专利名称：一种手性3-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种烯酰胺类化合物及其制备方法与应用，特别是一种手性3-羟基 吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。 烯胺是有机合成中常用的一类亲核试剂，广泛的用于碳碳键的构筑。在烯胺的氮 原子上引入酰基后就成了烯酰胺，与烯胺相比，由于羰基的吸电子作用，其亲核性有了一 定的降低，其稳定性增加，亲核性有所降低，而且表现出其它不同的反应性能。烯酰胺用 作亲核试剂的研究起步很晚，Kobayashi研究组对于烯酰胺用作亲核试剂的研究作了大量 卓有成效的工作，2004年至今，他们先后报道了烯酰胺与包括乙醛酸酯(Kobayashi， S.， Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43，3258-3260， Kobayashi, S. ， Angew. Chem. Int. Ed. 2006,45， 3814-3816) 、N-酰基亚胺酸酯(Kobayashi, S. ， Angew. Chem. Int. Ed. 2004,43， 1679-1681)、 2，3- 二酮丁烷(Kobayshi， S. ， Org. Biomol. Chem. 2005，3，2910—2913)、重氮酸二酯 (Kobayashi, S. ， Angew. Chem. Int. Ed. 2006，45，7993-7995)、丙烯酸酯(Kobayashi, S.， Angew. Chem. Int. Ed. 2007， 46， 7803-7805)等等不同的亲电试剂之间的发生的对映选择性 加成反应，取得了很好的结果。但是Kobayashi研究组报道的都是分子间的反应，而且烯 酰胺的氮原子上必须为氢原子。本研究组致力于研究氮原子上烷基取代的烯酰胺的亲核 加成反应，通过控制反应条件，高选择性地实现了烯酰胺的a碳、|3碳(M-X Wang， Org. Lett. 2008， 10,2461-2464)和苯环(M_X Wang， Org. Lett. 2007， 9， 1387-1390)的邻位碳对
环氧的亲核加成反应，取得了非常好的化学选择性和产率。烯酰胺对环氧的亲核加成反应 中产物两个手性中心都是保留了底物的手性，很难实现不对称的诱导，因此把烯酰胺对环
氧的加成反应拓展到对前手性的羰基的对应选择性加成非常值得期待。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性3-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。 本发明提供的手性3-羟基吡咯酮类化合物，为R构型或S构型，其结构通式如式
I所示
(式I) 式I结构通式中，R，R、R2均选自下述基团氢原子、C「Ce烷基、烯丙基、苄基和含 有取代基的苯基； 其中，含有取代基的苯基中，取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二
甲基氨基或三氟甲基。
背景技术：
本发明提供的制备上述手性3-羟基吡咯酮类化合物的方法，是在手性路易斯酸 作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物进行分子内的对映选择性加成反应，得 到手性3_羟基吡咯酮类化合物；
<formula>formula see original document page 6</formula>(式II) 其中，式II结构通式中，R，R、f均选自下述基团C「Ce烷基、烯丙基、节基和含有 取代基的苯基； 其中，含有取代基的苯基中，取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二
甲基氨基或三氟甲基。 该反应为分子内的烯酰胺对羰基的对映选择性加成反应，反应方程式如下所示
上述制备方法中，式II结构通式所示的化合物为烯酰胺类化合物，含有各种取 代基的上述烯酰胺类化合物均可按照下述文献报道的方法大量制备Guitian， E. J. Org. Chem. 1993,58,3113-3117 ;Bourguignon， J. Tetrahedron,1994,50，13135-13144。
该方法中所用手性路易斯酸催化剂是salen手性催化剂，其结构通式如式III所(式III) 上述式111结构通式中，M为CrinCl 、 Crin0Tf或Cu11 ; R W选自下述基团氢原子、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基和C「C6烷基； RS为亚乙基、亚甲基或l，l-二甲基亚甲基。该手性催化剂包含RR和SS两个对映体。 另外，该方法中所用手性路易斯酸催化剂也可为手性配体和过渡金属盐原位生成
的手性催化剂；其中，手性配体的结构通式如式IV和式V所示，
<formula>formula see original document page 6</formula>
(式I)
不
(式IV)
(式V)
式IV和式V结构通式中，RS、I^均选自下述基团l-萘基、3，5-二叔丁基苯基、4-溴 苯基和4-三氟甲基苯基；过渡金属盐为Cu(CH3CN)4PF6、 Cu(CH3CN)4C104或Cu(0Tf)2。该手 性催化剂包含RR和SS两个对映体。 上述手性路易斯酸催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的 0. 01-200%。 为了抑制碳正离子重排反应的发生，在反应进行之前，还可以向反应体系中加入 添加剂，可为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、乙腈、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾 或碳酸氢铯。该添加剂用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0. 01-200%。
该反应是在溶剂中进行的；所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、 二甲苯、乙腈、丙腈和二硫化碳中的任意一种或任意几种以任意比例混合的混合液。反应温 度为-78。C至15(TC之间，反应时间为0. 1至240小时。 传统的合成3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物的方法是吡咯烷-3-酮与格氏试剂 反应(Gould， W. A. ， Feldkamp， R. F. ， J. Med. Chem. 1964， 7， 60-67)而且只能得到外消旋体。 本发明提供的手性3-羟基吡咯酮类化合物合成光学纯的3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药
物利用烯酰胺对羰基的对映选择性加成反应，其合成路线如下
HQ Ph 9H < Ac
Pd/C, H2 /V Ac20'曰3N
f力"^hT Ph"丫。
DMAP,CH2C;2 Ph" 、A。 PMB PMB PMB
