用于治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症的2-吡嗪酮衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症的2-吡嗪酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及2-吡。秦酮(2-pyrazinone)衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
：弹性蛋白酶可能是体内最有破坏性的酶，其具有降解几乎全部结締组织组分的能力。许多病理病症都已经暗含了由弹性蛋白酶引起的非受控蛋白水解降解作用。人嗜中性弹性蛋白酶(Humanneutrophilelastase，hNE)是丝氨酸蛋白酶胰凝乳蛋白酶超家族中的一员，所述人嗜中性弹性蛋白酶是一种贮存在嗜中性嗜苯胺蓝颗粒中的33-KDa酶。在嗜中性白细胞中，NE的浓度超过5mM并且其总细胞量据估计高达3pg。一旦激活，NE迅速从颗粒释放进入细胞间隙中，有一部分与嗜中性白细胞细胞质膜保持结合(参见Kawabat等人.2002，Eur.J.Pharmacol.451,1-10)。NE主要的胞内生理功能是降解由嗜中性白细胞吞噬的外来有机分子，而胞外弹性蛋白酶的主要靶标是弹性蛋白(JanoffandScherer，1968,J.Exp.Med.128，1137-1155)。与其它蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE能够降解几乎所有的胞外基质和关4建血浆蛋白，在这一点上，它是独一无二的(参见Kawabat等人，2002，Eur.J.Pharmacol.451,1-10)。它降解多种胞外基质蛋白质，例如弹性蛋白、3型和4型胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白、细胞因子等等(Ohbayashi,H.，2002,ExpertOpin.Investig.Drugs,11，965-980)。NE是在慢性肺病(包括上皮损伤)中所观察到多种病变的主要共同介质(mediator)(Stockley，R.A.1994,Am.J.Resp.Crit.CareMed.150,109-113)。NE的破坏性角色几乎在40多年前就已经确定下来，当时Laurell和Eriksson报道了慢性病气流阻塞和肺气肿与血清a,-抗胰蛋白酶缺陷有关(LaurellandEriksson,1963,Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)。随后，a广抗月夷蛋白酶被确定为最重要的人NE的内源性抑制剂。人们认为，人NE和内源性9抗蛋白酶之间的失恒是导致肺组织中存在过量人NE的原因，而过量人NE一皮认为是慢性阻塞性肺病(COPD)的主要致病因素。如同主要在肺气肿中所观察到的那样，过量的人NE表现出显著的破坏性行为(destructiveprofile),主动参与破坏正常的肺结构，接着不可逆地扩大呼吸气腔(respiratoryairspace)。在ocr蛋白酶抑制剂缺陷小鼠中，肺中嗜中性白细胞募集度增加，这种增加与增加的肺弹性蛋白酶负担和肺气肺相关(Cavarra等人，1996,Lab.Invest.75,273-280)。支气管肺泡灌洗液中NEoCi-蛋白酶抑制剂复合物水平较高的个体与较低水平的个体相比，前者在肺功能方面显示出显著加速的衰退(Betsuyaku等人，2000，Respiration,67,261-267)。经由气管在大鼠中滴注人NE会导致肺出血、急性期间(acutephase)的嗜中性白细胞积聚和慢性期间(chronicphase)的肺气肿性改变(Karaki等人，2002,Am.J.Resp.Crit.CareMed"166，496-500)。研究已经表明，可通过用NE抑制剂进行预处理来抑制由NE引起的仓鼠的急性期肺气肿和肺出血(Fujie等人，1999，Inflamm.Res.48,160-167)。COPD的主要病理特征是嗜中性白细胞主导的气道炎症和气道粘液阻塞，包括嚢性纤维化和慢性支气管炎。NE破坏粘蛋白的产生，导致气道的粘液阻塞。据报道，NE增加主要呼吸性粘蛋白基因即MUC5AC的表达(Fischer，B.M&Voynow,2002,Am.J.Respir.CellBiol.，26,447-452)。经气雾剂向豚鼠给予NE，在接触的20分钟之内会产生大范围的上皮损伤(Suzuki等人，1996,Am.J.Resp.Crit.CareMed.，153,1405-1411)。此外，NE在体外会降低人呼吸上皮纤毛的搏动频率(beatfrequency)(Smallman等人，1984,Thorax,39，663-667),这与在COPD患者中观察到的粘液纤毛清除降低相一致(Currie等人，1984，Thorax,42,126-130)。在仓鼠气道中滴注NE导致粘液腺增生(Lucey等人，1985,Am.Resp.Crit.CareMed.,132,362-366)。在哮喘的分泌亢进中同样暗含了NE的作用。在变应原致敏的豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制剂阻止了杯状细胞脱粒和粘液分泌亢进(Nadel等人，1999,Eur.Resp,J.,13，190-196)。同样已经表明，NE在肺纤维化的发病机理中起了一定作用。在肺纤维化患者的血清中，NE:ar蛋白酶抑制剂复合物增加，这与这些患者的临床参数相关联(Yamanouchi等人，1998,Eur.Resp.J.,11,120-125)。在人肺纤维化的鼠科模型中，NE抑制剂降低了博来霉素诱导的肺纤维化(Taooka等人，101997，Am.J.Resp.Crit.CareMed.,156,260-265)。进一步地，研究者已经证明，NE缺陷小鼠对博来霉素诱导的肺纤维化具有抗性(Dunsmore等人，2001，Chest，120，35S-36S)。已经发现，在发展成为ARDS的患者中，血浆NE水平升高，这暗示了NE在早期ARDS疾病发病机理中的重要性(Donnelly等人，1995,Am.J.Res.Crit.CareMed.,151,428-1433)。在肺癌区域中，抗蛋白酶和与抗蛋白酶复合的NE增力口(Marchandise等人，1989,Eur.Resp.J.2，623-629)。近期研究已经证明，NE基因启动子区域的多形性与肺癌的发展相关(Taniguchi等人，2002,Clin.CancerRes.,8,1115-1120)。由内毒素引起的试验动物急性肺损伤与NE水平的上升有关(Kawabata,等人，1999，Am.J.Resp.Crit.Care.,161，2013-2018)。已经证明，由气管内注入脂多糖引起的小鼠急性肺炎提高了支气管肺泡灌洗液中NE的活性，通过NE抑制剂可以显著地抑制所述活性(Fujie等人，1999，Eur.J.Pharmacol.,374,117-125;Yasui，等人，1995,Eur.Resp.丄，8,1293-1299)。在由肿瘤坏死因子a(TNFa)和(肉豆蔻酸佛波醇酯)醋酸酯(phorbolmyristateacetate,PMA)导致的离体灌注兔肺急性肺损伤模型中观察到嗜中性白细胞诱导的肺微血管渗透性增加，NE同样在其中扮演了重要角色(Miyazaki等人，1998,Am.J.Respir.Crit.CareMed.，157,89-94)。同样，已经有人提出NE在野百合碱诱导的肺血管壁增厚和心脏肥大中扮演角色(Molteni等人，1989,BiochemicalPharmacol38，2411-2419)。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂能逆转野百合碱诱导的肺动脉高血压和大鼠肺动脉的重塑(Cowan等人，2000,NatureMedicine"6，698-702)。近期研究已经表明，丝氨酸弹性蛋白酶即NE或血管弹性蛋白酶是香烟烟雾(cigaratesmoke)诱导的豚鼠小肺动脉肌化中的重要因素(Wright等人，2002,Am.J.respir.Crit.CareMed.，166,954-960)。NE在实验性脑缺血损伤(Shimakura等人，2000，BrainResearch.，858,55-60)、局部缺血-再灌注性肺损伤(Kishima等人，1998,Ann.Thorac.Surg.65913-918)以及大鼠心脏心肌缺血(Tiefenbacher等人，1997,Eur.J.Physiol"433,563-570)中扮演了重要角色。在炎症性肠病中，例如，在克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎中，人NE在血浆中的水平显著高于正常水平(Adeyemi等人，1985,gut,26,1306-1311)。此外，也有人已经提出类风湿性关节炎发病机理中有NE参与的假设(Adeyemi等人，1986,Rheumatol.Int.，li6,57)。胶原诱导的小鼠关节炎发展可由NE抑制剂来抑制(Kakimoto等人，1995,CellularImmunol.165,26-32)。因而，人NE是已知的最具破坏性的丝氨酸蛋白酶之一，其涉及各种炎症性疾病。人NE的重要内源性抑制剂是ot广抗胰蛋白酶。人们认为，人NE和抗蛋白酶之间的失衡会产生过量的人NE,这导致非受控的组织破坏。可通过降低-抗胰蛋白酶可用性(availability)来扰乱蛋白酶/抗蛋白酶的平衡，所述(X广抗胰蛋白酶可用性的降低即可以通过用氧化剂(例如香烟烟雾)灭活来实现，也可以因遗传上不能产生足够的血清水平而产生。人NE已经牵涉多种疾病的促进或恶化，这些疾病例如肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、局部缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎以及肺动脉高压。
发明内容根据本发明，其因此提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，OR14——W…N、义/X—R5(I)其中F^表示氢或C广C6烷基；W表示包含至少一个选自氮、氧和石克的环杂原子的5-元杂环基团，其中至少一个环碳原子可任选被羰基替代；并且其中所述杂环基团任选被至少一个选自如下的取代基取代卤素、C广C4烷基、C广C4烷氧基、CN、OH、N02、被一个或多个F原子取代的d-C3烷基、被一个或多个F原子取代的C广C3烷氧基、NR'。R11、C三CR15、CONR'6r17、CHO、CrC4烷酰基、S(0)xR'8和OS02R'9;R"表示苯环或包含l至3个环氮原子的6-元杂芳环；所述苯环或杂芳环任选被至少一个选自如下的取代基取代卣素、d-Q烷基、C,-C4烷氧基、CN、OH、N02、被一个或多个F原子取代的C,-C3烷基、被一个或多个F原子取代的C广C3烷氧基、NRI2R13、C三CR30、CONR31R32、CHO、C2-C4烷酰基、S(0)pR33*OS02R34;NIRoR12r10、rII、r"和r"独立地表示H、d-C6烷基、曱酰基或c2-C6烷酰基；或者基团-NR"R"或-NRi2Ri3—起表示5至7元氮杂环基团(azacyclicring),该环任选含有另一个选自O、S和NR^的杂原子；R"和R邓独立地表示H、C广C3烷基或Si(ch3)3;R18、R19、R"和RM独立地表示H或d-C3烷基;，所述烷基任选被一个或多个F原子取代；W表示苯环或包含l至3个独立选自0、S和N的杂原子的五-或六-元杂芳环；所述苯环或杂芳环任选被至少一个选自如下的取代基取代卣素、C广C6烷基、氰基、C,-C6烷氧基、硝基、曱基羰基、NR35R36、被一个或多个F原子取代的C,-C3烷基或被一个或多个F原子取代的d-C3烷氧基；R"和R^独立地表示H或d-C3烷基；所述烷基任选进一步被一个或多个F原子取代；W表示氢或CrC6烷基，所述烷基任选被至少一个选自氟、羟基和C广C6烷氧基的取代基取代；X表示单键、O、NR^或基团-C广C6亚烷基-Y-,其中Y表示单键、氧原子、NR^或S(0;;并且所述亚烷基任选进一步被至少一个选自下述的取代基取代OH、卣素、CN、NR37R38、C广C3烷氧基、CONR39R40、C02R66、S02R41和S02NR"R"取代；或者R"和X结合在一起，使得基团-NR"X共同表示5至7元氮杂环基团(azacyclicring)，所述氮杂环基团任选含有另一个选自O、S和NR"的杂原子；所述环任选被d-C6烷基或NR"R"取代；所述烷基任选进一步被OH取代；Rs表示单环系统，所述单环系统选自i)笨氧基，ii)苯基，iii)5-或6-元杂芳环基团，该环包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，iv)饱和或部分不饱和的C3-C6环烷基环，或者v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环基团，该环包含至少一个选自氧、S(0》和NR^的环杂原子，其中至少一个环碳原子可以任选被羰基替代，或者rs表示双环系统，其中所述两个环独立地选自以上ii)、iii)、iv)和v)中定义的单环系统，其中两个环稠合在一起、彼此直接键接或者彼此^皮连接基团(likergroup)隔离，所述连接基团选自氧、S(0)t或C广C6亚烷基，所述亚烷基任选包含一个或多个选自氧、硫和NR"的内部或末端杂原子并且任选被至少一个选自羟基、氧代和d-C6烷氧基的取代基取代，所述单环或双环系统任选被至少一个选自以下的取代基取代氧4、、CN、OH、C广C6烷基、C,-C6烷氧基、囟素、NR47R48、N02、OS02R49、CO2R50、C(=NH)NH2、C(0)NR51R52、C(S)NR53R54、SC(=NH)NH2、NR55C(=NH)NH2、S(0)vR21、S02NR56R57、被一个或多个F原子取代的d-C3烷氧基和被S02R58取代或被一个或多个F原子取代的d-C3烷基；所述d-C6烷基任选进一步^皮至少一个选自以下的取代基取代氰基、羟基、CrC6烷氧基、C,-C6烷石危基和C(0)NR22R23;或者RS也可以表示H;R^表示氢、CrC6烷基、C,-C6烷基羰基或Q-C6烷氧基羰基；R"表示氢、C,-C6烷基或C3-C8环烷基；所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个独立选自以下的基团所取代OH、CN、C广C3烷氧基和CONR59R60;R"和R"独立地表示H、C广C6烷基、曱酰基或CVC6烷酰基；R47和R48独立地表示H、C广C6烷基、曱酰基、C2-C6烷酰基、S(0)qR"或S02NR62R63;所述烷基任选进一步被卣素、CN、CrC4烷氧基或CONR"R65取代；R"和R"独立地表示H、d-Ce烷基或C3-C6环烷基；p是0、l或2;q是0、l或2;r是0、l或2;t是0、l或2;w是0、l或2;x是0、l或2;v是0、l或2;R16、R17、R22、R23、R44、R45、R46、R49、R50R60、R62、R63、R64、R65R24R26、,525327R51R31R32、R39R40R42、R43R54、R55R56R57、R58R59R，丄、R，和R"各自独立地表示氢或Q-Q烷基。在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、烯基或炔基取代基或取代基团中的烷基部分可以为直链或支链。