专利名称：Xyloketals类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一类海洋真菌代谢产物Xyloketals类化合物的合成技术。
背景技术：
Xyloketals类化合物是本研究小组2001年从南海海洋真菌Xylarias
sp. (#2508)分离出来一系列全新骨架、结构珍奇的縮酮化合物，其结构式为
<formula>formula see original document page 3</formula> 初期活性研究表明，Xyloketals系列化合物显示较强的L_钙离子通道抑制活性 (0. 2 g/ml ，抑制率60 % )，并有一定的构效关系。而且还表现出了良好的乙酰胆碱酯酶抑 制活性。鉴于其结构珍奇及良好的生物活性，引起了国内外的广泛关注，这些化合物被列入 Nat. Prod. Res. 2001年出版热点(Hot offthe press)。尤为重要的是德国和加拿大等研究 组获得其国家资助立专项，不惜投入人力物力进行合成研究。 德国的Karstem Krohn小组由2，4_ 二羟基苯乙酮与烯酮经迈克尔型加成反应实 现了最简单的Xyloketal D的不对称合成，通过同类型的反应还合成了 XyloketalA、B的多 种立体异构体的混合物，但它们的立体构型问题仍没获得解决。加拿大的Peter D.Wilson 小组开辟了两条路线，第一条路线由次甲基化邻苯醌与甲基二氢呋喃经Diels-Alder型反 应合成了 Xyloketal D，并解决了立体构型问题，但使用此法只合成了 Xyloketal A的类似 物而不能合成Xyloketal A ;第二条路线是由间苯三酚与二氢呋喃醇在BF3 *Et20的介导下 进行亲电芳环三取代反应，最终成功合成了光学纯的Xyloketal A。这些合成方法存在工艺 复杂、生产成本高的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单，成本低的Xyloketals类化合物的合成方 法。 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案
—种Xyloketals类化合物的合成方法，包括如下步骤 (1)、色满的合成以间苯三酚为原料，加入摩尔数1. 5-3倍的丁烯酮，加入1-30倍 的无水硫酸镁，加入摩尔数1-8倍的路易斯酸催化剂，在0-10(TC的条件下进行反应，反应 时间为1-30小时，反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇中的一种； (2)、色满酚羟基的保护以色满为原料，加入酚羟基保护剂，在0-10(TC的条件下 进行反应，反应时间为1-24小时，反应使用的溶剂选自丙酮、DMF， THF中的一种。
(3)、色烯的生成以酚羟基保护的色满为原料，加入摩尔数0. 3-4倍的P205，在 100-13(TC的条件下进行反应，反应时间为0. 5-8小时，反应使用的溶剂选自苯、甲苯、二甲 苯中的一种； (4)、縮酮的生成以上述色烯为原料，加入摩尔数2-3倍的N-碘代丁二酰亚胺 (NIS)或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，摩尔数为10-100倍的丙烯醇，在-20-25"的条件下进 行反应，反应时间为2-10小时，反应使用的溶剂为二氯甲烷； (5)、自由基环化以上述縮酮为原料，加入摩尔数为10-100倍的自由基环化试 剂，摩尔数为O. 5-6倍的自由基引发剂，若在水相中反应加入10-100倍的相转移催化剂，在 70-10(TC的条件下进行反应，反应时间为6-48小时，反应使用的溶剂为苯，甲苯，二甲苯、 水中的一种。 其反应过程如式(I)所示
C I ) 在上述合成方法中，所述的路易斯酸优选为三氟化硼乙醚、氯化亚锡、对甲苯磺 酸、二氧化硅或强酸性阳离子交换树脂。最优选为对甲苯磺酸。 在上述合成方法中，步骤(5)所述的自由基引发剂优选为偶氢二异丁腈(AIBN)、 偶氮二异丙基咪唑啉(AIP)中的一种。 在上述合成方法中，步骤(5)所述的相转移催化剂优选为十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)、 Triton X-100中的任一种。 在上述合成方法中，步骤(5)所述的自由基环化试剂优选为三叔丁基锡烷
