Bn)，313.28(M+-OBn)。元素分析C26H2803S的计算值C，74.25;H,6.71。实测值C,74.02;H，6.73。1，4-脱水-4_疏代"0-来苏糖醇(244)在-78。C，向浓缩的NH3(~30mL)中逐步加入金属锂(4小块)。然后将243(0.70g，1.7mmol)的Et20(5mL)溶液逐滴加入到混合物中。在-78。C^室温下搅拌混合物5小时。用MeOH(5mL)终止反应，浓缩。用快速色谱(CH2Cl2:MeOH，1:10^1:8)纯化粗产物，得到无色油244(0.215g，86%):[a]D+3.960(c0.21，CHC13);&NMR(CDC13)S4.38(1H,dd,=4.3Hz，J3，4=6.7Hz，H-3),4.26(1H,ddd,Jla,2=5.9Hz,Jlb,2=5.2Hz,H-2)，4.01(1H，dd，J4,5a=2.6Hz,=11.9Hz，H-5a),3.69(1H,dd,/4，5b=5.0Hz，H-5b),3.56(1H，ddd,H-4),3.04(1H,dd,Jla,lb=11.5Hz,H-la),2.89(1H，dd,H-lb);13CNMR(CDC13:576.62(02),74.23(C-3),60.16(C-5),55.70(C-4),37.43(C-1)。元素分析C5H10O3S的计算值C,39.98;H,6.71。实测值C,39.62;H，6.65。1，4-脱水-2，3，5-三-CMt甲氧苯甲基-4-硫代-D-来苏糖醇(235)在0°C,在N2氛围中，将244(0.201g，1.33mmol)的DMF(20mL)溶液加入到NaH(600/。,在油中，175mg，3.3当量)的DMF(30mL)悬浮液中。在(TC搅拌45分钟之后，逐滴加入对曱氧基氯化节(0.687g，3.3当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时，而后用水(20mL)终止。将该混合物用水(50mL)稀释，用Et2O(3X100mL)萃取。用无水Na2S04上干燥有机相，并浓缩。用快速色谦(己烷EtOAc，8:1今5:1)纯化粗产物，得到无色油235(0.640g,94%):[a|D-2.08o(c0.25,CHC13);!HNMR(CDC13)57.28-7.19(6H,m，Ar),6.90-6.79(6H,m,Ar)，4.76和4.59(2H,2d,人b=11.4Hz,C//2Ar),4.48(2H，s,C//2Ar),4.43和4.42(2H,2d,Ja.b=11.4HzC//2Ar)，4'14(1H,dd,力,3=3.1Hz,73,4=4.0，H-3),3.98(1H,ddd,/1;1,2=9.2Hz,/113,2=6.1Hz，H-2),3.82(1H,dd,力.5a=7.2Hz,J5a,化=8.7Hz,H-5a),3.81(3H，s，C//3OAr)，3.80(3H,s,CH3OAr),3.79(3H,s,C//3OAr),3.53(1H,ddd,J4，5b=6.6HzH-4),3.47(1H,dd,H-5b),3.01(1H,dd,Jla'lb=9.3Hz,H-la),2.86(1H,dd,H-lb);'3CNMR(CDC13)5159.45，159.42,159.32,(3C—)，131.01-113.84(15C，Ar),83.41(C-2),78.38(C-3),73.34,73.20，72.03(3CH2Ar)，70.08(C-5),55.52，55.49，55.47(3CH3OAr)，45.98(C-4),30.59(C-1);MALDI-TOFMS:m/e511.28(M++H),533.26(M++Na),549.21(M++K)。元素分析C29H3406S的计算值:C，68.21;H,6.71。实测值C，67.90;H,7.09。1,4-脱水-2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-4-硫代-D-核糖醇(236)在0。C，在N2氛围中，将246(0.510g，3.4mmol)的DMF(30mL)溶液加入到NaH(60。/。，在油中，0.449g，3.3当量)的DMF(50mL)悬浮液中。在0。C搅拌45分钟之后，逐滴加入对曱氧基溴(1.74g,3.3当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时，而后用冰(20mL)终止。将该混合物用水(IOOmL)稀释，用Et2O(3X100mL)萃取。用无水Na2S04上干燥有机相，并浓缩。用快速色语(己烷EtOAc，8:1^5:1)纯化粗产物，得到白色固体236(1.58g,91%)。参见Ref.103试验数据。2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-l，4-二脱氧-l，4-[[(2S,3S)-2，4-0-亚苄基-3-(磺氧基)丁基]-(S)-环亚锍基卜D-来苏糖醇内盐(247)向235(90mg，0.176mmol)和L-环硫酸酯237(57mg,1.2当量)HFIP(0.5mL)中的混合物中加入K2C03(5mg)。在70。C,在密封管中搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物，用快速色谱(CH2Cl2:MeOH，1:0^15:1)纯化粗产物，得到非晶形固体247(124mg,90%):[a]D.11.58。(c0.53，CHC13);NMR(CDC13)57.46-6.84(17H，m,Ar)，5.36(1H,s,C//2Ph),4.85(1H,ddd,Jla，2=6.1Hz，Jlb，2=8.6Hz,/2,3=2.5Hz，H-2)，4.70和4.45(2H，2d，人b=11.0Hz,C//2Ar),4.60(2H,s，C//2Ar),4.57(1H,dd，■/，=5.5Hz,J4a'4b，=11.0Hz,H-4a，)，4.53(1H，dd,^=3.9Hz，H-3)，4.44(1H,m，H-3，),4.33(1H,m，H-4),4.30和4,26(2H,2d,Ja，b=11.7Hz,C//2Ar)，4.26-4.21(2H，m，H-2，，H-la，),4.19(1H，dd，Jlalb'=13.6Hz,H-lb，)，3,91(1H，dd，Jla,lb=12.9Hz，H-la)，3.81(1H,dd,力》=4.6Hz,J5a'5b=9.8Hz，H-5a),3.80(3H,s，C//3OAr)，3.79(3H,s，C//3OAr)，3.76(3H，s，C//3OAr),3J4(1H,dd，J3W=3.9Hz,H-4b，)，3.71(1H,dd,A，5b=4.6Hz，H-5b),3.54(1H,dd,H-lb);13CNMR(CDC13)5159.86,159.81，159.77(3CipS0,PMB)，137.04(lQpso,Ph),130.32-113.98(20C，Ar),101.50(1C,CI-I2Ph),81.51(C-2),78.33(C-3),76.01(C-2，)，74.24，73.38和73.29(3CH2Ar),69.54(C-4,),67.72(C-3，)，65.41(C-5)，62.55(C-4)，54.15-53.29(3C,CH3OAr),47.63(C-r),41.40(C-1);MALDI-TOFMS:m/e783.45(M++H),805.21(M++Na),821.84(M++K)。元素分析C40H46O12S2的计算值:C,61.36;H,5,92。实测值C,61.61;H，6.04。2，3，5-三-0-对甲氧苯曱基-l，4-二脱氧-l，4-[[(2S，3S)-2，4-O"亚苄基-3-(磺氧基)丁基卜(W)-环亚锍基-D-核糖醇内盐(248)向1，4-脱水-2，3,5-三-0-对曱氧苯曱基-4-硫代-D-核糖醇(236)(300mg，588mmol)和L-环硫酸酯237(192mg,1.2当量)的HFIP(1.5mL)溶液中加入K2CO3(20mg)。在70。C，在密封管中搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物，用快速色语(CH2Cl2:MeOH，1:0—20:1)纯化粗产物，得到白色泡沫体248(425mg，92%):[a]D+64.2。(c0.26,CHC13);!HNMR(CDC13)57.42-6.84(17H，m,Ar)，5.53(1H,s,C//2Ph),4,66和4.54(2H，2d,Ja,b=11.3Hz,CF2Ar)，4.53(1H，ddd，力'3'=:，,4a'=9.8Hz,力'.4b'=5.3Hz,H-3，)，4.48(1H,dd,J4a'4b'=10.8Hz,H-4a，)，4.45(1H，d,J,a'，lb'=13.9Hz,H-la，)，4.85(1H，dd，Jla,2=/2,3=2.6Hz,H-2)，4.44和4.27(2H，2d,/a,b=11.2Hz,C//2Ar),4.34和4.19(2H，2d，《/a，b=11.9Hz,C//2Ar)，4.23(1H,dd,>/113',21)'=2.9Hz,H陽2'),4.15(1H,dd,J3,4=9.5Hz,H-3),4.01(1H，dd，H-lb,),3.82(3H,s,C//3OAr),3.81(3H，s，C//3OAr)，3.80(3H，s,C//3OAr)，3.76(1H,dd,H陽4b，)，3.68(1H，ddd,=J4,5b=2.0Hz，H-4),3.58(2H,brs，H-la,H-lb),3.34(1H，dd,=10.9Hz，H-5a),3.29(1H,dd,H-5b);13CNMR(CDC13)5160.08,160.05，159.95(3Cipso，PMB)，136.82(lCipso,Ph),136.82-114.09(20C，Ar),101.44(1C,CH2Ph),81.66(C-3),76.64(C-2，)，76.34(C-2)，73.64,73.10,72.51(3CH2Ar)，69.16(C-4，)，65.68(C-3，)，64.09(C-4),62.17(C-5),55.50-55.46(3CH3OAr)，51.34(C-r)，43.68(C-1)。MALDI画TOFMS:m/e783.31(M++H)，805.34(M++Na),821.87(M++K)。元素分析C40H46O12S2:的计算值C，61.36;H,5.92。实测值C,61.19;H,5.98。1，4-二脱氧-1，4-[[(28，38)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基-(^>环亚锍基-0-来苏糖醇内盐(233)向搅拌的247(120mg，0.153mmol)的TFA(IOmL)溶液中加入水(lmL),并在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，用快速色谱(CH2Cl2:MeOH，3:1->EtOAc:MeOH:H20,6:3:1)纯化粗产物，得到非晶形固体233(30mg，78%):[a]D+8.23。