ee:99。/。 Y: 100%, de>98% Y: 98%
(式Ie) (式VI) (式VII)
" Ac oh oh
rJ'"Ph 」'Ph J."Ph
CAN ， /f^^K2C。3 LiAIH4 / \^
CH3CN:H2O=10:lPh' 、A。^H^Rv'人N入。THF reflu'x Ph' 、^。
A A "
Y:91% Y:99% Y: 90%
chiralOD ee>99% chiral OJH ee>99% (式VHI ) (式IX ) (式X ) 本发明中所使用的原料烯酰胺极易大量制备；手性催化剂价廉易得，在空气中稳
定；反应条件温和，产率和对映选择性都非常高，产物易分离纯化。本发明可用于光学纯的
a _氨基_ Y _羟基吡咯烷酮、光学纯的3_羟基_3-芳基_四氢吡咯类药物的合成，有很好
的应用前景。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1 :制备式la结构通式所示的化合物 其反应式如下(如无特别注明，salen(Cr)均代表下式中所示结构。)
<formula>formula see original document page 8</formula>salen(Cr) = Bu1 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ia(171mg， 0. 5mmo1)，再加入salen(Cr) (32mg，0. 05mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的 苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约17小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加 入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5) 淋洗。分离得Ia 145mg，产率85X， Dicel-AD手性柱测定ee值为99%。
solid ;[a ]2(lD = +128(c = 0. 25， CH2C12) ，mp : 190_192°C ;1！1 NMR (300MHz ， d6_DMS0， TMS) S (卯m)6. 96-7. 52(m， 14H) ;6.53(s，lH) ;5.62(s，lH) ;4.69(d， J = 16.3Hz，lH); 4. 62(d， J= 16. 3Hz， 1H) ;13C NMR(75MHz， d6_DMS0， TMS) S (ppm) 179. 4， 145. 6， 140. 6， 137. 3， 130. 6， 129. 3， 128. 6， 128. 3， 128. 2， 127. 7， 127. 5， 127. 0， 126. 5， 125. 5， 112. 5，78. 1，43. 4 ; IR(KBr， /cm—"3339， 1702， 1653 ;MS (EI) 341 [M] +(18) ， 324 (88) ， 325 (76) ， 295 (57) ;191(32); 91 (100) ;HREI :341. 1419， Formula :C23H19N02 ;Elemental Anal. Cal. C23H19N02 Cal :C， 80. 92 ;H，5. 61 ;N，4. 10 ;Found :C，80. 79 ;H，5. 65 ;N，4. 17 ;
实施例2 :制备式la结构通式所示的化合物
其反应式如下
具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ia(171mg， 0. 5mmol)，再加入salen(Cr) (32mg，0. 05mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的甲苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约48小时后TLC显示原料I la消耗完全。向反应体 系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1 : 5)淋洗。分离得Ia 132mg，产率77X， Dicel-AD手性柱测定ee值为97%。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例3 :制备式la结构通式所示的化合物
(式，1 a)
(式I a)
8
其反应式如下PIT
<formula>formula see original document page 9</formula>(式lla) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ia(171mg，
0. 5mmo1)，再加入salen(Cr) (32mg，0. 05mmol)，用氩气置换空气，注射器加入氢化钙干燥的
二氯甲烷25ml，磁力搅拌下室温下反应约48小时后TLC显示原料Ila消耗完全。向反应体
系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂
(1 : 5)淋洗。分离得Ia 97mg，产率57X，Dicel-AD手性柱测定ee值为87X。 化合物结构分析鉴定数据同上。 实施例4 :制备式la结构通式所示的化合物 其反应式如下
<formula>formula see original document page 9</formula>(式lla) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ia(171mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入分子筛干燥 的四氯化碳25ml，磁力搅拌下室温下反应约29小时后TLC显示原料Ila消耗完全。向反应 体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶 剂(1 : 5)淋洗。分离得Ia 163mg，产率95X，Dicel-AD手性柱测定ee值为95%。 化合物结构分析鉴定数据同上。 实施例5 :制备式la结构通式所示的化合物 其反应式如下
<formula>formula see original document page 9</formula>
具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子， Cu(CH3CN)4PF6(18. 6mg，0. 05mmol)，注射器加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，再加入(IR，2R) -dibenzylidenecyclohexane-l, 2-diamine (14. 5mg，0. 05,1) ，0. 5小时后力口入烯酰胺
1Ia(171mg，0. 5mmo1)， salen(Cu) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，磁力搅拌下室温下