4(B SnH)、三(三甲基硅)硅烷[(Me3Si)3SiH]或次磷酸盐。次磷酸盐为1_乙基哌啶次磷
酸盐(1-EPHP)或氧化二乙基亚磷酸(DEPO)，优选1-乙基哌啶次磷酸盐(1-EPHP)。 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果本发明以间苯三酚为原料，加入无水
硫酸镁，以无水甲醇为溶剂，在路易斯酸的介导下与丁烯酮发生反应生成苯并吡喃环醚，苯
并吡喃环醚再经脱甲醇成苯并环烯醇醚，縮酮化，最后经自由基环化生成Xyloketals类化
合物。本发明的工艺简单、产品易纯化、纯度高且生产成本低，非常适合工业化生产。本发明
的合成方法可以实现定量的转化，且产品无需纯化即可用于下一步反应。本发明以38. 68%
的总产率合成了 Xyloketal B(以间苯三酚计)。 下面结合实施例对本发明做进一步的说明。 实施例1 :三取代苯并吡喃环醚的合成 在50ml圆底烧瓶中加入1. 0g (7. 94,1)间苯三酚和2. 2g(31. 75,1) 丁 烯酮，2. 0g无水硫酸镁，后加入30ml无水甲醇，(TC下搅拌使之溶解，后缓慢的加入
2. 56g(15.88mmo1)的对甲苯磺酸，继续搅拌反应，让其慢慢升到室温，反应8h， TLC跟 踪反应结束后，在0°C下加入饱和NH4C1 10ml，停止反应，加入100ml Et0Ac，饱和 NH4C1 (IX 10ml)、饱和盐水(2X 10ml)洗涤，无水MgS04干燥，减压浓縮.柱层析得2. 85g白 色固体，产率95%。 mp 134-135°C ,H NMR(CDC13， 400MHz) S :3. 255 (s， 3H) ， 3. 242 (s， 3H)，
3. 237 (s， 3H) ， 2. 641 (m， 6H) ， 2. 058 (m， 3H) ， 1. 746 (m， 3H) ， 1. 524 (s， 6H) ， 1. 518 (s， 3H);
实施例2 : 1、二取代苯并吡喃环醚(2)的合成 在50ml圆底烧瓶中加入1. 0g (7. 94mmo1)间苯三酚和1. 3g (18. 26mmo1) 丁 烯酮，1.5g无水硫酸镁，后加入30ml无水甲醇，(TC下搅拌使之溶解，后缓慢的加入 1. 43g(7. 94mmol)的对甲苯磺酸，继续搅拌反应，让其慢慢升到室温，反应8h， TLC跟踪反应 结束后，在(TC下加入饱和NH4C1 10ml，停止反应，加入100ml Et0Ac，饱和NH4C1 (1 X 10ml)、 饱和盐水(2X10ml)洗涤，无水MgS04干燥，减压浓縮.柱层析得1.68g白色固体，产率 72 %。 mp 170-171 。C，1！1 NMR(CDCl3，400MHz) S :5. 977 (s， 1H) ， 5. 167 (s， 1H) ， 3. 270 (s， 3H) ， 3. 260 (s， 3H) ， 2. 649 (m， 2H) ， 2. 604 (m， 2H) ， 2. 101 (m， 1H) ， 2. 069 (m， 1H) ， 1. 792 (m， 1H)， 1. 730 (m， 1H) ， 1. 542 (s， 3H) ， 1. 518 (s， 3H);
2、二取代苯并吡喃环醚的保护(3) 在50ml圆底烧瓶中加入1. 0g(3. 4mmo1) 2，溴化苄0. 87g(5. lmmol)，无水碳酸钾 1. Og，后加入20ml丙酮，室温下搅拌反应8小时，TLC跟踪反应结束后，加入10ml水，停止 反应，加入100ml EtOAc，饱和NH4Cl(lX10ml)、饱和盐水(2X10ml)洗涤，无水MgS04干燥， 减压浓縮。柱层析得1. 28g无色糖浆物，产率98X。 ^ NMR(CDCl3，400MHz) S :7.366(m， 5H) ， 6. 131 (s， 1H) ， 4. 990 (s， 1H) ， 3. 269 (s， 3H) ， 3. 257 (s， 3H) ， 2. 704 (m， 4H) ， 2. 059 (m， 2H)， 1. 743 (m， 2H) ， 1. 532 (s， 3H) ， 1. 523 (s， 3H);