相似地，亚烷基也可以为直链或支链。在W的定义中，5-元杂环基团系统可以具有脂环族或芳族性质，因而其可以是饱和的环状系统或部分不饱和的环状系统或者完全不饱和的环状系统。W表示氢或d-C6烷基(例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。'在本发明的一个具体实施方案中，R'表示CrC4烷基或C,-C2烷基，尤其是甲基。W表示含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-元杂环基团，其中至少一个环碳原子可任选被羰基替代；并且其中所述杂环任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素(例如，氟、氯、溴或石典)、C广C4烷基(例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C广C4烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、氰基、OH、N02、被一个或多个F原子取代的C广C3烷基(例如，CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CH(CF3)^nCH2CH2CF3)、净皮一个或多个F原子取代的C广C3烷氧基(例如，OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCH(CF3)2和OCH2CH2CF3)、NR'。R11、C=CR15-C(0)NR16R17、CHO、QrC4烷酰基(例如，曱基羰基(乙酰基)、乙基羰基、正丙基羰基或异丙基羰基)、S(0)xR^。OS02R19。在一个实施方案中，基团R"和吡嗪酮环基团以l，2-位置关系键合于5-元环W上。在一个实施方案中，W表示5-元杂芳环基团，尤其是未经取代的5-元杂芳环基团。可使用的5-元杂环基团系统(其可以是饱和的或部分不饱的和或完全不饱和的)的实例包括以下基团中的任何一种吡咯烷基、四氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、喁唑基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异喝唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、呋咱基、三唑基和四唑基。基团W的优选环系包括吡唑基、噻唑基、喁唑基和咪唑基。在一个实施方案中，W表示吡唑基、三唑基、噻唑基、嚅唑基或咪唑基。在一个实施方案中，W表示吡唑基或三唑基。15R"表示苯环或包含l至3个(例如，一个、两个或三个)环氮原子的6-元杂芳环；所述苯环或杂芳环任选被至少一个(例如，一个、两个、三个或四个)选自以下的取代基取代卣素(例如，氟、氯、溴或石典)、C,-C4烷基(例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或7叙丁基)、C广C4烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、CN、OH、N02、被一个或多个F原子取代的C广C3烷基(例如，CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CH(CF3)*CH2CH2CF3)、被一个或多个F原子取代的C,-C3烷氧基(例如，OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCH(CF3)2和OCH2CH2CF3)、NR12R13、C三CR30、CONR31R32、CHO、C2-C4烷酰基(例如，曱基羰基(乙酰基)、乙基羰基、正丙基羰基或异丙基羰基)、S(0)pR33和OS02R34。包含l至3个环氮原子的6-元杂芳环基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒。秦基、吡。秦基和三溱基。优选的环系是吡啶基。在一个实施方案中，相对于基团W，基团R"的芳环上的一个取代基应当位于4-(对)位。在本发明的一个实施方案中，R"表示苯或包含l至3个环氮原子的6-元杂芳环；所述环任选被至少一个选自F、Cl、CN和CF3的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"表示苯基或吡啶基；所述环任选被至少一个选自F、Cl、CN和CFg的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"表示任选被一个或两个独立选自F、Cl、CN和CF3的取代基取代的苯基或吡啶基。在本发明的一个实施方案中，R"表示苯基或吡"定基；所述环被F、Cl或CN在4-(对)位取代并且任选纟皮进一步取代。在本发明的一个实施方案中，R"表示苯基或吡啶基；所述环被F、Cl或CN在4-(对)位取代。W表示苯基或包含l至3个(例如，一个、两个或三个)独立选自O、S和N的杂原子的五-或六-元杂芳环；所述环任选被至少一个(例如，一个、两个、三个或四个)选自以下的取代基取代卣素(例如，氟、氯、溴或碘)、C广Q烷基(例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氰基、d-C6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、硝基、16曱基羰基、NR35R36、被一个或多个F原子取代的C广C3烷基(例如，CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CH(CF3)2和CH2CH2CF3)以及被一个或多个F原子取代的C广C3烷氧基(例如，OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCH(CF3)^。OCH2CH2CF3)。在一个实施方案中，W表示被至少一个独立选自下列取代基(例如，一个、两个或三个取代基)取代的苯基或吡啶基环闺素、氰基、硝基、曱基、三氟甲基和曱基羰基的取代基。在一个实施方案中，R表示被一个或两个独立选自氟、氯、氰基、硝基和三氟曱基的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，W表示被一个或两个独立选自氟、氯和三氟曱基的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R表示被三氟曱基取代基取代(优选在间位取代)的苯基。在另一个实施方案中，R表示在间位被Br、Cl、CF3或CN取代的苯基。R"表示氢或d-C6烷基(例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个独立选自下列的取代基(例如，一个或两个取代基)取代氟、羟基和C,-C6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)。在一个实施方案中，W表示氢或d-C4烷基，所述烷基任选被一个或两个独立选自羟基和d-C4烷氧基的取代基取代。在另一个实施方案中，114表示氢。在本发明的一个实施方案中，X表示单键或基团-C!-C6亚烷基-Y-，其中Y表示单键、氧原子、NR^或S(0)w;所述亚烷基任选进一步被OH、卤素、CN、NR37R38、C广C3烷氧基、CONR39R4°、C02R66、3021141和80^11421143取代。在本发明的一个实施方案中，X表示单键或基团-d-c6亚烷基-Y-,其中Y表示单键、氧原子、NRM或S(0)w;所述亚烷基任选进一步被OH、卤素、CN、NR"R38、C,-C3烷氧基、CONR39R40、S02R4'和S02NR42r43取代。17在本发明的一个实施方案中，X表示基团-d-C6亚烷基-Y-,并且Y表示单键且所述亚烷基部分是直链或支链的C广C6或CVCj或d-C2亚烷基，所述亚烷基任选被OH、卣素、CN、C02R"或C!-C3烷氧基取代。在本发明的一个实施方案中，X表示基团-d-Q亚烷基-Y-，并且Y表示单键且亚烷基部分是直链或支链的CrC6亚烷基或d-C4亚烷基或C广C2亚烷基，所述亚烷基任选被OH、卣素、CN、d-C3烷氧基取代。在本发明的另一个实施方案中，X表示未取代的d-C2亚烷基，尤其是亚曱基。在本发明的另一个实施方案中，X表示单键。在本发明的一个实施方案中，R"和X结合在一起，使得基团-NWx共同表示5至7元氮杂环(azacyclicring)，该环任选含有另一个选自O、S和NR"的杂原子；所述环任选被C,-C6烷基或NR"R"取代；所述烷基任选进一步^皮OH取代。任选含有另一个选自O、S和NR"的杂原子的5至7元氮杂环的实例包括p比咯烷、哌啶、哌漆、吗啉以及全氢氮杂萆(perhydroazepine)。115表示单环系统，所述单环系统选自i)苯氧基，ii沐基，iii)5-或6-元杂芳环基团，该环包含至少一个(例如，一个、两个、三个或四个)独立选自氮、氧和硫的环杂原子，iv)饱和或部分不饱和的C3-Q环烷基环，或者v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环基团，该环包含至少一个独立选自氧、S(0》和NR^的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)，其中至少一个环碳原子可以任选被羰基替代，或者RS表示双环系统，其中所述两个环独立地选自以上ii)、iii)、iv)和v)中定义的单环系统，其中两个环稠合在一起、彼此直接键接或者彼此被连接基团隔离，所述连接基团选自氧、S(0)t或C广C6亚烷基，所述亚烷基任选包含一个或多个(例如，一个或两个)选自氧、硫和NR"的内部或末端杂原子并且所述亚烷基任选被至少一个(例如，一个或两个)独立选自羟基、氧代和C,-C6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)的取代基取代；所述单环或双环系统任选被至少一个独立选自以下的:f又代基(例如，一个、两个或三个取代基)取代(在环原子上)氧代(例如，形成N氧化物)、CN、OH、d-C6烷基(例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C,-C6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、卣素(例如，氟、氯、溴或缺)、nr47r48、no2、oso2r49、co2r5q、c(=nh)nh2、c(o)nr5r52、c(s)nr53r54、SC(=NH)NH2、NR55C(=NH)NH2、誦S(O)vR21、S02NR56R57、被一个或多个F原子取代的d-C3烷氧基(例如，OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCH(CF3)^oOCH2CH2CF3>:^及被S02R"取代或被一个或多个F原子取代的d-C3烷基(例如，CH2S〇2R58、CH2CH2S02R58、CH(S02R58)CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CH(CF3)^。CH2CH2CF3);所述C广C6烷基任选进一步被至少一个选自以下的取代基取代氰基、羟基、d-C6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、d-C6烷硫基(例如，曱硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙石克基、正丁石克基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基或正己硫基)以及-C(0)NR"R";或者R/也可以表示氢。5-或6-元杂芳环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、嚅唑基、1,2,4-嗝二唑基、1,3,4-哺二唑基、异嚅峻基、咪唑基、p比峻基、噻唑基、三唑基、四唑基、瘗二唑基、吡啶基、嘧。定基和吡。秦基。优选的杂芳环包括异^唑基、p比咬基、。米唑基和三峻基。除非另有说明，否则"饱和或部分不饱和的C3-C6环烷基环"表示任选含有一个或多个双键的3-至6-元非芳族环烷基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。优选的环烷基环是环丙基。除非另有说明，否则如上所述的"饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环基团"表示任选含有一个或多个双键并且任选含有羰基的4-至7-元非芳族杂环基团，所述非芳族杂环基团的实例包括四氢呋喃基、四亚曱基磺酰基、四氢吡喃基、4-氧代-4H-吡喃基(4H-吡喃-4-酮基)、吡咯烷基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、1，3-二氧戊环基(l,3-二氧杂环戊烷基)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、全氢氮杂革基(hexamethyleneiminyl，六亚曱基亚氨基)、吡咯19烷酮基和哌咬酮基。优选的饱和或部分不饱和4-至7-元杂环是吡咯烷酮基。其中两个环稠合在一起、；波此直4妄4建接或4皮此一皮连4妻基团隔离的双环系统的实例包括联苯基、p塞吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、苯基环丙基、萘基、茚满基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、色满基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、色烯基、异色满基(isocromanyl)、3H-吲咪基、1H-吲唑基、奎宁环基(quinuclidyl)、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、吗啉-4-基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二^恶英基(benzodioxinyl)、1,3-苯并二^英基(benzodioxinyl)以及3,4-二氢-异色烯基。在本发明的一个实施方案中，RS表示如上定义的取代单环系统。在本发明的另一实施方案中，R5表示如上定义的取代双环系统。在本发明的另一个实施方案中，RS表示H。在本发明的另一实施方案中，RS表示单环系统，所述单环系统选自i)苯氧基，ii)苯基，iii)5-或6-元杂芳环基团，该环包含一个或两个独立选自氮、氧和辟^的环杂原子，iv)饱和或部分不饱和的CrC6环烷基环，或者v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环基团，该杂环包含一个或两个独立选自氧、S(0》和NR^的环杂原子，其中至少一个环碳原子可以任选被羰基替代；或者115表示双环系统，其中所述两个环独立选自以上ii)、iii)、iv)和v)中定义的单环系统，其中这两个环稠合在一起、彼此直接键接或者彼此被连接基团隔离，所述连接基团选自氧、亚曱基和S(O)t;所述单环或双环系统被一个或两个独立选自OH、-S(0)vR"和d-C4烷基的取代基取代。