反应约144小时后TLC显示原料I la消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌
样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5)淋洗。分离得Ia 150mg，
产率88%， Dicel-AD手性柱测定ee值为62%。 化合物结构分析鉴定数据同上。 实施例6 :制备式la结构通式所示的化合物 其反应式如下 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ia(171mg，
0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，研细的碳酸钠粉末(10. 6mg， 0. lmmol)，用
氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约16小时后TLC
显示原料I la消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层
析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5)淋洗。分离得Ia 167mg，产率98X，Dicel-AD手
性柱测定ee值为96%。 化合物结构分析鉴定数据同上。 实施例7 :制备式Ib结构通式所示的化合物 其反应式如下 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ib(146mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmo1)，研细的碳酸钠粉末(10. 6mg， 0. lmmol)，用 氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约15小时后TLC 显示原料IIb消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层 析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5)淋洗。分离得Ib 138mg，产率95X，Dicel-AD手 性柱测定ee值为94%。 solid ;[a ]2(ID = +136(c = 0. 25， CH2C12) ， mp : 106-108 °C NMR(300MHz， d6-DMS0， TMS) S (ppm) 7. 29—7. 54 (m， 10H) ;6. 46 (s， 1H) ;5. 69—5. 63 (m， 1H) ， 5. 60 (s， 1H); 4. 94-5. 04(m，2H) ，4. 04(t， J = 2.0Hz，2H) ;13C NMR(75MHz， d6_DMS0， TMS) S (卯m) 179. 1， 145. 7， 140. 6， 133. 4， 130. 7， 129. 4， 128. 7， 128. 2， 127. 6， 127. 5， 125. 5， 115. 9， 112. 3，78. 0，
(式lla)
(式la)
(式II b)
(式lb)
1042. 2 ; ;IR(KBr， /cm—0 3357， 1710， 1649 ;MS(EI)EI :EI :291 [M] + (22) ， 275 (35) ， 274 (100); Elemental Anal. Cal. C1QH17N0。
Cal :C， 78. 33 ;H， 5. 88 ;N， 4. 81 ;Found :C， 78. 38 ;H， 5. 97 ;N， 5. 14 ;
实施例8 :制备式Ic结构通式所示的化合物
其反应式如下
(3 5mol°/。 salen(Cr) H。、尸h
人人 Ph 20mol% Na2C03 V (式llc) (式lc) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ic(163mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约7小时后TLC显示原料lie消耗完全。向反应体系中加 入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5) 淋洗。分离得Ic 158mg，产率97X，Dicel-AD手性柱测定ee值为88X。
solid ;[a ]2(ID = +192 (c = 0. 25， CH2C12) ， mp :56_158°C ,H NMR (300MHz, CDC13， TMS) S (ppm)7. 06-7. 60(m， 15H) ;5.80(s，lH) ;3.27(s，lH) ;13C画R(75MHz， CDC13， TMS) S (ppm) 178. 9， 146. 8， 139. 7， 135. 2， 130. 4， 129. 2， 128. 8， 128. 4， 128. 3， 127. 7， 127. 1， 126. 8， 125. 4， 112. 1，79. 3 ;IR(KBr， /cm—0 3388， 1721， 1635 ;MS (EI) 327 [M]+ (18) ， 311 (39)， 310(30) ，282(53) ，281 (65) ，280(100) ;180(45) ;Elemental Anal. Cal. C22H17N02 Cal :C， 80. 71 ;H，5. 23 ;N，4. 28 ;Found :C，80. 40 ;H， 5. 10 ;N，4. 31 ;
实施例9 :制备式Id结构通式所示的化合物 其反应式如下
5mol% salen(Cr) H0\尸h
ph 20mol% Na2CC^
i II benzene, r.t,
CH3 O
(式lld) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Id(133mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约4小时后TLC显示原料IId消耗完全。向反应体系中加 入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5) 淋洗。分离得Id 132mg，产率99X，Dicel-AD手性柱测定ee值为89X。
oil ;[a]2(lD = +96 (c = 0. 25， CH2C12) ， mp : 156_158°C 一H NMR(300MHz， CDC13， TMS) S (ppm)7. 29-7. 51(m，10H) ;5.56(s，lH) ;3.90(s，lH) ;3.01(s，3H) ;13C NMR(75MHz， CDC13， TMS) S (ppm) 180. 2， 147. 4， 139. 7， 130. 6， 129. 6， 128. 7， 128. 6， 128. 2， 128. 0， 125. 5， 111. 3， 79. 2，28. 4 ;IR(KBr， /cm—"3388， 1721， 1635 ;MS (EI) 265 [M] + (14) ， 248 (100) ， 249 (42)， 220(25) ;118(38) ;HREI :265. 1102， Formula :C17H15N02。
