4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及克拉霉素衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及4 “-芳烷基氨基甲 酸酯克拉霉素衍生物及制备方法和应用，属于化学技术领域。
背景技术：
大环内酯类抗生素作为一类重要的抗感染药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副 作用小，安全性高，经过近50年的发展，已成为临床应用仅次于β -内酰胺类抗生素的第二 大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。红霉素作为第一代大环内酯抗生素，曾广 泛用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的感染，尤其 适用于青霉素过敏者。然而由于对酸介质不稳定、生物利用度低等致使其应用受到限制。以 克拉霉素为代表的第二代大环内酯抗生素解决了此问题，并在药效和药物动力学方面有了 极大改善。克拉霉素(化学名6-0_甲基红霉素Α)别名甲红霉素，是一种半合成大环内酯 抗生素。目前普遍采用红霉素A 9-肟衍生物作为中间体制备。它是红霉素经肟化、保护 肟基、脱去肟基保护基、以及去肟化等多步反应制备克拉霉素(见欧洲专利ΕΡ0158467 ； ΕΡ0195960 ；ΕΡ0269938 和 ΕΡ0272110 以及世界专利 W09736912 和 W09736913)，是红霉素 C-6 位羟基甲基化的产物。其突出特点是对酸性介质稳定、组织渗透性好、血浆半衰期长、临床 适应症广、疗效显著和不良反应少。特别是克拉霉素具有更广泛的抗菌谱，抗菌作用与红霉 素相当或2 4倍于红霉素。克拉霉素具有抑制多种厌氧和需氧革兰氏阳性球菌、支原体、 衣原体及嗜肺军团菌的活性，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血菌和胞内分枝 杆菌-鸟分枝杆菌复合体的活性明显优于红霉素，弥补了大环内酯抗生素在抗革兰阴性菌 方面的不足。但是，随着抗生素的广泛应用，特别是持续、不当使用，细菌几乎对所有临床使 用的抗生素产生了耐药性，给临床治疗带来了极大困难。因此，为应对耐药菌感染这一严峻 问题，对大环内酯类抗生素深入研究，开发抗菌活性强、抗菌谱广的新颖大环内酯抗生素已 经成为抗感染领域的研究热点。4"-芳烷基氨基甲酸酯大环内酯类化合物是1998年报道的一类新型大环内酯类 衍生物。该类化合物是在大环内酯结构中C-3位克拉定糖的C-4"位引入氨基甲酸酯侧链 而制得，抗菌活性与酮内酯和酰内酯相似，而且不受耐药菌携带基因种类的影响。目前，已 报道的4〃 -芳烷基氨基甲酸酯大环内酯衍生物(美国专利US6025350、US20080249033 ； 世界专禾Ij W02004101589、W02005108413、W0200605094U W02006050942, W02006050943, W02008014221 ；中国专利CN1980945等)在抗耐药菌方面均有较好表现，该类化合物的研 究受到广泛关注。C-4"位是大环内酯抗生素十分有潜力的修饰位点，在这个位点引入不同 的氨基甲酸酯侧链是开发抗耐药菌大环内酯抗生素的有效方法。erm基因介导的耐药肺炎链球菌、mef基因介导的耐药性肺炎链球菌以及erm和 mef基因介导的混合耐药性肺炎链球菌，是三种主要的呼吸道致病菌。本发明提供一系列新颖的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，对以上三种耐药菌具有显著的体外抗菌活 性。根据公知和确定的现有技术，迄今为止还没有描述过这类4"-芳烷基氨基甲酸 酯克拉霉素衍生物、涉及其制备的中间产物及方法。

发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其 制备方法和应用。本发明的技术方案如下一、4〃 _芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物本发明的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，具有如下通式(I)或(II) 其中，R1代表氢、乙酰基或苯甲酰基，R2代表脂肪烃基、取代芳香烃基或取代芳杂 环烃基；η是3或5。优选的，R2是苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、2-氯苯乙基、苯乙 基、3，4_亚甲基二氧苯乙基、环己基、异丙基、正丙基、烯丙基、正丁基或正戊基。