在本发明更进一步的具体实施方式中，RS表示选自苯环或5-或6-元杂芳环的单环系统，所述杂芳环包含一个或两个独立选自氮和氧的环杂原子，所述单环系统被一个或两个独立选自OH、-8(0)#21和(^-(:4烷基的取代基取代。在本发明更进一步的实施方案中，RS表示被-S(0)vR"取代的笨基或吡啶基，其中v表示整数2。在本发明更进一步的实施方案中，w表示苯基，该苯基被一个或两个独立选自OH、-S(0)vR2'和C,-C4烷基的取代基取代。在本发明更进一步的实施方案中，RS表示H。在本发明更进一步的实施方案中，RS表示未取代的C3-C6环烷基环，尤其是环丙基。在一个实施方案中，x是2。在一个实施方案中，p是2。在一个实施方案中，R"和R"独立地表示H、C广Q烷基或C2-C3烷基羰基。在一个实施方案中，RU和R"独立地表示H、CrC3烷基或C2-C3烷基羰基。在进一步的实施方案中，R^表示氢、曱基、乙基、曱基羰基(乙酰基)、乙基羰基、曱氧羰基或乙氧羰基。在一个实施方案中，v是2。R"表示氢、d-C6烷基(例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或CrC8环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)；所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个独立选自OH、CN、d-C3烷氧基和CONR"R^的取代墓取代。在本发明的一个实施方案中，R"表示C,-C4烷基或C3-C6环烷基。在另一具体实施方案中，R"表示d-C3烷基(尤其是曱基、乙基或异丙基)或环丙基。在另一具体实施方案中，R"表示d-C3烷基(尤其是曱基、乙基或异丙基)或环丙基。在本发明的一个实施方案中，R15、R16、R17、R18、R19、R30、R33、R34、61R22、R23、R24、R26、R27、R31、R32、46R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、54、R65和R"各自独立地表示氢或C,-C3烷基，尤其是曱基、乙基、l-丙基或2-丙基。在本发明的一个实施方案中，R15、R16、R17、R18、R19、R30、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R47、R48、R61、R22、R23、R24、R26、R27、R31、R32、R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R35、R36、R37、R38、R47、R48、R<R39、R40、R42、R43、R44、R45、R'R56、R57、R58、R59、R60、R62、R63、R56、R57、R58、R59、R6。、R62、R63、R64、R65和尺66各自独立地表示氢或曱基。在本发明的一个实施方案中，R"表示H。在本发明的一个实施方案中，W表示曱基；W表示5-元杂芳环，并且基团R"和2-吡嗪酮环以1,2-位关系键接于所述5-元环W上；R"表示苯基或吡啶基；所述环任选被至少一个选自F、Cl、CN和CF3的取代基取代；RS表示被一个或两个独立选自氟、氯、氰基、硝基或三氟曱基的取代基取代的苯基；1、4、N、工、，X表示未取代的d-C2亚烷基，尤其是亚曱基；并且RS表示被一个或两个独立选自OH、-8(0)#21和(1-(:4烷基的取代基取代的苯基，其中v表示整数2。在本发明的一个实施方案中，W表示曱基；W表示5-元杂芳环，并且基团R"和2-吡。秦酮环以l,2-位关系连接于所述5-元环W上；R"表示苯基或吡啶基；所述环任选被至少一个选自F、Cl、CN和C&的取代基取代；W表示被一个或两个独立选自氟、氯、氰基、硝基或三氟曱基的取代基取代的苯基；R"表示氢；X表示未取代的d-C2亚烷基，尤其是亚曱基；并且R5表示H。在本发明的一个实施方案中，R"表示甲基；W表示吡唑环或三唑环，并且基团R"和2-吡嗪酮环以1,2-位关系连接于所述5-元环W上；R"表示苯基或吡啶基；所述环被F、Cl或CN在4-(对)位取代；22W表示在间位被Br、Cl、CF3或CN取代的苯基；W表示氢；X表示直链或支链的C广C4亚烷基，其任选一皮OH、卣素、CN、C02R66或C，-C3烷氧基取代；并且R5表示H。本发明化合物的实例包括如下化合物和任一化合物药学上可接受的盐6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3,4-二氲吡嗪-2-羧酸甲基酰胺；6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸(5-曱磺酰基-他啶-2-基曱基)酰胺；6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸乙基酰胺；6-[1-(4-氰基-苯基)-l/Z-l，2，3-三唑-5-基]-N,5-二甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；2-[[6-[2-(4-氰基苯基)吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-羰基]氨基]乙酸叔丁酯；6-[3-(4-氯-苯基)-3//-[1,2，3]三唑-4-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3,4-二氩吡嗪-2-羧酸甲基酰胺；6-[2-(4-氯-苯基)-211-吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸甲基酰胺；^[1—(4-氰基苯基)-lH-吡唑-S-基]-N-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-3-氧代—4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[1—(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基]-N-(2-羟基-l,l-二曱基乙基)-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[1-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基]-N,N,5-三曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡溱-2-曱酰胺；6-[L(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)笨基]-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；6-[l-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[l-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基]-N,5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(II)其中L'表示离去基团(例如卤素或羟基)，并且R1、R3、R"和W如式(I)中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(III)其中X、114和115如式(1)中所定义；或者(b)使式(IV)化合物与亲核试剂R"-W-M反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(IV)其中Hal表示卣素原子并且X、R1、R3、114和115如式(1)中所定义，在亲核试剂中，R"和W如式(I)中所定义并且M表示有机锡或有机硼酸基基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；6-[l-(5-氰基吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-基]-N,5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[l-(5-氰基吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3，4-二氬吡嗪-2-曱酰胺；以及2—[[6—[2—(4_氰基苯基)吡唑-3_基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-羰基]氨基]乙酸。本发明进一步提供了制备如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括(a)使式(n)化合物与式(in)化合物反应，团；或者(C)当W表示p塞唑基或嚅唑基时，使式(V)化合物硫脲或甲酰胺与分别反应；(V)其中X、R1、R3、R4、R5和R"如式(I)中所定义，并且任选在(a)、(b)或(c)之后进行一个或多个如下步骤将所得化合物转化为本发明的其它化合物*生成所述化合物药学上可接受的盐。在步骤(a)中，反应可以在有机溶剂(例如二氯曱烷或N-曱基吡咯烷酉同)中，在例如0。C至溶剂沸点的温度便利地进行。如果必要或者需要的话，可以加入碱和/或偶联剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N,N'，N'-四曱基铋六氟磷酸盐)、H0AT(l-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBT(l-羟基苯并三唑水合物)或DIEA(N，N-二异丙基乙胺)。在步骤(b)中，反应可以在有机溶剂(例如DMF、NMP或曱苯或它们的混合物)中，在高温(即，环境温度po。c)以上，例如，在so。c至iso。c的范围内)，并且在适当过渡金属催化剂(例如双(三-叔-丁基膦)钇)的存在下便利地进行。如果必要或需要的话，可以加入;咸例如碳酸钾。在步骤(c)中，可以通过在适当有机溶剂(例如乙腈)中，在例如50。C至150。C的温度一起加热两种起始原料来便利地进行反应。本说明书的实施例部分中公开了制备式(I)化合物的具体方法。这些方法构成本发明的一个方面。必要的起始原料是可商购的、在文献中已知的或者可以用已知技术制备。本说明书的实施例部分中公开了制备某些关键起始原料的具体方法，这些方法构成了本发明的一个方面。使用标准方法，可以将式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物。式(II)、(IV)和(V)的某些中间体是新颖的。这些新颖的中间体形成了本-Ro、/:—R25发明的另一方面。本领域技术人员将会理解，在本发明的方法中，某些官能团(例如羟基或氨基)可能需要用保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可在适当的阶段包括添加和/或除去一个或多个保护基。在'ProtectivegroupsinOrganicChemistry'(editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973))以及'ProtectivegroupsinOrganicSynthesis'(3rdedition,T.W.greeneandRG.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999))中描述了官能团的保护和脱保护。以上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸酯、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解，本发明涵盖了式(I)化合物全部几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋物)的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明的一个方面。特别期望的是对映异构体纯的形式。式(I)化合物以及它们药学上可接受的盐具有作为药物，特别是作为丝氨酸蛋白酶(例如蛋白酶3和胰腺弹性蛋白酶，尤其是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶)调节剂的活性，因此在炎症性疾病和病症的治疗或预防中是有利的。式(I)化合物和它们药学上可接受的盐可用于治疗呼吸道疾病，例如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性译喘、内源性哮喘、外源性孝喘、运动诱发哮喘、药物诱发嗜喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌症状相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。式(I)化合物和它们药学上可接受的盐可用于治疗骨和关节疾病如与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮裤性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet，ssyndrome);晶体谦发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼掩、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动乐:K炎、高安动月永炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施综合4正(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；式(I)化合物和它们药学上可接受的盐可用于治疗由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏+>、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)。式(I)化合物和它们药学上可接受的盐可用于治疗皮肤疾病如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平苔癬、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞27增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；i^窝组织炎，包^r传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药渗；式(I)化合物和它们药学上可接受的盐可用于治疗眼科疾病如睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；目艮炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染。式(I)化合物和它们药学上可接受的盐可用于治疗胃肠道疾病如舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征、非炎性腹泻，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；式(I)化合物和它们药学上可接受的盐也可用于治疗心血管系统疾病如影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症。