11
实施例10 :制备式Ie结构通式所示的化合物 其反应式如下
<formula>formula see original document page 12</formula> 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ie(186mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约11小时后TLC显示原料lie消耗完全。向反应体系 中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1 : 5)淋洗。分离得Ie 184mg，产率99X，Dicel-AD手性柱测定ee值为98X。
solid ;[a ]2(ID = +88 (c = 0. 25， CH2C12) ， mp :136_138°C ,H NMR (300MHz, CDC13， TMS) S (卯m) 7. 25-7. 53 (m， 10H) ;6. 86 (d， J = 8. 7Hz， 2H) ;6. 71 (d， J = 8. 7Hz， 2H) ;4.66(d， J = 15.3Hz，lH) ;4.59(d， J = 15.3Hz，lH) ;3.75(s，3H) ;3.28(s，lH) ;13CNMR(75MHz， CDC13， TMS) S (ppm) 180. 2， 158. 9， 147. 5， 139. 6， 130. 8， 129. 5， 129. 1， 128. 8， 128. 7， 128. 5， 128. 2， 125. 4， 113. 9， 111. 6，79. 1，55. 2，44. 1 ;IR(KBr， /cm—"3415， 1670， 1642 ; MS(EI)371[M] + (13) ，250(20) ，136(28) ，121 (100) ;Elemental Anal. Cal. C24H21N03， Cal :C， 77. 61 ;H， 5. 70 ;N， 3. 77 ;Found :C， 77. 45 ;H， 5. 67 ;N， 3. 85 ;
实施例11 :制备式If结构通式所示的化合物
其反应式如下 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1If(210mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约96小时后TLC显示原料IIf消耗完全。向反应体系 中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1 : 5)淋洗。分离得If204mg，产率97X，Dicel-AD手性柱测定ee值为99X。
solid ;[a ]2(ID = +104(c = 0. 25， CH2C12) ， mp : 178—180 °C 一H NMR(300MHz， d6-DMS0， TMS) S (卯m) 6. 97-7. 60 (m， 14H) ;6.58(s，lH) ;5.68(s，lH) ;4.71(d， J= 16. 4Hz， 1H) ;4. 62(d， J = 16. 4Hz， 1H) ;13C NMR(75MHz, d6_DMS0， TMS) S (ppm) 179. 3， 144. 5， 140. 3， 137. 2， 131. 5， 129. 8， 129. 7， 128. 4， 128. 2， 127. 6， 127. 0， 126. 5， 125. 5， 122. 7， 113. 1，78. 1， 43. 4 ;IR(KBr， /cm—"3343， 1703， 1636 ;MS (EI) 419 [M] +(20) ， 421 (17) ， 373 (100) ， 374 (32); 375 (96) ;376 (29) ;Elemental Anal. Cal. C24H21N03， Cal :C， 77. 61 ;H， 5. 70 ;N， 3. 77 ;Found : C，77. 45 ;H，5. 67 ;N，3. 85 ;
(式ll f)
(式lf)
12
<formula>formula see original document page 13</formula>
实施例12 :制备式Ig结构通式所示的化合物 其反应式如下
(式llg)
(式lg) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ig(188mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约114小时后TLC显示原料IIg消耗完全。向反应体 系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1 : 5)淋洗。分离得Ig 186mg，产率99X，Dicel-AD手性柱测定ee值为96X。
solid ;[a ]2(ID = +112(c = 0. 25， CH2C12) ， mp : 198-200 °C ;1！1 NMR(300MHz， d6-DMS0， TMS) S (ppm) 6. 97-7. 51 (m， 14H) ;6.58(s，lH) ;5.67(s，lH) ;4.71(d， J= 16. 4Hz， 1H) ;4.62(d，J= 16.4Hz，lH) ;13C NMR (75MHz， d6_DMS0， TMS) S (ppm) 179. 3， 144. 4， 140. 36， 137. 2， 134. 0， 129. 5， 128. 6， 128. 4， 128. 2， 127. 6， 127. 0， 126. 5， 125. 5， 113. 1,78. 1，43. 4 ; IR(KBr， /cm—0 3346， 1709， 1647 ;MS (EI) 375 [M] +(9) ， 377 (3) ， 358 (11) ， 360 (4) ;329(100); 331 (30) ;Elemental Anal. Cal. C23H18C1N02 Cal :C， 73. 50 ;H， 4. 83 ;N， 3. 73 ;Found :C， 73. 19 ;H，4. 84 ;N，4. 09 ; 实施例13 :制备式Ih结构通式所示的化合物 其反应式如下<formula>formula see original document page 13</formula> 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ih(178mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约4小时后TLC显示原料Ilh消耗完全。向反应体系中加 入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5) 淋洗。分离得Ih 175mg，产率99X，Dicel-AD手性柱测定ee值为98X。
