噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用的制作方法

专利名称：：噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及噻唑并[3，2-a]嘧嗖类衍生物及其应用，具体涉及噻唑并[3,2-a]]嘧啶类衍生物(I)以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐及其应用。式(I)化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和阿耳茨海默氏病病人的记忆。
背景技术：
：阿耳茨海默氏病与基底前脑中的胆碱能神经元[它在识别功能(包括记忆)中起重要作用]的退化有关。由于所述退化的结果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面表现出明显的衰减。已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿耳茨海默氏病患者的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，所述化合物可提高大脑中神经传递递质乙酰胆碱的水平，因此可增强记忆。现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林，斯的明，加兰他敏等，依然存在耐药性或药物动力学缺陷。本发明所述化合物作为全新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应用前景。
发明内容本发明所述化合物为新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以与现有药物合并或单独使用以改善痴呆和阿耳茨海默氏病病人的记忆。本发明涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上适用的酸加成的盐，其中R可以任意选择地由1个或2个独立地逸自d-C6烷基、CrC6烷氧基、Crd。任意选择取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基、羟基和卣素的取代基取代；RJ虫立的选自氢、d-C6烷基、Q-d。任意选择取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基取代的苯基和羟基取代的苯基；R3独立的选自甲基，乙氧基。其中优选R2为对羟基苯基；其中优选R2为4-[2-(l-哌啶)乙氧基]苯基；其中优选R2为4-[(4-吗啉基)甲酰甲氧基]苯基；其中优选&为对羟基苯基；其中优选&为4-羟基-3-甲基；苴中优选Ri为4-经基-2-甲基.丟I化合物的"立体异构体"i仅在其原子的空间取向上有区别的个体分子的所有异构体的总称。它包括镜象异构体(对映异构体)，几何异构体(顺/反)，具有一个以上手性中心的化合物的不互为镜象的异构体(非对映异构体)，无论何种形式都适用于本发明化合物。本发明还涉及式I化合物的药学上适用的酸加成盐。所述药学上适用的酸加成盐的实例有盐酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐等。本发明也涉及抑制乙酰胆碱酯酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。本发明还涉及抑制哺乳动物中乙酰胆碱酯酶的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制乙酰胆碱酯酶有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。本发明也涉及式I增强记忆或治疗或预防阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括服用增强记忆或治疗或预防阿耳茨海默氏病有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。本发明中应用的术语"卤素"包括氯、溴或氟。.本发明较优选的化合物是下式化合物其中R可以任意选择地由1个或2个独立地选自d-C6烷基、d-C6烷氧基、CrdJ壬意选择取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基、羟基和卣素的取代基取代；Rj虫立的选自氢、Q-C6烷基、d-d。任意选择取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基取代的苯基和羟基取代的苯基；R独立的选自曱基，乙氧基^发明化合物可^i过不方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。对于一般的成人而言，本发明化合物每天的剂量通常为约1-300亳克/公斤，并可以按单剂量或均分剂量给药。对于给药，如果服用溶液剂或混悬剂，那么本发明化合物的浓度至少为1%(重量)，以4-70%(重量)(以单位的总重量为基础)较好。非经胃肠道给药的剂量单位一般含有约5-100亳克有效化合物。本发明化合物可以与惰性稀释剂或可食用的载体一起口服给药，或者它们可以封装在明胶胶囊中，或者压成片剂。所述制剂应含有至少0.5%活性化合物，但是根据具体的剂型，浓度可以改变，可以为4-70%(重量)(以单位的总重量为基础)。口服剂量单位一般含有1.0亳克-300亳克有效化合物。对于药理应用，式I化合物优选以其药用酸加成盐的形式给药。当然化合物的有效剂量将根据所用每个化合物的效力、所要治疗疾病的严重性和性质、要治疗的特定患者而变化。一般，以约0.01mg到约20mg/kg体重/天的剂量，化合物系统给药可得到有效的结果。应以较低剂量开始治疗。随后可以固体剂型如胶囊、片剂、或粉剂，或以液态形式如溶液或悬液口服给药。这些化合物还可以'灭菌溶液或悬液的形式经肠外注射。'在本发明的方法的实施例中，优选将活性成分掺入到含有药用载体的组合物中，其中含有约5%到90%(重量)的本发明化合物或其药用盐。"药用载体"指用于配制给动物内服的药物活性化合物的已知药用赋形剂，它们在t吏，条件下是基本无毒和非致畸的。可以用制备片剂、胶囊、酏剂、它^;有"口在制备特定處型组合物中有用"适当赋形剂。优选^l药^径是口服给药。为口服给药，可将式I化合物配制成固态或液态制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、粉剂、溶液、悬剂、或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是普通的硬壳或软壳明胶型，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一实施方案中，本发明化合物可与常规的基质如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起压片，添加粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；用于在帮助片剂崩解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳胶；用于提高片剂颗粒的流动性防止片剂材料粘附在片剂冲模和冲床上的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；和用于提高片剂的外观使它们对病人更易接受的包衣材料，着色剂和调味剂。用于口服液态剂型的适当赋形剂包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或浮化剂。本发明式I化合物还可肠外给药，即皮下、静脉内、肌内、或腹膜内，以生理可接受的稀释剂中的化合物的可注射剂型给药，其中还含有药用载体，可为无菌液体或液合混合物如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚乙二醇400,油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加药学上可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、卡玻沬、甲基纤维素、异丙基甲基纤维素、或酸甲基纤维素，或乳化剂和其它药学上可接受的添加剂。