(c0.21,D20);)HNMR(D20)54.85(1H,ddd,Jla,2=6.8Hz,=9.6Hz,/2，3=3.0Hz，H-2),4.61(1H，dd,/3,4=3.2Hz，H-3),4.38(1H,ddd,J^-=7.4Hz，=2.9Hz,J3W=9.6Hz，H-3，)，4.34-4.26(2H,m，H-2，，H-4),4.18(1H，dd,=5.1Hz,=12.3Hz,H-5a)，4.02(1H，dd,J4,5b=9.4Hz,H-5b)，3.94(1H,dd,/la',lb'=12.6Hz，=3.3Hz，H-la，)，3.84(1H，dd,/w,2，=3.5Hz,H-lb，)，3.83(1H，dd,=13.6Hz，H-4a，)，3.73(1H，dd,Jla,lb=13.3Hz,H-la),3.72(1H,dd，H-4b，)，3.62(lH，dd,H-lb);13CNMR(D20)582.91(C-3，)，76.08(C-2)，75.34(C-3),68.79(C-4),68.01(C-2,)，62.06(C-r),60.32(C-5)，50.91(C-4，)，43.84(C-1);MALDI-TOFMS:w/e335.04(M++H),357.11(M++Na)。元素分析C9H1809S2的计算值C，32.33;H，5.43。实测值C，32.02;H，5.45。1，4-二脱氧-1，4-[[(28，38)-2，4-二羟基-3-(磺氧基)丁基-(及)-环亚锍基-0-核糖醇内盐(234)向搅拌的248(202mg，0.258mmol)的TFA(20mL)溶液中加入水(2mL),并在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，用快速色语(CH2Cl2:MeOH,3:1^EtOAc:MeOH:H20,6:3:1)纯化粗产物，得到非晶形固体234(69mg，81%):[a]D+40.9。(c0.31，D20);5'HNMR(D20)54.57(1H,ddd,/la,2=J2,3=3.3Hz,Jb,2=2.0Hz，H-2),4.28(1H,ddd,力、2'==3.6Hz,JIb，，2，=7.1Hz,H-2，),4.26(1H,dd，73，4=8.4Hz,H-3),4.22(1H，ddd,=J3,4b，=3.3Hz,^'4a'=7.5Hz,H-3，)，4.06(1H,dd，J^a=3.2Hz，=12.4Hz,H冒5a),4.03(1H,dd，Jla，,lb'=13.2Hz，H-la,)，3.93(1H，ddd,J4,化=5.4Hz,H-4),3.84(11-1，dd,H-5b),3.83(1H,dd,J4aW=12,9Hz,H-4a，)，3.80(1H，dd，H-lb),3.72(1H,dd,H-4b，)，3.65(1H，dd,Jla，lb=14.5Hz，H-la)，3.40(1H,dd,H-lb);13CNMR(D20)579.80(C-3，)，75.19(C-3),73.33(C-2),65.41(C-2，)，65.13(C-4),59.74(C-4，)，57.35(C-5),51.06(C-1，)，44.3(C-1);MALDI-TOFMS:附/e335.07(M++H),357.01(M++Na)。元素分析C9H1809S2的计算值C,32.33;H，5.43。实测值C,32.12;H，5.67。5.2.15实施例15:合成链增长的硒、疏和氮类似物的新合成路线(方案58-65)酶活性试验。使用麦芽糖作为底物，并测定葡糖的释放，分析MGA的抑制作用。在37。C，在lOOmMMES缓冲液(pH值6.5)中进行反应15分钟。通过煮沸3分钟将反应终止。获取20^L等分样品，并加入到在96孔平皿中的lOOfiL葡萄糖氧化酶试验试剂(Sigma)中。进行反应1小时，在450nm处测定吸光度，从而确定反应中由于MGA活性而产生的葡糖量。将活性的一个单位定义为每分钟水解一摩尔麦芽糖。一式三份地进行所有反应，吸光度测量值平均，得到最终结果。酶动力学使用葡萄糖氧化酶试验测定重组体MGA的动力学参数，以增加的麦芽糖浓度(lmM-3.5mM)力口入酶(15nM)后产生的葡萄糖来测定，反应时间15分钟。使用程序GraFit4.0.14,将数据与Michaelis-Menten方程式拟合，计算酶的动力学参数Km和Vmax。以改变抑制剂浓度，通过测定由MGA造成的麦芽糖水解速度，确定每个抑制剂的Ki值。将数据标定在Lineweaver-Burk图(l/速度对1/[底物])中，利用方程式Kj=Km[I]/(Vmax)m-Km求出Ki值，其中"m"是直线斜率。将从每个不同的抑制剂浓度获得的Kj值平均，计算所报道的每个抑制剂的Ki。苄基2,3-6M(2R，3R)-2,3-二甲氧基丁烷-2，3-二基-l3-D-吡喃半乳糖苷(262)向千基(3-D-吡喃半乳糖苷(261)"4(10.0g，37.0mmol)的无水MeOH(200mL)溶液中加入2，3-丁二酮(4.0mL，45.6mmol)、原甲酸三甲基酯(25mL，0.23mol)。在室温，加入CSA(300mg)作为催化剂，然后将反应混合物回流24小时。当等分样品的TLC分析(己烷EtOAc，l:l)显示原料全部消耗时，通过加入三乙胺(lmL)来终止反应。用柱色谦纯化(己烷EtOAc，2:1),得到化合物262无色固体(10.2g，72%)。[a]22D-58.7(c1.0,CH2C12);'HNMR(CDC13):57.40-7.24(m,5H，Ar)，4.90和4,74(2d,2H,JAB=12.3,C//2Ph),4.60(d，1H，Ju=8,0,H-1),3.98(dd,1H,J2,3=10.3,H-2)，3.95(m，1H，H-4),3.94(dd,1H，J5.6a=6.7,H-6a)，3'81(dd,1H,J5,6b=4.6，J6a，6b=11.7,H-6b),3.74(dd,1H,J34=3.0,H-3),3.57(m，1H,H-5),3.28和3.25(2s，6H，2xOC//3),I.33和1.32(2s，6H，2xC//3)。13CNMR(CDC13):5138.0，128.4,127.7,127.6(CAr)，100.9(C-1),100.5,100.0(2xC(OMe)(OR))，75.2(C-5),71.3(CH2Ph)，70.4(C-3),68.4(C-4),67.1(C-2),62.7(C-6),48.3,48.2(2xOCH3),17.9，17.8(2xCH3)。元素分析(319112808的计算值C，59.36;H,7.34。实测值C,59.33;H，7.30。千基2，3-CM(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基-J3-D-吡喃葡萄糖苷(264)和千基3，4-CM(2R，3R)-2，3-二曱氧基丁烷-2，3-二基]-P-D-吡喃葡萄糖苷(20)向千基P-D-吡喃葡萄糖苷(263)115(15.0g,55.5mmol)的无水MeOH(200mL)中加入2,3-丁二酮(6.0mL，68.4mmol)和原甲酸曱基酯(37.5mL,0.34mol)。在室温，加入CSA(300mg)作为催化剂，然后将反应混合物回流24小时。当等分样品的TLC分析(己烷EtOAc，l:l)显示原料全部消耗时，形成两个主要产物264和265。通过加入三乙胺(lmL)来终止反应。用柱色谱(己烷EtOAc，2:1)纯化，得到化合物264和265(264:265=1.8:1)无色固体(264，II.4g，53%,265，6.3g,30%)，产率基于263)。化合物264:[a产D-48.3(c1.0，CH2C12);'HNMR(CDC13):57.41-7.20(m，5H,Ar)，4.86和4.67(2d，2H,JAB=12.3，C//2Ph),4.62(d,1H，J"=7.9，H-l)，3.84(dd,1H,J5,6a=3.0,J6a,6b=12.0，H-6a),3.79(dd,1H，J5,6b=4.4,H-6b),3.73(t，1H，J3,4=J4，5=9.5,H-4),3.67(t,1H，J2，3=J3,4=9.5,H-3),3.55(dd，1H，H-2),3.34(ddd,1H，H-5),3.26和3.25(2s,6H,2xOC刷,1.31和1.30(2s,6H,2xCi/3)。l3CNMR(CDC13):5137.8，128.5，127.9，127.6(CAr),100.7(C-1),99.8，99.7(2xC(OMe)(OR))，76.2(C-5),72.8(C-3),71.7(CH2Ph)，69.5(C-2)，68.2(C-4)，62.6(C-6),48.2，48.1(2xOCH3)，17.8(2xCH3)。元素分析C19H2808的计算值C,59.36;H,7.34。实测值C,59.18;H,7.22。化合物265:[a]22D+8.2(c1.0,CH2C12);'HNMR(CDC13):57.40-7.25(m，5H，Ar),4.90和4.68(2d，2H,JAB=11.7,C//2Ph),4.47(d,1H,J1;2=7.4，H-l),3.88(dd,1H,J5'6a=3.0,J6a，6b=12.0，H-6a)，3.75(dd,1H,J5，6b=4.8,H-6b)，3.74-3.68(m，2H,H-3，H-4)，3,62(dd,1H，J2,3=8.6，H-2),3.54(ddd,1H,H-5),3.30和3.26(2s,6H，2x0C//3),1.34和1.30(2s，6H，2xC//3)。13CNMR(CDC13):5137.1,128.8，128.4，128.3(CAr),102.9(C-1)，99.9，99.8(2xC(OMe)(OR)),74.3(C-5),72.0(CH2Ph)，71.9(C-4),71.5(C-2),66.0(C-3)，61.6(C-6),48.3,48.2(2xOCH3)，17.9,17.8(2xCH3)。元素分析(^<^2808的计算值C，59.36;H,7.34。实测值C,59.08;H,7.26。千基2，3-0-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基]-J3-D-吡喃半乳糖苷-4，6-环硫酸酯(259)向在0。C冷却的千基2,3-(9-[(2R，3R)-2,3-二曱氧基丁烷-2,3-二基]-P-D-吡喃半乳糖苷(262)(10.0g，26.0mmol)的CH2C12(50mL)和吡啶(50mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(4.7mL,64.4mmol)的CH2C12(20mL)溶液。