solid ;[a ]2(lD = +104(c = 0. 25， CH2C12) ，mp : 168_170°CNMR(300MHz， d6_DMS0， TMS) S (ppm)7. 01—7. 54(m， 14H) ;6.56(s，lH) ;5.58(s，lH) ;4.69(d， J = 16.6Hz，lH); 4.63(d，J= 16.6Hz，lH) ;2.30(s，3H) ;13C NMR(75MHz， d6_DMS0， TMS) S (ppm) 179. 5， 145. 7， 140. 7， 138. 9， 137. 4， 129. 1， 128. 3， 128. 2， 127. 8， 127. 6， 127. 5， 127. 0， 126. 4， 125. 5， 112. 1，78. 1，43. 4， 20. 8 ;IR(KBr， /cm—0 3342， 1706， 1649 ;MS (EI) 355 [M] + (28) ， 340 (20)， 339(85) ，338(68) ;309(80) ;91(100) ;Elemental Anal. Cal. C24H21N02 Cal :C， 81. 10 ;H，
(式II h)
(式lh5. 96 ;N，3. 94 ;Found :C，81. 09 ;H，6. 00 ;N，4. 07 ;
实施例14 :制备式Ii结构通式所示的化合物
其反应式如下
(式ll i)<formula>formula see original document page 14</formula>(式I i) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ii(178mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约68小时后TLC显示原料IIi消耗完全。向反应体系 中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1 : 5)淋洗。分离得Ii 174mg，产率98X，Dicel-AD手性柱测定ee值为97X。
solid ;[a ]2(lD = +144(c = 0. 25， CH2C12) ，mp : 164_166°C ;1！1 NMR(300MHz， d6_DMS0， TMS) S (ppm)6. 95-7. 41 (m， 14H) ;6.45(s，lH) ;5.59(s，lH) ;4.68(d， J = 16.6Hz，lH); 4.62(d，J= 16.6Hz，lH) ;2.30(s，3H) ;13C NMR(75MHz， d6_DMS0， TMS) S (ppm) 179. 5， 145. 4， 137. 6， 137. 4， 136. 7， 130. 7， 129. 3， 128. 7， 128. 6， 128. 3， 127. 7， 127. 0， 126. 5， 125. 4， 112. 5，77. 9，43. 4，20. 7 ;IR(KBr， /cm—"3367， 1707， 1651 ;MS (EI) 355 [M] + (5) ， 338 (6)， 309(100) ，310(18) ;Elemental Anal. Cal. C24H21N02 Cal :C， 81. 10 ;H， 5. 96 ;N， 3. 94 ;Found : C，81. 16 ;H，6. 04 ;N，4. 23 ; 实施例15 :制备式Ij结构通式所示的化合物
其反应式如下<formula>formula see original document page 14</formula> 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ij(188mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约16小时后TLC显示原料II j消耗完全。向反应体系 中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1 : 5)淋洗。分离得Ij 184mg，产率98X，Dicel-AD手性柱测定ee值为97X。
solid ;[a ]2(lD = +144(c = 0. 25， CH2C12) ，mp : 157_159°C 一H NMR(300MHz， d6_DMS0， TMS) S (卯m)6. 94-7. 52(m， 14H) ;6.64(s，lH) ;5.62(s，lH) ;4.69(d， J = 16.3Hz，lH); 4.61(d，J= 16.3Hz，lH) ;3.32(s，lH) ;13C NMR(75MHz， d6_DMS0， TMS) S (ppm) 179. 0， 156. 0，
(式llj)
(式lj139. 6， 137. 2， 132. 3， 130. 5， 129. 4， 128. 6， 128. 3， 128. 2， 127. 7， 127. 5， 127. 0， 126. 5，
111. 9，77. 6，43. 4 ;IR(KBr， /cm—0 3349， 1704， 1644 ;MS (EI) 375 [M] + (14) ， 377 (5) ， 359 (45)，
361(15) ;329(34) ;331(11) ;91(100) ;Elemental Anal. Cal. C23H18C1N02 Cal :C， 73. 50 ;H，
4. 83 ;N， 3. 73 ;Found :C， 73. 47 ;H， 4. 88 ;N， 3. 55 ; 实施例16 :制备式Ik结构通式所示的化合物 其反应式如下
5mol°/o salen(Cr) 20mo|o/。 Na2COg
benzene, r.t. Ph八N"^0 (式llk) (式lk) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ik(180mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (16mg， 0. 025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥 的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约72小时后TLC显示原料Ilk消耗完全。向反应体系 中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1 : 5)淋洗。分离得Ik 178mg，产率99X，Dicel-AD手性柱测定ee值为97X。