3、二取代苯并环烯醇醚(4)的合成 在150ml圆底烧瓶中加入O. 5g(1.30mmol)3，后加入100ml甲苯搅拌使其溶解， 后小心的加入56. 4g(0. 4mmo1)五氧化二磷，加热回流lh，过滤，加压浓縮得0. 42g黄色固 体，产率97%，目标物不稳定，要快速用于下一步反应。^ NMR(400MHz， CDC13) :7.414(m， 5H) ， 6. 156 (s， 1H) ， 5. 004 (s， 2H) ， 4. 713 (dd， J = 2. 4， 0. 8， 2H) ， 3. 275 (dd， J = 3. 2， 1. 8， 2H)，3. 205 (dd， J = 3. 2， 1. 8， 2H) ， 1. 891 (s， 3H) ， 1. 887 (s， 3H);
4、二取代碘縮酮(5)的合成 于50ml圆底烧瓶中加入100.0mg(0.31mmo1)的4禾P 181. 3mg(3. lmmol)丙烯 醇，后加入10ml 二氯甲烷，_20"下搅拌使之溶解，后缓慢加入139. 5mg(0.62mmo1)的 NIS， -20°〇下继续搅拌反应处，TLC跟踪反应结束后，加入50ml 二氯甲烷冲稀，后用饱和 NH4Cl(lX10ml)、饱和盐水(1X10ml)洗涤，无水MgS04干燥，过滤，减压浓縮.柱层析得 198. 4mg白色固体，产率93%。 ^NMR(400MHz， CDC13) :7. 410(m，5H) ，6. 227 (s， 1H) ， 5. 756(s， 2H) ， 5. 198 (m， 2H) ， 5. 083 (m， 2H) ， 5. 013 (m， 2H) ， 4. 528 (m， 2H) ， 4. 150 (m， 2H) ， 4. 052 (dd， J = 5. 6， 17. 6， 2H) ， 3. 613 (m， 2H) ， 3. 221 (m， 2H) ， 1. 789 (s， 6H);
5、自由基环化(6)的合成 于50ml圆底烧瓶中加入200mg(0. 29,1)5和518. 8mg(2. 9mmol)N-乙基哌 啶次磷酸盐，十六烷基三甲基溴化铵(CTAB) 42. 3mg (0. 12mmo 1)，偶氮二异丙基咪唑啉 (AIP)72. 5mg(0. 29mmol)，后加入30ml水，在80°C下反应6h后再加入72. 5mg(0. 29,1) 的AIP，继续加热搅拌反应6h， TLC跟踪反应结束后，冷却到室温，加入50ml乙酸乙酯冲稀， 后用饱和NH4C1 (1 X 10ml)、饱和盐水(1 X 10ml)洗涤，无水MgS04干燥，过滤，减压浓縮.柱 层析得78. 4mg糖桨状物，产率62 %。丄H NMR(CDC13， 300MHz) S :7. 391 (m， 5H) ，6. 127 (s， 1H) ， 5. 000 (s， 2H) ， 4. 196 (m， 2H) ， 3， 560 (m， 2H) ， 2. 898 (m， 2H) ， 2. 694 (m， 2H) ， 2. 173 (m， 2H)， 1. 923 (m， 2H) ， 1. 543 (s， 6H) ， 1. 081 (d， J = 6. 4， 6H);
6、Xyloketal B(7)的合成 将化合物6100mg(0. 23mmo1)溶于30ml乙醇中，后加入50mg 10% Pd-C的催化 剂，常温常压下催化氢化3h，过滤，减压浓縮的白色固体77. 8mg，产率98% .力NMR(CDC13， 300MHz) S :5. 943(s， 1H) ，4. 105(q， J = 8. 4， 2H) ， 3. 468 (t， J = 8. 4， 2H) ， 2. 775 (d， J = 17. 2， 2H) ， 2. 565 (d， J = 17. 2， 2H) ， 2. 058 (m， 2H) ， 1. 821 (m， 2H) ， 1. 438 (s， 3H) ， 1. 420 (s， 3H) ， 1. 004 (d， J = 6. 4， 3H) ， 0. 963 (d， J = 6. 4， 3H)。
