专利名称：Ampa受体增强剂的制作方法
AMPA受体增强剂
背景技术：
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。根据其对选择性活 化剂a-氨基-3-羟基-5-曱基-4-异噁唑丙酸(AMPA)的敏感性，AMPA受体是 已经确定的三种谷氨酸受体离子通道亚型之一。AMPA受体通过直接和间 接机理介导对谷氨酸的细胞响应。当被谷氨酸或AMPA活化时，AMPA 受体离子通道允许钠离子(Na+)和钩离子(Ca^)直接通过该通道孔。
通过AMPA受体被谷氨酸活化的离子通道电流是瞬时的。在谷氨酸结 合过程中导致的被称为脱敏的不应状态和导致失活的从离子通道结合部位 除去谷氨酸的速度改变电流的时程。预防脱敏的化合物或减緩失活速度的 化合物可增强通过AMPA受体的离子流量。增强AMPA受体上谷氨酸-刺 激的离子流量的化合物被称为AMPA受体正变构调节剂或AMPA受体增 强剂。由于AMPA受体在介导中枢神经系统的快速兴奋性传递方面发挥关 键作用，所以增强AMPA受体功能的分子具有多种治疗耙标。此外，已经 表明变构增强AMPA受体的化合物在体外和体内增强突触活性。还已经表 明该类化合物可增强大鼠、猴和人的学习和记忆力。
一些国际专利申请/^开物(参见WO 98/33496、 WO 01/68592和WO ()1/90057)公开了某些用作例如AMPA增强剂和用于治疗许多障碍如精神 病学和神经病学障碍以及性功能障碍的磺酰胺衍生物。但是，仍然需要具 有增加的功效和具有更大安全性的AMPA受体增强剂。还可以用式I的化 合物来改善记忆力(短期和长期记忆力)和学习能力。
发明简述 本发明提供了式I的化合物COOH
或其药学上可接受的盐。
本发明提供了用作药物的式I化合物。此外，本发明还提供了在患者 中增强谷氨酸受体功能的方法，其包括给需要该类治疗的所述患者施用有 效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明还提供了在患者中治疗精神分裂症、与精神分裂症有关
的认知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)、帕金森病或抑郁的方法，其包4舌给需要该类治疗的 患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制 备药物中的用途，所述药物用于治疗精神分裂症、与精神分裂症有关的认 知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害、帕金森 病或抑郁。
本发明还提供了包含式1化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接 受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
发明详述
本文所用的术语"增强谷氨酸受体功能"指的是谷氨酸受体例如 AMPA受体对谷氨酸或激动剂的任何增加的响应性，包括但不限于抑制 AMPA受体响应于谷氨酸的迅速脱敏或失活。
式I化合物和其可药学上可接受的盐通过其作为谷氨酸受体功能增强 剂的作用可以治疗或预防多种病症。参见国际专利申请WO 98/33496和WO 01/68592，其描述了用谷氨酸受体功能增强剂治疗的各种障碍。该类 病症包括与谷氨酸功能减退有关的那些，如精神病学和神经病学障碍，例 如认知障碍和神经变性障碍如阿尔茨海默病；阿尔茨海默型痴呆、与年龄
相关的痴呆；年龄诱导的记忆损害；运动障碍如迟发性运动障碍、帕金森 病；药物诱导的状态(如可卡因、苯丙胺、酒精-诱导的状态)的逆转；抑郁； 注意力缺陷障碍；注意缺陷多动症；精神病如精神分裂症；与精神病如精 神分裂症、药物诱导的精神病、中风和性功能障碍有关的认知缺陷。本发 明提供了式I化合物用于治疗这些病症以及国际专利申请WO 98/33496和 WO 01/68592中所述的那些病症中的每一种的用途。
