专利名称：作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺的制作方法
技术领域：
无
背景技术：
组织胺-3(H3)受体为四种组织胺受体亚型(Hl-H4)中的一种，其均为受体的较大G蛋 白偶联受体(GCPR)超家族的成员。H3受体主要表达于'l'枢神经系统'l'。在大脑'l'，其位 于'3学习和记忆相关的区域中，诸如大脑皮质、海马区以及纹状体。H3受体作为自身受 体和异源受体而用以调节组织胺和其它祌经传递素的释放。在皮质内，H3受体似T直接 调节GABA从皮S中间神经元的释放。H3受体的拮抗作用导致GABA释放降低以及皮 层胆碱能系统的抑制解除，从而导致乙酰胆碱含量增加(巴可替尼(Bacciottini) ,L.等人， 行为脑研究(Behavioral Brain Research) ， 124, 2001, 183-194)。除直接调节胆碱能神经传 递之外，己展示H3受体调节多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的释放(莱尔斯(Leurs) ， R. 等人，药理科学前沿(Trends in Pharmacological Sciences) ， 19, 1998， 177-183)。人类死 后研究表明，大脑组织胺含量降低可直接或经由胆碱能系统促成阿兹海默氏症 (Alzheimer's disease)中所发生的认知衰退(帕努拉(Panula ) , P.等人，神经科学 (Neuroscience) . 82， 1998, 993-997)。己报导H3促效剂在诸如口标识别、被动回避(布朗 蒂纳(Blandina), P.等人，英国药现学杂志(British Journal of Pharmacology), 119(8)， 19%, 1656-1664)和社会性嗅觉记忆(柏斯(Prast) , H.等人，734， 1996, 316-318)的各种任务中 使记忆受损，尽管已报导H3拮抗剂救治药理学上或遗传学上所产生的损伤，也就是宫崎 (Miyazaki) ，S.等人，生命科学(Life Sciences) , 61, 1997, 355-361;目黑(Meguro) , K., 等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology, Biochemistry and Behavior) , 50， 1995, 321-325;福克斯(Fox) ，G. B.等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research) , 131, 2002, 151-161;和科迈特(Komater) ， V. A.等人，精神药理学(Psychopharmacology) ， 167. 2003, 363-372。
累积神经解剖学、神经化学、药理学和行为资料证明以下观念H3受体拮抗剂可改
善诸如轻度认知障碍和阿兹海默氏症的疾病病况中的认知表现且可对治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、肥胖症以及睡眠障碍具有治疗价值。
因此，本发明的目的在于提供作为H3受体抑制剂且适用于作为在治疗多种与H3受 体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症中的治疗剂的化合物。
本发明的另一 目的在于提供适用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经 系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征为，所提供的化合物也可适用于进一步研究并说明H3受体。
发明内容
本发明提供式I的N-苯甲酰基吡咯垸-3-基胺化合物或N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物
其中
X为CO、 CH2或SOm;
Y为NR6、 NR6CO、 O或SOp;
m和p各自独立地为0或1或2的整数；
R,和R2各自独立地为H或视情况经取代的垸基或Rt和R2可与其所连接的原子结合 在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选自N、 O或S的 其它杂原子；
R3为NR7R8或各Q视情况经取代的芳基或杂芳基，其限制条件为当Y为NR6、 O或 S O p时则R 3必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基；
R4和Rs各自独立地为H、卤素、OR9或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环 垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R6和R9各自独立地为H或视情况经取代的垸基；且R7和R8与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或二.环9至13 元环系统，所述环系统视情况含有1至3个选自N、 O或S的其它杂原子；或 其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也提供适用于治疗性治疗与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢 神经系统病症的方法和组合物。
无 .
具体实施例方式
阿兹海默氏症(AD)的特征在于记忆和认知功能进行性丧失且为老年时痴呆的最常见 病因。相信AD影响全世界约1.5-2千万人。对AD的治疗目标除逆转疾病过程之外为改 善或至少减缓记忆和认知丧失且保持患有轻度至中度疾病的患者中的独立功能。AD特征 在于大量缺乏神经传递素功能(穆勒(Mmier) , H-J.，欧洲神经精神药理学(European Neuropsychopharmacology) ,9， 1999, S53-S59)，人类死后研究进一步表明大脑组织胺含 量降低可直接或经由胆碱能系统促成与AD相关的认知衰退(帕努拉(Panula) ,P.等人， 神经科学(Ne薩cience) , 82, 1998, 993-997)。已报导组织胺-3(H3)受体拮抗剂救治药现 学上或遗传学上所产生的损伤(宫崎(Miyazaki) ，S.等人，生命科学(Life Sciences) ,61, 1997, 355-361;目黑(Meguro) , K.，等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology, Biochemistry and Behavior) , 50, 1995' 321-325;福克斯(Fox) ， G B.等人，行为脑研究 (Behavioral Brain Research) ， 131, 2002' 151-161:和科迈特(Komater) , V. A.等人'精 神药理学(Psychopharmacology) ， 167， 2003， 363-372)。神经解剖学、神经化学、药理学 和行为资料支持以下看法H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知障碍和阿兹海默氏症的疾 病病况中的认知表现且可对治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、肥胖症以及睡 眠障碍具有治疗价值。为此，认真地寻找抑制H3受体且充当H3拮抗剂的化合物。
目前令人惊讶地发现，式I的N-苯甲酰基吡咯烷-3-基胺化合物和N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物证明H-3亲和力以及显著的亚型选择性和作为H-3拮抗剂的功能。有利的是， 所述式I化合物为治疗与H-3受体相关或受H-3受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有 效治疗剂。因此，本发明提供式I的N-苯甲酰基吡咯垸-3-基胺化合物或N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
X为CO、 CH2或SOm;
Y为NR6、 NR6CO、 O或SOp;
m和p各自独立地为0或1或2的整数；
R,和R2各t]独立地为H或视情况经取代的烷基或R,和R2可与其所连接的原/ 结合 在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选向N、 O或S的 其它杂原子；
R3为NR7R8或各自视情况经取代的芳基或杂芳基，其限制条件为^ Y为NR6、 O或 SOp时则R3必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基；
R4和Rs各tl独立地为H、卤素、OR9或各t]视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环 垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R6和R9各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R7和R8与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或三环9至13 元环系统，所述环系统视情况含有1至3个选自N、 O或S的其它杂原子；或 其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