优选的，上述化合物(I)或(II)是下列之一(1)4" -0-(苄基)氨基甲酰基克拉霉素、(2)4" -0-(4-氟苄基)氨基甲酰基克拉霉素、(3)4" -0-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基克拉霉素、(4)4〃 -0-(4-羟基苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、(5)4〃 -0-(2-氯苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、(6)4〃 -0-(苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、(7)4〃 -0-(3，4-亚甲基二氧苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、(8)4〃 -0-(正丙基)氨基甲酰基克拉霉素、(9)4" -0-(烯丙基)氨基甲酰基克拉霉素、(10)4〃 -0-(正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、(11)4" -0-(正戊基)氨基甲酰基克拉霉素、(12)4" -0-(((苄基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、(13)4" -0-(((4-氟苄基)氨基)_4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、(14)4" -0-(((4-甲氧基苄基)氨基)-4-氧代_正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、(15)4" _0-(((4-羟基苯乙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、
(16)4"-o-(((2-氯苯乙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、
(17)4"-o-(((环己基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(18)4"-o-(((异丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(19)4"-o-(((正丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(20)4"-o-(((烯丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(21)4"-o-(((正丁基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(22)4"-o-(((正戊基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(23)4"-o-(((苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、
(24)4"-o-(((4-氟苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、
(25)4"-o-(((4-甲氧基苄基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、
(26)4"-o-(((4-羟基苯乙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、
(27)4"-o-(((2-氯苯乙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、
(28)4"-o-(((环己基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(29)4"-o-(((异丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(30)4"-o-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(31)4"-o-(((烯丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(32)4"-o-(((正丁基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉I摹素、
(33)4"-o-(((正戊基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉I摹素。
二、4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物制备所用的中间体及芳烷基氨甲酰基脂肪胺盐酸盐
第一中间体具有如下通式(III)其中R1代表乙酰基或苯甲酰基。
第二中间体具有如下通式(IV)其中R1代表乙酰基或苯甲酰基。芳烷基氨甲酰基脂肪胺盐酸盐具有如下通式(V)其中R3代表苄基、4-氟苄基、 4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、2-氯苯乙基、环己基、异丙基、正丙基、烯丙基、正丁基或正 戊基；η是3或5。
三、4" _芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物