solid ;[a ]2(ID = +104(c = 0. 25， CH2C12) ， mp : 180—181 °C ;1！1 NMR(300MHz， d6-DMS0， TMS) S (卯m) 6. 95-7. 52 (m， 14H) ;5.55(s，lH) ;4.68(t， J = 16.0Hz，2H) ;3.78(s， 1H) ;3.40(s，lH) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0，TMS) S (ppm) 180. 0， 164. 4， 161. 1， 147. 7， 136. 8， 135. 4， 135. 3， 130. 5， 129. 6， 128. 6， 128. 5， 128. 2， 127. 5， 127. 4， 127. 3， 115. 7， 115. 7， 115. 4， 111. 3， 78. 6， 44. 7 ;IR(KBr， /cm—0 3343， 1702， 1649 ;MS (EI) 359 [M] + (64) ， 360 (18)， 342(57) ，343(33) ;268(34) ;91(100) ;Elemental Anal. Cal. C23H18FN02 Cal :C， 76. 86 ;H， 5. 05 ;N， 3. 90 ;Found :C， 76. 85 ;H， 5. 12 ;N， 3. 90 ;
实施例17 :制备式la结构通式所示的化合物
其反应式如下
0.01 mol% salen(Cr) Ph 0.01 mol% Na2qp3
O benzene, 150oC (式II a) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ia(171mg， 0. 5mmo1)，再加入salen (Cr) (0. 032mg， 0. 00005mmol)，研细的碳酸钠粉末(0. 0053mg， 0. 00005mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下封管150°C 下反应约240小时后TLC显示原料I la消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌 样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5)淋洗。分离得Ia 167mg， 产率98%， Dicel-AD手性柱测定ee值为96%。
15
化合物结构分析鉴定数据同上实例1中Ia。 实施例18 :制备式la结构通式所示的化合物 其反应式如下
<formula>formula see original document page 16</formula> (式IU) 具体制备方法是 在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺1Ia(171mg， 0. 5mmo1)，再加入salen(Cr) (640mg， lmmol)，研细的碳酸钠粉末(106mg， lmmol)，用氩气置 换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下低温反应器中-78。C下反应约0. l小 时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目 硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 5)淋洗。分离得Ia 167mg，产率98X， Dicel-AD手性柱测定ee值为96%。
化合物结构分析鉴定数据同上实例1中Ia。
实施例19、制备式X结构式所示的3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物 其合成路线如下
<formula>formula see original document page 16</formula>
具体制备方法是
步骤1) 室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，实施例10得到的式Ie所示化 合物(371mg， lmmol)，加入无水甲醇10ml，再加入10% Pd/C(3. 7mg)，用氢气置换空气，磁力 搅拌下室温下反应2-24小时后TLC显示原料式Ie所示化合物消耗完全。硅藻土减压过 滤，浓縮得到产物式VI结构式所示化合物373mg，产率100% 。 HNMR显示产物结构式VI所 示化合物de > 98%。 solid ;[a ]2。D = +96 (c = 0. 25， CH2C12) ， mp :153_154°C ,H NMR (300MHz, CDC13， TMS) S (ppm)7. 11-7. 54(m， 10H) ;6. 98 (d， J = 8. 6Hz， 2H) ;6. 79 (d， J = 8. 6Hz， 2H) ;5.08(d， J = 14. 4Hz， 1H) ;4. 56(t， J = 7. 4Hz， 1H) ;3. 79(s，3H) ;3. 58(d， J = 14. 4，Hz， 1H) ;3. 24 (s，1H) ;2. 77(dd， J = 7. 2， 14. lHz， 1H) ;2. 17(ddd， J = 1. 8， 7. 6， 14. lHz， 1H) ;13C NMR(75MHz, CDC13， TMS) S (ppm) 175. 6， 159. 1， 142. 6， 139. 4， 129. 8， 129. 0， 128. 4， 128. 3， 127. 8， 127. 7， 127. 3， 125. 6， 114. 0，78. 9，58. 6，55. 2，46. 5，44. 3 ;IR(KBr， /cm—0 3351， 1687， 1613 ; MS (EI) 373 [M] +(34) ，355 (45) ，136 (54) ，121 (100) ;105(69) ;Elemental Anal. Cal. C24H33N03 Cal :C， 77. 19 ;H， 6. 21 ;N， 3. 75 ;Found :C， 76. 84 ;H， 6. 17 ;N， 3. 86 ;
步骤2) 室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，将式VI结构式所示的化合物 (373mg，lmmol)，加入二氯甲烷10ml，再加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，O. 1,1,12. 2mg) 和三乙胺(2mmol，202mg)，用氩气置换空气，磁力搅拌下室温反应24小时后TLC显示原料消 耗完全。加入食盐水，二氯甲烷萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干燥，200-300目硅胶柱层析，乙 酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : 3)淋洗。分离得式VII结构式所示化合物407mg，产率 98%， Dicel-AD手性柱测定ee值为99%。 solid ;[a ]20D = +96 (c = 0. 25， CH2C12) ， mp :153—154。C ,H NMR(300MHz， CDC13， TMS) S (ppm)7. 11-7. 54(m， 10H) ;6. 98 (d， J = 8. 6Hz， 2H) ;6. 79 (d， J = 8. 6Hz， 2H) ;5.08(d， J = 14. 4Hz， 1H) ;4. 56(t， J = 7. 4Hz， 1H) ;3. 79(s，3H) ;3. 