应了解权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另有说明，否则 预期各烷基、烯基、炔基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基视情况经取代。
视情况经取代的部分可经 一 个或多个取代基取代。视情况存在的取代基可为通常用 于开发医药化合物或改良所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其 它有利特性的一个或多个取代基。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、 硫氰氧基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、垸酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基或环烷基，优选为卣素 原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作说明，否则通常可存在0-4个取代基。当任一 上述取代基中表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链且可含有至多12个碳原子、 优选至多6个碳原子、更佳至多4个碳原子。
如本文中所用，术语'烷基包括(d-C,q)直链和(C3-Q2)支链(除非另作定义，否则)单价 饱和烃部分。烷基优选为低碳垸基，也就是C,-C6直链烷基或C3-C6支链垸基、更佳C,-C4
直链烷基或C3-C4支链垸基。饱和烃垸基部分的实例包括(但不限于)诸如甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、高级同系物(诸如正戊基、正己基) 等化学基团。彼等视情况经取代的垸基特定包括于烷基的定义中。合适的烷基取代包括 (但不限于)CN、 OH、 NRu)Rn、卤素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文中所用，术语卤烷基表示具有1至2n+l个可相同或不同的卤素原子的基团 CnH2n+1。卤烷基的实例包括CF—,、 CH2C1、 C2H3BrCl、 <:3^15 2等。
如本文中所用，术语卤素表示氟、氯、溴和碘。
如本文中所用，术语烯基是指含有至少 一 个双键的(C2-C! o)直链或(C3-C, Q)支链单价烃 部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和部分且可以E或Z构型存在。本发明的
化合物意欲包括所有可能的E和Z构型。烯棊优选为CVC6直链烯基或C3-C6支链烯基、
更佳C2-C4直链烯基或C3-Q支链烯基。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但 不限于)诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯 基)、2，4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)和高碳同系物、异构体等化学基团。
如本说明书和权利要求书中所用，术语炔基表示具冇至少 一 个=键的(C2-C,q)直链或 (c3-do)支链单价烃部分。所述烃炔基部分可为单或多不饱和部分且可以E或Z构型存在。 本发明的化合物意欲包括所有可能的E和Z构型。炔基优选为低碳炔基，也就是d-C6
直链炔基或CVC6支链炔基、更佳C「C4直链炔基或C3-C4支链炔基。单不饱和或多不饱
和烃炔基部分的实例包括(但不限于)丙炔基、丁炔基、1，3-丁二炔基、戊炔基、己炔基等。 如本文中所用，术语环烷基是指具有3-10个碳原子(例如3-6个碳原子)的单环、双 环、三环、稠合、桥接或螺环单价饱和烃部分。环垸基部分的实例包括(仍不限于)诸如环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基等化学基团。
如本文中所用，术语杂环烷基表示5至7元环烷基环系统，所述环系统含有l、 2或3个可相同或不同的选自N、 O或S的杂原子且视情况含有一个双键。包括于本文中所表 示的术语中的杂环垸基环系统的实例为下列环，其中X,为NR'、 O或S且R'为H或如上 文所定义的可选取代基
如本文中所用，术语芳基是指具有至多20个碳原子的芳香族碳环部分，其可为单个 环(单环)或稠合到一起或共价键联的多个环(双环、至多三环)。优选具有6至12个碳原 子的芳基。芳基部分的实例包括(但不限于)诸如苯基、l-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、 菲基、芴基、茚满基、苊基等化学基团。芳基尤其优选为苯基和萘基。
如上所指出，芳基可未经取代或经取代。经取代的芳基优选经至多四个、更佳--或 两个选自卤素、氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、杂环或环烷基的取代基 取代。特定卤基取代基包括氯、氟和漠。特定卤烷基取代基为三氣甲基。特定烷氧基取 代基包括甲氧基和乙氧基，尤其甲氧基。环己基为特定环烷基取代基的实例。杂环取代 基包括杂芳基，例如单环杂芳基，尤其5元杂芳基。特定实例为咪唑。最佳芳基取代基 为烷基、垸氧基、卤基、杂环、氰基、环烷基和苯氧基。
如本文中所用，术语杂芳基表示芳香族杂环系统，其可为单个环(单环)或稠合到一起 或共价键联的多个环(双环、至多三环)。杂芳基优选为5至6元单环或9至10元双环系 统。所述环可含有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中氮或硫原了视情况经氧化或 氮原子视情况经四级化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)诸如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、 咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并
咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻嗯、二苯并呋喃、 二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤等杂环。
如上所指出，杂芳基可未经取代或经取代。经取代的芳基优选经至多四个、更佳一 或两个选自卤素、氰基、烷基、卤垸基、烷氧基、苯基、苯氧基、杂环或环烷基的取代 基取代。特定卤基取代基包括氯、氟和溴。特定卤烷基取代基为三氟甲基。特定垸氧基 取代基包括甲氧基和乙氧基，尤其甲氧基。环己基为特定环烷基取代基的实例。杂环取代基包括杂芳基，例如单环杂芳基，尤其5元杂芳基。特定实例为咪唑。最佳杂芳基取 代基为苯基、卤烷基、烷基、烷氧基和齒基。
当117和Rs与其所连接的氮原子结合在一起时所形成的稠合双环或三环9至13元环 系统的实例为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、四氢咔唑基、六氢吲哚嗪并吲哚酮基、四 氢吡喃并吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、n引哚啉基、四氢喹啉基、吡啶并tl引哚基、 二氢二苯并氮呼基等。
除非另作说明，否则本文中所描述的结构也意欲包括所述结构的所有立体化学形式， 也就是对于各不对称中心来说的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构 体以及对映异构和非对映异构混合物均在本发明的范畴内。除非另作说明，否则本文中 所描述的结构也意欲包括其差异仅在其中所出现的一个或多个同位素富集原子的化合 物。举例来说，除了以氖或氚替换氢或以富集l3C或14C的碳替换碳以外却仍具有本发明 结构的化合物也属于本发明的范畴内。
可使用此项技术认可的程序将本发明的化合物转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。 与碱形成的合适盐为(例如)金M盐，诸如碱金M或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐； 或与氨或诸如以下各物的有机胺形成的盐吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或 二.低碳烷基胺(例如乙基-叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、二乙胺、二丁胺或二甲基丙胺)或 单、二或三羟基低碳垸基胺(例如单、二或三乙醇胺)。此外可形成内盐。也包括不适用于 医药用途但可用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。如本文中 所用，当本发明的化合物含有碱性部分时，术语"医药学上可接受的盐"是指衍生自以 下有机酸和无机酸的盐诸如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、洒石酸、琥珀酸、反丁烯二 酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、 硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸。 本发明的化合物含有羧酸酯或酚系部分或能够形成碱加成盐的类似部分时，盐也可由有 机碱和无机碱形成，优选为形成碱金属盐，例如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物包括酯类、氨基甲酸酯类或其它常规前药形式，其通常为本发明的 化合物的官能性衍生物且于活体内易于转化成本发明的活性部分。因此，本发明的方法 包含使用式I化合物或并未特别揭示仍在投予后于活体内转化成式I化合物的化合物治疗 上文所描述的各种病状。也包括本发明的化合物的代谢物，其足定义为在此等化合物引 入生物系统后所产生的活性物质。