权利要求
一种Xyloketals类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)、色满的合成以间苯三酚为原料，加入摩尔数1.5-3倍的丁烯酮，加入1-30倍的无水硫酸镁，加入摩尔数1-8倍的路易斯酸催化剂，在0-100℃的条件下进行反应，反应时间为1-30小时，反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇中的一种；(2)、色满酚羟基的保护以色满为原料，加入酚羟基保护剂，在0-100℃的条件下进行反应，反应时间为1-24小时，反应使用的溶剂选自丙酮、DMF，THF中的一种。(3)、色烯的生成以酚羟基保护的色满为原料，加入摩尔数0.3-4倍的P2O5，在100-130℃的条件下进行反应，反应时间为0.5-8小时，反应使用的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的一种；(4)、缩酮的生成以上述色烯为原料，加入摩尔数2-3倍的N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺，摩尔数为10-100倍的丙烯醇，在-20-25℃的条件下进行反应，反应时间为2-10小时，反应使用的溶剂为二氯甲烷；(5)、自由基环化以上述缩酮为原料，加入摩尔数为10-100倍的自由基环化试剂，摩尔数为0.5-6倍的自由基引发剂，若在水相中反应加入10-100倍的相转移催化剂，在70-100℃的条件下进行反应，反应时间为6-48小时，反应使用的溶剂为苯，甲苯，二甲苯、水中的一种。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、氯化 亚锡、对甲苯磺酸、二氧化硅或强酸性阳离子交换树脂。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的路易斯酸为对甲苯磺酸。
4. 根据权利要求l所述的合成方法，其特征是步骤(5)所述的自由基引发剂为偶氢二 异丁腈、偶氮二异丙基咪唑啉中的一种。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(5)所述的相转移催化剂为十六烷 基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、Triton X-100中的任一种。
6. 根据权利要求l所述的合成方法，其特征是步骤(5)所述的自由基环化试剂为三叔 丁基锡烷、三(三甲基硅)硅烷或次磷酸盐。
7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征是步骤(5)所述的次磷酸盐为1-乙基哌啶 次磷酸盐或氧化二乙基亚磷酸。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(5)所述的次磷酸盐为1-乙基哌啶 次磷酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种Xyloketals类化合物的合成方法，包括(1)色满的合成；(2)色满酚羟基的保护；(3)色烯的生成；(4)缩酮的生成；(5)自由基环化。本发明以间苯三酚为原料，加入无水硫酸镁，以无水甲醇为溶剂，在路易斯酸的介导下与丁烯酮发生反应生成苯并吡喃环醚，苯并吡喃环醚再经脱甲醇成苯并环烯醇醚，缩酮化，最后经自由基环化生成Xyloketals类化合物。本发明的工艺简单、产品易纯化、纯度高且生产成本低，非常适合工业化生产。本发明的合成方法可以实现定量的转化，且产品无需纯化即可用于下一步反应。本发明以38.68％的总产率合成了Xyloketal B。
文档编号C07D493/04GK101747351SQ20091021396
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者卢秉泰, 庞冀燕, 李艺英, 林永成, 许忠良 申请人:中山大学