58(d， J = 14. 4，Hz， 1H) ;3. 24(s， 1H) ;2. 77(dd， J = 7. 2， 14. 1Hz， 1H) ;2. 17(ddd， J = 1. 8， 7. 6， 14. 1Hz， 1H) ;13C NMR(75MHz， CDC13， TMS) S (ppm) 175. 6， 159. 1， 142. 6， 139. 4， 129. 8， 129. 0， 128. 4， 128. 3， 127. 8， 127. 7， 127. 3， 125. 6， 114. 0，78. 9，58. 6，55. 2，46. 5，44. 3 ;IR(KBr， /cm—0 3351， 1687， 1613 ; MS (EI) 373 [M] +(34) ，355 (45) ，136 (54) ，121 (100) ;105(69) ;Elemental Anal. Cal. C24H33N03 Cal :C， 77. 19 ;H， 6. 21 ;N， 3. 75 ;Found :C， 76. 84 ;H， 6. 17 ;N， 3. 86 ;
步骤3) 室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，将式VI1结构式所示化合物 (415mg， lmmol)，加入二氯甲烷10ml，水1ml，再加入硝酸铈铵(CAN, 6mmo1 ， 2. 430g)，磁力搅 拌下室温反应24小时后TLC显示原料消耗完全。加入食盐水，二氯甲烷萃取(50mlX3)，无 水硫酸钠干燥，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : l)淋洗。分离 得式VIII结构式化合物268mg，产率91X，Dicel-AD手性柱测定ee值为99X。式VIII结
构式化合物未进行结构分析，直接用于下一步反应。
步骤4) 室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，将式vni结构式所示化合物
(295mg，lmmol)，加入无水甲醇10ml，再加入碳酸钾(2mmo1， 276mg)，磁力搅拌下室温反应 12小时后TLC显示原料消耗完全。加入食盐水，二氯甲烷萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干燥， 200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1 : l)淋洗。分离得式IX结构式 所示化合物250mg，产率99%， Dicel-OD手性柱测定ee值为> 99%。
solid ;[a ]20D = +27 (c = 0. 25， CH2C12) ， mp :189—19(TC ,H NMR(300MHz， CDC13， TMS) S (ppm)7. 25-7. 49(m， 10H) ;6.69(s，lH) ;5.12(dd， J = 5. 5， 8. 8Hz， 1H) ;3.20(dd， J = 9. 0， 14. 9Hz， 1H) ;2. 63(dd， J = 5. 4， 14. 9Hz， 1H) ;13C画R(75MHz， CDC13， TMS) S (ppm) 178. 3， 142. 0. 141. 1， 128. 9， 128. 3， 127. 9， 127. 7， 125. 7， 125. 6，79. 3，55. 2，48. 8 ; IR(KBr， /cm—0 3428， 3276， 1688 ;MS (EI) 253 [M] + (4) ， 235 (27) ， 234 (31) ， 105 (100) ， 77 (35);
步骤5)
17
室温下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，将式IX结构式所示化合物 (253mg，lmmol)，加入金属钠干燥的四氢呋喃10ml，再加入氢化锂铝(5mmo1， 190mg)，用氩 气置换空气，磁力搅拌下回流反应2小时后TLC显示原料消耗完全。加入氯化铵水溶液，硅 藻土减压过滤；二氯甲烷萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干燥，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙 酯和石油醚的混合溶剂(2 : 1)淋洗。分离得式X结构式所示化合物225mg，产率90X， Dicel-OD手性柱测定ee值为〉99%。 solid ;[a ]20D = -37 (c = 0. 25， CH2C12) ， mp :162—164。C ;1！1 NMR(300MHz， CDC13， TMS) S (卯m)7. 24-7. 52(m， 10H) ;4.73(dd，J = 6. 3， 9. 8Hz， 1H) ;3.48(d，J = 11. 6Hz， 1H) ;3. 35(dd， J = 1. 6， 11. 6Hz， 1H) ;2. 54(ddd， J = 1. 7， 6. 6， 13. 2Hz， 1H) ;2. 29(b，2H); 2.23(dd， J = 9. 9， 13. 2Hz， 1H) ;13C NMR(75MHz， CDC13， TMS) S (ppm) 145. 1， 144. 3， 128. 6， 128. 5， 127. 4， 126. 9， 126. 3， 125. 2，83. 3，61. 6，61. 3，50. 7 ;IR(KBr， /cm—0 3401， 3274 ; MS (EI) 239 [M] +(15) ，221 (28) ，220(38) ，219(100) ，119(53) ，118(84) ;Elemental Anal. Cal. C16H17NO Cal :C， 80. 30 ;H， 7. 16 ;N， 5. 85 ;Found :C， 80. 24 ;H， 7. 19 ;N， 6. 05。
18
权利要求
一种手性3-羟基吡咯酮类化合物，为R构型或S构型，其结构通式如式I所示(式I)所述式I结构通式中，R，R1，R2均选自下述基团氢原子、C1-C6的烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，所述取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。F2008102260506C0000011.tif