本发明的优选化合物为其中X为CO或CH2的式I化合物。更佳化合物为其中X为CO的化合物。
另一组优选化合物为其中Y为NR6、 NR6CO或O的式I化合物，例如其中Y为O 的化合物；或其中Y为NH的化合物或其中Y为NHCO的化合物。 更佳化合物为其中Y为O的化合物。
其中R,和R2与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的5元环的式I化合物 也是优选的化合物。其中R,和R2与其所连接的原子结合在一起形成吡咯烷的式I化合物 是尤其优选的化合物。
其它优选式I化合物为其中R,和R2各自为烷基、更佳甲基的化合物。
本发明的更佳化合物为其中X为CO或CH2_R R,和R2与其所连接的原子结合在一 起形成5元环的式I化合物。另一组更佳化合物为其中X为CO或CH2且Y为 的式I 化合物。另一组更佳化合物为其中X为CO, Y为O且R,和R2与其所连接的原子结合 在一起形成5元环的式I化合物。
本发明的优选化合物为
(3'S)-r-(4-苯氧基苯甲酰基)-l，3'-二吡咯烷;
N-(4-U3-(一.甲氨基)批咯烷-l-基]羰基)苯基)-l-萘甲酰胺:
N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)喹啉-2-甲酰胺:
N-(4-{[3-(二甲氨基)卩比唂垸-1-基]羰基}苯基)小苯并噻吩-2-甲酰胺；
N—(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-1-基]羰基}苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基l苯基)-9H-嘌呤-6-胺；
N一(4-U3-(一.甲氨基)口比咯烷-l-基]羰基l苯基)吡啶-2-胺;
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷小基]羰基i苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基l苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N—(4-{[3-(二甲氨基)卩比咯烷-1-基]羰基}苯基)异喹啉-1-胺 N-(4-U3-(二甲氨基)妣咯垸-l-基]羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺； N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)嘧啶-2-胺; i—[4-(l-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯垸-3-胺； N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷小基]羰基l苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺 N-(4-([3-(二甲氨基)B比咯垸-l-基]羰基)苯基)-lH-吲哚-5-胺; 3-氯-N—(4-( [3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺； N—(4-{[3-(二甲氨基)批咯垸-1-基]羰基}苯基)-2-萘甲酰胺；N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)异喹啉-l-甲酰胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基)苯基)-1-甲基—1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)B比咯烷-l-基]羰基l苯基)-l,2，3,4-四氢萘-2-甲酰胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯院-l-基]羰基l苯基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(4-U3-(一.甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺;
N-(4-([3-(二甲氨基)妣咯烷-l-基]羰基l苯基)-7-甲氧基-l-苯并呋喃-2-甲酰胺:
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)联苯-4-甲酰胺；
5- 溴-N-(4-([3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺； 4-环己基-N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)苯甲酰胺；
6— 氯—N—(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；
3- 氯-N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基]羰基l苯基)-l-苯并噻吩-2-甲酰胺: N-(4-U3-(二甲氨基)妣咯垸-l-基]羰基l苯基)-4-苯氧基苯甲酰胺
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基)苯基)喹啉-5-胺;
l-[4-(2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)苯甲酰基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺:
l-[4-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)苯甲酰基]-N,N-二甲基吡咯垸-3-胺；
(3'S)-l'-(4-苯氧基苯甲酰基)-l,3'-二吡咯烷;
(3'S)-1'—[4-(4-氟苯氧棊)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷
(3'S)-l'-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷；
(3'SH'-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1,3'-二吡咯烷;
(3'S)-r-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]-l,3'-二吡咯垸;
(3'S)-1'-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基H,3'-二吡咯烷；
4- (4-[(3'S)-l,3'-二吡咯垸-r-棊羰基]苯氧基)喹啉；
(3'S)-1'-(4-[4-(lH-咪唑-l-基)苯氧基]苯甲酰基)-1,3'-二吡咯垸; 4-(4-[(3'SH，3'-二吡咯烷-r-基羰基]苯氧基)苯甲腈； (3'S)-1'-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯垸 (3'S)-i'-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷 (3'S)-r-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-l,3'-二吡咯烷; (3'S)-l'-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]-l,3'-二吡咯烷: (3'S)-l'-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷; (3'S)-「-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲酰基H，3'-二吡咯烷-,(3'S)-r-[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l,3'-二吡咯烷； (3'S)-r-[4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l,3'-二吡咯垸; (3'S)-r-(4-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基卜l,3'-二吡咯烷； (3'S)-r-H-[3-(3-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基卜l,3'-二吡咯烷; (3'S)-r-(4-[(4-氯-l-萘基)氧基]苯甲酰基l-l,3'-一-吡咯烷；或 其立体异构体；或其医药学上可接受的盐。