本领域普通技术人员应当理解的是，认知包括各种"领域"。这些领域 包括短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意力。本文所用的术 语"认知障碍"包括以认知领域(包括但不限于短期记忆、长期记忆、工作 记忆、执行功能和注意力)中的一种或多种的缺陷为特征的任何障碍。还应 当理解的是，术语"认知障碍，，包括但不限于下列具体障碍与年龄相关 的认知功能减退、轻度认知功能损害、阿尔茨海默病、痴呆、阿尔茨海默 型痴呆、帕金森病痴呆(Parkinson，s dementia)、卢伊体痴呆(Lewy Body dementia)、物质i秀导的持续性痴呆(persisting dementia)、酒精i秀导的持续 性痴呆、酒精诱导的认知功能损害、AIDS-诱导的痴呆、学习障碍、心脏 旁路手术和移植、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心 脏停搏和低血糖性神经元损害之后的认知缺陷、血管性痴呆、多梗死性痴 呆(multi-infarct dementia)、与肌萎缩性侧索硬化有关的认知缺陷和与多发 性硬化有关的认知缺陷。根据临床表现和患者随时间流逝表现出从轻度认 知功能损害到阿尔茨海默病痴呆的进展，轻度认知功能损害已经被定义为 是与阿尔茨海默病有关的痴呆的一个可能的前驱症状期。(Morris等人， Arch. Neurol" 58， 397-405 (2001); Petersen等人，Arch. Neurol.， 56， 303-308 (1999))。
第 4版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994， American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供
5了用于鉴别本文所述的许多障碍的诊断工具。本领域技术人员应当理解的 是，对于本文所述的障碍而言，存在供替代选择的命名法、疾病分类学和
分类系统，包括International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,第 10版(ICD-10) (1992， World Health Organization, Geneva)中所述的那些，并且还应当理解的是，命名法和分 类系统随着医学科学的发展而发展。
本发明包括式I所定义的化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合 物具有酸性基团，因此可与许多有机和无才减中的任何一种反应，形成药 学上可接受的盐。本文所用的术语"药学上可接受的盐"指的是对活有机 体基本无毒的式I化合物的盐。该类盐包括在Journal of Pharmaceutical Science, 66， 2-19 (1977)中所列出的药学上可接受的盐，其对于本领域技术 人员而言是已知的。
式I化合物可以例如按照与国际专利申请WO 98/33496中所述操作类 似的操作来制备。更特定地，式I化合物可以如下文所给出的流程图、方 法和实施例中所述的那样来制备。试剂和起始材料对于本领域技术人员而 言是易于获得的。
在实施例和测定法中所用的缩写、符号和术语具有下面的含义AcOH =乙酸，DCM = 二氯甲烷，DMAP = 二曱基氨基吡咬，DME = 二甲氧基 乙烷，DMF = N，N-二曱基甲酰胺，DMSO = 二甲基亚砜，(dppf) = l，l，-双 (二苯基膦基)二茂4失，e.e.=对映体过量，Et3N =三乙胺，EtOAc =乙酸乙 酉旨，EtOH =乙醇，GC =气相色谱，1H NMR =质子核磁共振光镨，HPLC =高效液相色谱，MS-质镨，Tf;jO-三氟曱磺酸酐(triflicanhydride)。
制备
制备l 4_羟基_3_碘_苯曱酸乙酯<formula>formula see original document page 7</formula>
在65。C下，将4-羟基-苯曱酸乙酯(102.2 g， 0.61 mol)溶解于AcOH (200 mL)中。滴加IC1 (100 g， 0.61 mol)在AcOH (500 mL)中的溶液。在加入后， 将该混合物在65。C下搅拌6小时。将混合物倒入冰/水中，过滤，用水对 固体进行洗涤。将固体溶解于CH2Cl2中，用MgS04干燥，过滤并减压浓 缩。将残余物用硅胶色语处理，用CH2CV冼脱，得到131.3 g4-羟基-3-碘 -苯曱酸乙酯(收率74%)。
MS (ES): m/z = 291.1 [M-H。
制备2
4-羟基_3-氰基_苯曱酸乙酯
