专利名称：新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它们的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物 和它在药物组合物生产中的应用。发现本发明的化合物是烟碱样乙酰 胆碱受体的胆碱能配体。
由于它的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种与中枢神 经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍， 与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有 关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由化学物质滥用 终止所导致的戒断症状。
背景技术：
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种胆碱能受体类型发挥其 生物效应，即毒覃碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体 (nAChR)。
众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙 酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，大量针对于记 忆相关障碍治疗的药剂开发的研究已经集中于毒萆碱样乙酰胆碱受体 调节剂的合成。
但是，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱 能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和 由直接与酒精中毒相关的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。实际上， 若千CNS障碍可以归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺 乏或5-羟色胺能缺乏。
W0 2005/074940描述了可用作烟碱样受体调节剂的二氮杂双环壬
4基苯基-、吡啶基-、哒嗪基-和噻二唑基-衍生物。但是，没有公开本 发明的二氮杂双环壬基嘧啶基衍生物。
发明内容
本发明致力于提供新颖的烟碱样受体调节剂，这些调节剂可用于
治疗涉及胆碱能受体、尤其是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。
由于它的药理学特征，本发明的化合物可以用于治疗多种与中枢 神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍， 与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有 关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由化学物质滥用 终止所导致的戒断症状。
本发明化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试 剂，特别是体内受体成像(神经成像)，它们可以被标记或未标记的 形式使用。
在其第一个方面，本发明提供了新颖的1，4-二氮杂-双环[3. 2.2] 壬基嘧啶基衍生物，它是^[2-(1， 4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-
嘧啶-5-基]-苯曱酰胺，
或其药学上可接受的盐。
在其第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的 本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物、或其药学上可 接受的加成盐、或其前药，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一个方面，本发明涉及本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2.2]壬 基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于生产药物组合物/药 物的用途，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或减轻包括人在内的 哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体 的调节有应答。
在最后一个方面，本发明提供了治疗、预防或减轻包括人在内的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对胆碱
能受体的调节有应答，该方法包含下述步骤给有此需要的活的动物 体施用治疗有效量的本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基 衍生物。
对于本领域技术人员而言，从下面的详述和实施例，本发明的其 它目的将显而易见。
发明详述
1, 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物
在第一个方面，提供了新颖的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶 基衍生物。本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物是
^[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰
胺；
或其药学上可接受的盐。
在一个更优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2, 2] 壬基嘧啶基衍生物是舲[2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶 -5-基]-苯甲酰胺盐酸盐。
认为2个或多个本文所述实施方案的任意组合在本发明的范围内。
药学上可接受的盐
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物可以被提 供成任意适合于目标给药的形式。适合的形式包括本发明化合物的药 学上(即生理学上)可接受的盐和前药或前体药物形式。
药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括，无毒的无机与有 机酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐、从氢溴酸衍生的氢溴酸盐、 从硝酸衍生的硝酸盐、从高氯酸衍生的高氯酸盐、从磷酸衍生的磷酸 盐、从硫酸衍生的硫酸盐、从甲酸衍生的曱酸盐、从乙酸衍生的乙酸 盐、从阿康酸衍生的阿康酸盐、从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、从苯磺酸衍生的苯磺酸盐、从苯甲酸衍生的苯曱酸盐、从肉桂酸衍生的肉 桂酸盐、从柠檬酸衍生的柠檬酸盐、从双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、 从庚酸衍生的庚酸盐、从富马酸衍生的富马酸盐、从谷氨酸衍生的谷 氨酸盐、从羟基乙酸衍生的羟基乙酸盐、从乳酸衍生的乳酸盐、从马 来酸衍生的马来酸盐、从丙二酸衍生的丙二酸盐、从扁桃酸衍生的扁 桃酸盐、从甲磺酸衍生的甲磺酸盐、从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、 从苯二甲酸衍生的苯二甲酸盐、从水杨酸衍生的水杨酸盐、从山梨酸 衍生的山梨酸盐、从硬脂酸衍生的硬脂酸盐、从琥珀酸衍生的琥珀酸 盐、从酒石酸衍生的酒石酸盐、从对曱苯磺酸衍生的对甲苯磺酸盐等。 可以借助本领域熟知的和已描述过的方法生成这类盐。
认为药学上不可接受的草酸等其它酸，可以用于制备可用作中间 体的盐，所述中间体用于得到本发明的化合物和其药学上可接受的酸 力口成盐。