加入之后，将反应混合物加热至室温，搅拌2小时。用TLC(己烷:EtOAc,l:l)监测反应进程。当原料267已经基本上耗尽时，将反应混合物倒入碎水(100mL)中，用CH2Cl2(2xl00mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。减压除去溶剂和过量吡啶之后，将粗产物通过短硅胶柱。随后将环亚硫酸酯溶于CH3CN-CC14-H20混合物(10:10:1，84mL)中，加入高碘酸钠(7.2g,33.8mmol)。向该反应混合物中加入RuCl3.3H20(100mg)作为催化剂。在室温下搅拌反应混合物3小时。用TLC(己烷:EtOAc,2:1)监测反应进程。当环亚硫酸酯已经耗尽时，观察到单个较小极性的斑点。通过短塞力特硅藻土柱过滤反应混合物，用CH2Cl2(2x20mL)洗涤塞力特硅藻土。合并滤液，蒸发溶剂。将残余物再溶解在CH2Cl2(200mL)中，用H2O(2x20mL)、盐水(2xl0mL)洗涤，用Na2S04干燥。用柱色谱纯化(己烷EtOAc，1:1)，得到化合物259无色固体(7.1g，60%，两步)。[a产D-165.3(c1.0,CH2C12);NMR(CDC13):57.40-7.22(m,5H，Ar)，5.08(d,1H，Ju=3.0,H-l)，4.95和4.70(2d,2H,JAB=12.1,C/f2Ph)，4.78(dd,1H，J5,6a=1.7,J6a,6b=12.3，H-6a),4.68(d,1H,H-4),4.63(dd,1H，J5,6b=0.9,H-6b)，4.00(dd,1H,J2,3=10.4,J3,4=7.8，H-3)，3.92(dd,1H,H-2),3.66(br.s.,1H,H-5)，3.30和3.26(2s，6H，2xOC//3)，1.34和1.31(2s，6H,2xC/73)。13CNMR(CDC13):S138.1,128.6，128.0,127.6(CAr),100.9,100.0(2xC(OMe)(OR)),100.4(C-4),81.1(C-1),74.6(C-6)，71.2(CH2Ph),67,6(C-2),66.1(C-3),64.8(C-5)，48.5,48.3(2xOCH3),17.9，17.6(2xCH3)。元素分析C19H26O10S的计算值C，51.11;H,5.87。实测值C，51.30;H，5.79。千基2，3-0-[(2R,3R)-2，3-二曱氧基丁烷-2，3-二基-卩-D-吡喃葡萄糖苷-4，6-环硫酸酯(260)向在0。C冷却的千基2,3-(9-[(2R,3R)-2,3-二曱氧基丁烷-2,3-二基]-(3-D-吡喃葡萄糖苷(264)(14.0g,36.4mmol)的CH2C12(50mL)和吡啶(50mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(6.6mL，90.4mmol)的CH2C12(20mL)溶液。加入之后，将反应混合物加热至室温，搅拌2小时。用TLC(己烷:EtOAc，l:l)监测反应进程。当原料264已经基本上耗尽时，将反应混合物倒入碎冰(100mL)中，用CH2Cl2(2xl00mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2S04干燥。减压除去溶剂和过量吡啶之后，将粗产物通过短硅胶柱，得到环亚硫酸酯的混合物。随后将环亚碌^酸酯溶于CH3CN-CC14-H20混合物(10:10:1，105mL)中，加入高碘酸钠(9.3g，43.6mmol)。向该反应混合物中加入RuCl3.3H2O(100mg)作为催化剂，在室温搅拌反应混合物3小时。用TLC(己烷:EtOAc,2:1)监测反应进程。当环亚硫酸酯已经耗尽时，观察到单个较小极性的斑点。通过短塞力特硅藻土柱过滤反应混合物，用CH2Cl2(2x20mL)洗涤塞力特硅藻土。合并滤液，蒸发溶剂。将残余物再溶解在CH2C12(200mL)中，用H2O(2x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2S04千燥。用柱色谱纯化(己烷EtOAc，1:1)，得到化合物260无色固体(10.9g,67%，两步)。[a产D-169.0(c1.0,CH2C12);'HNMR(CDC13):57.40-7.23(m，5H,Ar),4.90和4,71(2d,2H,JAB=12.1,C//2Ph),4.74(d,1H,H-l),4.70-4.68(d，1H,H匿4),4.67(dd,1H,J5,6a=10.4,H-6a),4.53(dd,1H，J5,6b=5.0,J6a,6b=10.6，H誦6b)，4.02(dd，1H,J3，4=9.9，H-3)，3.80(ddd,1H，J4,5=10.3，H-5)，3,70(dd,1H,J2,3=9.2,J!,2=8.5，H-2)，3.28和3.26(2s,6H，2xOC//3),1.38和1.35(2s，6H,2xC//3)。13CNMR(CDC13):5138.3,128.6,128.2，127.6(CAr),lOl.l(C-l)，100.3，100.2(2xC(OMe)(OR))，80.7(C-4),72.0(C-6)，71.8(CH2Ph),69.7(C-2)，68.5(C-3),65.8(C-5),48.5,48.3(2xOCH3),17.7,17.6(2xCH3)。元素分析C19H26O10S的计算值C，51.11;H，5.87。实测值C,51.15;H,6.09。制备硒錄、锍和亚铵硫酸盐266-271的一般方法。将1,4-脱水-2,3,5-(9-对曱氧苯曱基-4-硒代-D-阿糖醇250或1,4-脱水-2,3，5-0-对曱氧苯甲基-4-石克代-0-阿糖醇257和环硫酸酯259或260在I-IFIP(l,l，l，3,3,3-六氟异丙醇)中的混合物放入密封管中，加入K2CO3(10mg)。在1,4-脱水-2,3，5-0对曱氧苯曱基-4-亚氨基-D-阿糖醇258与环硫酸酯259和260反应的情况下，使用无水丙酮代替HFIP。在指示温度下将搅拌的反应混合物加热如下所注明的时间。用TLC(EtOAc:MeOH，10:1)监测反应进程。当有限的试剂已经基本上耗尽时，冷却混合物至室溫，然后用CH2Cl2稀释，蒸发，得到浆状残余物。用柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc:MeOH，10:1),得到纯的硒错、锍和铵盐266-271。千基-2，3-0-[(2R,3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基I-4-0-磺氧基-6-脱氧_6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-0-对甲氧苯甲基-1，4-环亚硒錄基-0-阿糖醇]-(3-0-吡喃半乳糖苷内盐(266)在65-70。C，256(800mg，1.43mmol)与环硫酸酯259(770mg，1.72mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物266无色非晶形泡沫体(1.04g,72%,基于256)。[a]22D-48.4(c1.0,CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:7.45-6,85(m，17H,Ar.),4.95和4.68(2d,2H,JAB=12.7,CF2Ph),4.76(m,1H,H-3'),4.72(ddd，1H,H-2),4.68(d,1H,J"'=7.4,H層l'),4.64和4.60(2d，2H,JAB=11.7，C//2Ph)，4.58(m，1H，H-3),4.50和4.42(2d,2H,JAB=11.5,C迅Ph),4.42(m,1H，H-5'),4.32和4.28(2d，2H,JAB=11.7,C//2Ph),4.20(dd,1H，J5,,6'a=6.2,H-6'a),4.18(m,1H,H-4),4.14(dd,1H，J5,,6,b=2.1，J6,a,6,b=12.0，H-6'b),3.%(dd,1H,Jla,lb=12.4,Jla,2=1.3，H-la)，3.90-3.87(m,2H,H-2',H-4')，3.79，3,78,3.75(3s,9H，3xOC//》，3.81-3.77(m，2H，H-5a，H-5b),3.63(械1H，Jlb,2=3.2，H-lb),3.23和3.20(2s，6H,2xOC刷，1.24(s，6H,2xC//3)。13CNMR((CD3)20)S:159.9,159.8,159.7,138.6,130.1,130.0，129.8,129.7,129.6，129.5，129.3，128.4,127.5,127.0，114.1，114.0和113,9(CAr)，101.3(C-l'),跳0，99.4(2xC(OR)2(OMe)2),83.8(C-3),82.9(C-2),74.4(C-3')，72.7,71.6,71.1和70.6(4xCH2Ph)，70.7(C-5')，68.5(C-4'),67.0(C-5),66.9(C-2')，64.1(C-4)，54.9，54.8和54.7(3xOCH3)，47.9(C-6'),47.4,47.2(2xOCH3),44.7(C-1),17.45，17.44(2xCH3)。MALDIMSm/e1027.22(M++Na)，1005.34(M++H),925.23(M++H—S03)。元素分析C48H60O16SSe的计算值C:57.42;H，6.02;实测值C:57.11;H，6,14。千基-2，3-CM(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基l-4-0-磺氧基-6-脱氧-6-11，4-二脱氧-2,3，5-三-0-对曱氧苯曱基-1，4-环亚锍基-0-阿糖醇-P-D-吡喃半乳糖苷内盐(267)在75-80°C,257(800mg，1.57mmol)与环硫酸酯259(840mg,1.88mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物267无色非晶形泡沫体(1.12g,75%，基于257)。[a]22D-47.2(c1.0,CH2C12);!HNMR((CD3)20)5:7.60-6.80(m,17H，Ar.),4.86和4.68(2d，2H，JAB=13.0,C//—，Ph),4.67和4.59(2d,2H,JAB=13.0，C//2Ph),4.62(m，1H，H-2)，4.50禾口4.44(2d,2H,JAB=11.4,C//2Ph)，4.48-4.42(m,2H,=H-l'，H-3),4.41(s,2H，C//2Ph),4.34(ddd，1H,H-5'),4.29(m,1H，H-4'),4.26(dd，1H,J5',6a=6.2,J6'a,6'b=13.1,H-6'a),4.14(dd，1H,J5、6b=4.3,H-6'b)，4.10(m,1H，H-4)，4,09(dd,1H，J]a.lb=13.1,H-la)，3.90(dd，1H,J4,5a=3.4,J5aa,5b=10.3,H陽5a),3.88—3.79(m,4H,H-5b,H-lb,H-2',H-3')，3.78,3,76(2s,9H，3xOC//3),3,26和3.19(2s,6H，2xOC//3)，1.25和1.24(2s，6H,2xC/力)。