本发明的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制备方法，步骤如下 合成路线一 步骤1 将通式(VI)的克拉霉素的2’ -OH酰化保护，酰化试剂用醋酐、醋酸，乙酰 氯，苯甲酸酐、苯甲酸或苯甲酰氯，在无机或有机碱类存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃 或二氯甲烷作为溶剂，在O 40°C的温度下进行反应，生成具有上述通式(III)的化合物； 步骤2 将具有通式(III)的化合物在惰性溶剂中，在无机或有机碱存在下，与N， N'-羰基二咪唑(⑶I)于0 110°C反应2 72h，生成具有通式(IV)的化合物；步骤3 上述通式(IV)的化合物与脂肪胺、取代芳香胺或取代芳杂环胺等，在N， N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或乙腈-水之一或混合溶剂中反应，催化剂为1.8-二氮杂 二环(5. 4. 0) i^一烯-7 (DBU)，于0 65°C反应2 24h，生成通式(I)或(II)的化合物；步骤4:当上述通式(I)或(II)的化合物中的Rl为乙酰基或苯甲酰基时，进一步 在低级醇类溶剂中醇解脱去2’ -位上的酰基，产生通式(VII)或(VII)的化合物；其中R2 代表脂肪烃基、取代芳香烃基或取代芳杂环烃基。上述步骤1中酰化试剂与克拉霉素的摩尔比1 1 5，优选1 2。上述步骤1中优选的酰化试剂是醋酐。上述步骤1中所述的无机或有机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶 或4- 二甲氨基吡啶，优选三乙胺。上述步骤1中优选的溶剂是二氯甲烷。上述步骤1中优选在25°C条件下进行反应3 24h。优选的，上述步骤1中之后处理方法如下在碱介质中，优选在pH8. 0 10. 0下萃 取，通过分离有机层并蒸干溶剂来分离产物；或者萃取之后，再通过丙酮-水重结晶或使用 15 1的二氯甲烷-甲醇系统的硅胶柱层析进行纯化，可产生纯度达95%以上的具有&值 为0.42的通式(III)的化合物。上述步骤2中通式(III)的化合物与N，N'-羰基二咪唑(⑶I)的摩尔比 1 1 6，优选摩尔比1 2，通过丙酮-水重结晶或使用15 1的二氯甲烷-甲醇系统 的硅胶柱层析进行纯化，可以产生纯度90%以上的Rf值为0.45的通式(IV)的化合物。上述步骤2中优选在55°C条件下反应24h，可产生90%以上的通式(IV)的化合 物。上述步骤2中惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，优选甲苯。上述步骤2中所述的无机或有机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶 或4- 二甲氨基吡啶，优选三乙胺。上述步骤3中反应溶剂优选N，N- 二甲基甲酰胺。上述步骤4中低级醇优选甲醇，反应温度为55°C，反应时间为24h。四、芳烷基氨甲酰基脂肪胺盐酸盐的制备方法本发明的芳烷基氨甲酰基脂肪胺盐酸盐的制备方法，步骤如下合成路线二
步骤1 以Y-氨基丁酸或6-氨基己酸原料，以lmol/L氢氧化钠溶液作碱，用二 碳酸二叔丁酯((BOC)2O)对原料中的氨基进行保护，得到具有通式(IX)的化合物；步骤2 具有通式(IX)的化合物在N-羟基苯并三氮唑(HOBt)与N，N' - 二环己 基碳化二亚胺(DCC)作用下，以四氢呋喃(THF)作溶剂，与相应的芳烷基胺反应，得到具有 通式⑴的化合物；步骤3 将具有通式(X)的化合物置于饱和氯化氢气体的无水乙酸乙酯溶液中，脱 去BOC保护基，得到具有通式(V)的芳烷基氨甲酰基脂肪胺盐酸盐。五、含有本发明化合物的药物组合物本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和 /或赋形剂的药物组合物。六、4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的抗菌活性4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物主要用于抗细菌感染的用途。采用试管二倍稀释法测定了部分目标化合物对敏感金黄色葡萄球菌ATCC25923、 敏感肺炎链球菌ATCC49619、MLSb型耐药肺炎链球菌Bl (erm)、M型耐药肺炎链球菌 A22072 (mef)和MLSB+M型耐药肺炎链球菌(erm+mef)的体外抗菌活性。测定结果见表1 表14" _芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物与现有主要大环内酯抗生素的抗菌 活性MIC值(μ g/mL)
其中，(1) (33)依次代表的化合物与上述化合物优选中的(1) (33)编号的化合物一致。由表1可知所列的目标化合物1 33对敏感金黄色葡萄球菌及敏感肺炎链球菌 表现出较强的抗菌活性；与对照药物红霉素、克拉霉素、阿奇霉素相比，所列的目标化合物 1 33中的大部分化合物对不同耐药基因(erm或mef基因)介导的耐药肺炎链球菌表现 出明显增强的抑制活性。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。术语解释CDI :N，N'-羰基二咪唑。DBU 1. 8- 二氮杂二环(5. 4. 0) ^^一烯 _7。DMAP :4_ 二甲氨基吡啶。DMF :N，N-二 甲基甲酰胺。(BOC) 20 二碳酸二叔丁酯。HOBt :N-羟基苯并三氮唑。DCC =N, N' - 二环己基碳化二亚胺。THF:四氢呋喃。实施例1.2’ -0-乙酰基-克拉霉素的制备将克拉霉素(2. Og, 2. 67mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)，加入醋酐(0. 50mL, 5. 34mmol)和三乙胺(1. 48mL, 10. 68mmol)，室温搅拌24h。