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的药学上 可接受的阳离子盐的实例包括但不限于，含有阴离子基团的本发明化 合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨 酸盐和铵盐等。这样的阳离子盐类可通过本领域中熟知和描迷的方法 形成。
药学上可接受的加成盐的其它实例包括但不限于，无毒的无机和 有机酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲 酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨 酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸 盐、萘-2-磺酸盐衍生物、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐等。这样的盐类可通过本领域中 熟知和描述的方法形成。
本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明 1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的钠盐。标记的化合物
本发明化合物可以其标记或未标记的形式使用。在本发明上下文 中，该标记化合物具有一或多个原子，所述原子被具有不同于在自然 界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所置 换。所述标记可使所述化合物容易定量检测。
本发明的标记化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射 示踪剂或监测剂，并可用于体内受体成像。
本发明的标记化合物优选包含至少 一种放射性核素作为标记。发 射正电子的放射性核素均为可使用候选物。在本发明上下文中，放射
性核素优选选自4(氘)、^(氚)、13C、 "C、 1311、 1251、 1231和^。
用于检测本发明标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层 成像术(PET)、单光子成像计算机断层成像术(SPECT)、磁共振光谱法 (MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层成像术(CAT) 和它的组合。
制备1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的方法 本发明的1, 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物可以通过用
于化学合成的常规方法，例如那些在实施例中所述的方法制备。用于
本申请所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由商
购可得到的化学品制备。
本文所述反应的终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、
蒸馏、色谱等进行分离。
生物活性
本发明致力于提供烟碱样受体的新颖配体和调节剂，所述配体和 调节剂可用于治疗与胆碱能受体、尤其烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR) 有关的疾病或障碍。本发明化合物表现出突出的对烟碱样乙酰胆碱a7 受体亚型的选择性。
由于它的药理学特性，本发明化合物可以用于治疗多种疾病或病症，如与CNS有关的疾病，与PNS有关的疾病，与平滑肌收缩有关的
疾病，内分泌障碍，与神经变性有关的疾病，与炎症有关的疾病，疼 痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防或 緩解认知障碍，学习能力缺失，记忆缺失和功能障碍，唐氏综合征， 阿尔茨海默氏病，注意力缺陷，注意力涣散多动障碍(ADHD)，图雷 特综合征，精神病，抑郁症，双相性精神障碍，躁狂症，躁狂性抑 郁，精神分裂症，与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷，强迫观 念与行为障碍(OCD),惊恐性障碍，进食障碍例如神经性厌食，食欲 过盛和肥胖症，发作性睡病，伤害感受，AIDS-痴呆，老年性痴呆， 孤独症，帕金森病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩侧索硬化，焦虑，非 -0CD焦虑症，惊厥性障碍，癫痫，神经变性障碍，暂时性缺氧，诱发 的一申经变'ft， 3申经病，糖尿病'f生一申经病，periferic dyslexia,迟发 性运动障碍，运动过度，轻度疼痛，中度或重度疼痛，急性、慢性或 复发性特征的疼痛，偏头痛引起的疼痛，术后疼痛，幻肢疼痛，炎 性疼痛，神经性疼痛，慢性头痛，中枢性疼痛，与糖尿病性神经病、 治疗后神经痛或周围神经损伤有关的疼痛，食欲过盛，创伤后综合征， 社交恐怖症，睡眠障碍，假性痴呆，甘瑟综合征，月经前综合征， 晚黄体期综合征，纤维肌痛，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖，时 差综合征，心律失常，平滑肌收缩，心绞痛，早产，腹泻，哮喘， 迟发性运动障碍，运动过度，早泄，勃起困难，高血压，炎性障碍， 炎性皮肤障碍，痤疮，酒渣鼻，Chron氏病，炎性肠病，溃疡性结肠 炎，腹泻，或由成瘾物质使用终止所导致的戒断症状，所述成瘾物质 包括含烟碱的产品例如烟草，阿片样物质例如海洛因，可卡因和吗啡， 苯并二氮杂革类和苯并二氮杂革-样药物，和酒精。
在一个更优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防 或緩解疼痛，轻度或中度或重度疼痛，急性、慢性或复发性特征的疼 痛，偏头痛引起的疼痛，术后疼痛，幻肢疼痛，炎性疼痛，神经性 疼痛，慢性头痛，中枢性疼痛，与糖尿病神经病、治疗后神经痛或周围神经损伤有关的疼痛。
在一个更优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防 或緩解与平滑肌收缩、惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮 喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄或勃起困难有关的疾病、 障碍或病症。
在一个更优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防 或緩解神经变性障碍，暂时性缺氧或诱发的神经变性。
在一个更优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防
或緩解炎性障碍，炎性皮肤障碍，痤疮，酒渣鼻，Chron氏病，炎性 肠病，溃疡性结肠炎或腹泻。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防 或緩解糖尿病性神经病，精神分裂症，与精神分裂症有关的认知或注 意力缺陷或抑郁症。
最后，本发明的化合物可以用于治疗由成瘾物质使用终止所导致 的戒断症状。这样的成癥物质包括含烟碱的产品例如烟草，阿片样物 质例如海洛因，可卡因和吗啡，苯并二氮杂革和苯并二氮杂革-样药 物，和酒精。成瘾物质的戒断通常是特征在于焦虑和挫折、愤怒、焦 虑、专心困难、烦乱不安、心率减慢和开胃和体重增加的创伤性体验。
在本上下文中，"治疗，，涵盖了治疗、防止、预防、和緩解戒断 症状和戒瘾以及导致自愿减少成瘾物质摄入的治疗。
在另一个方面，本发明化合物用作诊断剂，例如用于鉴别和定位 不同组织中的烟碱样受体。
目前预期活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0.1至大约 1000 mg API/天，更优选大约IO至大约500 mg API/天，最优选大约 30至大约100 mg API/天，但取决于确切的给药方式、其给药形式、 考虑的适应症、患者和特别是所涉及的患者的体重，以及进一步地， 主治医师或兽医的偏好和经验。