有利的是，本发明提供一种制备其中X为CO的式I化合物(Ia)的方法，其包含在碱 存在下且视情况在溶剂存在下使式II的苯甲酸或苯甲酰氯化合物与式III的吡咯烷反应。 所述反应展示于流程I中，其中Z为OH或Cl。
流程I
适用于本发明的方法的碱为有机胺，诸如三乙胺、甲基二乙胺、二异内基乙胺或任 何在有机合成程序中可用作除酸剂的合适有机碱。适用于本发明的方法的溶剂包括二氯 甲烷、氯仿、四氢呋喃等。
其中X为CH2的式I化合物(Ib)可通过使式la化合物与合适还原剂(诸如LiAlH4或硼 烷)反应以提供式Ib的所需化合物来容易地制备。所述反应展示于流程II中。
流程n<formula>formula see original document page 16</formula>(lb)
其中X为S02的式I化合物(Ic)可以类似于反应流程I中所述方式的方式通过将式II 的苯甲酸或苯甲酰氯替换为对应的式IV的苯基磺酰氯来制备。举例来说，式IV的苯基 磺酰氯可与式III的3-氨基吡咯垸反应以提供式Ic的所需化合物。所述反应展示于流程 III中。
流程III
<formula>formula see original document page 16</formula>类似地，其'l1 X为S或SO的式I化合物可通过使用合适还原剂还原式Ic化合物以 提供相应的式I的亚磺酰基化合物或硫代化合物来制备。
或者，其中X为CO且Y为NR6的式I化合物(Id)可通过使式Va的溴苯甲酰氯与式 II的吡咯烷-3-基胺在诸如二异丙基乙胺(DIEA)的碱存在下反应以提供式VI的化合物且 使所述式VI化合物与式VII的胺在钯偶联剂存在下反应以提供所需式W化合物来制备。 所述反应展示于流程IV中。
流程IV
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
其中R6为H的式Id化合物(Ie)也可通过使式VIII的硝基苯甲酰基化合物与式III的 吡咯烷-3-基胺在DIEA和诸如四氢呋喃的溶剂存在下反应以提供式IX的化合物；经由催 化氢化作用还原式IX化合物以提供式X的化合物以及使式X化合物S式XI的芳基卤 化物在诸如吡啶盐酸盐或钯催化剂的催化剂存在下反应来制备。所述反应展示于流程V 中，其中Z为CI或OH且Hal表示Cl、 Br或I。
流程V<formula>formula see original document page 17</formula>其中X为CO且Y为NHCO的式I化合物(If)可以类似于上文所述方式的方式制备.举例来说，可使式X化合物与式XII的芳基酸或芳基酰氯在碱存在下反应以提供式If的 所需化合物。除芳基酸和芳基酰氯之外，也可使用混合酸酐。所述反应展示于流程VI 中，其中Z为OH或Cl。
有利的是，本发明的式I化合物适用于治疗与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体 影响的CNS病症，包括认知障碍，例如阿兹海默氏症、轻度认知障碍、注意力缺陷过动 症、精神分裂症、记忆丧失、睡眠障碍、肥胖症等。因此，本发明提供一种治疗有需要 的患者中与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的'l'枢神经系统病症的方法，其包 含提供给所述患者治疗有效量的如上文所描述的式I化合物。所述化合物可通过经口或 不经肠投药或以任何已知可有效投予治疗剂的常见方式向有需耍的患者提供。
如木文中关于提供本发明所包含的化合物或物质所用的词语"提供"表示直接投予 所述化合物或物质或投予可在体内形成等量化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
本发明方法包括…种治疗精神分裂症的方法； 一种治疗伴随记忆缺陷、认知缺陷 或学习缺陷的疾病或诸如阿兹海默氏症或注意力缺陷过动症等认知障碍的方法； 一 种治
疗轻度认知障碍的方法； 一种治疗诸如精神分裂症等发育障碍的方法； 一种治疗睡眠障 碍或任何其它CNS疾病或与H3受体相关或与H3受体有关的病症的方法。
在一实施例中，本发明提供一种治疗儿童与成人的注意力缺陷过动症(ADHD，也称 为注意力缺陷障碍或ADD)的方法。因此，在此实施例中，本发明提供一种治疗儿科患者 的注意力缺陷障碍的方法。
因此本发明提供一种治疗患者(优选为人类)的上述病状中的每一者的方法，所述方法 包含提供给所述患者治疗有效量的如上文所描述的式I化合物。所述化合物可通过经口 或不经肠投药或以任何已知可有效投予治疗剂的常见方式向有需要的患者提供。
流程VI本发明也提供如本文中所描述的式I化合物在制造用于治疗与组织胺-3受体有关或 受组织胺-3受体影响的中枢神经系统病症的药物中的用途。中枢神经系统病症可为(例如) 认知障碍、发育障碍或睡眠障碍，尤其认知障碍。特定病症包括阿兹海默氏症；学习障 碍；注意力缺陷障碍；和精神分裂症。
本发明进一步提供如本文中所描述的式I化合物在制造用于抑制H3受体的药物中的 用途。
在治疗特定CNS病症中所提供的治疗有效量可根据所治疗的特定病状、患者的体格、 年龄和反应模式、病症严重程度、主治医师诊断等因素而改变。通常，毎日经口投药的 有效量可为约0.01至l，OOO mg/kg、优选约0.5至500 mg/kg目.不经肠投药的有效量可为 约0.1至100 mg/kg、优选约0.5至50 mg/kg。
在实践中，通过单独投予或与一种或多种常规医药载剂或赋形剂组合投予固体或液 体形式的化合物或其前体来提供本发明的化合物。因此，本发明提供一种包含医药学上 可接受的载剂和有效量的如上文所描述的式I化合物的医药组合物。
在一实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一 种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物包括用于治疗 或控制中枢神经系统的疾病病况或病状的医药组合物。在特定实施例中，所述组合物包 含一种或多种式I化合物的混合物。
在特定实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和 一种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。根据可接受的医药程序 制备所述组合物。医药学上可接受的载剂为与调配物中的其它成份相容且在生物学上可 接受的载剂。
可经口或不经肠单独投予或与常规医药载剂组合投予式I化合物。适用的间体载体 可包括一种或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压縮 助剂、粘合剂、片剂崩解剂或囊封材料的物质。在散剂中，载剂为与细粉状活性成份混 合的细粉状固体。在片剂中，活性成份与具有必要压缩特性的载剂以适当比例混合且压 实成所需形状和尺寸。散剂和片剂优选含冇高达99%的活性成份。适当固体载体包括(例 如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
在特定实施例中，以适用于儿科投药的崩解性片剂调配物形式提供式I化合物。 液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂。活性成份可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油 或脂肪)中。液体载剂可含有其它合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防 腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。 用于经口和不经肠投药的液体载剂的合适实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂，例如 纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其 衍生物和油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说，载剂也可为油性酯，诸 如油酸乙酯和十四垸酸异丙酯。将无菌液体载剂用于无菌液体形式组合物中以供不经肠 投药。用于加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其它医药学上可接受的推进剂。
在特定实施例中，提供一种液体医药组合物，其中所述组合物适合于儿科投药。在 其它实施例中，液体组合物为糖浆剂或悬浮液。
可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射投予作为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合 物。也可静脉内投予无菌溶液。用于经口投药的组合物可为液体或间体形式。
式I化合物可经直肠或经阴道以常规栓剂形式投予。对于经鼻内或支气管内吸入或 吹入投药来说，可将式I化合物调配成水溶液或部分水溶液后，其可再以气溶胶形式使 用。式I化合物也可经由使用含有活性化合物和载剂的经皮贴片剂经皮投予，所述载剂 对活性化合物呈惰性、对皮肤无毒性且允许经由皮肤将药剂输送入血流中用于全身吸收。 载剂可采用多种形式，诸如油膏和软膏、糊剂、凝胶和闭合式装置(occlusWedevice)。油 膏和软膏可为水包油型或油包水型粘性液体或半固体乳液。由吸水性粉末分散于含有活 性成分的石油或亲水性石油中构成的糊剂也是适合的。多种闭合式装置可用于将活性成 份释放于血流中，诸如覆盖含有活性成份(有或无载剂)的储集器或含有活性成份的基质的 半透膜。在文献中已知其它闭合式装置。