可用于本发明的肠外制剂的油的实例为那些来自石油、动物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石油、和矿物油。适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。适合的脂肪酸酯例如为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的皂包括脂肪酸碱金属盐，胺盐和三乙醇胺盐，适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化胺、烷基，烷基吡啶鑰卤化物；阴离子洗涤剂如烷基、芳基、磺酸盐，烷基、醚、和单甘油酯硫酸盐、和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亚乙基聚亚丙基共聚物；和两性洗涤剂如氨基丙酸烷基酯、和烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。本发明的肠外用组合物一般在溶液中含有约0.5到约25%(重量)的式I化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了将注射位点的刺激至最小或将其消除，这种组合物可含有亲水-亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。在这种制剂中此表面活性剂的量为约5%到约15%(重量)。这种表面活性剂可以是具有以上HLB值的单一成分或两种或多种成分的具有所需HLB的混合物。用于肠外用制剂的表面活性剂的实例是聚已烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷与一疏水基的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇缩合而成。本发明复合物还可以经皮给药。这可通过简单地制备所需化合物的溶液来进行，优选用已知促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)加或不加其他赋形剂来制备溶液。优选的经皮给药使用贮器和多孔膜型的药物或具有固体基质变化的药物来进行。这些装置一般含有限定其一个外表面的背衬、一个可透过活性药物的限定另一个表面的粘性层和于外表面间的含有活性药物的至少一个贮器。或者，活性药物包含在分布于整个可透性粘性层中的许多微胶丸中。无论哪种情形，活性药物从贮器或微胶囊通过一膜连续地运送至可透过活性药物的粘性层，后者与患者的皮肤或粘膜接触。如果活性药物透过皮肤被吸收，则可控制的和预定流速的活性药物施用于患者。当用微胶囊时，包被剂还起到膜的作用。将本发明化合物透皮给药的另一装置中，药物活性化合物包含在基质中，它从基质中以预期的逐步、恒定和可控制的速度释放。基质对化合物通过扩散或微孔流的释放是通透性的。在这些系统中至少有两类释放是可能的。当基质为非多孔性时发生扩散释放。药物活性化合物溶解在基质中并扩散透过基质本身。当药物活性化合物在基质的小孔中通过液相运输时，发生微孔流释放。本发明化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性可以按许多标准的生物学试验或药理学试验测定。乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性测定试验。.-材料与方法供试样品的准备阳性对照药设定为氢溴酸新斯的明(SigmaN-2001)，配制为0.1M溶液。乙酰胆碱酯酶(人源)(SigmaC-1682)0.5单位。缓冲溶液为100mMPBS溶条(pH7.4),10mM二硫二硝基苯甲酸DTNB(D-8130)(用100mMPBS配制),-20。C避光保存，现制现用。~12.5mM硫代乙酰胆碱ATCh(A-5751)溶解于水中，-20°。避光保存，现审!j现用。受试fe物用DMSO溶解后制备成10jlM溶液。方法与结果搡作步骤1.按如下方法处理样品。样品对照酶5jiL样品1|IL空白溶液1ML缓冲液894JJL缓冲液899|0L共计900|LlL2.37"C连续轻轻振摇预热15分钟。3.加入50mLATCh和50mLDTNB。4.37'C连续轻轻振摇约20分钟,直到反应液出现黄色。5.测定其412nm处的OD值。6.计算抑制率。部分样品抑制率列表如下(n=2):_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>5_{4_[2_(1_哌啶基)乙氧基]苯基}_7_甲基_3_苯基_511-瘗唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯64.126-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5H-蓬唑并「3，2-a]嘧嚏87.005-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧嚏-6-羧酸乙酯50.655-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-(4-溴苯基)-5H-嚷唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯46.555-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯48.956-乙酰基-5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5H-噻哇并「3,2-a]嘧嚏48.106-乙酰基-5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并「3,2-al嘧啶60.876-乙酰基-5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-(4-溴苯基)-5H-噻唑并「3,2-a]嘧啶51.975-(2-呋喃基)-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯43.107-甲基-3，5-二(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯55.325_(4:甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并『3,2-al嘧啶-6-羧酸乙酯60.326-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并『3,2-al嘧啶60.256-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并『3，2-al嘧啶44.295-苯基-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯48.875-丙基-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯56.735-丙基-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯60.83氢溴酸新斯的明0.1M100具体实施例方式以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。