13CNMR((CD3)20)5:159.9，159.8,159.7,138.6，138.5,132.8,130.4,130.1，130.0,129.8，129.7，129.6，128.4,127.5,127.1,112.6,112.6和112.5(CAr),101.5(C-1'),跳O,99.4(2xC(OR)2(OMe)2),82.8(C-3),82.4(C-2)，73.7，72.9,71.3和70.9(4xCH2Ph)，71.9(C-4)，71.6(C-5')，68.5(C-3')，67,l(C-5),67.0(C-2'),65,2(C扁4')，54.9,54.8(3xOCH3),49.0(C-6'),47.7,47.4(2xOCH3),47.2(C-1)，17.5,17.4(2xCH3)。MALDIMSm/e979.39(M++Na),957,42(M++H)，877.43(M++H—S03)。H腹S.C48H60NaO16S2的计算值979.3220。实测值苄基-2，3-0-[(2R，3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基卜4-0-磺氧基-6-脱氧i[l，^二脱氧-2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-l，4-亚铵-D-阿糖醇-P-D-吡喃半乳糖苷内盐(268)在55-60°C，258(1.0g，2.02mmol)与环石克酸酯259(1.09g，2.43mmol)在无水丙酮(3.0mL)中反应12小时，得到化合物268无色非晶形泡沫体(1.69g，89%，基于13)。[a]22D-38.5(c1.0，CH2C12);!HNMR(CD2C12)5:7.55-6.78(m,1711,Ar.),4.85和4.58(2d,2H,JAB=12.4,C772Ph),4.73(m,1H，H-4')，4.52和4.35(2d,2H,JAB二11,7,C//2Ph)，4.45(m,1H,H陽l')，4.62(m，1H,H-2)，4.50和4.44(2d,2H,〗AB=11.4，C//2Ph)，4.48-4.42(m，2H,=H-3),4.41和4.34(2d,2H,JAB=11.8,OT2Ph),4.31和4.27(2d,2H,JAB=11.5，C//2Ph)，3.88-3.70(m，5H,II-2,H-3,H-2',H-3',H-5'),3.76，3.75和3'73(3s,9H,3xOC/^)，3.56(dd,1H,J"a=5.1,J5a,5b二9.9，H-5a)，3.44(dd,1H,J4,5b=3.8,H-5b)，3.34-3.20(m,2H,H-6'b,H-l'b),3.27和3.24(2s,6H,2xOOTj),3.00-2.62(m,3H，H-6'a,H-la,II-4)，1.32和1.23(2s,6H,2xCH3)。13CNMR(CD2C12)5:159.5，159.4,159.3,137.8,130.4,130.1，129.9，129.8，129.4,128.4,127.8,127.7,127.6,113.9,113.8,113.7(CAr),112.0(C-1')，100.5,100.0(2xC(OR)2(OMe)2),84.2(C-2),81.1(C-5')，75.8(C-4'),74.7(C-3),72.7,71.1,71.0和70.6(4xCH2Ph),70.4(C-4),69.3(C-3')，68.6(C-5)，67.5(C-2')，58.4(C-1)，55,4，55.3和55.2(3xOCH3)，55.0(C-6'),48.5,48.2(2xOCH3),17.6，17.5(2xCH3)。MALDIMSm/e962.66(M++Na)，939.63(M'+H)，860.78(M++H—S03)。HRMS.C48H61NNa016S的计算值962.3609。实测《直苄基-2,3-CM(2R,3R)-2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基卜4-(7-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-1，4-环亚硒铬基-0-阿糖醇卜卩-0-吡喃葡萄糖苷内盐(269)在65-70°C，256(800mg,1.43mmol)与环硫酸酯260(770mg，1.72mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时,得到化合物269无色非晶形泡沫体(1.01g,70%，基于256)。[oc]22D-47.5(c1.0，CH2C12);!HNMR((CD3)20)5:7.45-6.83(m，17H,Ar.),4.卯和4.72(2d,2H,JAB=12.4,C/f2Ph)，4.84(m,1H,H-2),4.73(d，1H,Jr，2.=8.3,H-l')，4.65和4.53(2d,2H,JAB=11.3,C股h),4.66-4.62(m,2H，C//2Ph),4.59(m，1H，H-3),4.46和4.42(2d,2H,JAB=11.9，C//2Ph)，4.36(dd，1H,J5.，6,a=3.1，J6,a,6'b=12.1，H-6'a),4.33(m，1H，H-4)，4.30(t,1H,J3.,4.=J4,,5,=9.5，H-4'),4.16(dd，1H,J5',6b=3.3，H画6'b),4.08(dd,1H,Jla,lb=12.4，H-la),4.08-4.02(m,1H,H-5'),3.86-3.76(m,3H,H-3',H-5a,H-5b),3.80，3.79，3.77(3s,9H,3xOC/^)，3.75(dd，1H,Jlb，2=3.2，H-lb),3.62(dd，1H，J2',3'=9.7，H-2')，3.24和3.21(2s，6H，2xOC//3),1.26和1.25(2s，6H,2xC//3)。l3CNMR((CD3)20)5:164,5，164.4,164.3,143.0，134.7,134.4,134.3,134.2,134.0,133.9，133.0，132.2，132.0,118.6,118.5和118.4(CAr),105.1(C-1')，104.1,104.0(2xC(OR)2(OMe)2),88.8(C-3)，87.7(C-2)，77.9(C-4')，77.2(C-5'),77.2，76.3，75.9和75.3(4xCH2Ph)，74.6(C-2')，74.5(C-3')，71.4(C-5)，70.0(C-4)，59.5,59.4(3xOCH3),52.5(C-6')，51.8,51.7(2xOCH3)，50.0(C-1),21.9,21.7(2xCIl3)。MALDIMSm/e1027.19(M++Na),1005.13(M++H),925.24(M++H—S03)。元素分析C48H60O16SSe的计算值C:57.42;H,6.02;实测值C:57.12;H，6.09。节基-2，3-0-l(2R，3R)-2，3-二曱氧基丁烷-2，3-二基]-4-0-磺氧基-6-脱氧-6-[1,4-二脱氧-2,3，5-三-0-对曱氧苯甲基-1，4-环亚锍基-0-阿糖醇1-P-D-吡喃葡萄糖苷内盐(270)在75-80°C，257(800mg,1,57mmol)与环硫酸酯260(840mg，1.88mmol)在HFIP(2.0mL)中反应12小时，得到化合物270无色非晶形泡沫体(1.17g,78%，基于257)。[a]22D-48.0(c1.0，CH2C12);'HNMR((CD3)20)5:7.45-6.85(m,17H,Ar.),4.89和4.70(2d,2H，JAB=12.5,C/f2Ph),4.75(m,1H，H-2)，4.67和4.53(2d,2H，JAB=11.2,C//-，Ph),4.66-4.60(m，3H,H-l'，C//2Ph)，4.54(m，1H，11-3)，4.48(m,2H,C//2Ph)，4.38(dd,1H,Jla,2=3.4,JIb,2=3.1，H-lb)，4.10(m，2H,II-5',H-6'a),3.94-3.83(m,3H,H-5a,H-5b，H陽6'b)，3.82-3.79(m,1H,H-3'),3.80，3.79和3.78(3s,9H,3xOC//3),3.62(dd,1H,J,,,=8.1，J2'，3,=9,8，H-2'),3.25和3.22(2s,6H，2xO卿，1.25和1.24(2s，6H,2xC//3)。13CNMR((CD3)20)5:164.6,164.5，142.9,134,8,134.7，134.5,134.3,133.0，132.2,131.9,118.7,118.6,U8.5(CAr)，105.3(C-104.0(2xC(OR)2(OMe)2),88.1(C-3)，87.0(C-2),77.4，76.3，76.1和75.5(4xCH2Ph)，76.9(C-4')，76.8(C-5'),74.5(C-3')，74.4(C-2')，71.3(C-5)，70.2(C-4),59.5，59.4(3xOCH3),53.6(C-1),52.0(C-6'),51.9,51.7(2xOCH3),21.9，21.8(2xCH3)。MALDIMSm/e979.47(M++Na),957.46(M++H)，877.50(M++H—S03)。HRMS.C48H60NaO16S2的计算值979.3220。实测值苄基-2，3-6K(2R，3R)-2,3-二曱氧基丁烷-2，3-二基I-4-0-磺氧基-6-脱氧—6-[l，4-二脱氧-2，3，5-三-0-对曱氧苯曱基-l，4-亚铵-D-阿糖醇-P-D-吡喃葡萄糖苷内盐(271)在55-60°C,258(1.0g，2.02mmol)与环硫酸酯260(1.09g，2.43mmol)在无水丙酮(3.0mL)中反应12小时，得到化合物271无色非晶形泡沫体(1.71g，90%，基于258)。