医药组合物优选呈单位剂型，例如作为片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、 颗粒剂或栓剂。在所述形式中，将组合物再分成含有适量活性成份的单位剂量所述单 位剂型可为包装式组合物，例如包装式散剂、小瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体 的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或其可为呈包装形式的适当数量的任何所
述组合物。
向患者提供的式I化合物的治疗有效量将视欲投予的物质、投药目的(诸如预防或治 疗)、患者病况、投药方式等因素而改变。在治疗应用中，提供给罹病患者的式I化合物 量应足以治疗或至少部分治疗所述病状和其并发症的症状。足以实现此目的的量为如先 前本文中所描述的"治疗有效量"。欲用于治疗特定病例的剂量主观上必须由主治医师确定。所涉及的变量包括特定病状和患者的体格、年龄和反应模式。通常，起始剂量为每 日约5mg，同时逐渐增加日剂量至每日约150mg，以在患者中提供所需剂量水平。
在特定实施例中，本发明涉及式I化合物的前药。如本文中所用，术语"前药"意 谓于活体内通过代谢方式(例如通过水解)可转化成式I化合物的化合物。在此项技术中已 知各种形式的前药，例如在邦德加德(Bundgaard)，(编)，前药设计(Design of Prodrugs)， 爱思唯尔(Elsevier) (1985);维德(Widder)(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)， 第4巻，美国学术出版社(Academic Press)(1985);克洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen) 等人(编).前药设计和应用(Design and Application of Prodrugs)，药物设计和研发手册 (Textbook of Drug Design and Development),第5章，113-191 (1991),邦德加德 (Bundgaard)等人，药物传递综述杂志(Journal of Drug Deliver reviews) ， 8:1-38(1992),邦 德加德，药学杂志(J. of Pharmaceutical Sciences) ， 77:285以及下列等等(1988):以及樋 口 (Higuchi)"斯特拉(Stella)(编)作为新颖药物传递系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学学会(American Chemical Society) (1975)中所讨论的前药。
为了达到更清晰的理解且为了更清楚地说明本发明，下文阐述其特定实例。下列实 例仅为说明性且不应理解为以任何方式限制本发明的范畴和根本原则。术语HPLC和 NMR分别表示高效液相色谱和质子核磁共振。术语MS表示质谱，其中(+)涉及正离于模 式，其通常提供M+l(或M+H)吸收，其中厘=分子质量。至少通过MS和NMR分析所有 化合物。术语Boc表示叔丁氧基羰基。术语EtOAc、 DMSO和THF分別表示乙酸乙酯、 二甲亚砜和四氢呋喃。除非另作说明，否则所有份数均为重量份。
实例l
制备l'-(4-苯氧基苯甲酰基)-l，3'-二吡咯垸盐酸盐<formula>formula see original document page 21</formula>步骤l.将经Boc保护的3-氨基吡咯烷(1 mL， U.6mmol)与1,4-二溴丁烷(12eq' 1.7 mL)和K2C03(2叫)混合于甲苯中且加热到回流温度历时16小时。将反应混合物冷却到室 温，以EtOAc稀释，以水洗涤，经MgSQ4干燥且在真空中蒸发以提供残余物。步骤2.将残余物(1 g,粗，约4.2mmo1，理论量)与2 N存于二噁烷中的HC1—起搅 拌3小时直到完全去保护。过滤反应混合物以提供呈其结晶形式的3-(N-吡咯垸基)吡咯 垸盐酸盐产物。
步骤3.将3-(N-吡咯垸基)吡咯烷的盐酸盐(0.44 g, 2.1 mmol)与4-苯氧基苯甲酸(0.34 g， 1.6 mmmol)于CH2Cl2中的搅拌混合物以0.85 mL二乙胺在室温下处理。将反应混合 物用固体六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯垸辚(1.2 g， 2.4mmol)处理，在氮气下搅拌 过夜，用CH2Cl2稀释，用水和盐水依次洗涤，经MgS04干燥且在真空中浓縮。将所得 残余物进行色谱且用存于乙醚中的HC1处理以提供呈白色固体状的标题化合物，其通过 NMR和MS分析加以鉴定。
实例2
制备l-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-妣咯垸
H2N
将4-氨基苯甲酸(1.4 g， 10 mmol)、 3-(二甲氨基)-吡咯烷(1.5 g' 13 mmol)和1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(2.5 g， 13 mmol)于CH2C12中的混合物在室温下搅拌16 小时，以CH2Cl2稀释，以水洗涤，经MgS04干燥且在真'今:中浓缩以提供标题化合物U.1 g)，其通过NMR分析加以鉴定。
实例3
制备N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基l苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺<formula>formula see original document page 22</formula>^Mi将3-(二甲氨基)吡咯烷(1.4 mL， 11 mmol)添加到4-硝基苯甲酰氯(1.8 g， 10 mmol)和二异丙基乙胺(2.8 mL， 20 mmol)于THF中的溶液中。将反应液在室温下搅拌2 小时且在真空中浓縮以提供3-二甲氨基-l-(4-硝基苯甲酰基)卩比咯垸，其通过HPLC和MS [264.3 m/e (M+H)]分析加以鉴定。
步骤2.将步骤中所获得的3-二甲氨基-l-(4-硝基苯甲酰基)吡咯烷(2.4g，粗)溶解于 甲醇中，用肼(5mL)和阮尼镍(Raney-Nickel)(存于水中的悬浮液，约1 g)依次处理，在室 温下搅拌4小时且经硅藻土过滤。将滤饼以甲醇洗涤。将滤液合并且浓縮以提供呈淡褐 色油状的l-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯垸，其通过HPLC禾CI MS [234.5 m/e (M+H)〗 加以鉴定。
步骤3.将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-B比咯烷(46 mg， 0.2 mmol)、 4-氯-2-苯基喹 唑啉(48 mg， 0.2 mmol)和盐酸吡啶(23 mg， 0.2 mmol)于乙氧基乙酵中的混合物加热到 135'C过夜，冷却到室温且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合 物中且通过反相半制备型HPLC1纯化以提供呈白色粉末状的标题产物(15 mg)，其通过 HPLC和质谱分析加以鉴定。滞留时间，2.69分钟；MS [438.2 m/e(M+H)]。
'半制备型HPLC条件八=0.02%于水中的TFA' B二0.02呢于乙腈中的TFA' 10-95% B历时8分钟，34毫升/分钟'50°C， 215nm下检测，Waters Xterra 20x50 mm管柱。
实例4-10
制备N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基l苯基)-杂芳基-4-胺化合物
R3
使用与实例3步骤3中所描述基本上相同的程序且使用适当杂芳基氯化物R3-C1来 获得展示于表I中的化合物且通过HPLC和质谱分析进行鉴定。HPLC条件与用于实例3 的条件相同。
表I实例编号 _^_ [M+H] 时间(分钟)
4 9-H-嘌呤-6-基 350.2 1.70
5 吡啶-2-基 311.5 1.36
6 噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基 368.1 1.99
7 7-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基 382.2 2.13
8 异喹啉-l-基 361.2 2.49
9 5-(三氟甲基)卩比啶-2-基 377.2 2.62
10 嘧啶-2-基 312.2 1.91
实例11
