专利名称：二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)、心境障碍 (mooddisorder)、焦虑障碍(anxiety disorder)和精神分裂症(schizophrenia)以及其它 精神障碍的方法，以及涉及适于在该治疗中使用的化合物、其可药用盐、包含所述化合物的 药物组合物、制备所述化合物及其前药的方法。
背景技术：
大量药物已被证实可治疗双相性精神障碍和精神分裂症(例如，抗惊厥药和非典 型抗精神病药)，并且已经实现用几种非典型抗精神病药(例如，利培酮(risperidone)、奥 氮平(olanzapine)和喹硫平(quetiapine))治疗躁狂症。已经用其它化合物临床治疗重症 抑郁症(例如，瑞波西汀(reboxetine)和地昔帕明(desimpramine))和双相性抑郁症(喹 硫平(quetiapine))。然而，在实现较好的缓解速率(remission rate)、对抑郁症的更有效 治疗和改善的副作用分布(profile)(例如，镇静作用降低和体重增长减少)方面仍希望在 治疗中改进。自从二十世纪六十年代早期来，近50年中，科学研究者和临床研究者已经致力于 理解三环类精神安定性化合物的药理学。大量的美国和外国专利和科学出版物已经描述了 数百种具有不同抗精神病和抗抑郁性质的三环化合物。在二十世纪六十年代，CH422793 (在 1961年提交的瑞士专利)和NU93210(在1963年提交的荷兰专利申请)描述了三环化合 物。几乎四十年之后,在2001年出版的科学论文(Behavioral Approach to Nondyskinetic Antagonists identification of Seroquel，J. Med. Chem. 2001，44，372-380)描述了其 它不同的三环化合物。就在最近，在2009年早期，被授权的美国专利7，491，715 Bl和 7，517，871 Bl描述了新的氯氮平类似物。尽管现有的双相性精神障碍药物和精神分裂症药物具有广谱药理学活性，但是这 些药物呈现出可变的效力和副作用分布。尽管一些现有药物具有急性效力，但是缓解速率 (remission rate)仍然很低。由于约75%的患者经历副作用，因此安全性和耐受性仍然是 一个问题，并且主要是治疗顺应性(treatment compliance)问题。另外，非典型抗精神病 药的作用机制仍未得到充分理解，例如，思瑞康的标签指出“与在治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的急性躁狂性发作中具有效力 的其它药物一样，思瑞康的作用机制是未知的。然而，已经提出，这种药物在精神分裂症中 的效力通过多巴胺2型(D2)和5-羟色胺2型(5HT2)拮抗作用的组合介导。在具有类似 受体亲和力的非多巴胺和5HT2受体处的拮抗作用可解释思瑞康的一些其它作用。思瑞康 对组胺Hl受体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的嗜睡。思瑞康对肾上腺素能α 1受 体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的直立性低血压。“类似地，奥氮平的标签指出“与对精神分裂症具有效力的其它药物一样，奥氮平的作用机制是未知的。然而， 已经提出，这种药物对精神分裂症的效力通过多巴胺和5-羟色胺2型(5Η ^)拮抗作用的组合介导。奥氮平在治疗与双相性I型精神障碍相关的急性躁狂性发作中的作用机制是未 知的。在具有类似受体亲和力的非多巴胺和5HT2受体处的拮抗作用可解释奥氮平的一 些其它治疗作用和副作用。奥氮平对毒蕈碱M1-5受体的拮抗作用可解释它的抗胆碱能效 果。奥氮平对组胺Hl受体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的嗜睡。奥氮平对肾上腺 素能α 受体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的直立性低血压。“因此，尽管已经描述和在治疗中使用大量具有抗精神病和抗抑郁活性的三环化合 物，但是仍寻求治疗精神分裂症和双相型疾病的改善方式。具体地，期望的是对双相性精神 障碍抑郁相的有效治疗，还寻求的是对双相性精神障碍患者躁狂相的治疗、心境稳定化和 维持。
发明内容
