新的黄芩苷类化合物及其应用的制作方法

专利名称：新的黄芩苷类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及新的黄荅苷类化合物及其应用，具体 涉及用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引 起的其它疾病的新的羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物。
背景技术：
现代药理学研究表明黄芩苷具有清除氧自由基、抗心律失常、扩张心 脑血管、减轻心脑组织缺血再灌注损伤、抗异丙肾上腺素致急性心肌损伤、 缺氧缺糖性心肌细胞损伤和保护脑神经细胞，以及抗菌、抗炎、抗肿瘤等 作用。临床上主要用于治疗急性、慢性迁延性和慢性活动性肝炎、免疫调 节和心脑血管疾病的治疗。但黄芩苷口服生物利用度低，而且因其在水中 溶解度很小，制成注射剂难度较大，限制了其药效的发挥。解决黄萃苷的 水溶性问题已成为新药研究领域的 一 个重要课题。

发明内容
本发明的目的在于提供可以提高黄芩苷水溶性而不降低其药效的新的 羟乙(丙、丁)基黄荅苷类化合物，及其在制备防治心脑血管疾病、老年 痴呆症、脑缺血引起的其它功能障碍等疾病的药物中的应用。
本发明中化合物的结构如通式(I)所示，式中l是H或烷基，I R2 是羟乙(丙、丁)基或H，其中在Rh R2中至少有一个是羟乙(丙、丁) 基。
OR， Om
本发明中化合物的合成方法可通过如下技术方案予以实施 (1)将黄荟苷和水混合，加热，加入NaOH (黄荟苷与NaOH的摩尔比
为1: 0.1)，通入环氧乙烷，在40-100 。C条件下反应2-10小时，冷却，
滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄荅苷的粗品。
(2 )将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，
用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓
缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。
(3)以3-溴丙醇代替环氧乙烷为试剂，釆用上述类似的方法即可制备
得羟丙基黄芩苷。(4)以4-溴丁醇代替环氧乙烷为试剂，采用上述类似的方法即可制备 得羟丁基黄萃苷。
合成产物6-羟乙基黄芩苷和5， 6-二羟乙基黄萃苷结构如下式所示<formula>formula see original document page 4</formula>
6-羟乙基黄芩苷 5， 6-二羟乙基黄芩苷
一合成产物6-羟乙基黄萃苷和5， 6-二羟乙基黄萃苷的丽R数据如表1所 示。
表1 6-羟乙基黄萃苷和5， 6-二羟乙基黄萃苷的^和"C-丽R数据
(DMS0—《，TMS)
.序号6-羟乙基黄芩苷5,6-二羟乙基黄芩苷力(J)13C^ (■/)
2]63.9161.0
37,08106.37.36107.8
4182.7177.1
105.1112.9
5152.4151.4
6132.3139.4
7156.4155.4
87.0394,26.8299.4
8a152.7153.8
r130.8131.0
'■ 2',謹126.68.03126.3
3'，5'7.59129.37.56129.3
4,7.61131.77.58131.9
5-OH12.83
r5.29(d,6.9Hz)99.65.35(d，/=6.5Hz)99.7
2"73.073.1
3"75,675.6
4"71.471.4
5"75.775.7
6"170.2170.3
5a-CH2-4.1776.9
5b-CHr3.6660.5
6a-CH2-3.9974.64.0075.9
6b-CH2-3.6660.43.6060.4本发明的化合物不但水溶性很好，可以非常方便地制成水溶性注射剂 或冻干粉针，而且动物试验结果表明羟乙(丙、丁)基黄萃苷类化合物具 有抗心脑缺血、缺氧作用，能够用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑 缺血引起的其它功能障碍等疾病。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以 任何方式限制本发明。实施例1: 6-羟乙基黄荟苷的制备方法于80 'C条件下，将111. 5 g黄芩苷、300 ml水、1. 0 g氢氧化钠加 入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应12.0小时，停 止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄荟苷的粗品。 将羟乙基黄荟苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗 脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄 芩苷的含量为50. 3%。 