制备l-[4-(l-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将l-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯垸(50mg， 0.21 mmol)、 3-溴苯并噻吩(50 mg, 0.23 mmol)、叔丁醇钠(44mg, 34mmmo1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3 mg， 0.002 mmol)、 CTC-Q-Phos(6mg， 0.004 mmol)的混合物加热到8(TC历时16小时且在真空中浓缩。将所 得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通过反相半制备型HPLC1纯化以提供呈 白色粉末状的标题化合物(U mg)，其通过HPLC和质谱分析加以鉴定。滞留时间，2.62 分钟;MS [366.2 m/e (M+H)]。
1半制备型HPLC条件八=0.02%于水中的TFA， 8=0.02%于乙腈中的TFA， 10-95% B历时8分钟，34毫升/分钟，50°C， 215nm下检测，Waters Xterra 20x50 mm管柱。
实例12
制备N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)-2，l，3-苯并噻二唑-4-胺<formula>formula see original document page 25</formula>
^Mi将3-(二甲氨基)吡咯烷(1.14 mL, 10 mmol)在O'C下添加到4-溴苯甲酰氯(2.2 g， 10 mmol)和吡啶(l mL)于CH2Cl2中的溶液中。将反应液在室温下搅拌2小时，用乙醚稀 释且过滤。将滤饼用乙醚洗涤，用0.1N氢氧化钠处理，搅拌且过滤。将这个滤饼用乙醚 洗涤且由石油醚中再结晶以提供呈白色粉末状的l-(4-溴苯甲酰基)-3-二甲氨基吡咯烷 (1.5 g)，其通过NMR分析加以鉴定。
步骤2.将1-(4-溴苯甲酰基)-3-二甲氨基吡咯烷(40 mg， 0.13mmo1)、 4-氨基-2,l，3-苯 并噻二唑(23mg， 0.13mmo1)、磷酸钾(27 mg， 0.13mmmo1)、 二.(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3 mg， 0.002 mmol)禾卩CTC-Q-Phos(6 mg， 0.004 mmol)的混合物加热到8CTC历时16小时且 在真々:中浓缩。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通过反相半制备型 HPLC1纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物(ll mg)，其通过HPLC和质谱分析加以鉴 定。滞留时间，1.74分钟;MS [368.6 m/e (M+H)]。
'半制备型HPLC条件八=0.02%于水中的TFA， B二0.02。/。于乙腈中的TFA, 10-95% B历时8分钟，34毫升/分钟，50°C， 215nm下检测，Waters Xterra 20x50 mm管柱。
实例13-16
制备N-(4-([3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基译基)-杂芳基-4-胺化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
使用与实例12步骤2中所描述基本上相同的程序且使用适当杂芳基胺R3-NH2来获 得展示于表II中的化合物且通过HPLC和质谱分析进行鉴定。HPLC条件与用于实例12 的条件相同。实例编号 _ R3 [M+H] 时间(分钟)
13 l-H-吲哚-5-基 349.2 2.51
14 喹啉-5-基 361.2 2.18
15 2，3-二氢苯并二氧杂环己烯-6-基 368.2 1.68
16 1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基 354.2 2.48
实例17
制备N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基)苯基)喹啉-2-甲酰胺
将l-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯垸(46mg， 0.2mmo1)、喹啉-2-碳酰氯(38 mg， 0.2 mg)和二异丙基乙胺(O.l mL， 0.6 mmol)于CH2C12中的混合物在室温下搅拌5小时且 在真空中浓縮。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通过反相半制备型 HPLC(使用与实例1中所述相同的HPLC条件)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物(IO mg)，其通过HPLC和质谱分析加以鉴定。滞留时间，MS [366.2 m/e(M+H)]。
实例18-33
制备N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基l苯基)芳基-甲酰胺化合物和N-(4-([3-(二 甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基)苯基)杂芳基-甲酰胺化合物使用与实例17中所描述基本上相同的程序且使用所需芳基或杂芳基酰氯来获得展 示于表III中的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴定。HPLC条件与于实例1中所描 述的条件相同。
表III<formula>formula see original document page 27</formula>
实例编号 R3_ [M+H] 时间(分钟)
18 萘-l-基 388.6 2.44
19 苯并噻吩-2-基 394.6 2.25
20 噻吩-2-基 378.1 1.64
21 萘-2-基 388.2 1.82
22 异喹啉-l-基 389.2 1.75
表ni(续)
<formula>formula see original document page 27</formula>实例编号
R3
时间(分钟)
23l-H-吲哚-2-基391.21.82
241，2，3，4-四氢萘-2-基392.21.86
255-甲基-3-苯基_异噁唑_4_基419.21.66
264-甲氧基喹啉-2-基419.21.92
277-甲氧基-苯并呋喃-2-基408.21.79
284-联苯基414.21.92
295-溴噻吩-2-基4221.77
304-环己基苯基420.32.16
316-氯-2H-色烯-3-基426.21.92
323-氯苯并噻吩-2-基428.11.92
334-苯氧基苯基430.21.92
实例34
制备(3'S)-l'-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯垸盐酸盐
步骤1)(3'S)-l'-(4-氟苯甲酰基)-l，3'-二吡咯浣
将4-氟苯甲酸(1.5 g, 10.71 mmol)于二氯乙垸DMF(4:1)中的溶液用四氟硼酸O-苯 并三唑-l-基-MW,W',W'-四甲脲盐(4.13 g， 12.85 mmol)和N-甲基吗啉(5.41 g， 53.55 mmol) 处理，接着用(3'S)-l，3'-二吡咯垸(2.52 g， 11.77 mmol)于二氯乙烷DMF(4:l)中的溶液处 理。将反应混合物在室温下搅拌3小时且用饱和碳酸氢钠中止反应。分离各相。将水相 用乙酸乙酯萃取。将有机相与萃取物合并，依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸 镁干燥且在真空中浓縮。将所得残余物通过急骤管柱色谱纯化以提供呈白色固体状的 (3W)-r-(4-氟苯甲酰基)-l，3'-二吡咯垸(57呢)。
步骤2)(3'S)-l'-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷盐酸盐 将(3'S)-r-(4-氟苯甲酰基)-l，3'-二吡咯垸(0.011 g， 0.381 mmol)于二甲到15(TC历时20分钟且冷却到室温。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和氯 化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓縮。将所得残余物通过急骤管柱色谱(二氧 化硅，甲醇二氯甲烷5:95)纯化以提供呈黄色油状的标题产物的游离胺。将所述油状物 溶解于异丙醇和乙醚(1:10)中，用l.ON存于乙醚中的HC1处理且过滤。将滤饼干燥以提 供0.021 g(16呢)呈黄色固体状的标题产物，其通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS [351.3 m/e (M+H)]。 实例35-43
制备(3'S)-l'-[4-(经取代的苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯垸盐酸盐化合物
1)
<formula>formula see original document page 29</formula>
2) HCl
使用与实例34步骤2中所描述基本上相同的程序且使用所需酚来获得展示于表IV 的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴定。 表IV
实例编号
R
R'
%产率
熔点'C
4-CH3 34 98-100 351.3
3- OCH3 34 82-84 367.2 4-C1 21 -- 371.2