反应完毕后，加入等体积5%碳酸 氢钠溶液，分液，二氯甲烷提取(IOmLX2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干， 得白色泡沫状固体1.82g，收率85.4%。熔点167-170°C，Rf = 0. 42 (展开剂二氯甲烷 甲醇=15 1)。实施例2.4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)_2，-0-乙酰基-克拉霉素的制备a)将2，-0-乙酰基-克拉霉素(1. 5g，1. 90mmol)溶解于无水甲苯(20mL)，加入 三乙胺(0. 60mL，4. 33mmol)和 CDI (0. 67g，3. 80mmol)，55°C加热搅拌 24h。反应完毕后，加 入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，分液，甲苯提取(IOmLX 2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过 滤，减压蒸干，得白色泡沫状固体1.56g，收率92.9%。熔点147-150°C，Rf = 0. 45 (展开剂 二氯甲烷甲醇=10 1)。b)将2，-O-乙酰基-克拉霉素(5.0g，6.40mmol)溶解于无水二氯甲烷(30ml)，依 次加入DMAP(1. 8ml, 12. 8mmol)和CDI (2. Og, 12. 3mmol)，室温搅拌36小时。反应完毕后，加 入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，分液，二氯甲烷(20mLX 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过 滤，减压蒸干，乙腈水=3 1.重结晶得白色固体4. 40g，收率79.0%。Rf = 0.68(展开 剂乙酸乙酯甲醇=5:1)。实施例3.a) 4" -0-(苄基)氨基甲酰基-2’ -0-乙酰基-克拉霉素的制备将4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)-2，-0-乙酰基-克拉霉素(2.0g，2. 30mmol)溶
12解于 DMF(20mL)中，加入 DBU (0. 5mL，3. 41mmol)和苄胺(1. 26mL, 11. 5mmol)，室温搅拌 7h。 反应完毕后，加入水(40mL)，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(20mLX3) 洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干得淡黄色固体1.46g，收率68.8%。b) 4" -0-(((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基-2，-0-乙酰基-克 拉霉素的制备将4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)-2，-0-乙酰基-克拉霉素(1.5g，1.70mmOl)溶 解于 DMF(15mL)中，加入 DBU (0. 5mL，3. 41mmol)、三乙胺(1. 50mL, 10. 8mmol)和 γ-氨基 丁酰-正丙胺盐酸盐(1.09g，6.67mmOl)(自行制备)，室温搅拌24h。反应完毕后，加入水 (30mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸干得白色泡沫固体1.45g，收率88.9%。Rf = 0.40 (展开剂为二氯甲烷甲醇= 15 1)。c) :4〃 -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基-2，-0-乙酰基-克 拉霉素的制备将4〃 -0-(1-Η-咪唑-1-羰基)-2，-0-乙酰基-克拉霉素(1.5g，1.70mmOl)溶 解于 DMF(15mL)中，加入 DBU(0. 5mL，3. 41mmol)、三乙胺(1. 50mL, 10. 8mmol)和 6-氨基己 酰-正丙胺盐酸盐(1. 19g,6. 67mmol)(自行制备)，室温搅拌24h。反应完毕后，加入水 30mL，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压蒸干得白色泡沫固体1.40g。其它实施例采用与实施例3相同的方法，但用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代 芳杂脂肪胺代替实施例3a)中的苄基、3b)中的Y-氨基丁酰-正丙胺盐酸胺、3c)中的 6-氨基己酰-正丙胺盐酸盐。实施例4:a) :4" -0-(苄基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(1))的制备将4" -0-(苄基)氨基甲酰基_2’ -0-乙酰基克拉霉素(1.46g)溶解于甲醇 (30mL)中，45°C搅拌12h，减压蒸干得白色泡沫状固体。硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷 甲醇=25 1)，得白色泡沫状固体。收率64. 6%，mp 228-231 °C，TLC Rf = 0. 