式(I)化合物和它们药学上可接受的盐也可用于治疗肺瘤如对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肺瘤；包括对转移性疾病和肺瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗。具体地，式(I)化合物以及它们药学上可接受的盐可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嚢性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压症、哮喘包括顽固性哮喘(refractiveasthma)、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以及胃粘膜损伤。更具体地，式(I)化合物以及它们药学上可接受的盐可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘以及鼻炎。28甚至更具体地，式(I)化合物以及它们药学上可接受的盐可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。因此，本发明提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗。在另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症中，对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的调节是有益的。在另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途.。在另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嚢性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压症、译喘包括顽固性哮喘(refractiveasthma)、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胃粘膜损伤。在另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。本说明书的上下文中，术语"治疗"还包括"预防"，除非存在相反的具体的说明。术语"治疗的"和"治疗地"也应相应解释。预防应该与人员的治疗特别相关，这些人员先前患有过所述疾病或病症，或者被认为患上所述疾病或病症的危险增加。面临将发展成特定疾病或病症的风险的人员通常包括具有所述疾病或病症家族史的那些人员，或者已由遗传试验或筛选确定为特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。本发明还提供了治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症的方法，或者降低对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症风险的方法，所述方法包括该向有此需要的患者给予治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明仍然进一步提供了治疗炎性疾病或病症的方法，或者降低炎性疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明仍然进一步提供了治疗如下疾病的方法，或降低如下疾病危险的方法成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嚢性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压症、哮喘包括顽固性哮喘(refractiveasthma)、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以或胃粘膜损伤，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明仍然进一步提供了治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，或者降低慢性阻塞性肺病(COPD)风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。对于以上的治疗用途，所给予的剂量当然会随着所使用的化合物、给药方式、所需的治疗和适应症而变化。本发明化合物的日剂量可以为0.05mg/kg至100mg/kg。式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以独自使用，但通常以药物组合物的形式给药，在药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体相结合。例如，在"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns",M,E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中描述了选4奪并且制备适当药物制剂的常规方法。根据给药方式的不同，所述药物组合物优选包含0.05至99w。/。(重量百分比)的活性成分，更优选0.05至80w。/。，仍然更优选0.10至70w。/。，并且甚至更优选0.10至50。/ow的活性成分，所有重量百分比都以组合物的总重量计。本发明还提供了药物组合物，该组合物含有如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及含有药学上可接受助剂、稀释剂或载体。本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。药物组合物可以采用如下形式局部给药(例如给药至皮肤或肺和/或气道)例如，乳膏剂、溶液、悬浮剂、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂，例30如，在称为Turbuhaler⑧的吸入装置中的制剂；或者全身给药，例如采用如下形式口服给药片剂、胶嚢剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；或者以溶液或混悬剂的形式非肠道给药；或者皮下给药；或者以栓剂的形式直肠给药；或者透皮给药。本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可以通过口服或鼻吸入来给药。对于吸入而言，希望将化合物精细粉碎(fmelydivided)。经精细粉碎的化合物优选具有小于10)im的质量中值直径，并且可借助于分散剂悬浮在推进剂混合物中，所述分散剂例如Q-C2。脂肪酸或其盐(例如，油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖(alkylsaccharide),全氟化表面活性剂或聚乙氧基化表面活性剂、或其它药学上可接受的分散剂。本发明化合物也可以通过干粉吸入器来给药。所述吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。一种可能性是将精细粉碎的本发明化合物和载体物质混合，所述载体物质为例如，单-、二-或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。可选择地，可以用另一种物质对精细粉碎的化合物包衣。也可以将粉末混合物分装在硬胶嚢中，每个都含有所需剂量的活性化合物。另一可能性是将精细粉碎的粉末加工成球体，其在吸入步骤期间破碎。可将这种球化粉末填入多剂量吸入器的药物存储器中，例如，填入称为Turbuhale/」的吸入器中，其中定量加料器(dosingunit)计量出所需剂量，然后由患者吸入。使用这种系统，活性成分在有或没有载体物质的情况下都能被传递至患者。就口服而言，本发明化合物可与如下物质混合助剂或载体，例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇；淀粉，例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡，等等，然后压制成片。如果需要包衣片，可用浓缩的糖液对如上所述制备的片芯进行包衣，所述糖液可以包含，例如，阿拉伯胶、明胶、滑石以及二氧化钛。可选择地，也可以用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物对片剂进行包衣。就制备软胶嚢剂而言，可以将本发明的化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬胶嚢剂可以含有化合物的颗粒，使用上述用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体或半固体制剂填入硬胶嚢剂中。用于口服的液体制剂可以是糖浆或混悬剂的形式，例如，是包含本发明化合物的溶液，余量是糖和如下物质的混合物乙醇、水、甘油和丙二醇。任选地，这种液体制剂可以包含着色剂、调味剂、甜味剂和/或作为增稠剂的羧曱基纤维素或者其它本领域技术人员已知的赋形剂。本发明化合物也可以与其它用于治疗上述病症的化合物联合给药。因此，本发明进一步涉及联合治疗法，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐，或含有本发明化合物的药物组合物或药物制剂与另一种或多种治疗剂同时或顺序给药，或者以联合制剂的形式给药，以用于治疗一种或更多种所列病症的。特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列试剂联用非甾族抗炎剂(以下称为NSAID)，包括非选择性的环氧合酶COX-l/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如曱芬那酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib),帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINOD);糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；曱氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它非肠道的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的联用包括a-、(3-和？干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1);白介素(IL)包括IL1至23，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子a(TNF-a)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab);阿达木单抗(adalimumab),和CDP-W0)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可械(pentoxyfylline)。32另夕卜，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与靶向B-淋巴细胞(例如CD加(利妥昔单抗(rituximab》、MRA-alLWR)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax11-15)的单克隆抗体的联用。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列趋化因子受体功能调节剂的联用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列抑制剂的联用基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-l(MMP-l)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-l(MMP-3),溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物联用白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如弃留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；曱氧基四氢吡喃例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡咬基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物例如L-746，530;吲咮和p奎啉化合物例如MK-591，MK-886和BAYx1005。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合吩漆。秦-3-酮例如L-651,392;脒基化合物例如CGS-25019c;苯并。恶胺(benzoxalamine)例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260;化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如曱基黄嘌呤(methy1xanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。33本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用组胺l型受体拮抗剂，例如西替立。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯丁、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、朴尔敏、普鲁米近、赛克利嗪(cyclizine)、或咪唑斯汀；口服、局部或非肠道施用。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺2型受体拮抗剂的联用。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的联用。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用a-1/a-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘曱唑啉、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与抗胆碱能药剂的组合，所述抗胆碱能药剂包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东茛菪碱、格隆溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平。