将4-羟基-3-碘-苯曱酸乙酯(45 g， 154.1 mmol)溶解于DMSO (125 mL) 中。加入CuCN (15.17 g， 169.5 mmol)。将该混合物在100。C下搅拌过夜。 在冷却后，将混合物倒入冰/水中。将所得固体滤出，用水洗涤并减压干燥。 将固体溶解于EtOAc中。用Celite⑧过滤。用MgS04干燥并除去溶剂，得 到22.36 g 3-氰基-4-羟基画苯甲酸乙酯(收率76%)。 MS (ES): m/z = 190.0 IM-Hj。
制备3
3-氰基-4-三氟曱磺酰氧基-苯曱酸乙酯 在(TC下，将3-氰基-4-羟基-苯甲酸乙酯(22.36 g， 117.1 mmol)溶解于无 水CH2Cl2(400 mL)中。加入Et3N (24.3 mL， 175.6 mmol)、 DMAP (2.14 g， 17.5 mmol)，滴加Tf20 (49.5 g, 175.6 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2 小时。将混合物减压浓缩，将残余物用硅胶色i普处理，用己烷/EtOAc4:l 洗脱，得到34.99 g3-氰基-4-三氟曱磺酰氧基-苯甲酸乙酯(收率92%)。 MS (ES): m/z = 190.0M-Hj。
制备4 2-苯基-l-丙基胺HC1在氮气下向一个高压氢化装置中装入水-湿润的5%披钯碳(453 g)、乙 醇(6.36L)、 2-苯基丙腈(636 g，4，85mo1)，最后加入浓(12M)盐酸(613g， 5.6 mol)。 ^!夸该混合物用氪气迅速加压至75-78 psi。将混合物在50。C至64。C下 加热3小时。减压，过滤反应混合物，得到两批滤液。将滤液在减压下各 自浓缩至约400 mL。向每一批中加入曱基叔-丁基醚(MTBE)(每批2.2 L)。 将沉淀物搅拌过夜。过滤，用新鲜的MTBE(100mL)洗涤固体，干燥过夜。 将各批次合并，得到白色粉末形式的2-苯基-l-丙基胺HC1 (634.4 g， 76.2%)。
游离碱的1H NMR分析1H NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.32 (m， 2H)，
7.21 (m， 3H)， 2.86 (m， 2H)， 2.75 (m， 1H)， 1.25 (d， 3H， J=6.9)， 1.02 (br s， 2H)。
在氮气下，向一个干燥的3-L圆底烧瓶中加入2-苯基-l-丙基胺HC1 (317.2 g, 1.85 mol)、无水乙醇(2.0 L)和用另外的乙醇(500 mL)洗涤的NaOH 小球(75.4g，1.89mo1)。将该混合物搅拌1.6小时。过滤，向黄色滤液中滴 加L-苹果酸(62.0 g， 0.462 mol， 0.25当量)在乙醇(320 mL)中的溶液。将溶液 加热至75。C，然后在75。C下搅拌30分钟。除去加热，使溶液緩慢冷却。 将所得的浓稠的沉淀物搅拌过夜。滤出沉淀物，用乙醇(325 mL)清洗，减 压干燥，得到白色结晶固体形式的苹果酸(2R)-2-苯基丙基胺(147.6 g， 39.5%)。对游离碱2-苯基-l-丙基胺的手性GC分析表明83.2% e.e富集R-异构体。(通过与商业获得的2-苯基-l-丙基胺进行光谱比较来确定构型)。
1H NMR (CDC13， 300 MHz) S 7.32 (m， 2H), 7.21 (m， 3H), 2.86 (m， 2H), 2.75 (m， IH)， 1.25 (d， 3H， J=6.9)， 1.02 (br s， 2H)。
制备5
苹果酸(2R)-2-苯基丙基胺
8将苹果酸(2R)-2-苯基丙基胺(147.1 g, 83.2% e.e.)在1325 mL乙醇和 150mL去离子水中的浆液加热至回流(约79.2°C)，直至固体溶解。在搅拌 过夜的情况下使均匀的溶液緩慢冷却。冷却沉淀物(0。C至5°C)，过滤。收 集固体，用乙醇(150mL)清洗，在35。C下干燥，得到白色粉末形式的苹果 酸(2R)-2-苯基丙基胺(125.3 g，回收率85.2。/。)。对游离碱(2R)-2-苯基丙基胺 地手性GC分析表明96.7%的e.e.富集R-异构体。1H NMR (CD3OD， 300 MHz) 3 7.32 (m， 10 H)， 4.26 (dd， 1H， J=3.6， 9.9)， 3.08 (m, 6H)， 2.72 (dd， 1H， J=9.3， 15.3)， 2.38 (dd， 1H， J=9.3， 15.6)， 1.33 (d， 6H， J=6.6)。
制备6
((2R)-2-苯基丙基)f (曱基乙基)磺酰基l胺的制备