实施例15-乙酰基-6-甲基-2-硫代-1，2，3,4-嘧类化合物的制备通法'于0°C,将乙酰丙酮1亳摩尔滴加入1亳摩尔任意醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入l亳摩尔硫脲的IO亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓縮至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例25-乙酰基-4-(4-羟基苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-嘧啶的制备于or，将乙酰丙酮1亳摩尔滴加入l亳摩尔对羟基苯甲醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1亳摩尔硫脲的10亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例35-乙酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-喻的制备于0°C,将乙酰丙酮1亳摩尔滴加入1亳摩尔对甲氧基苯甲醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入l毫摩尔硫脲的IO亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例45-乙酸基_4-苯基-6-甲基-2-硫代-1，2,3,4-嘧嚏的制备于O'C，将乙酰丙酮1亳摩尔滴加入1亳摩尔苯甲醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1亳摩尔硫脲的10亳升饱和盐酸乙醇溶液。"搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例55-乙酰基-4-正已基-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧的制备于0°C,将乙酰丙酮1亳摩尔滴加入1亳摩尔正庚醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入l亳摩尔硫脲的IO亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例65-乙酰基-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-嘧p定的制备于0°C，将乙酰丙酮1亳摩尔滴加入1亳摩尔甲醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1亳摩尔硫脲的10亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例76-乙酰基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的制备通法于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔5-乙酰基-6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-嘧P定类化合物和1亳摩尔取代或非取代的a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例86-乙酰基-5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制备于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1毫摩尔5-乙酰基_4-(4-羟基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-嘧啶和1亳摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例96-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶的制备于0°C,向5毫摩尔醋酸钠的15毫升冰醋酸溶液中加入1毫摩尔5-乙酰基_4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-嘧^$和1毫摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓縮至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例106-乙酰基-3，5-二苯基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制备于0'C,向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔5-乙酰基-4-苯基-6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-嘧啶和1亳摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取.。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例116-乙酰基-5-正已基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制备于O'C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔5-乙酰基_4-正已基-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-嘧啶和1亳摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例126-乙酰基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧的制备于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔5-乙酰基—6_甲基_2_硫代_1，2，3，4_嘧嚏和i亳摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例136-乙酰基-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的制备通法于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔5-乙酰基-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶类化合物和1亳摩尔4'-氯-a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓縮至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例146-乙酰基-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧嚏类化合物的制备通法于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1毫摩尔5-乙酰基-6-甲基-2-硫代-l,2,3,4-P密嚏类化合物和1亳摩尔4，-羟基-a-氯代苯乙酮。