本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用(3-肾上腺素受体激动剂(包括(3受体亚型l-4),例如异丙肾上腺素、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林(terbutaline)、间羟异丙肾上腺素、曱磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)或吡布特罗，或它们的手性对映异构体。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮例如色甘酸二钠或奈多罗米钠的联用。本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫美松。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与调节核激素受体例如PPAR的药物的联用。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其它系统的或局部施用的抗炎剂例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类视黄醇、蒽三酚(cUthranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的联用。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶、美沙拉n秦、巴柳氮和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代。票呤(thiopurines)和皮质甾族例如布地奈德。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用抗菌剂，如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、(3-内酰胺、氟喹诺酮、曱硝唑和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙套那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苦、拉夫米定、司他夫定(stavudine)、扎西他滨或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用心血管药物，例如钙通道阻断剂，(3-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates);血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，或抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺、左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar),A-2抑制剂，多巴胺再^t聂取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟石成激动剂，多巴胺激动剂或神经元一氧孑匕氮合酶的抑制剂(inhibitorsofneuronalnitricoxide.synthase)),或4元阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明、他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与治疗急性和慢性疼痛的药物的联用，如中枢和外周作用止痛剂(例如阿片样物质或其衍生物)，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药，朴热息痛或非甾族抗炎剂。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或其衍生物的联用。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿4仑膦酸盐(alendronate)的耳关用。本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的联用(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3MAP,抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib),曱磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，或涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-subl-或sub2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别。票呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF(3);(xv)血小板衍生生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NKsubl或NKsub3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418;(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS);或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂;(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节噤呤能受体活性的药物，例如P2X7;或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API或STATS。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以与治疗癌症的现有治疗剂的4灸用，例如合适的治疗剂包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨喋呤、阿糖胞普、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛或长春瑞滨，或紫杉烷类，如紫杉醇或多西他赛)；或拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓朴替康或喜树碱类)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5a-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗或抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基—6_(3—吗啉代丙氧基)喹唑啉_4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-O乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)或6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂或肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白av(33功能的抑制剂或血管生长抑素)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4或国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公37开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出耙点的那些物质如ISIS2503、抗-ras反义^7;(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂代替异常基因如异常p53或异常BRCAl或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者(ix)用在以下免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。特别地，本发明的化合物可以与选自如下的第二活性成分联合给药a)PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D抑制剂；b)P-肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙基肾上腺素、异丙基去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、曱磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗；c)毒蕈碱受体拮抗体(例如Ml、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、蓬托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；d)趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1或CCR8受体拮抗体)；e)激酶功能抑制剂；f)非甾体类糖皮质激素受体激动剂；g)甾体类糖皮质激素受体激动剂；以及h)蛋白酶抑制剂(例如MMP12或MMP9抑制剂)；现在，将参照以下说明性实施例进一步解释本发明。一般方法在VarianInova400MHz或VarianMercury-VX300MHz波"i普4义上记录'hnmr和"CNMR波傳。使用氯仿-j(SH7.27ppm)、二曱亚砜-&(SH2.50ppm)、乙腈-柳H1.95ppm)或曱醇-^(5H3.31ppm)的中央峰作为内标。使用硅胶(0.040-0.063mM,Merck)进行柱色谱分析。除非另有说明，否则起始原料都是可商购的。全部溶剂和商业试剂都是实验室等的并且按原样使用。LC/MS分析采用以下方法仪器Agilent1100;柱WatersSymmetry2.1x30mM;质量APCI;流速0.7ml/分钟;波长254nM;溶剂A:水+O.P/。TFA;溶剂B:乙腈+0.1%TFA;梯度:15-95。/。/B8分钟，95。/。Bl分钟。在SymmetryC,8-柱(2.1x30mM，粒度3.5)上进行分析型色谱分析，用乙腈/水/0.1%三氟乙酸作为流动相，梯度为5%至95%乙腈，时间为8分钟，流速为0.7ml/分钟。实施例中所使用的缩写或术语具有以下含义:THF:四氬呋喃DCM:二氯曱烷DME:1,2-二曱氧基乙烷DMF:N，N-二甲基曱酰胺EtOAc:乙S臾乙酯DMSO:二曱基亚砜SM:起始原料Ex:实施例RT:室温实施例16-「2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基l-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3,4-二氪吡嗪-2-羧酸曱基酰胺；将6-溴-N,5-二甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺(SM2，0.05g,0.128mmo1)、1-(4画氰基苯基)-1H-吡唑-5-硼酸(SM4，0.062g,0,256mmol)、Cs2CO3(0.125g，0.384mmol)以及DME(3ml)加入到用于微波合成的玻璃管中。用氮气使上述混合物脱气并且向其中加入Pd(PBut3)2(二(三^又丁基膦)钯，O.OlOg)。将所述玻璃管密闭并且在微波加热器中在110。C(150W)搅拌加热10分钟。混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，并且过滤。真空浓缩溶液，39并且在硅胶上通过色i普法纯化得到相当纯的物质，通过制备型HPLC对所述物质进一步纯化，得到0.012g(20。/。)标题化合物，为白色固体。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)58.70(m,1H),7.97-7.84(m，6H)，7.77(d，J=7.8Hz，IH)，7.67(d,/=8.8Hz,2H),6.76(d，1.8Hz，1H),2.72(d,4.8Hz,3H),1.86(s,3H);APCI-MSm/z:479.3[MH+]。实施例2和3用与实施例l相似的方式合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>实施例46-「l-(4-氰基-苯基)-lH-l,2,3-三唑-5-基1-N,5-二曱基-3-氣代-4-「3-(三氟曱基)-苯基l-3,4-二氬吡嗪-2-曱酰胺a)4-「l,2,31三唑-1-基-苯曱腈将4-氟苯曱腈(0.847g,7mmo1)、1H-[1，2,3]三唑(0.483g,7mmo1)、Cs2C03(2.27g,7mmol)和DMF(8ml)以及磁力搅拌子置于瓶中。将所述混合物在80。C搅拌加热3小时。进行萃取后处理(乙酸乙酯氾20)，随后千燥(Na2S04),得到粗产物，在硅胶上纯化所述粗产物，得到0.55g(46。/o)标题中间体。'HNMR(400MHz，DMSO-D6)59.00(d，/=1.2Hz,1H),8.18(d，乒8.8Hz,2H),8.11(d,J=8.8Hz,2H),8.05(d，凡2Hz，1H).b)4-〖5-三丁基锡烷基-「l,2,31三唑-l-基)-苯曱腈将4-[1,2，3]三唑-1-基-苯甲腈(0.105g,0.6mmol)和无水四氢呋喃(6ml)以及磁力搅拌子置于烧瓶中。用氩气冲洗该烧瓶并将其保持在惰性气氛下，并且冷却至—78。C。在该温度，历时l-2分钟滴加叔丁醇锂(0.36ml，1.7M,0.6mmo1)。将所得混合物在此温度搅拌15分钟，并且历时l分钟加入Bii3SnCl(0.19g，0.6mmo1),然后使所得混合物缓慢达到RT。在硅胶上直4妻纯化所得粗品混合物(己烷乙酸乙酯4:1)，得到0.1化(43%)标题锡烷。APCI-MSm/z:460[MH+]。c)6-「l-〖4-氰基-苯基)-lH-l，2,3-三唑-5-基l-N,5-二曱基-3-氧代-4-「3-(三氟曱基)-苯基l-3，4-二氢吡嗪-2-曱酰胺将4-(5-三丁基锡烷基-[l,2，3]三唑-l-基)-苯甲腈(0.15g，0.32mmo1)、6-溴—N，5-二甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氬吡嗪-2-曱酰胺(SM2，0.054g，0.14mmo1)、Pd(PBut3)2(10mg)以及DME(2ml)置于用于微波合成用管中。用氩气使该混合物脱气，并且在合成微波加热器(CEM)中在100。C(最高150W)加热10分钟。真空除去溶剂得到粗产物，在硅力交上对其进行纯化，然后在制备型HPLC上进一步纯化。