一种喹唑啉酮类抗真菌化合物、合成方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种喹唑啉酮类抗真菌化合物、合成方法及应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 自20世纪80年代以来，特别是在免疫妥协宿主和严重性潜在疾病患者的人群中， 深部真菌感染的发病率和患病率逐渐增加，临床上恶性肿瘤、糖尿病、血液病、严重营养不 良，大面积烧伤及器官移植等也常继发条件致病性真菌感染。深部真菌感染是指致病性真 菌侵犯皮下组织、黏膜和内脏，感染器官所引起的真菌感染性疾病。深部真菌感染已成为癌 症以及免疫缺陷性疾病患者死亡的主要原因之一。目前临床应用的抗真菌药物存在副作 用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌的药物十分缺 乏，远不能满足治疗需要。
[0003] 氮唑类抗真菌药物是目前临床治疗真菌感染的唯一一类羊毛留醇14a去甲基化 酶（CYP51)抑制剂，但它存在耐药性和肝毒性二大类问题，使其临床应用受到很大的限制。 本发明人采用计算机辅助分子设计技术，设计一种全新的非氮唑类抑制剂，为抗真菌药物 的发展提供一个新的方向和新的研究路径。
【发明内容】
[0004] 本发明根据对CYP51靶酶活性腔的结合位点性质分析，结合先导化合物的结构， 设计一类全新结构的3-取代-喹唑啉酮类抗真菌化合物。
[0005] 本发明的技术方案是：一种喹唑啉酮类抗真菌化合物，如通式（I)所示：
【主权项】
1. 如通式（I)所示的喹唑啉酮类抗真菌化合物：
其中：&为CH3、C2H5或者H; R2SH、CH3、C2H5 或者卤素； 馬为5-9个碳原子的直链脂肪烷基。
2. 如权利要求1所述的喹唑啉酮类抗真菌化合物，其特征是，R:为CH3或者C2H5,R2为 H0
3. 如权利要求1或2所述的喹唑啉酮类抗真菌化合物，其特征是，所述化合物为消旋 体、R型或者S型异构体。
4. 如权利要求1或2所述的喹唑啉酮类抗真菌化合物的合成方法，其特征是， (1) 将2-氨基-5, 6-取代-苯甲酸和丙酸酐加入到溶剂二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜 中，加热回流反应2-10小时，经过滤及重结晶得到2-乙基-6, 7-取代-苯并[d] [1，3]恶 嗪-4-酮； (2) 以二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜为溶剂，2-乙基-6, 7-取代-苯并[d][l，3]恶 嗪-4-酮、二环己基碳二亚胺与C5-C9的直链脂肪族伯胺，在室温条件下反应5-24小时，经 过滤、干燥、蒸干及柱层析纯化，得到式（I)所示的喹唑啉酮类抗真菌化合物；其中2-氨
5. 如权利要求4所述的喹唑啉酮类抗真菌化合物的合成方法，其特征是，所述2-氨 基-5, 6-取代-苯甲酸与丙酸酐的摩尔比为1 :6-10。
6. 如权利要求4所述的喹唑啉酮类抗真菌化合物的合成方法，其特征是，所述2-乙 基-6, 7-取代-苯并[d] [1，3]恶嗪-4-酮、二环己基碳二亚胺和C5-C9的直链脂肪族伯胺 的摩尔比为 1 :〇? 1-0. 3 :1.O-L3。
【专利摘要】本发明公开了一种喹唑啉酮类抗真菌化合物、合成方法及应用。该化合物如通式(Ⅰ)所示，其中：R1为CH3、C2H5或者H；R2为H、CH3、C2H5或者卤素；R3为5-9个碳原子的直链脂肪烷基。本发明的合成方法为：将2-氨基-5,6-取代-苯甲酸和丙酸酐加热回流反应得到2-乙基-6,7-取代-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮，进一步与二环己基碳二亚胺及C5-C9的直链脂肪族伯胺进行反应，得到通式(Ⅰ)所示的化合物。本发明的喹唑啉酮类抗真菌化合物对深部真菌具有一定的抗真菌效果，具有抗真菌谱宽等优点，可用于研究制备新的抗真菌药物。
【IPC分类】C07D239-90, A61P31-10
【公开号】CN104710369
【申请号】CN201410688006
【发明人】唐辉, 赵蕾, 乔耀华
【申请人】山东省立医院
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2014年11月25日