-室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例156-乙酰基-7-甲基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的制备通法室温搅拌条件下，向1亳摩尔6-乙酰基-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔氯乙基取代胺盐酸盐，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例166-乙酰基-7-甲基-5-苯基-3-(4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基卜5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制备室温搅拌条件下，向1亳摩尔6-乙酰基-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-5H-P塞唑并[3，2-a]嗜^^的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔l-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1毫摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至千，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例176-乙酰基-3-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的制备通法室温搅拌条件下，向1亳摩尔6-乙酰基-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔氯乙酰取代或非取代胺，并加入l亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔磉化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至千，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙'醇重结晶，得到所需的产物。实施例186-乙酰基-7-甲基-3-[4-(4-吗啉基甲酰甲氧基)苯基]-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的制备室温搅拌条件下，向1亳摩尔6-乙酰基-3-(4-羟基苯基)-7-甲基-5-苯基-511-蓬唑并[3，2-&]嘧^^的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔4-(氯乙酰)吗啉，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔砩化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例196-乙酰基-5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的制备通法—室温搅拌条件下；向1亳摩尔6-乙酰基-5-(4-羟基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入1亳摩尔氯乙基取代胺盐酸盐，并加入l亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例206-乙酰基-5-(4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基卜7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制备f温搅拌条件下，向1亳摩尔6-乙酰基-5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-苯基-511-蓬唑并[3，2力]嘧嚏的丙酮或乙醇溶液中加入1亳摩尔l-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例216-乙酰基-5-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的制备通法-室温搅拌条件下，向1毫摩尔6-乙酰基-7-甲基-5-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1毫摩尔氯乙酰取代或非取代胺，并加入l毫摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至千，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例226-乙酰基-7-甲基-3-[4-(4-吗啉基甲酰甲氧基)苯基]-3-苯基-5H-噻唑并[32-a]喷p定的牵!J备'室温搅拌条件下，向1亳摩尔6-乙酰基-5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-苯基-511-蓬唑并[3，2^]嗜嚏的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔4-(氯乙酰)吗啉，并加入1毫摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经千燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例236-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶-5-羧酸酯类化合物的制备通法于O'C，将乙酰丙酮或乙酰乙酸乙酯1亳摩尔滴加入l亳摩尔任意醛的IO亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下撹拌30分钟后加入l亳摩尔硫脲的IO亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室溫后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例244-(4-羟基苯基)-6-甲基-2-硫代-l,2，3,4-嘧嚏-5-羧酸乙酯的制备于0'C，将乙酰乙酸乙酯1毫摩尔滴加入1亳摩尔对羟基苯甲醛的10毫并饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1亳摩尔硫脲的10亳升饱和盐酸乙撙溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例254-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2，3，4-嘧^^-5-羧酸乙酯的制备于O'C，将乙酰乙酸乙酯l亳摩尔滴加入l亳摩尔对甲氧基苯甲醛的IO亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1亳摩尔硫脲的10毫升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓縮至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例264-苯基-6-甲基-2-硫代-1,2,3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备于0°C,将乙酰乙酸乙酯1亳摩尔滴加入1亳摩尔苯甲醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1毫摩尔硫脲的10亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例274-正已基-6-甲基-2-硫代-l，2,3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备于0。C，将乙酰乙酸乙酯1亳摩尔滴加入1亳摩尔正庚醛的10亳升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1亳摩尔硫脲的10亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例286-甲基-2-硫代-1,2，3,4-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备于0'C，将乙酰乙酸乙酯1亳摩尔滴加入1亳摩尔甲醛的IO毫升饱和盐酸乙醇的溶液或悬浮液中，边滴加边搅拌，滴毕，混合物自然升温至室温，在室温下搅拌30分钟后加入1亳摩尔硫脲的10亳升饱和盐酸乙醇溶液。