冷冻千燥纯的馏分，得到27mg(4P/。)标题化合物。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)58.64-8.57(m,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.98-7.92(m,2H),7.88(t,^^8.0Hz，1H),7.83(d,/=8.4Hz，2H),7.77(d,J=8.0Hz,1H)，2.70(d,J:4.9Hz，3H),1.94(s,3H).APCI-MSm/z:480.0[MH+]。41实施例5至9采用与实施例4相似的方式合成以下化合物。实施例化合物'H雇Rm/zSM52-[[6-[2-(4-氰基苯基)p比唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-羰基]氨基]乙酸叔丁酯H画R(400MHz，DMSO-D6)S9.17(t，J=5.7Hz,1H),7.96(d，J=6.7Hz，2H)，7.94(d,J=1.8Hz,1H)，7.92-7.85(m，3H),7.80(d,/=7.8Hz,1H)，7.68(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=1.8Hz,1H),3.89(d，/=5.8Hz,2H)，1.90(s,3H),1.39(s,9H).579.466—[3-(4-氯-笨基)-3即,2，3]三唑-4-基]-5-甲基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-笨基)-3，4-二氢吡唤-2-羧酸甲基酰胺'HNMR(400MHz，DMSO-D6)S8.65-8.57(m，IH),8.13(s,'IH),7.98-7.9l(m,2H)，7.87(t，J:7.9Hz,1H)，7.76(d，J-7.9Hz，IH)，7.65(d,J=8.9Hz，2H),7.59(d，J=8.9Hz,2H),2'72(d,^4.7Hz,3H)，1.89(s,3H).489.3SM276-[2-(4-氯-笨基)-2//-口比唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸曱基酰胺'HNMR(400MHz，DMSO-D6)S8.74-8.65(m,IH),8.0卜7.68(m,6H),7.62-7.44(m,3H),7.60(d,_/=1.8Hz，IH),2.73(d,^4.8Hz,3H)，L80(s,3H).488.0SM286-[1-(4-氰基笨基)-lH-吡唑-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺'HNMR(400MHz,CD3CN)59.01(s,IH)，7.90(d，/=7.3Hz，IH)，7.80(m,4H)，7.63(m,4H)，6.68(d,J=1.8Hz,IH)，3.47(m,2H),3.3l(d，/=9.7Hz,5H)，1.86(s，3H).523.042<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>实施例106-ri-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基l-N,N,5-三曱基-3-氧代-4-「3-(三氟甲基)苯基l—3,4-二氢吡。秦-2-曱酰胺a)5-甲基-3-氧代-4-「3-(三氟甲基)苯基l-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸向溶于EtOH(12ml)中的5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱酯中加入NaOH(lM,6ml),并将所得混合物搅拌15分钟。向水相中加入HC1(1M,7ml)将pH中和至pH6-7，乙酸乙酯萃取(3xl5ml)。干燥(MgS04)有机相，过滤并且蒸发。不进行进一步的纯化。APCI-MSm/z:299.0[Mtf]。b)N,N，5-三曱基-3-氧代-4-『3-(三氟曱基)苯基l-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺使5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸(0.21g,0.7mmo1)、HATU(0.266g，0.7mmol)和Et3N(0.293g,2.9mmol)在DMF(2ml)中的混合物与盐酸二曱基胺反应。2小时之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x5ml)。干燥(MgS04)有机相、过滤并且蒸发。不进行进一步的纯化。APCI-MSm/z:326.0[Mlf]。c)6-溴-N,N,5-三曱基-3-氣代-4-f3-〖三氟曱基)苯基l-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰氩气气氛下，将N,N，5-三曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氬吡嗪-2-曱酰胺(0.14g，0.43mmol)溶于装在瓶中的DMF(2ml)中。向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.089g,0.5mmo1)。将所述瓶封闭并且搅拌30分钟。在制备型HPLC上纯化粗品混合物，得到0.100g(57。/。)标题化合物，为固体。APCI-MSm/z:403.9[MH十]。d)6-(3，3-二乙氧基丙-l-炔基VN,N,5-三曱基-3-氧代-4-「3-(三氟甲基)苯基l-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺将6-溴-N,N,5-三甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(0.10g，0.247mmo1)、炔丙醛缩二乙醇(propargylaldehydediethylacetal，0.48mg,0.37Ommo1)、碘化亚铜(I)(O.OOlmg,0.005mmol)和Et3N(lml)的THF(lml)溶液置于用于微波合成的玻璃管中。用氩气使混合物脱气并且加入PdCl2(PPh3)2(0.007g)。将所述玻璃管密闭并且在微〉泉加热器中在60。C(150W)搅拌加热20分钟。混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤。真空浓缩所得溶液，然后在硅胶上纯化，得到标题化合物(28mg,25%)。e)6-「l-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基l-N,N，5-三甲基-3-氧代-4-r3-r三氟曱基)苯基l-3，4-二氢吡嗪-2-曱酰胺将6-(3,3-二乙氧基丙-l-炔基)-N,N，5-三曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-曱酰胺(0.028g,0.062mmo1)溶于装在微波瓶中的DMF(lml)中。向其中加入4-氰基苯肼盐酸盐(0.013g,0.074mmo1)。将所述樣吏波瓶封闭并且搅拌加热至12(TC,保持5分钟。在制备型HPLC上纯化粗品混合物，得到9mg(29。/。)标题化合物，为白色固体。丽MR(399.99MHz,CD3CN)S7.88(d,J=7.8Hz,1H)，7.79(m，5H),7.64(m,3H),6.64(d，/=1.8Hz，1H),2.90(d，</=8.8Hz,3H)，2.70(s,3H),1.97(s,3H)。APCI-MSm/z:493.0[MH+]。实施例11用与实施例10相似的方式合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>基]-3,4-二氢吡嗪-2-甲1.95(s,3H),0.83(dd,/=7.0,1.7Hz,2H),酰胺0.59(dd，J=10.6,5.0Hz,2H).实施例126-『l-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基1-N-环丙基-5-甲基-3-氧代-4-『3-(三氟曱基)苯基l-3,4-二氩吡。秦-2-甲酰胺a)6-碘-5—曱基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱酯混合5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱酯(SM2的合成中对其进行了描述，1.5g，4.8mmol)、无水DCM(7.0ml)、三氟乙酸(3.0ml)以及N-碘代丁二酰亚胺(1.0g,4.5mmol)并且在室温避光(烧瓶用铝箔覆盖)搅拌。5小时后，向其中加入水(5ml)，然后通过旋转蒸发浓缩上述混合物。再次加入水(3ml),并且如上所述浓缩所得混合物。用乙腈将所得混合物稀释至总体积为50ml。通过制备型HPLC纯化(用乙腈-水作为洗脱剂(中性洗脱剂))，得到0.905g(46。/。产率)标题化合物，为黄色结晶固体。'HNMR(400MHz，DMSO-D6)S7.93(brs,1H),7.92(d，J=7.6Hz,1H)，7.84(t,/=7.6Hz，1H),7.75(d,7.6Hz,1H)，3.82(s，3H),2.14(s，3H)。APCI-MSm/z438.8(NfflT)。b)6-(3，3-二乙氧基丙-l-炔基)-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]_3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱酯搅拌下述物质的混合物直到得到澄清的溶液6-碘-5-曱基-3-氧代—4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱酯(1.2g，2.8mmo1)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.0072g)、10重量％三(叔丁基)膦的己烷(2.1ml)溶液以及无水DMF(3.0ml)。向其中加入炔丙醛缩二乙醇(0J4ml,3.lmmol)的无水DMF(2.3ml)溶液，然后逐份加入l，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.63g,5.6mmo1)。将所得红色溶液用干燥氩气吹洗5分钟，然后在室温和氩气下搅拌。4小时后，用油泵蒸发溶剂。用乙腈(10ml)溶解取出残余物，过滤通过玻璃棉然后与石圭胶浓缩。在硅胶上进行色谱分析(乙酸乙酯-庚烷(l:10至l:2)作为洗脱剂)，得到0.46g(37。/。)标题化合物，为黄色油状物。'HNMR(400MHz,CD2C12)57.84(d,/=8.8Hz,1H)，7.77(d,/=8.0Hz,1H),7.49(brs，1H)，7.43(d,/=8.4Hz,1H),5.47(s,1H),3.92(s,3H),3.80-3.71(m,2H),3.68-3.58(m，2H)，2.20(s,3H)，1.23(t，/=7.2Hz，6H)。APCI陽MSm/z439(MH+),393(M-45)。45c)6-「l-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基l-5-曱基-3-氧代-4-「3-(三氟曱基)苯基卜3,4-二氢吡嗪-2-羧酸曱酯将6-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-羧酸曱酯(0.073g，0.17mmol)和5-肼基吡啶-2-曱腈三氟乙酸盐(5-hydrazinopyridine-2-carbonitriletrifluoroacetate,0.050g，0,20mmol)的二嗜》完(3ml)溶液置于瓶中。向其中加入2MHCl(0.188ml)并且将所得混合物在55。C搅拌15分钟。冷却后，向其中加入NaHCO3(0.048g)，用DCM和水萃耳又所得混合物。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)并且蒸发。将残余物溶于乙酸(10ml)中并且将瓶封闭。将所得溶液在9(TC搅拌10h。蒸发后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到0.023g(28。/。)标题化合物。APCI-MSm/z:481.0[MH+]。d)6-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺将6-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基]-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)笨基]—3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱酯(0.026g，0.054mmol)的乙腈(0.33ml)和乙醇(0.074ml)溶液置于瓶中。向其中加入环丙基胺(0.14ml，2.0mmo1),将瓶封闭并且在60'C搅拌10h。蒸发后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到0.010g(37。/0)标题化合物。)HNMR(400MHz,DMSO-D6)58.89(d，2.3Hz,1H),8.69(d,J=4.5Hz，IH),8.18-8.09(m，2H),8.01-7.93(m，3H),7.88(t，/=8.0Hz,1H),7.79(d,/=7.9Hz，1H),6.82(d,/=1.8Hz，1H),2.79画2.69(m,1H),2.03(s,3H),0.71-0.62(m,2H),0.45-0.36(m,2H).APCI-MSm/z:506.0[MH+]。实施例13至15采用与实施例12相似的方式合成以下化合物。实施例化合物'H函Rm/zSMn6-[l-(6-氰基。比啶-3-基)-lH-吡唑-5-基]-N，5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)笨基]-3,4-二氪吡嗪-2-HNMR(400MHz,DMSO-D6)S8.91(d,J=2.3Hz,1H),8.76-8.68(m,IH)，8.20-8.09(m,2H),8.02-7.93(m，3H),7.89(t,J=480.046<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>7.96(d,6.2Hz,2H)，7.94(d，■/=1.8Hz，1H),7.92-7.85(m,3H)，7.80(d，/=8.0Hz,IH)，7.68(d，/=9.3Hz,2H),6.78(d，J=1.8Hz,IH)，3.94(d，■/=5.5Hz，2H)，L88(s，3H)。APCI-MSm/z:523.3[MH+]。起始原料的制备用于以上实施例的起始原料既可以商购得到，也可容易地通过标准方法由已知物质来制备。例如，以下反应举例说明了(非限制性)一些起始原料的制备。