<formula>formula see original document page 9</formula>将1.0 N NaOH (1050 mL， 1.05 mol)加入到进行着搅拌的苹果酸 (2R)-2-苯基丙基胺(200 g， 0.494 mol)在CH2C12(1000 mL)中的浆液中。将该 混合物在室温下搅拌1小时。分离出有机相，将其重力过滤到一个3.0 L 的圆底烧瓶中，用CH2CI2清洗(200 mL)。通过共沸蒸馏对所得游离碱 (2R)-2-苯基丙基胺进行干燥。在大气压下通过用简单蒸馏头进行蒸馏来将 澄清的滤液浓缩至600 mL的体积。加入庚烷(1000mL),然后在大气压下 再次将溶液浓缩至600 mL，用氮气净化来增加蒸馏速度，最后的罐温为 109°C。
在氮气下，在搅拌的情况下将溶液冷却至室温，得到(2R)-2-苯基丙基 胺的澄清的无色庚烷溶液(600 mL)。向该溶液中加入4-二甲基氨基吡淀 (6.04 g, 0.0494 mol)、三乙胺(200 g， 1.98 mol)和CH2C12(500 mL)。将混合 物在室温下进行搅拌，直至获得澄清溶液。将溶液冷却至5°C。在搅拌的 同时，历经2小时滴加异丙基磺酰氯(148 g， 1.04 mol)在CH2C12(250 mL) 中的溶液。使混合物历经16小时逐渐温热至室温。
将进行着搅拌的混合物冷却至8。C，然后滴加2 N HC1 (500 mL)。分离出有机相并用水(l x 500 mL)和饱和NaHC03 (1 x 500 mL)萃取。分离出 有^yi相，用(Na2S04)干燥并重力过滤。将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状 物形式的(pR)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基胺p30g， 96%)。 1H NMR (CDC13， 300 MHz) S 7.34 (m, 2H)， 7.23 (m， 3H)， 3.89 (br t， 1H， J=5.4), 3.36 (m， 1H)， 3.22 (m， 1H)， 3.05 (m， 1H)， 2.98 (m， 1H)， 1.30 (d， 3H， ,1=7.2)， 1.29 (d, 3H， J=6.9)， 1.25 (d， 3H， J=6.9)。
将进行着搅拌的室温的(2R)-2-苯基丙基)[(曱基乙基)磺酰基j胺(37.1 g， 0.154 mol)在冰醋酸(185 mL)中的溶液以慢流形式滴加浓H2S04 (16.0 g， 0.163 mol)进行处理，然后用1120清洗(37 mL)。向该溶液中加入115106(8.29 g, 0.0369 mol)，然后加入碘(17.9 g， 0.0707 mol)。将所得的反应混合物加热， 将其在60。C下搅拌3小时。用HPLC分析来分析起始材料消耗，然后将 反应混合物冷却至30。C。滴加10。/。NaHSO3水溶液(220 mL)，同时将温度 维持在25。C至30。C之间。冷却至0。C至5。C，得到固体。
将固体抽滤滤出，用1120洗涤，得到61.7g粗固体。将固体重新溶解 到温热的MTBE (500 mL)中。用H20 (2 x 200 mL)和饱和NaHC03(l x 200 mL)萃取该溶液。将有机相分离出来并用MgS04干燥，过滤，减压浓缩至 约200 mL的体积。在緩慢搅拌的情况下向产物溶液中加入庚烷(100 mL) 直至开始结晶。加入另外100mL庚烷。将所得混悬液在室温下緩慢搅拌 过夜。将混合物冷却至0。C并过滤。用庚烷清洗收集的固体。将固体风千， 得到白色粉末形式的[(2R)-2-(4-碘苯基)丙基[(曱基乙基)磺酰基I胺(33.7 g, 59.8%)。手性色谱分析表明100%e.e。
'H NMR(CDCb， 300 MHz) 3 7.66 (d， 2H， J-8.1), 6.98 (d， 2H， J=8.4)， 3.86 (br t， 1H， J=5.1)， 3.33 (m， 1H)， 3.18 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H), 2.92 (m， 1H)
制备7
f(2R)-2-(4-碘苯基)丙基l(曱基乙基)磺酰基l胺1.30 (d， 3H， J=6.6)， 1.27 (d， 6H， J=6.6)。
制备8