2. —种制备权利要求1所述的手性3-羟基吡咯酮类化合物的方法，是在手性路易斯酸作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物进行分子内的对映选择性加成反应，得到所述手性3-羟基吡咯酮类化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>(式II)其中，所述式II结构通式中，R， R、f均选自下述基团氢原子、C「Ce烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；其中，所述含有取代基的苯基中，所述取代基为氢、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述手性路易斯酸催化剂为RR构型或SS 构型，其结构通式如式III所示，<formula>formula see original document page 2</formula>所述式III结构通式中，M为CrmCl、 Crm0Tf或Cu11 ;R3， ^选自下述基团氢原子、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基和C「C6烷基；RS为亚乙基、 亚甲基或l，l-二甲基亚甲基。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述手性路易斯酸催化剂为RR构型或SS 构型，是由手性配体和过渡金属盐原位生成的；其中，所述手性配体的结构通式如式IV或式V所示，<formula>formula see original document page 2</formula>所述式IV和式V结构通式中，R6、R7均选自下述基团l-萘基、3，5-二叔丁基苯基、4-溴 苯基和4-三氟甲基苯基；所述过渡金属盐为Cu (CH3CN) 4PF6、 Cu (CH3CN) 4C104或Cu (OTf) 2。
5. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述对映选择性加成反应是在溶 剂中进行的；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙腈和二 硫化碳中的任意一种或任意几种以任意比例混合的混合液。
6. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述手性路易斯酸催化剂的用量 为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0. 01-200%。
7. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述式II结构通式所示的化合物 进行分子内的对映选择性加成反应之前，向反应体系中加入添加剂；所述添加剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、乙腈、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述添加剂的用量为式II结构通式所示 化合物的摩尔用量的0. 01-200%。
9. 根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述对映选择性加成反应的反应 温度为-78-15(TC，反应时间为0. 1-240小时。
10. 权利要求1所述的手性3-羟基吡咯酮类化合物在制备光学纯3-羟基-3-芳基-四 氢吡咯类药物中的应用。
11. 根据权利要求10所述的应用，其特征在于所述3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药 物为式X结构式所示的化合物。<formula>formula see original document page 3</formula>(式x)
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述制备式X结构式所示化合物的方 法，包括如下步骤1) 在氢气气氛及Pd/C催化剂存在的条件下，将式Ie结构式所示的化合物溶于甲醇中进行反应，得到式VI结构式所示的化合物；<formula>formula see original document page 3</formula>(式Ie) (式VI)2) 在惰性气氛中，将所述步骤1)得到的式VI结构式所示的化合物于二氯甲烷中与N， N- 二甲基氨基吡啶和三乙胺混合，反应完毕后得到式VII结构式所示的化合物；<formula>formula see original document page 3</formula>(式VII)3)将所述步骤2)得到的式VII结构式所示的化合物于二氯甲烷和水中与硝酸铈铵混 合，反应完毕后得到式VIII结构式所示的化合物；<formula>formula see original document page 4</formula>4)将所述步骤3)得到的式VIII结构式所示的化合物于无水甲醇中与碳酸钾混合，反 应完毕后得到式IX结构式所示的化合物；(式IX)5)将所述步骤4)得到的式IX结构式所示的化合物于四氢呋喃中与氢化锂铝混合，反 应完毕后得到式X结构式所示的化合物。(式X)
13. 根据权利要求12所述的应用，其特征在于所述制备方法的步骤1)中，式Ie结构 式所示的化合物在甲醇中的浓度为O. l-10mol/L，Pd/C催化剂的用量为式Ie结构式所示化 合物质量的O. 5% -20% ;所述步骤2)中，式VI结构式所示化合物、N， N-二甲基氨基吡啶与三乙胺的摩尔比为ioo-iooo : o.i-io : 100-2000，式vi结构式所示化合物的二氯甲烷溶液的浓度为0.l-10mol/L;所述步骤3)中，式vn结构式所示化合物与硝酸铈铵的摩尔比为i-io : 3-60，式vn结构式所示化合物的二氯甲烷溶液的浓度为0. l-10mol/L ;所述步骤4)中，式viii结构式所示化合物与碳酸钾的摩尔比为io-ioo : o. i-i，式VIII结构式所示化合物的甲醇溶液的浓度为0. l-10mol/L ;所述步骤5)中，式ix结构式所示化合物与氢化锂铝的摩尔比为io-ioo : o. i-i，式IX结构式所示化合物的四氢呋喃溶液的浓度为0. l-10mol/L。
14. 根据权利要求12所述的应用，其特征在于所述制备方法中，步骤1) 一步骤5)的 反应温度为室温，反应时间为2-24小时。
全文摘要
本发明公开了一种手性3-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。该化合物的结构通式如式I所示，其中，R，R1，R2均选自下述基团C1-C6烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基。本发明提供的制备该类化合物的方法，是在手性路易斯酸作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物进行分子内的对映选择性加成反应，得到目标产物。催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0.01-200％。反应温度为-78-150℃，反应时间为0.1-120小时。本发明所用原料烯酰胺极易大量制备；催化剂价廉易得，在空气中稳定；反应条件温和，产率非常高，产物易分离纯化。本发明可用于光学纯的3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物合成。
文档编号C07D207/00GK101735134SQ200810226050
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月4日 优先权日2008年11月4日
发明者杨罗, 王德先, 王梅祥 申请人:中国科学院化学研究所