4- OCH3 16 — 367.2 4-CI 35 123-125 385.2
4-CH3 33 124-126 385.2
41 2-CH3 H 9 — 351.3
42 H 4-咪唑—l—基 28 — 403.2
43 H 4-CN 12 — 362.3
H H H H c _v
5 6 7
9 o
3 4实例44
制备(3'S)-l'-(4-苯氧基苯甲酰基)-l，3'-二吡咯烷盐酸盐
将100mg(3'S)-r-(4-氟苯甲酰基)-l，3'-二吡咯烷(0.4mmo1)、 1.5当量酚和2.0当量碳 酸铯于1 mL DMF中的混合物在CEM微波容器中照射10分钟。将反应混合物冷却到室 温且通过吉尔森(Gilson)反相色谱纯化以提供标题产物的游离胺。将游离胺用醚性HC1 处理且在真空中蒸发至干燥以提供标题产物，其通过NMR和质谱分析加以鉴定。[M+H] 337.4。
实例45-53
制备(3'S)-l'-(4-苯氧基苯甲酰基)-l，3'-二吡咯烷
使用与实例44中所描述基本上相同的程序且使用所需经取代酚试剂来获得展示于 表V中的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴定。 表V实例编号 R3 [M+H]
45 4-氟苯基 355.2
46 4-氟-2-甲基苯基 369.4
47 3-氯-4-氟苯基 389.9
48 3-氟苯基 355.4
49 2-氯-4-氟苯棊 389.9
50 喹啉-4-基 388.5
51 4-氯萘-1-基 421.9
52 4-(4-氟苯氧基)苯基* 447.5
53 3-(3-氟苯氧基)苯基* 447.5
*当氟化物的置换发生一次以上时作为副产物分离。 实例54
对人类组织胺H3受体细胞株中甲基组织胺结合的评估
由以下方式评估测试化合物对于组织胺3(H3)受体的亲和力。使经稳定转染的 HEK293T细胞生长于含有10%热灭活FBS和G-418(500 ing/ml)的DMEM中。将细胞从 平板上刮落，转移到离心管中，通过在SorvallRT7Plus离心机(2000 rpm IO分钟，4°C) 中离心而在PBS中洗涤一次。将所得离心块保存在-80'C下以备用。将细胞再悬浮于缓冲 液(50 mM Tris， pH:7.5)中且置于杜恩斯均化器(Dounce homogenizer)中，运作10次以使 细胞均化。通过离心(Sorvall RT7 Plus ， 1800 rpm 10分钟，4°C )将匀浆旋转至下部。将上 清液置于Corex管中且通过离心(Sorvall RC 5c Plus, 17,000 rpm 20分钟，4'C)旋转至下 部。将离心块再悬浮于缓冲液(50mMTris， pH7.5)中。使用Micro-BCA蛋白质测定来测 定蛋白质浓度(pg/pl)。在96孔微量滴定板中以250 的总体积进行结合分析。在10 pM 环苯普匹(clobenpropit)存在下测定非特异性结合。最终放射性配体浓度为1 nM。使用贝 克曼贝尔麦克(Beckman Biomek) 2000连续稀释测试化合物至100 pM至100 pM的最终 近似范围。将膜悬浮于缓冲液中，使用设定在功率设定5下的Vitris机械均化器以10秒 内2次冲击的速度使其均化。将10吗膜添加到各孔中。在3(TC下培养1小时之后，通 过添加冰冷缓冲液且用帕克菲特迈特收集器(Packard Filtermate Harvester)经由以1% PEI预浸透1小时的GF/B过滤器快速过滤来终止反应。将平板在37'C下干燥l小时且将60 pL 微森特闪烁流体(Microscint Scintillant)添加到各孔中。在帕克拓普康(Packard Top Count) NXT上测量每孔CPM。以nM为单位测定Ki值。由1<:5()(也就是置换50%的放射性配体 的特异性结合的竞争性配体浓度)计算Ki。CPM值表示为特异性结合％且对比化合物浓度 绘制成图。使用四参数逻辑拟合法拟合曲线且确定ICso值。使用陈-普鲁索夫 (Cheng-Prusoff)等式由ICM)计算Ki: pKi=IC50/l+(L/Kd)，其中L^用于分析的游离放射 性配体的浓度且Kd为受体的放射性配体的解离常数。通过计数经稀释的放射性配体的等 分试样(对应于添加到各孔的放射性配体)测定每次实验的L且先前已在相同条件下对所 述细胞株/放射性配体测定Kd。
对组织胺受体H3拮抗活性的环状AMP分析
将稳定的H3细胞保持于组织培养烧瓶中具有高葡萄糖、10% FBS、 IX pen/strep、 500 pg/ml GY18的DMEM中直到进行实验。去除培养基且将细胞用PBS w/Ca+十和Mg+十加 上500 IBMX洗涤两次。随后通过轻敲烧瓶侧部使细胞脱落且将其再悬浮于相同缓冲 液中。将2,000个细胞/孔用1 pM组织胺加上10 nM弗斯可林(forskolin)加上各种浓度的 化合物以30 的总体积在3(TC下于％孔板中培养30分钟。最终测试化合物浓度范围 在满对数稀释下介于10-4M至10-9.5 M。使用来自Discoverx,目录号900041的HitHunter cAMP试剂盒根据制造商用法说明书测量环状AMP含量。使用拓普康(Top Count)(帕 克(Packard))检测化学发光信号。将接受10 弗斯可林加上100 nM组织胺的对照细 胞中的环状AMP含量视为0%，且将接受10 弗斯可林加上100 nM组织胺加上1 |iM 环苯普匹的细胞中的环状AMP含量视为100%。数据表示为对照呢且使用普林斯(Prizm) 软件进行分析。使用以下等式计算Kb值KI^EC5Q或ICW[l+(配体/Kd)]。数据展示于 下表VI中。
对于表VI
A=S10 nM
B=10.1 nM-50.0 nM
C=50.1 nM-100 nM
D=>100 nM
表VI实例编号 H3结合Ki
_ _(5M)_ _cAMPKb (nM)
1A—
3——
4D—
5——
6D10.8
7D14
8——
9——
10——
11D—
12——
13D—
14——
15D一
16D—
17D57
18——
19D—
20——
21D—
22D—
23D—
24D—
25D—
26D—
27D—
28D—
29D—
30D—
31D—
32D—
33D—
34B一
35B—
36B一
37B一
38B—
39A—
40A—
41A—
42A—
43A—
44A—
45A—
46A—
47A—
48A—
49A—实例编号 H3结合Ki
_ _(nM)_ _cAMPKb(nM)
^ X ^
51 D —
52 B —
53 B —
权利要求
1. 一种式I化合物其中X为CO、CH2或SOm；Y为NR6、NR6CO、O或SOp；m和p各自独立地为0或1或2的整数；R1和R2各自独立地为H或视情况经取代的烷基，或R1和R2可与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选自N、O或S的额外杂原子；R3为NR7R8或各自视情况经取代的芳基或杂芳基，其限制条件为当Y为NR6、O或SOp时，则R3必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基；R4和R5各自独立地为H、卤素、OR9或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R6和R9各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且R7和R8与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或三环9至11元环系统，所述环系统视情况含有1至3个选自N、O或S的额外杂原子；或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中X为CO或CH2。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中Y为NR6、 NR6CO或0。
4. 如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R,和R2与其所连接的原子 结合在一起形成视情况经取代的5元环。
5. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中Y为O。
6. 如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中X为CO。