药物组合物在另一个方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其包含治疗有
效量的本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物。
尽管用于治疗的本发明的化合物可以原料化合物的形式给药，但 优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种 辅剂、赋形剂、栽体、緩冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一 起引入药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本 发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接 受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、和任选地其它 本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成分。所述载体必须是"可接 受的"，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以通过适合预期治疗的任意适宜方式给 药。优选的给药途径包括口服给药，尤其是以片剂、胶囊、糖衣丸、 粉末剂、或液体形式和肠胃外给药，尤其是表皮的、皮下的、肌肉内 的或静脉内的注射给药。本发明的药物组合物可以由任意技术人员使 用适合目标制剂的标准方法和常规技术来生产。当需要时，可以采用 适合产生活性成分持续释放的组合物。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、 肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、 肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物 组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末剂和液 体气雾剂给药或通过緩释系统给药的药物组合物。合适的緩释系统的 例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述 基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可将本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物 与常规的辅剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形 式。这样的形式包括固体，并尤其是片剂、填充胶囊、粉末剂和丸剂 的形式、以及液体，尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂 和填充上述形式的胶囊，所有这些形式均用于口服，用于直肠给药的
ii栓剂以及用于肠胃外使用的无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其 单位剂量形式可包括常规比例的常规成分，含有或不含其它的活性化 合物或成分，并且这样的单位剂量形式可含有与预期每日所应用的剂 量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物可以各种 口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，下述剂型可包含作 为活性成分的本发明化合物或本发明化合物药学上可接受的盐是显而 易见的。
为从本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物制备 药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制 剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶嚢、扁嚢剂、栓剂以及可分散的颗粒 剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、调味剂、增溶剂、 润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在粉末剂中，载体为细粒固体，其与细分的活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的栽体以适当的比例 混合并压制成所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含5%或10%至约70%的活性化合物。合适 的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语"制剂"意指包括活性化合物与作为载体的包嚢材料的制剂，所述 包嚢材料提供胶嚢，其中含或不含载体的活性成分被栽体包裹，载体 由此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、 粉末剂、胶囊、丸剂、扁嚢剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体 形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物熔化，并通过搅拌使活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔 化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳骨剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。 例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。
因此，根据本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物 可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如推注或连续输注)的制剂，并可 以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位 剂量形式或以多剂量容器提供。所述组合物可采取油性或水性载体的 混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂 和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无 菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的栽体如无菌的、 无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需 要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水悬浮液可通过将细分活性组分分散在含粘性 物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、 或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体 形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之 外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、緩沖剂、人造和天 然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2.2]壬
基嘧啶基衍生物配制成软骨剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。例如，软骨
剂和霜剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而