实施例2: 6-羟乙基黄芩苷的制备方法-于80 "条件下，将111.5 g黄芩苷、300 ml水、1. 0 g氢氧化钠加 入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应10.0小时，停 止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄荅苷的粗品。 将羟乙基黄荅苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗 脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄 芩苷的含量为63. 4%。 实施例3: 6-羟乙基黄萃苷的制备方法于70 'C条件下，将111. 5 g黄芩苷、300 ml水、1. 0 g氢氧化钠加 入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应IO. O小时，停 止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。 将羟乙基黄萃苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗 脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄 芩苷的含量为64.2%。 实施例4: 6-羟乙基黄萃苷的制备方法于60 。C条件下，将111. 5 g黄芩苷、300 ml水、1. 0 g氢氧化钠加 入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应8.0小时，停 止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。 将羟乙基黄萃苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗 脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄 芬苷的含量为75.4%。实施例5: 6-羟乙基黄荟苷的制备方法于60 'C条件下，将111. 5 g黄芩苷、300 ml水、1. 0 g氢氧化钠加 入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应IO. 0小时，停 止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄荟苷的粗品。 将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗 脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄 芩苷的含量为53. 8%。 实施例6: 6-羟丙基黄萃苷的制备方法于80 。C条件下，将111. 5 g黄芩苷、300 ml水、1. 5 g氢氧化钠、 42. 0g3-溴丙醇加入到反应釜中，反应IO. 0小时。冷却，滤过，滤液减压 浓缩，得羟丙基黄荅苦的粗品。将羟丙基黄荟苷粗品用水溶解，通过大孔 吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查， 合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂 即得。用HPLC检测6-羟丙基黄荟苷的含量为67. 2%。 实施例7: 6-羟丁基黄芩苷的制备方法于85 i:条件下，将111. 5 g黄芩苷、300 ml水、1. 5 g氢氧化钠、 46. 0g4-溴丁醇加入到反应釜中，反应10.0小时。冷却，滤过，滤液减压 浓缩，得羟丁基黄萃苷的粗品。将羟丁基黄萃苷粗品用水溶解，通过大孔 吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查， 合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂 即得。用HPLC检测6-羟丁基黄荟苷的含量为57. 5%。 实施例8:急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧试验取健康昆明种小鼠60只，雌雄兼用，体重20±2 g,随机分为6组 正常对照组、模型对照组、羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物0. 5 g/kg、 1. 0 g/kg、 2. 0 g/kg组及酒石酸美托洛尔1. 3 mg/kg组。分别尾静脉注射 药物，对照组尾静脉注射等容积生理盐水，各组给药容积均为10 ml/kg。 给药5分钟后除正常对照组注射等容积生理盐水外，各组小鼠腹腔注射异 丙肾上腺素10 mg/kg，各组给药容积均为10 ml/kg, 10分钟后立即将小 鼠放入盛有15 g钠石灰的250 ml磨口广口瓶，凡士林密封，以最后一次 呼吸为指标，观察并记录各组动物存活时间，实验结果用Excel统计处理， 经t检验判断显著性。