7. 如权利要求1所述的化合物，其为下列化合物中的一者(3'S)-1'-(4-苯氧基苯甲酰基)-1,3'-二吡咯烷；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-]-基l羰基苯基)-l-萘甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基羰基苯基)喹啉-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-]-基-羰基1苯基)-l-苯并噻吩-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)妣咯烷-]-基—羰基,苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-]-基.羰基1苯基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-J隱基-羰基1苯基)批啶-2-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基j苯基)噻吩并[3 ，2-d]嘧啶-4-胺；N匿(4-([3-(二甲氨基)吡咯烷--基]羰基j苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基j苯基)异喹啉-l-胺；N-(4-{13-(二甲氨基)吡咯烷--基羰基'苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺;N-(4-{[3-(二屮氨基)吡咯烷-l-基:羰基1苯基)嘧啶-2-胺；l-[4-(l-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲f號基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；N-(4-([3-(二甲氨基)吡咯烷-]-基羰基>苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺;N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基l羰基l苯基)-lH-吲哚-5-月安；3-氯->"(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基l羰基}苯基)-2-萘甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基l羰基l苯基)异喹啉-l-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基j羰基i苯基)-l-甲基-lH-吲哚-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基]羰基}苯基)-1，2,3,4-四氢萘-2-甲酰胺;N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基]羰基}苯基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺;N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基]羰基}苯基)—4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基]羰基}苯基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺;N-(4-{[3-(、二甲氨基)吡咯垸-i-基]羰基}苯基)联苯-4-甲酰胺；5- 溴—N-(4-([3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺； 4-环己基-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)苯甲酰胺；6- 氯—N-(4—U3-(一.甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基)苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺;3- 氯-N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)-l-苯并噻吩—2-甲酰胺 N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-苯氧基苯甲酰胺 N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)喹啉-5-胺；1-[4-(2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)苯甲酰基]-^>]-二甲基吡咯烷-3-胺；l-[4-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基傳甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(3'S)-r-(4-苯氧基苯甲酰基)-l，3'-二吡咯垸；(3'S)-l'-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯垸:(3'S)-r-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-U'-二吡咯烷；(3'S)-l'-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷;(3'S)-l'-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]-l,3'-二吡咯烷;(3'S)-r-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯垸;4- {4-[(3'S)-l，3'-二吡咯烷-l1-基羰基]苯氧基}喹啉； (3'S)-r-(4-[4-(lH-咪唑-l-基)苯氧基]苯甲酰基l-l,3'-二吡咯烷; 4-{4-[(3'S)-l，3'-一.吡咯烷-l'-基羰基]苯氧基)苯屮腈； (3'S)-r-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基l-l，3'-::吡咯烷; (3'S)-1'-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3'-二吡咯烷; (3'S)-l'-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-l，31-二吡咯垸; (3'S)-r-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷; (3'S)-l'-[4_(4—甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯烷； (3'S)-l'-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3'-二吡咯烷; (3'S)-l'—[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)苯甲酰基H，3'-二吡咯垸； (3'S)-l'-[4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯垸; (3'S)-l'-H-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基)-l，3'-二吡咯烷; (3'S)-1'-{4-[3-(3-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基}-1，3'-一.吡咯烷； (3'S)-r-(4-[(4-氯-1-萘基)氧基]苯甲酰基}-1,3'-二吡咯烷; 其立体异构体；以及其医药学上可接受的盐。
8. —种治疗有需要的患者与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢神经系统 病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的如权利要求1至7中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述病症为认知障碍、发育障碍或睡眠障碍。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述病症为认知障碍。
11. 如权利耍求10所述的方法，其中所述病症选自由以下病症组成的群组阿兹海默 氏症(Alzheimer's disease);学习障碍；注意力缺陷障碍；以及精神分裂症。
12. —种抑制H3受体的方法，其包含使所述受体与有效量的如权利要求1至7中任一 权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐接触。
13. —种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的如权利要求1至7中任 一权利耍求所述的式I化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐。
14. 一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包含使式II化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中Z为Cl或OH且Y、 R3、 R4和R5如针对式1所描述，与式III的胺在碱存在 下且视情况在溶剂存在下反应，其中R,和R2如针对式I所描述。
全文摘要
本发明提供一种式(I)化合物和其用于治疗与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢神经系统病症的用途。
文档编号C07D401/12GK101432261SQ200780015538
公开日2009年5月13日 申请日期2007年5月16日 优先权日2006年5月19日
发明者德里克·塞西尔·科尔, 玛格达·阿瑟兰, 约瑟夫·雷蒙德·斯托克, 金智寅 申请人:惠氏公司