346 (氯 仿/ 甲醇，5 1) ;IR(KBr) :3450，2974，2938，2883，2832，2786，1732，1639，1498，1456， 1378，1339，1279，1266，1242，1171，1110，1073，1052，1033，1012cm-1,1HNMR(600MHz,CDCl3) δ 7. 33-7. 29 (m, 2H)，7. 28-7. 26 (m, 2H)，5. 07-4. 97 (d, J = 1. 5，1H)，4. 97-4. 96 (d, J = 4. 9，1H)，4. 60-4. 58 (d, J = 4. 1，1H)，4. 42-4. 41 (m, 2H)，4. 30 (m, 1H)，3. 99-3. 98 (m, 1H)， 3. 78-3. 75 (m, 2H)，3. 67-3. 65 (d, J = 7. 2，1H)，3. 49 (m, 1H)，3. 36 (s, 1H)，3. 30 (s,3H)， 3. 18-3. 04 (m, 2H)，3. 04 (s, 3H)，2. 99-2. 95 (m, 1H)，2. 90 (m, 1H)，2. 57 (m, 1H)，2. 43-2. 41 (m, 1H) ,2. 28(s，3H)，2· 19-2. 18(m，4H)，1. 94-1. 90 (m, 3H)，1. 68-1. 61 (m，4H)，1. 48-1. 39 (m, 1H)，1. 38(s，3H)，1. 23-1. 16 (m, 12H)，1. 13-1. 09 (m, 15H) ,0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C46H76N2014880. 5 ； found (M+H)+882. 0.化合物2-11采用与实施例4a)相同的方法，但用其它相应的实施例4中目标产物 代替实施例4a)中4" -0-(苄基)氨基甲酰基克拉霉素，用相应胺代替实施例4a)中苄胺。4" -0-(4-氟苄基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(2))白色固体，收率 65. 6%, mp205-208°C, TLC Rf = 0. 395 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3658，3447，2976，
132938，2876，2834，2788，1732，1687，1607，1547，1511，1458，1378，1349，1332，1268，1228， 1171，1128，1110，1082，1051，1033，IOllcm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 7. 26-7. 25(s, 1H)，7. 03-7. 00 (t,2H)，5. 07-5. 06 (m, 2H)，4. 98-4. 96 (m, 1H)，4. 58-4. 57 (d, J = 9.7， 1H)，4. 50-4. 49 (d, J = 7. 0，1H)，4. 39-4. 34 (m, 2H)，4. 31-4. 29 (m, 1H)，4. 00-3. 99 (m, 1H)，3. 77-3. 75 (m, 3H)，3. 66-3. 65 (d, J = 7. 2，1H)，3. 42-3. 40 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)， 3. 20-3. 19 (m, 2H) ,3. 04(s，3H)，2. 99-2. 98 (m, 2H) ,2. 31 (s,6H) , 1. 94-1. 90 (m, 3H)，
1.70-1. 62(m，4H)，· 1. 48-1. 47 (m, 1H)，1. 39(s，3H)，1. 20-1. 17 (m, 12H)，1. 13-1. 09 (m, 15H) ,0. 84-0. 83(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C46H75FN2014898. 5 ；found (M+H)+900. 1.4" -0-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(3))白色固体， 收率 66. 7%，mpl45-148°C，TLC Rf = 0. 400 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3454，2973， 2938，2884，2833，2786，1731，1613，1586，1514，1458，1378，1340，1247，1172，1109，1071， 1033,1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 19 (d, J = 8. 4，2H)，6. 87-6. 85 (d，J = 8. 6,2H) ,5. 07 (dd, J = 10. 9，J = 1. 5，1H)，4. 97—4. 96 (m，1H)，4. 58—4. 56 (d，J = 9.7， 1H)，4· 51-4. 50 (d, J = 6· 8，1Η)，4· 34-4. 33 (d, J = 6· 1，2Η)，4· 30-4. 29 (m, 1Η)，3· 98 (s,， 1Η)，3. 80 (s，3Η)，3. 77-3. 75 (m, 2Η)，3. 67-3. 65 (m, 1H)，3. 63-3. 62 (m, 1H)，3. 