[a]22D-39.1(c1.0,CH2C12);'HNMR(CD2C12)5:7.42扁6.60(m，17H,Ar.),4.72和4.47(2d,2H，JAB=12.2,C//2Ph),4.55-4.49(m，1H,H-l'),4.49和4.24(2d,2H,JAB=11.9,C//2Ph),4.36和4.34(2d，2H,JAB=12.0，C7^Ph)，4.18-4.14(m，1H,H-4'),4.14和4.08(2d，2H，JAB=11.3,C//2Ph),3.87(t，1H,J2,'3,=J3.,4,二9,8,H-3')，3.80-3.60(m,3H,H-2，H-3,H-5')，3.68，3.67和3.66(3s,9H，3xOC//3),3.53(m,1H，H-5a),3.50(dd,1H,H-2'),3.40-3.25(m,2H,H-6'a,H-5b),3.23(dd，1H，H-la),3.16和3.13(2s,6H,2xOC//3),2.72-2.55(m,3H，H-lb，H-4，H-6'b),1.19牙口1.18(2s，6H,2xC//3)。13CNMR(CD2C12)S'.159.5，159.4,159.3,137.9,137.8,130.2,130.1,130.0，129.8,129.4,128.2,127.7,127.5，127.4,114.0，113.9和112.1(CAr),IOO.O(C陽I'),99.8，99.7(22xC(OR)2(OMe)2),84.7(C-2)，79.9(C-5')，75.5(C-4'),74.8(C-3),72.8，71.2，70.9和70.8(4xCH2Ph)，70.8(C-3')，70.0(C-4),69.9(C-2'),67.6(C-5),58.4(C-1),55.4,55,3和55.2(3xOCH3),52.1(C-6'),48,4，48.0(2xOCH3)，17.7,17.6(2xCH3)。MALDIMSm/e962.97(M++Na),940.00(M++H),860.13(M++H—S03)。元素分析C48H60KNO16S的计算值C:58.94;H,6.18;N，1.43;实测值C:58.65;H,6.03;N,1.45。制备石危酸盐272-277的一般方法将受保护的偶合产物266-271溶于CH2C12(2mL)中，然后加入TFA(IOmL)，在室温下搅拌混合物2小时。用等分样品的TLC(EtOAc:MeOH:H20，7:3:1)分析来监测反应进程。当原料耗尽时，减压除去TFA和CH2C12。用CH2Cl2(4x2mL)冲洗残余物，倾析出CH2C12，除去裂解的保护基。将残留胶质溶于曱醇中，用柱色谱纯化(EtOAc和EtOAc:MeOH，2:1),得到纯化的化合物272-277无色非晶形和吸湿性的固体。千基-4-0-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚硒錄基-0-阿糖醇1-卩-0-吡喃半乳糖苷内盐(272)向266(卯0mg，0.90mmol)的CH2CI2(2mL)溶液中加入TFA(IOmL),得到化合物272无色、非晶形和吸湿性的固体(427mg，90%)。[ot]22D+11.6(c1.0，H20);'HNMR(CD3OD)5:7.46-7.24(m,5H，Ar.),4.92和4.70(2d，2H，JAB=11.9,C//2Ph),4.73-4.70(m,1H,H-2)，4.67-4.65(m，1H，H-4'),4.49-4.44(m，2H，H-l'，H-3),4.24-4.20(m,1H,H-5')，4.15-4.10(m,1H,H-4),3.99(dd，1H,J4,5a=5.7,J5a.5b=11.7,H-5a),3.94(dd，1H，J5,,6'a=5.3,J6'a,6,b=11.5,H陽6'a),3.92(dd,1H,H-6'b),3.91(dd,1H,J4,5b=2.4,H-5b),3.73(dd,1H，Jla,2=2.0,Jla,lb=11.9,H-la),3.70(dd,1H,Jlb,2=3.1,H-lb),3.64(dd,1H,Jy，4.=3.1,J2.,3,=9.8,H-3'),3.58(dd,III,J,.,=7,7,H-2')。13CNMR(CD3OD)5:137.9,128.2,128.0,127.6(CAl.)，103.2(C-1')，79.3(C-3)，78.7(C-2)，77.2(C-4')，72.4(C-4),72.3(C-3')，71.5(CH2Ph)，71.2(C-2'),69.6(C陽5')，59.8(C-6')，47.3(C-1),44.5(C-5)。MALDIMSm/e553.22(M++Na)，531.23(M++H),451.33(M++H-S03)。H謹S.C,sH26NaOnSSe的计算值553.0259。实测值千基-4-0-磺氧基-6-脱氧-6-[l，一二脱氧-M-环亚锍基-D-阿糖醇卜卩-D-吡喃半乳糖苷内盐(273)向267(900mg，0.94mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL)，得到化合物273无色、非晶形和吸湿性的固体(395mg，87%)。[a]22D+21.3(c1.0，H20);'HNMR(CD3OD)5:7.46-7.26(m,5H,Ar.),4.92和4.72(2d,2H,JAB=12.0,C//2Ph)，4.73(m，1H，H-4')，4.63(m,1H,H-2),4.50(d,1H,Jr,=7.8,II-1'),4.39(m,1H,H-3),4.24(m,1H,H-5')，4.14-4.06(m，2H，H-4,H-5a),3.96(dd，1H，Jy.6a=9.6,J6,a,6.b=13.3,H-6'a),3.91(dd,1H,J4,5b=9.2,J5a,5b=10.1,H-5b),3.84(dd,1H,J5',6'b=2.7,H-6'b),3.80-3.73(m,2H,H-la,H-lb)，3.73(dd，1H,J3,,4,=3.0,H-3'),3.59(dd,1H，J2',3,=9.7，H-2')。13CNMR(CD3OD)5:137.9，128.2，127.9,127.7(CAr),103.3(C-1')，78.4(C-3)，78.0(C腸2),76.6(C陽4')，72.2(C-3')，72.1(C-4)，71.6(CH2Ph)，71.1(C-2'),69.6(C-5')，59.6(C-5),49.7(C-1),47.3(C-6')。MALDIMSm/e505.19(M++Na),483.16(M++H)，403.28(M++H—S03)。HRMS.d8H26NaO!,S2的计算值505.0814。实测值千基—4-0-磺氧基-6-脱氧-6-l，4-二脱氧-l，4-亚铵-D-阿糖醇l-P-D-吡喃半乳糖苷内盐(274)向268(1.2g，1.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物274无色、非晶形和吸湿性的固体(505mg，85%)。[a]22D-1.3(c1.0,H2。);'HNMR(D20)5:7.34-7.22(m,5H,Ar.),4.76和4.60(2d，2H，JAB=11.7，C//2Ph),4.50(m，1H,H-4')，4.37(d，1H,J"'=7.9,H-l'),3.95(ddd,1H,H-2),3.79-3.72(m,2H,H-3,H-5'),3.58(dd，IH,J3',4'=3.2,H-3'),3.58-3.55(m，2H,H-5a,H-5b),3.40(dd,1H，J2',3,=10.0，H-2')，3.04(dd，1H，J5',6'a=2.2，J6a，6b=14.1，H-6'a),2.91(dd，IH,Jla,2=1.2，Ja,lb=11,1,H-la)，2.68(dd,1H，Jlb'2=5.8,H-lb)，2.59(dd，1H，J5',6b=8.4,H-6'b),2.45(ddd,1H，H-4)。13CNMR(D20)5:136.7,128.8，128.7，128.6(CAl),101.8(C-1')，78.8(C-4')，78.7(C-3),75.7(C-2),73.5(C-5')，72.0(C-4),71.9(C-3')，71.8(CH2Ph),70.9(C-2')，60.6(C-5),59.9(C-1),55.3(C-6')。MALDIMSm/e488.04(M++Na),466.11(M++H),386.19(M++H—S03)。HRMS.C18H27NNaOnS的计算值488.1203。实测值千基_4-0-磺氧基-6-脱氧-6-[1，4-二脱氧-1，4-环亚硒错基"0-阿糖醇-|3-0-吡喃葡萄糖苷内盐(275)向269(900mg，0.90mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(10mL),得到化合物275无色、非晶形和吸湿性的固体(389mg,82%)。[a]22D-7.2(c1.0,H20);'H薩R(CD30D)5:7.46-7.24(m,5H,Ar.),4.90和4.72(2d,2H,JAB=12.1，C/^Ph)，4.70-4.68(m,IH,H-2),4.54(d，1H，J"'=7.9,H-l'),4.45(m,1H，H-3)，4.14(t,1H，J3.4'=J4',5'=8.9，H-4'),4.14-4.10(m，1H，H-4),4.08(dd,IH,J4，5a二2.8,H-5a),3.98(dd,IH,J5'，6a=5.7，J6.a,6b=12.0，H-6'a)，3.97-3.92(m,IH,H-5',H-6'b),3.90(dd,IH,J5a,5b=12.3,H-5b)，3.75-3.71(m,2H,H扁la，H-lb)，3.64(dd，1H，J3'4'二8.9，H-3'),3.40(dd，IH,J",=8.4,H-2')。13CNMR(CD3OD)5:137.8,128.3,128,0，127.7(CAr),102.7(C-1'),79.3(C-3),78.7(C-2)，78.5(C-4')，74.4(C-3')，73.6(C-2'),73.0(C-4)，71.7(CH2Ph),70.4(C-5'),59.7(C-6')，47.5(C-1),45.3(C-5)。MALDIMSm/e553.25(M++Na),531.28(M++H),451.31(M++H-S03)。HRMS.dsH^NaOuSSe的计算值553.0259。实测值苄基-4-0-磺氧基-6-脱氧-6-[l，4-二脱氧-l，4-环亚锍基-D-阿糖醇]-P-D-吡喃葡萄糖苷内盐(276)向270(900mg，0.94mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(IOmL),得到化合物276无色、非晶形和吸湿性的固体(408mg,90%)。