搅拌30分钟后，氮气保护下回流反应30分钟，冷却至室温后将反应液浓缩至干，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例297-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的制备通法于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶-5-羧酸酯类化合物和1亳摩尔取代或非取代的氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例305-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备-于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔4-(4-羟基苯基)-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩尔(x-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例315-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备于0"C，向5亳摩尔醋酸钠的15毫升冰醋酸溶液中加入1毫摩尔4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-l,2,3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例323，5-二苯基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备于0°C,向5亳摩尔醋酸钠的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔4-苯基-6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例335-正已基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔4-正已基-6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩尔a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例347-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备于0°C,向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩尔(x-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，-得到所需的产物。实施例357-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的制备通法—于0°C,向5亳摩尔醋酸钠的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧^^-5-羧酸酯类化合物和1亳摩尔4'-氯-a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例367-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的制备通法于0°C，向5亳摩尔醋酸钠的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩尔6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧啶-5-羧酸酯类化合物和1亳摩尔4，-羟基-a-氯代苯乙酮。室温搅拌30分钟，缓慢升温至回流后继续反应2小时，TLC监测反应进程，反应完毕后冷却至室温，将反应液浓縮至干，加入饱和食盐水溶液，室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例377-甲基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的制备通法室温搅拌条件下，向1亳摩尔7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔氯乙基取代胺盐酸盐，并加入l亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例38、-甲基-s-苯基-^H-p-(i-哌啶基)乙氧基]苯基〉-sH-噻唑并p,:2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备室温搅拌条件下，向1亳摩尔7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧^^-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔l-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例393-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯的制备通法室温攙拌条件下，向1亳摩尔7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔氯乙酰取代或非取代胺，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钟催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例40'7-甲基_3-[4-(4-吗啉基甲酰甲氧基)苯基]-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的制备室温搅拌条件下，向1亳摩尔3-(4-羟基苯基)-7-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧^fe-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔4-(氯乙酰)吗啉，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至千，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例415-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的制备通法室温搅拌条件下，向1亳摩尔5-(4-羟基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入l亳摩尔氯乙基取代胺盐酸盐，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例425-(4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-P塞唑并[3,2-a]嗜P定-6-羧酸乙酯的制备室温搅拌条件下，向1亳摩尔5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-瘗唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入1亳摩尔1-(2-氯乙基)哌p定盐酸盐，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔砩化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例436-乙酰基-5-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的制备通法室温搅拌条件下，向1亳摩尔7-曱基-5-(4-羟基苯基)-5H-p塞唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸酯类化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔氯乙酰取代或非取代胺，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1亳摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至千，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓縮得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例447_甲基_3-[4-(4-吗啉基甲酰甲氧基)苯基]-3-苯基-5H-谨唑并[3,2-a]嗜嚏-6-羧酸乙酯的制备室温搅拌条件下，向1亳摩尔5-(4-羟基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入相应的1亳摩尔4-(氯乙酰)吗啉，并加入1亳摩尔缚酸剂(无水碳酸钾或三乙胺)和0.1毫摩尔碘化钾催化剂后，回流反应，TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温，将反应液浓缩至干，加入饱和食盐水30亳升，乙醚萃取。