30 (s,3H)， 3. 18 (m, 2H)，3. 04 (s, 3H)，3. 00-2. 99 (m, 1H)，2. 89-2. 88 (m, 1H)，2. 43-2. 40 (m, 2H)，2. 32 (s, 5H)，1. 94-1. 82 (m, 2H)，1. 69-1. 66 (m, 3H)，1. 65-1. 63 (m, 2H)，1. 38 (s,3H)，1. 20-1. 18 (m, 12H)，1. 17-1. 09 (m, 15H)0. 84-0. 83(t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. forC47H78N2015910. 5 ； found (M+H)+912. 1.4" -0_(4-羟基苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(4))白色固 体，收率 54. 9 %，mpl45-148 °C，TLC Rf = 0· 311 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3438， 2974,2938,2884,2832,2787,1732，1615，1595，1516，1458，1378，1344，1245，1171，1110， 1070，1054，1033，1012cm-1 ；1HNMR (600MHz，CDCl3) δ 7. 01-6. 99(m，2H)，6· 88-6. 76 (m, 2H) ,5. 07-5. 05 (d, J = 11. 0，1H)，4. 96—4. 95 (d，J = 4. 0，1H)，4. 53—4. 52 (d，J = 6.6， 1H)，4· 47-4. 45 (d, J = 9. 7，1Η)，4· 43-4. 41 (m, 1Η)，4，13-4. 11 (m, 1Η)，3. 96 (s，1H)，
3.80-3. 76 (m, 1H)，3. 75-3. 73 (m, 1H)，3. 64-3. 63 (m, 1H)，3. 50-3. 48 (m, 2H)，3. 39-3. 37 (m, 3H)，3. 30 (s，3H)，3. 18-3. 02 (m, 1H)，3. 02 (s,3H)，2. 99-2. 97 (m, 1H)，2. 87-2. 84 (m, 2H)，
2.77-2. 73 (m, 3H)，2. 71 (s,4H)，2. 59-2. 56 (m, 1H)，2. 42-2. 37 (m, 2H)，2. 08-2. 06 (m, 1H)，
I.94-1. 88 (m, 3H)，1. 63-1. 61 (m, 2H)，1. 65-1. 57 (m, 2H)，1. 33 (s,3H)，1. 29-1. 27 (m, 3H)，1. 21 (d，J = 6. 9，3H)，1. 18-1. 16 (m, 2H)，1. 12-1. 11 (m，11H)，1. 08-1. 06 (m, 3H) , 0. 92-0. 90 (m, 3H) , 0. 84 (t, 3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C47H78N2015910. 5 ； found (M+H)+912. 1.4" -0_(2-氯苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(5))白色固体，收 率 62. 2 %，mpl80-185 °C，TLC Rf = 0· 368 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3450，2973， 2937,2884,2832,2785,1732，1057，1458，1378，1342，1267，1245，1171，1110，1071，1051， 1034，1012cm-1 ；1HNMR (600MHz, CDCl3) δ 7. 36-7. 35 (m, 1H)，7. 20 (m，3H)，5. 07 (dd, J =
II.1,J=1. 9,1H) ,4. 96-4. 95 (d, J = 5. 0，1H) ,4. 83 (m, 1H) ,4. 55-4. 53 (d, J = 2. 0，2H)，
4.25 (m, 1H), 3. 98 (s，1H)，3· 75-3. 65 (m，2Η)，3· 64-3. 62 (d, J = 7· 1，1H)，3· 62-3. 60 (m, 1Η)，3. 57-3. 55 (m, 1Η)，3. 55-3. 50 (m, 1Η)，3. 29 (s,2H)，3. 18 (m, 1H)，3. 04-3. 00 (s,2H)，2.99-2. 96 (m, 3H)，2. 89-2. 87 (m, 1H)，2. 59-2. 57 (m, 2H)，2. 41 (s,4H)，2. 05 (m, 1H)， 1. 94-1. 90 (m, 2H)，1. 83-1. 81 (m, 2H)，1. 68-1. 62 (m, 3H)，1. 48-1. 47 (m, 2H)，1. 38 (s,3H)，