[a]22D-8.2(c1.0，H20);'HNMR(D20)S:7.36-7.26(m,5H,An),4.72(s,2H，C//2Ph),4.55(ddd，1H,H-2)，4.52(d,1H,Jr,2'=8.1,H-l'),4.28(m，1H,H-3),4.07(dd,1H，J4',y=9.2，H-4'),3.96-3.90(m，2H,H-5'，H-6'a)，3.86(dd,1H,J4,5a=8.3,J5a，5b=15.4,H-5a),3.80-3.71(m,3H,H-4,H-5b,H-6'b),3.62(dd，1H，Jla，2=4.1,Jla,lb=13.2，H-la),3.56(t,1H，J2'3,=J3',4,=9.4，H-3'),3.53(dd，1H,Jlb，2=5.1，H-lb)，3,29(dd,1H，J2.,3,=9.4,H-2')。13CNMR(D20)5:136.9,129.0，128.8，128.7(CAr)，102.4(C-l'),77.8(C-3),77.5(C-4'),76.8(C-2)，73,5(C-3'),73.0(CH2Ph),72.7(C-2'),70.2(C-5')，70.1(C-4),58.7(C-5),47.6(C-6'),47.4(C-1)。MALDIMSm/e505.41(M++Na),483.36(M++H)，403.44(M++H-S03)。H画S,dsH^NaOHSz的计算值505.0814。实测ii:千基-4-(9-磺氧基-6-脱氧-6-[l，4-二脱氧-l，4-亚铵-D-阿糖醇-P-D-吡喃葡萄糖苷内盐(277)向271(1.2mg，1.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(10mL)，得到化合物277无色、非晶形和吸湿性的固体(517mg,87%)。[a]22D-2.5(c1.0，H20);'HNMR(D20)5:7.34-7.23(m,5H，Ar.),4.74和4.62(2d，2H,JAB=11.7，C//2Ph)，4.44(d，1H，=8.0，H-l')，3.95(ddd，1H,H-2),3.85(dd,1H,J4',3"=9.5,H-4'),3.77(dd，1H，J2,3=2.9，J3,4=5.2,H-3),3.57(d,2H,H-5a,H-5b)，3.54(m,1H，H-5'),3.53(dd,1H，Jy,4.=9.3,H-3')，3.34(dd,1H,H-6'a),3.24(dd,1H,J2'，3'=9.4,H-2'),2.94(dd,1H,Jla,2=1.2，H-la),2.68(dd,1H,Jlb,2=5.8,Jla，lb=11.3,H-lb),2.46(ddd,1H,J4，5a=J4,5b=10.1,H-4),2.38(dd,1H，J5'，6'b=8.7,J6'a,6'b=14.2,H-6'b),13CNMR(D20)5:136.7，128.9,128.6,128.5(CAr)，101.2(C-1')，78.8(C-4')，78.7(C-3)，75.8(C-2),74.3(C-3')，74.2(C-5')，73.1(C-2')，72.1(C-4)，72.0(CH2Ph),60.5(C-5)，60,2(C-1),54.8(C-6')。MALDIMSm/e488.05(M++Na)，466.12(M++H),386.23(M++H—S03)。H腹S.C18H27NNaOS的计算值488.1203。实测丫直制备最终化合物250-255的一般方法将部分去保护基的化合物272-277溶于90%AcOH(lOmL)中，加入Pd(OH)2/C(20%,300mg-500mg，根据原料的量)，在室温对反应混合物进行氢解24小时。过滤Pd(OH)2/C之后，重复使用水(100mL)洗涤Ph(OH)2/C。合并滤液，然后减压蒸发水。将残留的胶质溶于水(20mL)，通过加入2MNaOH溶液将溶液的pH值仔细地调节至8。将NaBH"原料的1.2叫.)慢慢地加入到反应混合物中。用TLC(EtOAc:MeOH:H20，7:3:1)监测反应进程。当原料基本上耗尽时，通过加入2MHC1溶液，将反应混合物的pH值仔细地调节至4。减压除去溶剂之后，用柱色谱(EtOAc和EtOAc:MeOH:H20，3:2:1)纯化残余物，得到纯化的化合物250-255无色、非晶形、吸湿性的固体。1，4-二脱氧-l，4-[2S,3R，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基l环亚硒錄基1-D-阿糖醇(250)将化合物272(400mg，0.76mmol)溶于90%AcOH(10mL)中，加入Pd(OH)2/C(20%，400mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用NaBH4(35mg，0.92mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物250(123mg，50%)无色、非晶形、吸湿性的固体。[a]22D+43.3(c1.0,H20);'HNMR(D20)S:4.68(dt,1H,H-2),4.51(ddd,1H,H-2'),4.38(dd,1H,J2,3=3.6，H-3),4.30(dd，1H,J2',3,=1.3,J3',4'=9.1,H-3'),4.05(ddd，1H,J3,4=3.1,H-4),3.97(dd,1H，J4,5a=5.1，J5a.5b=12.5，H-5a)，3.89(dt,1H,J5、6'a=J5',6'b=6.3,H-5'),3.87-3.84(m，2H,H-l'a,H陽l'b),3.83(dd，1H,J4,5b=3.8,H-5b),3.72(dd，1H,J4',5,=0.9,H-4'),3.69-3.64(2d，2H，H-la，H-lb)，3.54(d,2H,H-6'a,H-6'a)。13CNMR(D20)5:78.8(C-3'),78.5(C-3)，77.7(C-2),69.6(C-4),69.5(C-5')，68.7(C-4'),65.6(C-2')，62.8(C-6')，59.4(C-5)，48.6(C-1')，44.8(C-1)。MALDIMSm/e465.27(M++Na)，363.36(M++H—S03)。HRMS.CuHaNaOuSSe的计算值464.9946。实测值:1,4-二脱氧-l，4-[2S，3R，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基]坏亚锍基1-D-阿糖醇(251)将化合物273(300mg,0.62mmol)溶于90%AcOH(lOmL)中，加入Pd(OH)2/C(20%,300mg)，并在室温下对反应混合物进行氬解24小时。用NaBH4(29mg,0.77mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物251(127mg,52%)无色、非晶形、吸湿性的固体。'HNMR和。CNMR数据与先前出版物所报道的数据14一致。1，4-二脱氧-1，4-[[28，311，4议，58-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基亚铵-0-阿lt醇(252)将化合物274(500mg，1.07mmol)溶于90%AcOH(lOmL)中，加入Pd(OH)2/C(20%，500mg),并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用NaBH4(50mg，1.32mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物252(275mg，68%)无色、非晶形、吸湿性的固体。[cc]22D+44.5(c1.0,H20);'HNMR(D20)5:4.37-4.32(m,1H，H-2'),4.24(dd,1H，J2'，3,=U，Jy,4.=8.9,H-3')，4.20-4.15(m,1H,H-2),3.94(dd,1H,H-3)，3.85(dt，1H，H-5')，3.81(dd,1H，J4,5a=4.9,J5a，5b=12.4,H-5a),3.77(dd,1H，J4,5b=6.9,H-5b)，3.70(dd,1H,J4,,5,=0.8，H-4'),3.55(dd,1H,Jla.lb=11.1，H扁la),3.52(d,2H，H-6'a,H-6'b),3.46(dd,1H,Jra,rb=12.4，H-l'a),3.39(dd,1H,Jlb,2=4.3,H-lb)，3.35-3.30(m,1H,H-4),3.25(dd,1H,Il-l'b)。13CNMR(D20)S:78.1(C-3'),76.5(C-3),75.3(C-4)，74.4(C-2),69.5(C-5'),68.6(C-4'),66.5(C-2'),62.8(C-6'),60.8(C-1),60.0(C-l'),59.0(C-5)。MALDIMSm/e400.09(M++Na),298.35(M++H—S03)。HRMS.CuH^NNaOnS的计算值400.0890。实测值1，4-二脱氧-l，4-[2S，3S，4R，5S-2，4，5,6-四羟基-3-(磺氧基)己基环亚硒錄基]-D-阿糖醇(253)将化合物275(400mg，0.76mmol)溶于90%AcOH(lOmL)中，加入Pd(OH)2/C(20%，400mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用NaBH4(35mg,0.92mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物253(145mg,58%)无色、非晶形、吸湿性的固体。[a产D+39.8(c1.0,H20);'HNMR(D20)5:4.68(dd,1H,Jla,2=Jlb，2=7.8,J2'3=3.5,H-2),4.38(dd,1H，H-3),4.33(ddd,1H,H-2')，4.27(dd,1H,J2'.3'=1.7,J3',4,=7.3,H-3'),4.05(ddd,1H,J3,4=3.0，H-4)，3.95(dd,1H,J.t'5a=5.1,J5a,5b=12.5，H-5a),3.94(dd,1H，J,'"=3.8,J^'b=12.3,H-l'a),3.84(dd,1H，Jlb，2,=5.9，H-l'b)，3.82(dd，1H,J4，5b=9.1,H-5b)，3.80-3.74(m，2H,H-4'，H-5'),3.67(d，2H，H-la，H-lb),3.62(dd,1H，J5,,6'a=3.4,J6a，6b=8.5,H-6'a),3.53(dd，1H,J5,,6,b=5.8,H陽6'b)。13CNMR(D20)5:80.0(C-3')，78.6(C-3),77.7(C陽2)，71.7(C-5'),70.1(C-4)，69.0(C-4')，66.6(C陽2')，62.3(C-6'),59.5(C-5),48.5(C-1'),45.1(C-1)。MALDIMSm/e465.13(M++Na)，363,23(M++H—S03)。HRMS.CnH22NaOnSSe的计算值464.9946。