由急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧试验结果可知中、高剂量的羟乙(丙、 丁)基黄芩苷类化合物(1. 0g/kg和2.Gg/kg)能够提高急性心肌缺血小 鼠常压耐缺氧能力，与模型对照组相比存活时间显著延长，结果见表2。表2急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧存活时间分组动物数给药方式存活时间 (分钟)正常对照组10—53. 64模型对照组10_26.70###6-羟乙基黄芩苷(0. 5 g/kg) 10 i.v. 35.216-羟乙基黄芩苷(1. 0 g/kg) 10 i.v. 47.55*6-羟乙基黄芩苷(2. 0 g/kg) 10 i.v. 50.13**酒石酸美托洛尔(1. 3 mg/kg) 10 i.v. 37.99模型对照组与正常对照组比较，### P<0. 001 给药组与模型对照组比较，*p<0. 05, **p<0. 01实施例9:异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血试验取180-220 g Wistar大鼠70只，雄性，随机分为7组正常对照组、模 型对照组、羟乙(丙、丁 )基黄芩苷类化合物尾静脉注射给药组O. 045 g/kg、 0.09 g/kg、 0.18 g/kg三组，羟乙(丙、丁)基黄萃苷类化合物灌胃给药 组O. 135g/kg，阳性对照组静脉给予酒石酸美托洛尔O. 9mg/kg。适应性饲 养两天后，于试验前一天用20%乌拉坦麻醉后背位固定，用针型电极与 RM6240CD型多道生理信号采集处理系统相连，记录动物正常标II导联心电 图。各组动物连续给药三天，正常对照组静脉给予等容积的生理盐水，各 组给药容积均为IO ml/kg，在第3天和第4天给药后5分钟，分别腹腔注射异 丙肾上腺素2 mg/kg,记录第二次注射异丙肾上腺素后30秒、l分、2分、5 分、IO分、20分各时间点的心电图，测量ST段偏移基线的高度，每个时间 点测量5个连续波形取平均值。以总偏移值均值为衡量心肌缺血损伤程度的 指标，实验结果用Excel统计处理，经t检验判断显著性。由实验结果可知，与模型对照组比较，中、高剂量的羟乙(丙、丁)基 黄芩苷类化合物(0. 09 g/kg、 0. 18 mg/kg)静脉注射能够显著降低异丙肾 上腺素导致的心电图ST段偏移的亳伏数，结果见表3。- 表3异丙肾上腺素致心肌缺血大鼠心电图ST段偏移值分组 动物数给药方式ST段偏移(mV)正常对照组10—0. 14模型对照组10一0. 60###6-羟乙基黄芩苷(0.045 g/kg)10i. v.0. 556-羟乙基黄芩苷(0.09 g/kg)10i. v.0. 29*6-羟乙基黄芩苷(0.18 g/kg)10i. v.0. 33*6-羟乙基黄芩苷(0.135 g/kg)10i. g.0. 50酒石酸美托洛尔(0.9 mg/kg)10i. v.0. 30*模型对照组与正常对照组比较，### p復001 给药组与模型对照组比较，*p<0. 05实施例10: 6-羟乙基黄芩苷水溶解度试验样品水溶解度(mg/L) *黄芩苷58. 26-羟乙基黄芩苷17145.5*测试温度37 °C试验结果可见黄芩苷类化合物的水溶性效果较好，完全达到可以制备水溶性注射剂或冻干粉针的目的。 ^A 、 i ,,、工，^,、,^^其他的羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物的水溶解度试验也达到类似的效g。
权利要求
1.新的黄芩苷类化合物，其特征在于其结构通式如(I)所示，式中R3是H或烷基。
2. 按照权利要求1所述的新的黄荟苷类化合物，其特征在于Rh R2是羟乙基或H，其中在Rh R2中至少有一个是羟乙基。
3. 按照权利要求1所述的新的黄荟苷类化合物，其特征在于Ri、 R2是羟丙基或H,其中在R,、 R2中至少有一个是羟丙基。
4. 按照权利要求1所述的新的黄萃苷类化合物，其特征在于Rh R2是羟丁基或H,其中在Ri、 R2中至少有一个是羟丁基。
5. 新的黄萃苷类化合物在制备治疗心脑血管疾病、老年痴呆症、脑 梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它各种疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及新的黄芩苷类化合物及其应用，具体涉及治疗心脑血管系统疾病的通式为(I)的新的黄芩苷类化合物。该类化合物水溶性很好，可以非常方便地与药学上可接受的载体结合制成水溶性注射剂或冻干粉针。主要用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它各种疾病等。式中R₃是H或烷基，R₁、R₂是羟乙(丙、丁)基或H，其中在R₁、R₂中至少有一个是羟乙(丙、丁)基。
文档编号C07H17/00GK101220064SQ20081001020
公开日2008年7月16日 申请日期2008年1月24日 优先权日2008年1月24日
发明者刘英学, 华会明, 李占林, 裴月湖, 高慧媛 申请人:沈阳药科大学