成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化
剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖
和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘 油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂(pastilles);以及在 合适的液体栽体中包含活性成分的漱口剂。可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施 用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进
剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。 气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备 计量阀加以控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如在合适的粉末基质如乳 糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 中的化合物的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。 粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶 嚢或药筒)形式，或以借助吸入器从中进行粉末给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物 具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助 本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分緩释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这类形式中，制剂被细分为含 有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述 包装含有独立量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉 末。此外，单位剂量形式可以是胶嚢、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可 以是包装形式的适合数量的任何这些剂型。
用于口服给药的片剂或胶嚢和用于静脉给药的液体以及连续输注 液是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的 Reminaton's Pharmaceutical Sciences ( Maack Publishing Co. Easton， PA)上找到。
治疗有效剂量指的是活性成分的量，其可改善症状或病状。可在 细胞培养物或实验动物中通过标准药理学方法测定治疗效力及毒性、 例如ED^及LD5。。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数并可通过LD5。/EDs。的比值表示。优选显现出大的治疗指数的药物组合物。
当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、 剂量形式及给药方案，以及预期的结果而小心地调整给予的剂量，且 确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判 断范围之内，并可以根据本发明具体情况通过对剂量滴定而改变实际 剂量，以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约 500mg、优选从约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性成分/
单个剂量的药物组合物对于处理性治疗是合适的。
活性成分可以每日一剂或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1 lig/公斤(静脉内)及lng/公斤(口服)的剂量可以获得令人满意 的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/公斤(静脉内)及100mg/ 公斤(口服)。优选范围为从约0. ljug/公斤至约10mg/公斤/日(静 脉内)，且从约1 pg/公斤至约100mg/公斤/日(口月良)。
治疗方法
技术领域：
本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物是有价值 的烟碱样受体调节剂，因此可用于治疗多种涉及胆碱能功能障碍的疾 病以及多种对nAChR调节剂的作用有应答的障碍。
在另一个方面，本发明提供了治疗、预防或减轻包括人在内的活 动物体的疾病或障碍或病症的方法，其中该疾病、障碍或病症对于胆 碱能受体的调节有应答，且该方法包括给有此需要的包括人在内的活 的动物施用有效量的本发明的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基 衍生物。
在一个优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症与中枢神经系 统有关。
根据本发明预期的优选医学适应症是上述的那些。 目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000mg，优选每日10 至500mg，更优选每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应症，所涉及的患者及所涉及患者的体重，以 及进一步地，主治医师或兽医的偏好及经验。
实施例
参照下列实施例进一 步说明本发明，但是这些实施例无意以任何 方式限制所要求的本发明范围。
实施例1 制备实施例
所有涉及到空气敏感性试剂或中间体的反应均在氮气和无水溶剂 中进行。在后处理程序中使用硫酸镁作为干燥剂，且在减压下蒸发溶剂。
1， 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(中间体化合物)
才艮据J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (并才艮据下述稍稍改进 的方法)制备标题化合物。
1, 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(中间体化合物)
在氩气氛下，向1，4-二氮杂双环[3. 2.2]壬烷-3-酮(li8g; II3 mmol)于无水二嗜、烷(130 ml)的溶液中加入LiAlH4 (4.9 g; 130 mmol)。将混合物回流6小时，然后使它达到室温。向反应混合物中逐 滴加入水(5ml，于10ml 二 悉烷中)，将混合物搅拌O. 5小时，然后 通过玻璃过滤器过滤。蒸发溶剂，使用Kugelrohr装置在90X: (0.1 mbar)蒸馏残余物,得到1, 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(11. 1 g; 78%), 其为无色吸湿性物质。
1， 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷-3-酮(中间体化合物)
向3-查宁环酮盐酸盐(45 g; 278 mmol)于90 ml水的溶液中， 加入盐酸羟胺(21 g; 302 mmol)和醋酸钠(CH3C00H x 3H20; 83 g; 610 mmol)，将混合物在70'C搅拌1小时，然后冷却至O"C。滤出分离的 结晶物(不洗涤)，并真空干燥，得到40. 0 g肟。在2小时期间，将3-查宁环酮將(40.0 g)分成小份加入到预热 至120。C的聚磷酸(190g)中。在反应过程中，溶液的温度保持在130 。C。加入所有肟后，在相同温度搅拌溶液20分钟，然后转移至搪瓷罐， 并使它达到室温。用碳酸钾溶液(500 g,于300 ml水中)中和该酸性 混合物，转入2000 ml烧瓶，用300 ml水稀释，用氯仿(3 x 600 ml) 萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，真空干燥固体残 余物，得到30. 0 g (77%)内酰胺混合物。