实测值1，4-二脱氧-l，4-[[2S，3S，4R，5S-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基环亚锍基卜D-阿糖醇(254)将化合物276(300mg,0.62mmol)溶于90%AcOH(lOmL)中，加入Pd(OH)2/C(20%，300mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用NaBH4(29mg，0.77mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物254(95mg,39%)无色、非晶形、吸湿性的固体。'HNMR和"CNMR数据与先前出版物所报道的数据一致14。1，4-二脱氧-1，4-28，38，411，58-2，4，5，6-四羟基-3-(磺氧基)己基亚铵1-0-阿糖醇(255)将化合物277(500mg,1.07mmol)溶于90%AcOH(lOmL)中，加入Pd(OH)2/C(20%，500mg)，并在室温下对反应混合物进行氢解24小时。用NaBH4(50mg，1.32mmol)还原得到的半缩醛，得到化合物255(251mg，62%)无色、非晶形、吸湿性的固体。[a]22D-2.7(c1.0,H20);'HNMR(D20)5:4.23(dd，1H,J2'3,=5.8,J3'，4'二1.9,H-3'),4.13陽4.07(m,2H,H-2,H-2')，3.87(m,1H,H-3)，3.78(dd，1H，J《5,=6.5,H-4'),3.85(ddd，1H,H-5')，3.69(2d,2H,H陽5a,H-5b)，3.60(dd,1H，J5,,6'a=3.5,J6'a,6'b=12.0,H-6'a)，3.50(dd,1H，J5',6'b=6.2，H-6'b)，3.42(dd，1H,=12.1,H-l'a),3.32(dd，1H，Jla,2=10.5,JlaJb=12.0,H-la),3.10(dd,1H,Jlb，2=10.3,H-lb),3.02-2.94(m，1H，H-4),2.82(m，1H,H-l'b)。l3CNMR(D20)5:80.1(C-3')，77.4(C-3)，74.9(C-2),74.2(C-4),71.7(C-5')，69.4(C-4')，68.7(C-2'),62.4(C-6')，60.4(C-1)，59.7(C-5)，58.2(C-1')。MALDIMSm/e400.03(M++Na),298.22(M++H—S03)。HRMS.CuH23NNaOuS的计算值400.0890。实测4直5.3实施例12-酶抑制试验5.3.1非人糖苷酶的体外抑制试验对于Salacinol、Blintol、Ghavamiol和阿卡波糖的各种异构体，测试它们对三种糖苷酶，即葡糖淀粉酶G219，2、猪胰a-淀粉酶(PPA)和大麦a-淀粉酶(AMY1尸的抑制。结果总结在表ll中。葡糖淀粉酶G2被Salacinol(l)(Ki=1.7mM)较弱地抑制，而Blintol的立体异构体是该酶的良好抑制剂，其Ki值为0.72mM。Salacinol(l)抑制AMY1和PPA,Ki值分别为15±1和10±2(iM。其它化合物不能显著抑制AMY1或PPA。很明显，Salacinol(l)和Salacinol(l)的类似物表现出对某些糖苷酶的区分力，并且有希望作为选择性抑制包括人类小肠麦芽糖酶-葡糖淀粉酶"和人类胰a-淀粉酶's的广泛酶的候选对象。根据文献所述19'2Q，从黑曲菌素(A戶/^〃附M'gw)形成的葡糖淀粉酶G2是从市售酶(NovoNordisk，Bagsvaerd,Denmark)纯化的。在pH4.5、45。C的0.1M乙酸钠中，使用7.0xl(T8M的酶浓度和1(im-5mM的五个抑制剂浓度，用lmM麦芽糖作为底物测试葡糖淀粉酶G2催化水解麦芽糖的初始速率。对于不同的化合物，比较抑制对底物水解速率的影响。在等分试验中以适当的时间间隔除去，分析释放的葡萄糖，使用适用于微量滴定板读数的葡萄糖氧化酶试验和对酶反应混合物使用的全部反应体积为150或30(H鼓升21。假定竟争抑制，从l/v气l/V隨)+[(^)/(V顧[S]iQ][I]计算&值，其中v是在存在和不存在抑制剂的情况下测量的速率，[I]和[S]是抑制剂和底物的浓度，尺m为1.6mM和Acat为11.3s",使用ENZFITTER22。猪胰a-淀粉酶(PPA)和牛血清白蛋白(BSA)从Sigma购得。AmyloseEX-1(DP17;平均聚合度17)乂人HayashibaraChemicalLaboratories(Okayama,Japan)购得。重组大麦a-淀粉酶同功酶1(AMY1)如文献"所述制造和纯化。等分的猪胰a-淀粉酶(PPA)晶体悬浮体(在硫酸铵中)相对于没有BSA的试验緩冲物深度透析。酶浓度通过氨基酸分析确定，使用LKB型AlphaPlus氨基酸分析仪测量。在37。C测量AMY1(3x1(T9M)和PPA(9x1(T9M)对DP17直链淀粉的活性抑制,对AMY1,在20mM乙酸钠中，pH5.5，5mMCaCl2,0.005%BSA;对PPA,在20mM磷酸钠，pH6.9，10mMNaCl,0.1mMCaCl2,0.005%BSA。使用的六个不同的最终抑制剂浓度在1jiM-5mM的范围内。在加入底物前，在37。C用酶预培养抑制剂5分钟。使用文献23'24描述的二金鸡宁酸铜方法(copper-bicinchoninatemethod),测量还原糖，从而确定初始速率。如上针对葡糖淀粉酶的情况，假定竟争抑制计算Ki值，AMYl的尺m为0.57mg/ml和kcat为165s"，PPA的为1mg/m^pUOOs-1,在底物浓度范围0.03-10mg/ml测量，使用ENZFITTER22。对于&测定，对于AMY1结合，直链淀粉DP17的[S^0.7mg/mL,对于PPA结合，直链淀粉DP口的[S]-2.5mg/mL。5.3.2人糖苷酶的体外抑制试验Salacinol、Blintol、Ghavamiol和阿卡波糖对人糖香酶的体外抑制活性如下所述进行试验。5.3.2.1使用麦芽糖酶葡糖淀粉酶(MGA)的酶试验因为没有成功地表达出重组MGA酶，MGA活性测量试验对细胞萃取液进行。在试验中，使用由MGAS'(麦芽糖酶亚基克隆(maltasesubunitclone)10)构建体转染的COS细胞。用含有MGA的细胞萃取液进行活性测量。通过测量葡萄糖氧化酶色度试验中释放的葡萄糖监测麦芽糖水解。根据OD读数的降低，测量该水解的抑制。因为试验使用细胞萃取液，在假定抑制剂(putativeinhibitor)的每个新试验中总是包含标准抑制剂，例如Salacinol。实践中，记录在没有抑制剂时的OD读数，接着记录在存在抑制剂时的读数。然后使得使用候选抑制剂(参见表ll)时OD读数的降低百分率与给定浓度的抑制剂百分数相关。例如l)在200nM(0.2阔,Blintol抑制MGA活性的50%，而Salacinol在2500nM(2.5iiM)抑制MGA活性的50%;2)而Salacinol在5uM浓度抑制麦芽糖分解的60%，阿卡波糖仅仅抑制活性的4%。5.3.2.2使用人胰a-淀粉酶(HPA)的酶试验这些试验使用纯化的酶进行。通过释放的2,4-二硝基苯酚的紫外-可见光光谱监测候选抑制剂抑制2,4-二硝基笨基麦芽三糖苷(maltotrioside)的能力。5.3.2.3体外生物活性的总结1)阿卡波糖表现出主要通过抑制人胰a-淀粉酶(HPA)和淀粉的分解而起作用。Salacinol抑制HPA和MGA二者,和Blintol表现出仅仅抑制MGA。2)Salacino1、Blintol的硒类似物在比Salacinol低的浓度下抑制MGA。更显著地，Blintol显示出不抑制HPA。另一方面，在这些试验性试验中，Salacinol抑制HPA和MGA二者，和阿卡波糖^U又抑制HPA。3)在MGA试验中类似地检测OD读数，活组织检查中用活的肠细胞监测麦芽糖酶活性。在5iiM浓度，Blintol抑制50%的麦芽糖酶活性，而Salacinol仅仅抑制13%的活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>表ll续<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>表ll续<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>5.3.3Blintol和Salacinol的体内抑制研究在该实施例中，比较Blintol与Salacinol和阿卡波糖在体内抑制葡萄糖吸收和降低进食后葡萄糖水平中的功效。将5周龄的Sprague-Dawley大鼠放置在仅仅12:12-小时光亮-黑暗光周期中，给予自由接触水和鼠食(Purinarodentchow)的条件下。在适应环境1周后，插入长期留置导管。用氯胺酮-曱苯p塞。秦-布托啡喏(0.1ml/lOOgim)组合麻痹动物。从麻醉中苏醒后以及在第二天早上服用止痛剂(布托啡喏(Butorphenol),lmg/kgsc)。手术后4天，将抗生素(Baytril,5mg/kgsc，Bayer,Toronto,Canada;Baytril,50mg/ml:0.36ml溶液，在250ml々大用水中)溶解于水中，并皮下给药一剂量。将消毒导管(IntramedicPE-50,具有大约3cm倾斜硅橡胶头)放置在左颈动脉，导管的远端被从皮下穿过，外置(exteriorized)并固定在颈背上。通过连接到旋转系统的不锈钢链(tether)防止导管被咀嚼，该系统使得动物可以自由移动并且研究者易于接近导管。使动物恢复1周。对于清醒的无限制的动物进行试验，该动物已经通过在21:00点从笼输送架中移除食物使动物禁食整夜。在第二天的08:00点，称重动物并给药阿托品(0.05mg/lcgsc)作为肌肉松弛剂。在基线，通过腔管饲法给药动物有或没有药物(对于所有药物，25mg/kg体重)的麦芽糖丸(IOOOmg/kg体重)。通过插入的总动脉导管，对于基线在-15和-5min以及在7、15、30、60、90、120、210、300min获取血样(0.1mL)。将微量离心管中的血样保持在冰上，然后离心。将血浆储存在J(TC直至进行试验。血浆用三倍的肝素化盐水(10u/mL)稀释，但是不重浸红细胞。用葡萄糖氧化酶方法(TrinderRAICHEMDivisionofHemagenDiagnostics,Inc.SanDiego,CA)检测血浆葡萄糖。通过大鼠胰岛素ELISA(CrystalChemINC，DownersGrove,IL)测量血浆胰岛素浓度。对于每次处理(对照，Blintol,阿卡波糖，Salacinol)进行6次试验。通过对0-90分钟的时间点应用梯形法(trapezoidalmethod)，对于葡萄糖、葡萄糖吸收和胰岛素计算AUC(曲线下面积)。对于葡萄糖，对于来自基值(-5和-15分钟样品的平均值)上的每个样品的偏移计算AUC，和对于偏移大于0的胰岛素和葡萄糖吸收计算AUC。所有数据以平均±SE给出。