起始原料SMl3-溴-6-曱基-l-r3-(三氟曱基)苯基l吡嗪-2(lH)-酉同将3-三氟曱基苯胺(5.0g，31mmol)和三乙胺(3.54g,35mmol)溶于DCM(60ml，无水)中。用冰冷却所得混合物，并且向搅拌的溶液中滴加草酸酰氯乙酯(ethyloxalylchloride,4.36g，32mmol)的DCM(15ml)溶液。在滴加完成之后，使反应进行10分钟。反应混合物用水(50ml)洗涤，然后用盐水(30ml)洗涤，有机相经Na2S04干燥。过滤并蒸发，得到8.04g(99。/。)氧代([3-(三氟曱基)苯基]氨基}乙酸乙酯，为白色固体。'HNMR(300MHz，DMSO-D6)S11.09(s,1H),8.19(s,1H),8.03(d,/=8.0Hz,1H)，7.61(t，/=8.1Hz，1H)，7.51(d，/=7,8Hz，1H),4.32(q，J=7.5Hz,2H),1.32(t,J^7.0Hz,3H);APCI-MSm/z:262.0[MH+]。将氧代([3-(三氟曱基)苯基]氨基)乙酸乙酯(S.CHg，30.7mmol)溶于乙醇(50ml，99.5%)中。向该搅拌的溶液中一次性加入l-氨基-2-丙醇(夕卜消旋的，2.32g，31mmo1)，并将所得混合物加热至回流，保持90分钟。将所得混合物冷却并且蒸干，得到8.80g(99。/。)N-(2-羟基丙基)-N'-[3-(三氟曱基)-苯基]乙二酰胺，为白色固体。i腦MR(300MHz,DMSO-D6)S10.99(bs,1H)，8.77(t,/=6.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.11(d，8,2Hz，1H),7.60(t，/=8.1Hz，1H)，7.49(d，/=7.5Hz,1H),4.91(d,J=4.9Hz,1H)，3.78(p,/=5.7Hz，1H)，3.20-3.12(m，2H),1.05(d，J=6.3Hz,3H);APCI-MSnVz:273.1[MH+-18]。将N-(2-羟基丙基)-N'-[3-(三氟曱基)苯基]-乙二酰胺(2.2g,7.58mmol)溶于CH3CN(50ml)和水(7ml)的混合物中。向该搅拌的溶液中加入NaBr03(1.15g,7.58mmol)和RuCl3xH20的CH3CN(3ml)溶液。将所得混合物搅拌l小时，通过LC-MS和TLC监测该反应。真空除去有机溶剂，并且将残余物在DCM(200ml)和水(200ml)之间分配。用Na2S04干燥有机相，并且经过滤和蒸发便得到2.0g(91。/。)N-0氧代丙基)-N'-[3_(三氟曱基)-苯基]乙二酰胺，为灰白色固体。'HNMR(300MHz,DMSO-D6)S11.04(s,1H)，9.08(t,/=6.0Hz，1H),8.29(s，1H),8.12(d，/=8.1Hz，1H)，7.61(t，《/=8.1Hz，1H),7.50(d,J=7.9Hz，1H)，4.09(d，6.0Hz,2H),2.14(s,3H).将N-(2-氧代丙基)-N'-[3-(三氟曱基)苯基]乙二酰胺(1.6g，5.5mmol)和冰醋酸(15ml)置于瓶(20ml)中。向所得溶液中加入浓硫酸(40滴)，并且将瓶封闭，搅拌加热至100。C保持卯分钟。再加入另外40滴硫酸，并且使反应再进行90分钟。使反应混合物冷却，真空除去乙酸。将残余物在乙酸乙酯(60ml)和水(40ml)之间分配。通过加入NaOH溶液将水相中和至pH6-7。干燥有机相，并且一经过滤和蒸发便得到粗产物，在硅胶上对其进行纯化，得到l.lg(74。/。)6-甲基-1-[3-(三氟曱基)苯基]-1，4-二氢吡。秦-2，3-二酮，为浅黄色固体。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)511.24(bs,1H)，7.87-7.81(m,2H),7.77(t,=7.8Hz，1H)，7.67(d,J=7.8Hz,1H)，6.30(d，J=5.2Hz,1H),1.61(d,/=1.1Hz,31-I);APCI-MS'7z:271.0[Mf]。将6-曱基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氢吡嗪-2，3-二酮(0.52g,1.92mmol)和1，2-二氯乙烷(1Oml)置于瓶(20ml)中。向所得混悬液中小心地加入草酰溴(oxalylbromide,0.53ml，1.24g，5.75mmo1)。在加入期间形成泡沫，在泡沫沉陷(settledown)时开始搅拌。向其中加入DMF(3滴)并且将瓶封闭，将所得混合物搅拌过夜。向其中加入另一份草酰溴(0.2ml，0.46g，2.23mmol)和DMF(3滴)，并且使该反应再进行24小时。将混合物在DCM(20ml)和水(20ml)之间分配，并且干燥有机相。过滤并蒸发得到粗产物，在硅胶上对其进行纯化，得到0.59^93%)3-溴-6-曱基-1-[3-(三氟曱基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)37.96(s,1H),7.92(d,/=7.5Hz，1H)，7.83(t，J=7.5Hz,1H),7.77(d,J=7'5Hz，1H),7.27(s,1H),1.84(s，3H);APCI-MSm/z:232.9和234.9[MH+]。起始原料SM26-溴-N,5-二曱基-3-氧代-4-「3-(三氟曱基)苯基l-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺向具有CO-气体进口的高压钢制反应器(Parr)中装入3-溴-6-曱基-l-[3-(三氟甲基)苯基]吡。秦-2(lH)酮(SMl，0.25g，0.75mmol)、Pd(OAc)2(0.015g,0.067mmol)、PPh3(0.030g,0.11mmol)和曱醇(25ml)。向所得混合物中加入三乙胺(0.5ml，0.36g,3.6mmol)和磁力搅拌棒。向反应器中通入CO,并向该系统施加6个大气压的CO-压力。将反应器搅拌下加热至90。C,并且剧烈搅拌混合物，使反应进行4小时。真空除去挥发物，在硅胶上纯化粗产物，得到0.1lg(47%)5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)-苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱酯，为固体。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)S7.97(s，1H)，7.92(d,>7.5Hz,1H),7.83(t，7.5Hz,1H),7.77(d，J=7.5Hz，IH)，7.52(s，IH)，3.80(s，3H)，1.94(s，3H);APCI-MS7z:313.0[MlT]。将5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酉旨(0.11g，0.35mmol)溶于装在瓶中的曱胺溶液(33o/。的乙醇溶液，5ml)中。将所述瓶封闭并且在5(TC搅拌加热30分钟。真空除去挥发物得到粗产物，为分析目的在制备型HPLC上对其进行纯化，得到0.079g(73。/。)N，5-二甲基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡溱-2-曱酰胺，为固体。'丽MR(400MHz,DMSO-D6)58.95(m,1H),7.98-7.90(m,2H),7.84(t,J=7,7Hz，1H),7.76(d,/=7.7Hz，1H),7.64(s,1H),2.78(d,J=4.7Hz,3H)，1.98(s，3H);APCI陽MS"7z:312.0[MlT]。将N,5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺(0.079g，0.25mmol)溶于在瓶中的DMF(1.5ml)中。向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.066g，0.38mmo1)。将所述瓶封闭并且搅拌加热至50。C，保持90分钟。在磁力搅拌下，将所得粗混合物滴加到水(20ml)中。过滤分离出沉淀物，得到0.0788(80%)6-溴->^，5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺，为固体。JHNMR(400MHz,DMSO-D6)S8.96(m,1H)，7.98-7.91(m,2H),7,86(t,/=8.2Hz,1H),7.77(d，J=8.2Hz，1H),2.79(d，J=4.8Hz，3H),2.12(s,3H);APCI-MSm/z:389.9和391.9[MH+]。50起始原料SM36-溴-5-甲基-N-(「5-(曱磺酰基V比啶-2-基l曱基}-3-氧代-4-「3-(三氟曱基)苯基l-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺向具有CO-气体进口的高压钢制反应器(Parr)中装入3-溴-6-曱基-l-[3-(三氟曱基)苯基]吡口泰-2(lH)-酮(SMl，0.30g，0.89mmol)、Pd(OAc)2(0.035g,0.16mmol)、PPh3(0.070g,0.26mmol)"A5-曱磺酰基-吡啶-2-基胺(0.46g,1.79mmol)的曱醇(25ml)溶液。向所得混合物中加入三乙胺(1.5ml，1.09g，10mmol)和》兹力搅拌棒。向反应器中通入CO,并向该系统施加6个大气压的CO-压力。将反应器加热至卯。C，并且剧烈搅拌混合物，使反应进行4小时，然后使其冷却。真空除去挥发物，通过制备型HPLC纯化粗品产物，在冷冻干燥纯馏分之后得到0.22g(53。/。)5-曱基-N-([5-(曱磺酰基)-吡啶-2-基]曱基}-3-氧代_4-[3-(三氟曱基)-苯基]-3,4-二氢吡溱-2-曱酰胺，为白色固体。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)59.81(t,/=5.8Hz,1H),8.99(d,/=2.15Hz，1H)，8.29(dd，8.3和2.3Hz,1H),7,98(s,1H),7.94(d,/=7.9Hz,1H)，7.86(t，/=7.9Hz,1H),7.80(d,/=7.9Hz，1H)，7.71(s,1H)，7.61(d,8.2Hz,1H),4.71(d，5.8Hz,2H)，3.29(s，3H),2.0l(s，3H);APCI-MSm/z:467.0[MH+]。将5-曱基-N-([5-(曱磺酰基)-他啶-2-基]曱基}-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡a秦-2-曱酰胺(0.097g,0.21mmol)溶于装在瓶中的DMF(2ml)中。向所得混合物中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.055g，0.3lmmol)，并且将瓶封闭，将所得混合物在50。C搅拌加热1小时。在磁力搅拌下，将所得粗品混合物滴加到水(40ml)中。过滤分离出沉淀物，得到0.105g(920/。)6-溴-5-甲基-N-{[5-(曱磺酰基)。比啶-2-基]曱基}-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-曱酰胺，为固体。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)59.80(t，/=6.0Hz,1H),8.99(d,2.10Hz，IH)，8.29(dd，J=8.2and2.3Hz，1H),8.00-7.94(m，2H)，7.88(t,J=8.3Hz,IH)，7.79(d,/=8.3Hz,IH)，7.61(d,/=8.3Hz,1H),4.72(d,5.7Hz，2H),3.30(s,3H)，2.15(s，3H);APCI-MSm/z:544.9和546.9[MH+]。起始原料SM4「「l-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基l硼酸将4-(lH-吡唑-l-基)苯甲腈(Eur.J.Org.Chem.2004，695-709,1.5g，518.87mmol)的无水THF(50ml)溶液在-78。C和氩气下搅拌，同时历时20分钟滴加二异丙基氨基锂(THF/己烷/乙苯的1.8M溶液；5.2ml，9.32mmo1)。继续搅拌和冷却l小时，历时30分钟滴加硼酸三异丙酯(8ml，34.5mmo1),然后使温度上升过夜至室温。用lMHCl将反应混合物的pH调节至5，然后将混合物浓缩至最小体积，用乙酸乙酯(200ml)和盐水(3xl00ml)萃取。收集有机相，干燥(Na2S04)，过滤并且蒸发，得到棕色固体(1.32g)，不对其进行进一步纯化，直接用于下一步骤。APCI-MSm/z:214.1[MH+]。人嗜中性白细胞弹性蛋白酶淬灭的FRET试验该试验使用从血清中纯化的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE,Calbiochemart.324681;Ref.Baugh，R丄等人，1976，Biochemistry.15，836-841)。将HNE贮存于-20。C的50mM醋酸钠(NaOAc)、200mM氯化钠(NaCl)中，其pH5.5，加有30%甘油。所使用的蛋白酶底物是荧光弹性蛋白酶底物V:MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochemart.324740;Ref.Castillo,M丄等人，1979,Anal.Biochem.99，53-64)。将所得底物保存在-20。C的二曱基亚砜(DMSO)中。测定中的加入情况如下向黑色96孔平底板(Greiner655076)加入试验化合物和对照物(l^L的100。/oDMSO溶液)，随后加入30nLHNE的测定缓沖液，该缓冲液中含有0.01%Triton(商标)X-100清洁剂。测定緩沖液的组成100mM三(羟曱基)氨基甲烷(TRIS，pH7.5)以及500mMNaCl。将酶和化合物在室温培养15分钟。然后加入30juL底物的测定缓冲液。将测定混合物在室温培养30分钟。培养期间，HNE酶和底物的浓度分别为1.7nM和100jiM。然后加入60ML终止溶液(140mM乙酸，200mM单氯乙酸钠，60mM醋酸钠，pH4.3)终止测定。在Wallac1420Victor2仪器上测量荧光，该仪器的设置为激发380nM,发射460nM。使用模型205，利用Xlfit曲线拟合法(Xlfitcurvefitting)确定IC50值。当在以上筛选中测试时，实施例化合物抑制人嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的IC5。值小于30)aM(樣吏摩尔浓度)，这表明本发明化合物如所预期那样具有有效的治疗性质。