有机层经干燥和浓缩得到粗产品，乙醇重结晶，得到所需的产物。实施例45下述非限定性实施例说明用于不同局部给药方式的配方。在经皮给药的配方中，化合物的用量一般为0.001-0.2%w/w),优选0.01-0.1%w/w)。软膏配方微粉化活性化合物0.025g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。实施例46软膏配方活性化合物0.025g，丙二醇5g,脱水山梨醇倍半油酸酯5g,液体石蜡10g，加软白蜡至100g。实施例47水包油霜剂配方活性化合物0.025g，十六醇5g，单硬脂酸甘油酯5g,液体石蜡10g,Cetomacrogol10002g，柠檬酸O.lg,杼檬酸钠0.2g，丙二醇35g，加水至100g。实施例48水包油霜剂配方微粉化活性化合物0.025g,软白蜡15g，液体石蜡5g，十六醇5g，Sorbimacrogolstearate2g，脱水山梨醇单硬脂酸酯0.5g,山梨酸0.2g，柠檬酸O.lg,柠檬酸钠0.2g，加水至100g。实施例49.油包水霜剂配方活性化合物0.025g,软白蜡35g,液体石蜡5g,脱水山梨醉倍半油酸酯5g,山梨酸0.2g，柠檬酸O.lg,杼檬酸钠0.2g，加水至100g。实施例50洗剂配方活性化合物0.25g，异丙醇0.5mL，羧基乙烯基聚合物3mg,NaOH适量，加水至lg。实施例51注射用悬浮液配方活性化合物0.05-10mg,羧甲基纤维素钠7mg,NaCl7mg,聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加无菌水至lml。实施例52-用于口腔和鼻吸入的气雾剂配方活性化合物0.1%wAv，脱水山梨醇三油酸酯0.7%w/w，三氯氟甲烷24.8%w/w,二氯四氟乙烷24.8%w/w，二氯二氟甲烷49.6%w/w。实施例53雾化溶液配方活性化合物7mg,丙二醇5mg，加水至10g。实施例54用于吸入的粉剂配方用下述成份的混合物填充明质胶囊，微粉化活性化合物O.lmg，乳糖20mg，借助于吸入装置吸入该粉末。实施例55用于吸入的粉剂配方球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物O.lmg。实施例56用于吸入的粉剂配方将球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物O.lmg,微粉化乳糖lmg。实施例57胶囊剂配方活性化合物1.0mg,小糖球321mg,AquacoatECD306.6mg,乙酰柠檬酸三丁酯0.5mg，吐温國800.1mg,EudragitL100-5517.5mg,杼檬酸三乙酯1.8mg,滑石粉8.8mg，消泡剂MMSO.lmg。实施例58胶囊剂苗体配方活性化合物2.0mg,小糖球305mg，AquocoatECD305.0mg，乙酰柠檬三丁酯0.4mg,吐温-800.14mg，EudragitNE30D12.6mg，EudragitS10012.6mg,滑石粉0.16mg。实施例59灌肠剂配方活性化合物00.2mg，羧甲基纤维素钠25mg,乙二胺四乙酸二钠0.5mg，对羟基苯甲酸甲酯0.8mg，对羟基苯甲酸丙酯0.2mg，氯化钠7mg，柠檬酸1.8mg,吐温-800.01mg,加纯水至lmL。实施例60含有脂质体的配方配方A.滴注配方的制备在一玻璃管中混合合成的二棕榈酰基卵磷脂(45mg)，二肉豆蔻酰基卵磷脂(7mg),二棕榈酰基磷脂酰甘油(1mg)和(活性化合物(5fng)，将所有组份溶解在氯仿中，用N2蒸发掉大部分溶剂，然后减压，由此，在玻璃管表面形成脂质薄膜.在该脂质中加入水溶液(0.9%NaCl)，在高于脂质的转相温度下形成脂质体，所得悬液含有大小范围为极小囊泡至2pm的脂质体。B.吸入用配方的制备按实施例A制备脂质体，其中的水溶液含有10%乳糖，乳糖与脂质之比为7:3。将该脂质体悬液用干冰冷冻，并且进行冷冻干燥，将干燥产物微粉化，所得颗粒的质均空气动力学直径(MMAD)约为2pm。权利要求1.噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于该类衍生物的结构通式如下其中R1可以任意选择地由1个或2个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C10任意选择取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基、羟基和卤素的取代基取代；R2独立的选自氢、C1-C6烷基、C1-C10任意选择取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基取代的苯基和羟基取代的苯基；R3独立的选自甲基，乙氧基。2.根据权利要求1所述的i唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于其中R2优选对羟基苯基。3根据权利、求"V所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于其中R2优选4-[2-(1-哌啶)乙氧基)苯基。4.根据权利要求1所述的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于其中R2优选4-[(4-吗啉基)甲酰甲氧基]苯基。5.根据权利要求1所述的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于其中R优选对羟基苯基。6.根据权利、求1所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于其中R优选4-羟基-3-甲基7根据权利要求1所k的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于其中Ri优选4-羟基-2-甲基8.噻唑并[3，2-a]嘧啶i衍生物及其组合物在制备治疗退化性痴呆症药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物及其应用。其结构通式如右所示噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中R₁可以任意选择地由1个或2个独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₁₀任意选择取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基、羟基和卤素的取代基取代；R₂独立的选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₁₀任意选择取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基取代的苯基和羟基取代的苯基；R₃独立的选自甲基，乙氧基。该衍生物用于增强患有痴呆和阿尔茨海默氏病病人的记忆力。文档编号C07D513/04GK101220043SQ20081001020公开日2008年7月16日申请日期2008年1月24日优先权日2008年1月24日发明者刘斯婕,刘晓平,张琳琳,春胡,慧郅,陈兰妹,黄二芳申请人:沈阳药科大学