通过偏差的两路重复测量分析(two-wayrepeated-measuresanalysisofvariance)分析检测血浆葡萄糖和胰岛素变化的显著小生'并且用StatisticalAnalysisSystemforAVindows(version6.3,SASInstitute,Cary,NC)进行分析。使用不成对的(u叩aired)t-试验比较AUCs。5.3.3.1血浆葡萄糖浓度所有处理后的血浆葡萄糖水平明显低于对照(PO.0001;所有处理和对照相比)，Blintol组血浆葡萄糖水平比阿卡波糖组(PO.Ol)低，但是在其它处理组之间没有差异(参见图3)。对于所有组，血浆葡萄糖浓度在管伺法之后立即增加(PO.Ol),在15分钟达到最大。对于对照组，15分钟时距基线的葡萄糖偏移是98.0±12.4mg/dL，并且对于所有处理组该偏移降低(Blintol:29.36.5,阿卡波糖:34.2土3.5,Salacinol:26.0土5.1;P<0.005)。在15分钟最大值后，所有组显示出指数的葡萄糖衰减。对于对照组，葡萄糖值在210分钟时才返回到基值(P4.46)。Blintol(P《.40)和Salacinol(P《.43)组在60分钟返回到基值，而阿卡波糖在90分钟返回到基值(P^0.19)。对于所有处理组，曲线下面积显著减小。Blintol和Salacinol产生稍微低于阿卡波糖的90分钟AUC，然而差异不显著(Blintol:P=0.16，Salacinol:P=0.6;与阿卡波糖相比)。5.3.3.2血浆胰岛素浓度处理组相对于对照，血浆胰岛素水平降低(PO.0001)(图4)。与在l5分钟的最大葡萄糖一致，所有组的胰岛素也在7和15分钟之间达到最大，然而胰岛素水平曲线更圆，并且对所有组都不显示出指数衰减。虽然在l5-90分钟范围，对照和阿卡波糖胰岛素值与基值不同，Blintol和Salacinol胰岛素值与基值仅仅在15分钟时不同(P0.05)。对于Blintol,阿卡波糖和Salacinol处理组，90分钟胰岛素AUC分别降低53。/。、49%和65%。在处理组组之间没有统计学差异。该试验的结果显示Blintol、阿卡波糖和Salacinol在25mg/kg体重剂量时显著降低进食后正常插入导管的大鼠的血浆葡萄糖和胰岛素浓度。重要的是，在该剂量下，Blintol与阿卡波糖相比具有减小的葡萄糖水平曲线。对于所有处理组而言，葡萄糖水平曲线的改善似乎直接归功于抑制了葡萄糖吸收，与该试剂的预期作用机理一致。对于所有处理组，观察到的进食后葡萄糖最大值的抑制可以有助于降低长期使用这些药物时的糖尿病并发症。降低的葡萄糖水平减少了(3-细胞分泌胰岛素的需要，并且长期地有助于保持P-细胞群和功能。此外，良好控制的葡萄糖水平将降低葡萄糖-毒性效应，该效应会消除或削减(3细胞分泌胰岛素的功能。在糖尿病倾向动物模型中，药物的长期服用研究将有助于说明是否这些因素能够减緩或防止糖尿病的发作。根据上述公开，本领域的技术人员容易认识到，在本发明的实施中，可以进行多种变化和改进而不脱离其构思或范围。参考文献1.Yoshikawa,M.等，7^ra/2^/raw丄幼.〗997，38(48),8367-8370.2.Yoshikawa，M.等，C/zem.P/wr附.5w〃.1998,46(8),1339-1340.3.Shimoda,H.等，J。wwa/o//ze//j^'em'c5b".砂q/"Ja戸/.1999,40(3),198-205.4.Goss，P.E.等，C//w'ca/C""cwWes.1997,3,1077-1086.5.Mohla,S.等，颠固certo.19卯，10,1515-1522.6.Goss，P.E.etal.O歸r1994,54，1450-1457.7.Eames，J.等，T^ra/^Ao"1998，39(10)，1247-1250,8.Calvo-Flores,F.G等，JOg.C/em.1997,62,3944-3961.9.Foster,A.B.等，J.C77亂5bc.1961,5005-5011.10.MacDonald,D.L.等，C/zem.Soc.1956,78,3720-3722.11.Yoshimura,Y.等，J.Og.CTjew.1997,62,3140-3152.12.Satoh,H.等，Met/.Ozew.1998,8(9)，989-992.13.Fleet,G.etal.似ra/^證1986，42,5685-5692.14.Reichardt，C.SolventsandSolventEffectsinOrganicChemistry,2ndEd.;VCH:Weinheim，1996;pp137-147，359-384.15.Yuasa,H.;Takada,J.，Hashimoto,H.re/na/zeciro/2000,41，6615-6618.16.Ghavami,A.;Johnston,B.D.;Jensen,M.T.;Svensson,B.;Pinto,B.M.力m.C7ww.5bc.2001,123，17.Nichols,B.L.;Eldering，J.;Avery,S.;Hahn，D.;Quaroni，A.;Sterchi,E.J.B/o/.CT(m.1998，273,3076-3081.18.Braun，C.;Brayer,G.D.;Withers,S.G.历o/.CZem.1995,270,26778-26781.19.Svensson，B.;Pedersen，T.;Svendsen，I.;Sakai，T.;Ottesen，M.C"/^ergLC函扁w.1982,47,55-69.20.Stoffer,B.;Frandsen,T.P.;Busk,P.K.;Schneider,P.;Svendsen，I.;Svensson,B.所0c/2ew丄1993,292，197-202.21.Frandsen,T.P.;Dupont,C.;Lehmbeck,J.;Stoffer,B.;Sierks,M.R.;Honzatko，R.B.;Svensson,B.6/oc/2em&fry1994，33,13808-13816.22.Leatherbarrow,R.J.Enzfitter，anonlinearregressiondataanalysisprogramforIBMPC;ElsevierSciencePublishersBV:Amsterdam,TheNetherlands,1987.23.Juge,N.;Andersen,J.S.;Tull,D.;Roepstorff,P.;Svensson,B.尸ra/e/w/^:p尸ew/w7户wn/1996，8，204-214.24.Fox,J.D,;Robyt,J.F.J憩/.历oc/zew.1991,195，93-96.25.Ghavami，A.Johnston,B.D.;Pinto,B.M./Org.2001,66,2312-2317.26.Johnston,B.D.;Ghavami,A.;Jensen,M.T.;Svensson,B.;Pinto,B.M.爿m.2002,12+8245-8250.27.Yoshikawa,M.;Morikawa,T.;Matsuda，H.;Tanabe,G.;Muraoka,O.历owg.MedC/zem.,2002,10，1547-1554.28.Svansson,L;Johnston,B.D.;Gu,J.-H.;Patrick,B.;Pinto,B.M.J爿m.Ozem.5bc.,2000，122,10769-10775.29.Ghavami,A.;Johnston,B.D.;Maddess,M.D.;Chinapoo,S.M.;Jensen,M.T.;Svensson，B.;Pinto，B.M.Co".JCZzem.，2002,80,937-942.30.Wakabayashi,T.;Mori，K.;Kobayashi，乂為.C7湖.Soc.2001,123，1372-1375.31.Crivello,J.V.Jt/v朋cesPo/，er5Wece1984,<52，1-48.32.Trost,B.M.;Melvin,L.S.,Jr.(9rg師'cC7ie腿'")^y'Pb/.化Sm/—F//fifes,五me厂gz'wg5y"f/zeric/"Zwweci/ates,1975.33.Fox,D.J.;House,D.;Warren,SJ，w.C/z簡"/"/U02，仏2462-2482.34.Stutz，A.E.7m/wosMgaraay(7fycas油se/"/z/Zn.ton.Ab力Ww"'"朋c/Be戸《1999.35.Izquierdo,I.;Plaza,M.T,;Aragon，F.7^ra/^raw..」，謂e^y1996,7，2567-2575.36.Ulgar,V.;Fernandez-Bolanos，J.G.;Bols，M.CTz倒.5bc.，i^A:/w7>歸./2002,1242-1246.37.Bazin,H.G.;Linhardt，R.J.^"f/ew;s1999，621-624.38.Calvo-Asin,J.A.;Calvo-Flores,F.G.;Exposito-Lopez，J.M.;Hernandez-Mateo,F.;Garcia-Lopez，J.J.;Isac-Garcia,J.;Santoyo-Gonzalez,F.;Vargas-Berenguel,A./C7^附.&c.，尸e/^:/"7>"/w.71997,1079-1081.39.Bozo，E.;Boros，S.;Kuszmann，J.;Gacs-Baitz,E.;Parkanyi,L.Ca/'/70/7y^1998,3(9S,297-310.40.Dag醒，F.;Lubineau,A.JCaAo—rC/zem.2000,"，311-321.41.Bazin，H.G.;Wolff,M.W.;Linhardt,R.J.J.Og.C/2ew.1999,64，144-152.42.Yin，H.;D'Souza,RW.;Lowary,T.L.Og.C7^肌2002,67,892-903.43.Hatanaka,K.;Kuzuhara,H.J.CaAo/7_y^C7em.1985,4，333-345.44.Ness,R.K.;Fletcher,H.G.,Jr.J.Aw.C/zew.5Vc.1958,柳，2007-2010.45.Fukuyama,Y.;Ciancia,M.;Nonami,H.;Cerezo,A.S.;Erra-Balsells,R.;Matulewicz，M.C.C"rZ>o/^A2002，W7，1553-1562.46.Harris,S丄，L.Craig,J.S.Mehroke,M.Rashed,M.B.Zwick，K.Kenar，E丄Toone，N.Greenspan,F.-I.Auzanneau,J.-R.Marino-Albernas，B.M.Pi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