我们考虑了新的靶标产品效力分布，其与喹硫平在双相性精神障碍中推定的作用 机制(即，强效NET抑制和适度D2拮抗作用)一致。用喹硫平进行的临床研究暗示，在 30-60%范围内的NET和D2占用率(occupancy)足以在双相性精神障碍中引起治疗作用。 此外，由于在实现50% NET占用率的临床剂量时与其它靶标(例如，HI, Ml)具有较少的相 互作用而使安全性得到改善。具有这样分布的治疗剂被预期提供以下优点对双相性精神障碍的抑郁相的治 疗，具有稳定和维持双相性精神障碍患者的心境的潜能，并具有用于改善与双相型病症相 关的躁狂症的潜能。因此，在一方面，希望获得以下属性中的至少一种适度D2拮抗作用；强效NET抑 制；或与NET的Ki值接近的Hl体外结合Ki值。在一个具体方面，希望获得以下体外属性中 的至少一种小于约600nM的D2GTP y S IC50 ；小于约200ηΜ的D2结合Ki ；小于约50ηΜ的 NET抑制Ki ；或Ki在NET的Ki值的约至少一半至大于NET的Ki范围内的Hl。在另一方面，希望识别出这样的化合物，所述化合物具有去甲肾上腺素转运蛋白 (NET)的强效抑制、适度D2受体拮抗作用和相对于NET在次要靶标(例如，H1，M1)处降低 的亲和力。在一个更具体的方面，希望识别出这样的化合物，S卩，所述化合物具有强效NET抑 制(摄取Ki < 50nM)、适度D2拮抗剂效力(GTP y S IC50 < 500ηΜ)和等于或小于NET Ki的 HlKi。我们已经识别出并且在本申请中描述了先前没有描述过的化合物2-氟-11-(哌 嗪-1-基)_ 二苯并[b，f][l，4]硫杂氮杂萆，其具有上述所希望的性质。因此，本申请描述了药物活性化合物2-氟-11-(哌嗪-1-基)_二苯并[b，f]l，4] 硫杂氮杂萆,其可药用盐，其前药，含有所述化合物、其前药或可药用盐的组合物和用所述化 合物、其前药或可药用盐治疗双相性精神障碍和精神分裂症的方法。因此，本申请提供了式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中Z为H，即，所述化合物为2-氟-11-(哌嗪-1-基)_二 苯并[b，f] [1,4]硫杂氮杂萆或其可药用盐。
3.药物组合物，其包含权利要求2的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
4.治疗精神障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利 要求2的化合物或其可药用盐。
5.权利要求4的方法，其中所述精神障碍为双相性精神障碍、焦虑障碍、心境障碍或精 神分裂症或其它精神障碍。
6.权利要求4的方法，其中所述精神障碍为双相性精神障碍。
7.权利要求5的方法，其中所述精神障碍为精神分裂症。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐用于治疗精神障碍的用途。
9.权利要求8的用途，其用于治疗双相性精神障碍、焦虑障碍、心境障碍或精神分裂症 或其它精神障碍。
10.权利要求9的用途，其用于治疗双相性精神障碍或精神分裂症。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗双相 性精神障碍、焦虑障碍、心境障碍或精神分裂症或其它精神障碍。
12.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体。
13.治疗精神障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权 利要求12的药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中所述精神障碍为双相性精神障碍、焦虑障碍、心境障碍或 精神分裂症或其它精神障碍。
15.权利要求14的方法，其中所述精神障碍为双相性精神障碍或精神分裂症。
全文摘要
本发明提供了下式化合物，其可药用盐，包含所述化合物的组合物和用所述化合物治疗双相性精神障碍、焦虑障碍、心境障碍或精神分裂症或其它精神障碍的方法，其中Z如说明书中所述。
文档编号C07D281/16GK102131791SQ200980132601
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月20日
发明者M·E·小皮尔逊, 丹·威德佐斯基, 史蒂文·韦索洛斯基, 菲尔·爱德华兹, 詹姆斯·C·缪尔, 詹姆斯·R·达姆伍德, 詹姆斯·赫尔西泽, 迈克尔·伍德, 迪安·布朗, 阿肖库马·B·申维 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司