下表中显示了样品结果52<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>权利要求1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1表示氢或C1-C6烷基；W表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-元杂环基团，其中至少一个环碳原子可任选被羰基替代；并且其中所述杂环基团任选被至少一个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH、NO2、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基、NR10R11、C≡CR15、CONR16R17、CHO、C2-C4烷酰基、S(O)xR18和OSO2R19；R14表示苯环或包含1至3个环氮原子的6-元杂芳环；所述苯环或杂芳环任选被至少一个选自如下的取代基取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH、NO2、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基、NR12R13、C≡CR30、CONR31R32、CHO、C2-C4烷酰基、S(O)pR33和OSO2R34；R10、R11、R12和R13独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基；或者基团-NR10R11或-NR12R13一起表示5至7元氮杂环基团，所述氮杂环基团任选含有另一个选自O、S和NR26的杂原子；R15和R30独立地表示H、C1-C3烷基或Si(CH3)3；R18、R19、R33和R34独立地表示H或C1-C3烷基；所述烷基任选被一个或多个F原子取代；R3表示苯环或含有1至3个独立选自O、S和N的杂原子的五-或六-元杂芳环；所述苯环或杂芳环任选被至少一个选自如下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、甲基羰基、NR35R36、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基或被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基；R35和R36独立地表示H或C1-C3烷基；所述烷基任选进一步被一个或多个F原子取代；R4表示氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被至少一个选自氟、羟基和C1-C6烷氧基的取代基取代；X表示单键、O、NR24或基团-C1-C6亚烷基-Y-，其中Y表示单键、氧原子、NR24或S(O)w；并且所述亚烷基任选进一步被至少一个选自下列的取代基取代OH、卤素、CN、NR37R38、C1-C3烷氧基、CONR39R40、CO2R66、SO2R41和SO2NR42R43取代；或者R4和X结合在一起，使得基团-NR4X共同表示5至7元氮杂环基团，所述氮杂环基团任选含有另一个选自O、S和NR44的杂原子；所述环任选被C1-C6烷基或NR45R46取代；所述烷基任选进一步被OH取代；R5表示单环系统，所述单环系统选自i)苯氧基，ii)苯基，iii)5-或6-元杂芳环基团，所述杂芳环基团包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，iv)饱和或部分不饱和的C3-C6环烷基环，或者v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环基团，所述杂环基团包含至少一个选自氧、S(O)r和NR20的环杂原子，其中至少一个环碳原子可任选被羰基替代，或者R5表示双环系统，其中所述两个环独立地选自以上ii)、iii)、iv)和v)中定义的单环系统，其中所述两个环稠合在一起、彼此直接键接或者彼此被连接基团隔离，所述连接基团选自氧、S(O)t或C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选包含一个或多个选自氧、硫和NR27的内部或末端杂原子并且所述C1-C6亚烷基任选被至少一个选自羟基、氧代和C1-C6烷氧基的取代基取代，所述单环或双环系统任选被至少一个选自以下的取代基取代氧代、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、NR47R48、NO2、OSO2R49、CO2R50、C(＝NH)NH2、C(O)NR51R52、C(S)NR53R54、SC(＝NH)NH2、NR55C(＝NH)NH2、S(O)vR21、SO2NR56R57、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基和被SO2R58取代或被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基；所述C1-C6烷基任选进一步被至少一个选自以下的取代基取代氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C(O)NR22R23；或者R5表示H；R20表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；R21表示氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个独立选自以下的基团所取代OH、CN、C1-C3烷氧基和CONR59R60；R37和R38独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基；R47和R48独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基、C2-C6烷酰基、S(O)qR61或SO2NR62R63；所述烷基任选进一步被卤素、CN、C1-C4烷氧基或CONR64R65取代；R41和R61独立地表示H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；p是0、1或2；q是0、1或2；r是0、1或2；t是0、1或2；w是0、1或2；x是0、1或2；v是0、1或2；R16、R17、R22、R23、R24、R26、R27、R31、R32、R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R62、R63、R64、R65和R66各自独立地表示氢或C1-C6烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中基团R"和吡嗪酮环基团以l,2-位关系键接于5-元环W上。3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R表示苯基，该苯基被一个或两个独立选自F、Cl、CN、N02和CF3的取代基取代。4.权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R"表示苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被一个或两个独立选自F、Cl、CN和CF3的取代基取代。5.权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中RS表示被S(0)vR"取代的苯基或吡咬基，其中v表示整数2。6.权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中X表示未被取代的C广C2亚烷基。R23、R24、R26、R27、R31、R32、R39、R40、R42、R43、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59，7.权利要求1至4中任意一项或权利要求6所述的化合物，其中rS表示H。8.权利要求1中所定义的式(I)化合物以及其中任一化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸曱基酰胺；6-[2-(4-氰基-苯基)-2&吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-笨基)-3，4-二氢吡噢-2-羧酸(5-曱磺酰基-吡啶-2-基曱基)酰胺；6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸乙基酰胺；6-[1-(4-氰基-苯基)-1//-1,2，3-三唑-5-基]-N,5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)-苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-曱酰胺；2-[[6-[2-(4-氰基苯基)吡唑-3-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氬吡溱-2-羰基]氨基]乙酸叔丁酯；6-[3-(4-氯-苯基)-3乐[l，2,3]三唑-4-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3,4-二氢吡。秦-2-羧酸曱基酰胺；6-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-曱基-3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸曱基酰胺；6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-3-氧代—4-[3—(三氟曱基)苯基]-3,4-二氬吡嗪-2-曱酰胺；6-[l-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基]-N-(2-羟基-l，1-二甲基乙基)-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[l-0氰基苯基)-lH-吡唑-S-基]-N,N,S-三曱基-3-氧代_4-[3_(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-曱酰胺；6-[1-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)笨基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-lH-吡唑-5-基]-N，5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；6-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-基]-N,5-二曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氢吡。秦-2-曱酰胺；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II)其中匸表示离去基团(例如卣素或羟基)，并且R1、R3、R"和W如式(I)中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(HI)其中X、114和115如式(1)中所定义；或者(b)使式(IV)化合物与亲核试剂R"-W-M反应，其中R"和W如式(I)中所定义并且M表示有机锡或有机硼酸基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IV)其中Hal表示卣素原子并且X、R1、R3、R"和RS如式(I)中所定义；或者(c)当W表示p塞唑基或嘈、唑基时，使式(V)化合物与硫脲或曱酰胺分别进行反应，6-[l-(5-氰基吡啶-2-基)-lH-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-曱酰胺；和2—[[6-[2-(4_氰基苯基)吡唑-3-基]_5-曱基-3-氧代-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-羰基]氨基]乙酸。9.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐的方法，所述方法包括，(a)使式(II)的化合物与式(m)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(V)其中X、R1、R3、R4、R5和R"如式(I)中所定义；并且任选在(a)、(b)或(c)之后进行一个或多个如下步骤将所得化合物转化为本发明的其它化合物形成所述化合物药学上可接受的盐。10.—种药物组合物，其包含权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，并且含有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。11.一种制备权利要求IO所述的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。12.权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗。13.权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。14.权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途，所述疾病为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嚢性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压症、哮喘包括顽固性哮喘、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胃粘膜损伤。15.治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症或者降低对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。.16包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。17.权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病症是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压症、哮喘包括顽固性哮喘、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以或胃粘膜损伤。全文摘要本发明提供了式(I)的化合物及其光学异构体、外消旋物以及互变异构体，及其药学上可接受的盐；以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁴、X以及W如说明书中所定义。这些化合物是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制剂。文档编号C07D403/04GK101490040SQ200780025926公开日2009年7月22日申请日期2007年5月7日优先权日2006年5月8日发明者卡罗莱娜·拉维茨,安东尼奥斯·尼斯蒂迪斯,彼得·汉森,汉斯·罗恩,玛丽安娜·伊瓦尔森,阿西姆·雷申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司