使从l，4-二嗜、烷(220 ml)得到的混合物进行结晶，产生15.8 g (40.5%) 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮无色大晶体，熔点为 211-212。C。
^[2-(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯曱酰 胺盐酸盐(化合物1)
在氢气氛下，搅拌4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂-双环 [3. 2. 2]壬烷(0. 86 g， 2.9 mmol)、钯(O. 25 g， 10%在活性炭上)和乙 醇(50ml)的混合物10min(消耗200 ml氢气)。通过C盐过滤2-(l，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基胺的反应混合物，用乙醇(50 ml)洗涤。将2- (1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基胺的乙 醇溶液与苯甲酰氯(0. 41 g， 2. 90 mmol)混合，在室温搅拌15 h。通 过加入于乙醇中的盐酸，标题产物作为盐酸盐沉淀出来。产量0.38g (36%)。 [M+H]+的LC-ESI-HRMS显示324. 1817 Da。计算值324. 182435 Da，偏差-2. 3 ppm。
4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-1, 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷游离碱 (中间体化合物)
在室温搅拌1， 4-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷(0. 87 g， 6. 90 mmol)、 2-氯-5-硝基-嘧啶(l. 56 g， 6.27 mmol)和二噁烷(75 ml)的混合物15 h。加入碳酸氩钠水溶液(20 ml， 10%)，随后用醋酸乙酯(3x 20 ml) 萃取。干燥有机相，蒸发，分离黄色粉末。产量0.86g (55%)。熔点135-139。C。
实施例2
大鼠脑中3H-a-环蛇毒素结合的体外抑制
在此实施例中，在基本上如例如WO 2006/087306所描述进行的标 准试验中，测定本发明的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物 结合烟碱样受体a广亚型的亲和力。
将实验值表示为IC5。(将311-a-环蛇毒素的特异性结合抑制50%的 受试物质的浓度)。
在下面的表1中显示了所述实验的结果。
表1
3H-a-环蛇毒素结合的抑制
化合物编号IC5。 (一
1< 0. 1
18
权利要求
1. 1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物，它是N-[2-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的1,4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物， 它是(1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰 胺盐酸盐。
3. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-2中任一项的 1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物，或其药学上可接受的加 成盐、或其前药，以及至少一种药学上可接受的栽体或稀释剂。
4. 权利要求1-2中任一项的1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶 基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于生产治疗、预防或减轻包括 人在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所 述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。
5. 根据权利要求4的用途，其中所述疾病、障碍或病症是认知障 碍，学习能力缺失，记忆缺失和功能障碍，唐氏综合征，阿尔茨海 默氏病，注意力缺陷，注意力涣散多动障碍(ADHD)，图雷特综合征， 精神病，抑郁症，双相性精神障碍，躁狂症，躁狂性抑郁，精神分 裂症，与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷，强迫观念与行为障碍 (0CD)，惊恐性障碍，进食障碍例如神经性厌食，食欲过盛和肥胖症， 发作性睡病，伤害感受，AIDS-痴呆，老年性痴呆，孤独症，帕金森 病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩侧索硬化，焦虑，非-0CD焦虑症，惊 厥性障碍，癫痫，神经变性障碍，暂时性缺氧，诱发的神经变性，神经病，糖尿病性神经病，periferic dyslexia,迟发性运动障碍，运 动过度，轻度疼痛，中度或重度疼痛，急性、慢性或复发性特征的疼 痛，偏头痛引起的疼痛，术后疼痛，幻肢疼痛，炎性疼痛，神经性 疼痛，慢性头痛，中枢性疼痛，与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或 周围神经损伤有关的疼痛，食欲过盛，创伤后综合征，社交恐怖症， 睡眠障碍，假性痴呆，甘瑟综合征，月经前综合征，晚黄体期综合 征，纤维肌痛，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖，时差综合征，心 律失常，平滑肌收缩，心绞痛，早产，腹泻，哞喘，迟发性运动障 碍，运动过度，早泄，勃起困难，高血压，炎性障碍，炎性皮肤障 碍，痤疮，酒渣鼻，Chron氏病，炎性肠病，溃疡性结肠炎，腹泻， 或由成瘾物质使用终止所导致的戒断症状，所述成瘾物质包括含烟碱 的产品例如烟草，阿片样物质例如海洛因，可卡因和吗啡，苯并二 氮杂革类和苯并二氮杂革-样药物，和酒精。
6.治疗、预防或减轻包括人在内的活的动物体的疾病、障碍或病 症的方法，所述障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方 法包括给有此需要的活的动物体施用治疗有效量的权利要求1-2中任 一项的1， 4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬基嘧啶基衍生物的步骤。
全文摘要
本发明涉及新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它在药物组合物生产中的应用。发现本发明的化合物是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它的药理学特征，本发明的化合物可以用于治疗多种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)有关的胆碱能系统的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
文档编号C07D471/00GK101454322SQ200780019226
公开日2009年6月10日 申请日期2007年5月29日 优先权日2006年5月30日
发明者D·B·蒂莫曼, D·彼得斯, E·O·尼尔森, G·M·奥尔森, S·C·娄埃克尔 申请人:神经研究公司