(2R)-丙烷-2-磺酸(2-4-(4,4，5，5-四曱基-『l，3,21二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯
基卜丙基V酰胺
将[(2R)-2-(4-碘苯基)丙基j[(曱基乙基)磺酰基I胺(0.787 g， 2.14 mmol)、 双(频哪醇合)二硼(bis(—colate)diboron) (0.599 g, 2.36 mmol)、 PdCl2(dppf)、 CH2CI2 (0.052 g， 0.064 mmol)和KOAc(0.630 g， 6.42 mmol)合 并在DMF(40 mL)中并在80。C下在氮气下加热10小时。将所得的深棕色混 合物倒入EtOAc中，用1120和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离出有机相并干 燥(MgS04)。过滤并蒸发滤液，然后将残余物进行色谱洗脱，得到白色固 体形式的标题化合物(l.O g， 78%)。
分析理论值C， 58.86; H， 8.23; N， 3.81。实测值C， 58.84; H， 8.25; N，
3.96。
实施例 实施例1
l-(/ )-2-氰基-4'-ll-曱基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基1-联苯-4-甲酸
将(2R)-丙烷-2-磺酸(2-[4-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2I二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基卜丙基}-酰胺(50 g， 136.2 mmol)、 3-氰基-4-三氟曱磺酰氧基-苯甲酸 乙酯(40 g， 123.8 mmol)、 PdC12(dppf).DCM (3.03 g, 3.71 mmol)和KOAc (36.43 g， 371.4 mmol)在DME:EtOH:H2O(200mL/200mL/200mL)中的溶液在氮气下在8CTC下搅拌50分钟。将反应混合物倒入冰-水中并用EtOAc 萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用MgS04干燥，过滤并真 空浓缩。将残余物用硅胶色谱处理，用己烷/EtOAc 4:1至3:1洗脱。在己 烷中对产物进行研磨，过滤，干燥，得到37.95 g l-(S)-2-氰基-4'-[l-曱基 -2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基-联苯-4-甲酸乙酯(74%)。 MS (ES): m/z = 413.1 [M國H。
将l-(/ )-2-氰基-4'-[l-曱基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基-联苯-4-甲酸 乙酯(37.95 g， 91.7 mmol)在EtOH和NaOH水溶液2N(458 mL， 916 mmol) 中在室温下搅拌3小时。除去EtOH,用Et2(3洗涤含水物。用HC11N将 水层酸化，然后用EtOAc萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有才几层，用 MgS04干燥，过滤并真空浓缩。在己烷:MTBE9:1中研磨固体，得到28.4 g 1-(/ )-2-氰基-4'-[1-甲基-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基1-联苯-4-甲酸(80%)。
MS (ES): m/z = 385,1 ,Hj。
本领域普通技术人员可以测定式I化合物增强谷氨酸受体-介导的响应 的能力。例如，参见US专利No. 6,303,816。特定地，可以利用以下试验:
在AMPA受体增强剂的电生理学表征中使用稳定表达人iGluR4的 HEK293细胞(如欧洲专利申请公开No. EP-A1-0583917中所述的那样获 得)。细胞外记录溶液含有(以mM为单位)140 NaCl， 5 KC1， 10 HEPES， 1 MgCl2， 2 CaCl2， 10葡萄糖，用NaOH使pH = 7.4, 295mOsm kg-l。细胞内 记录溶液含有(以mM为单位)140 CsCl， 1 MgCl2, 10 HEPES， (N-[2-羟基 乙基l哌嗪-Nl-2-乙烷磺酸j) 10 EGTA (亚乙基-双(氧基亚乙基-次氮基)四 乙酸)，用CsOHM吏pH-7.2，295mOsmkg-l。 4吏用这些溶液时，记录移液 管具有2-3MQ的电阻。用全细胞电压钳技术(Hamill等人，(1981) Pfliigers Arch.,391: 85-100)将细胞电压钳制在-60mV并且引起对lmM谷氨酸的对 照电流响应。然后在存在供试化合物的情况下测定对lmM谷氨酸的响应。 如果在10|LiM或更低的供试浓度下化合物导致lmM谷氨酸引起的电流值 增加10%以上，则认为它们在该试验中是有活性的。
为了测定供试化合物的效力，以半个log单位的幅度增加供试化合物的浓度(既包括在浴溶液(bathing solution)中的供试化合物浓度，又包括与 谷氨酸共同应用的供试化合物浓度)，直至观察到最大作用。将以这种方式 收集的数据拟和成Hill方程，得到表明供试化合物效力的ECso值。通过 评价对照谷氨酸lmM响应来测定供试化合物活性的可逆性。 一旦重新建 立对谷氨酸攻击的对照响应，则通过在浴溶液和含谷氨酸的溶液中包含 100jaM环瘗-秦来测定由其产生的这些响应的增强。可以用这种方式测定供 试化合物相对于环噻溱的功效。基本如上所述的那样对实施例1中所述的 化合物进行试验，发现其具有187.8±15.3 nM的活性。因此，实施例1中 所述的化合物是强AMPA增强剂。
望动物模型来预测化合物在人中的抗抑郁活性，如强迫游泳试验(the Forced Swim Test)和尾悬吊试验(the Tail Suspension Test)。例如，参见 "Experimental Approaches to Anxiety and Depression", J.M. Elliott等人编 辑，(1992)， John Wiley & Sons Ltd.,第5章，Behavioural Models of Depression, Porsolt和Lenegre，第73-85页。
本发明的药物组合物是使用众所周知的和易于获得的成分通过已知的 操作方法制备的。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与载体混合 或者将活性成分用载体稀释或者将活性成分包封在载体内，并且可以是胶 嚢、小药嚢、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，其可以是用作 活性成分的基质、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。组合物可以 是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药嚢、扁嚢剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶 液、糖浆剂、气雾剂、软膏(含有例如高达10%重量的活性化合物)、软和 硬明胶胶嚢、栓剂、可注射的无菌溶液和无菌包装粉末的形式。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、 山梨醇、甘露醇、淀粉类、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、 明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤 维素、羟基苯曱酸曱酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。 制剂还可包含润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味于患者后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放。
组合物优选地被配制为单位剂型，每个剂量含有约0.1 mg至约300mg、 优选约O.lmg至约100mg、最优选约1.0至约lOOmg式I化合物。术语"单 位剂型"指的是适宜作为用于人类个体和其它动物的单元剂量的物理离散 单位，每个单位含有经计算可产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及 适宜的药物载体、稀释剂或赋形剂。
本文所用的术语"患者"指的是哺乳动物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗 或人。应当理解的是，优选的患者是人。
本文所用的术语"治疗"各自指的是緩解症状、临时性或永久性地消 除病因或者预防或减緩所述障碍的症状的出现。因此，本发明的方法既包 括治疗性施用，又包括预防性施用。
本文所用的术语"有效量"指的是在对患有所述障碍的患者进行治疗 时在单剂量或多剂量施用于患者后有效的式I化合物的量。
作为本领域技术人员，主治医师可以通过利用已知技术和通过观察类
似情况下获得的结果来容易地确定有效量。在确定有效的量或剂量时，主 治医师要考虑许多因素，其包括但不限于哺乳动物的种属；其大小、年 龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的累及程度或 严重程度；各患者的响应；所施用的具体化合物；施用方式；所施用的制 剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；同时使用的药物；和其它相关 情况。
式I的化合物可以通过多种途径进行施用，包括口服、直肠、透皮、 皮下、静脉内、肌内、口含或鼻内途径。或者，式I的化合物可以通过连 续输注进4亍施用。典型的日剂量将含有约0.005mg/kg至约lOmg/kg的式I 化合物。日剂量优选地为约0.005mg/kg至约5mg/kg，更优选地为约 ().()05mg/kg至约2mg/kg。
本文所给出的组合中所用的药物剂量还必须在最后的分析中由负责该 病例的医师利用药物的知识、临床试验中所测定的组合中的药物的性患者的特点(包括患者的除了该医师所治疗的疾病以外的疾病)来决定。
辅助的药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。在此可以使用药 学科学中所用的通常的配制方法。可以使用所有通常的组合物类型，包括
片剂、咀嚼片、胶嚢、溶液、胃肠外溶液、鼻内喷雾剂或散剂、糖锭(troche)、 栓剂、透皮贴剂和混悬剂。 一般而言，组合物含有共计约0.5%至约50% 的化合物，这取决于所需的剂量和所用的组合物类型。但是，化合物的量 最好被确定为有效量，即，为需要该类治疗的患者提供所需剂量的各化合 物的量。
例如，通过口服途径施用的制剂可以包括1%羧曱基纤维素钠、0.25% 聚山梨酯80和0.05% Dow Corning Antifoam 1510-US (在净化水中)。对于 IV施用而言，可以4吏用许多制剂，例如5% Pharmasolve、 1.8% 1N NaOH、 93.2%右旋糖(5%水溶液)的组合物或5% Pharmasolve、 2:1摩尔比的 NaOH:活性成分在5%右旋糖中的组合物。
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐。
2. —种组合物，其包含下式的化合物:或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
3. 用作药物的权利要求1的化合物。
4. 权利要求l的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。
5. 权利要求1的化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。
6. 权利要求1的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
7. 增强哺乳动物谷氨酸受体功能的方法，其包括给需要该类治疗的哺 乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
8. 治疗帕金森病的方法，其包括给需要该类治疗的哺乳动物施用有效 量的权利要求1的化合物。
9. 治疗抑郁的方法，其包括给需要该类治疗的哺乳动物施用有效量的 权利要求l的化合物。
10. 治疗精神分裂症的方法，其包括给需要该类治疗的哺乳动物施用 有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗与谷氨酸机能减退有关的病症，如精神病学和神经病学障碍。
文档编号C07C311/00GK101541741SQ200780043800
公开日2009年9月23日 申请日期2007年12月6日 优先权日2006年12月11日
发明者E·多明古兹-曼赞纳雷斯 申请人:伊莱利利公司