1.27-1. 24(m，2H)，1. 20-1. 19(m，3H)，1. 19-1. 09 (m, 24H) 0. 84-0. 83(t，3H) ； 13CWR(600MHz， CDCl3) δ 221. 0，175. 7，156. 2，136. 3，134. 2，131. 1, 129. 6，128. 1, 126. 9,96. 2,80. 5， 79. 0,78. 3,77. 2,77. 0,76. 8,76. 6,74. 3,73. 0,71. 1,69. 0,65. 1,63. 3,50. 7,49. 5,45. 3， 44. 9,40. 5,39. 3,37. 2,35. 3,33. 7,21. 6,21. 0,20. 9，19. 7，18. 3，18. 1,16. 0，15. 9，12. 4， 10. 6,9. 2 ；MS (ESI) m/z calcd. for C47H77C1N2014928. 5 ；found (M+H)+930. 2.4" -0-(苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(6))白色固体，收率 61. 8%, mpl36-139°C, TLC Rf = 0. 380 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3450，2974，2938， 2884，2831，2785，1731，1634，1498，1456，1378，1342，1267，1245，1171，1110，1071，1052， 1033，1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 7. 30-7. 28 (m，2Η)，7. 20 (m, 1H)，7. 19-7. 17 (m, 2H) ,5. 06 (d, J = 1. 5，1H)，4· 96-4. 95(d，J = 4. 9，1H)，4. 79 (m，1H)，4. 53-4. 49 (m， 2H)，4. 23-4. 21 (m, 1H)，3. 98 (s, 1H)，3. 76-3. 74 (m, 2H)，3. 64-3. 63 (d, J = 7. 3，1H)，
3.57-3. 53 (m,2H) ,3. 45-3. 44 (m, 1H) ,3. 29(s，3H) ,3. 22-3. 18(m，2H) , 3. 04(s，3H)，
2.99-2. 97 (m, 1H)，2. 86-2. 82 (m, 3H)，2. 58-2. 56 (m, 2H)，2. 39 (m, 6H)，1. 94-1. 90 (m, 3H)， 1. 86-1. 76 (m, 2H)，1. 65-1. 62 (m, 3H)，1. 48-1. 45 (m, 1H)，1. 38 (s,3H)，1. 25-1. 19 (m, 4H)，
1.18-1. 16(m，6H)，1. 13-1. 11 (m，9H)，1. 09-1. 07(d，3H)，1. 05-1. 03(d，3H)，0· 85-0. 82 (m, 3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C47H78N2014894. 6 ;found (M+H)+896. 1·4〃 -0_(3，4-亚甲基二氧苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(7))白 色固体，收率 67. 1 %，mp 235-237 °C, TLC Rf = 0. 311 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) 3447，2974，2938，2884，2832，2784，1731，1631，1054，1491，1457，1378，1339，1247，1171， 1109,1071,1035,1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ 6. 74-6. 73 (d, J = 7. 7，1H)，6. 67 (s， 1H) ,6. 63-6. 62 (d, J = 7. 7，1H)，5. 94-5. 92 (d，J = 3. 5，2H)，5. 07-5. 05 (d，J = 11.0， 1H)，4. 98-4. 96 (m, 1H)，4. 58-4. 51 (d, J = 4. 7，2H)，4. 21-4. 20 (m, 1H)，3. 98 (s, 1H)，
3.76-3. 74 (m, 2H)，3. 66 (m, 2H)，3. 50-3. 48 (m, 1H)，3. 41-3. 38 (m, 1H)，3. 28 (s,4H)，3. 18 (m, 1H)，3. 03 (s，3H)，3. 00-2. 98 (m, 1H)，2. 89-2. 86 (m, 1H)，2. 76-2. 74 (m, 2H)，2. 60-2. 56 (m, 2H)，2. 38-2. 35 (m, 2H)，2. 17 (s，1H)，1. 94-1. 91 (m, 2H)，1. 63-1. 58 (m, 10H)，1. 48-1. 46 (m, 1H)，1. 37(s，3H)，1. 25-1. 21 (m，4H)，1. 20 (m, 6H)，1. 17-1. 09(m，9H)，1. 08-1. 04(m，6H)， 0. 86-0. 82(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C48H78N2016938. 5 ；found (M+H)+940. 1.4" -0-(正丙基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(8))白色固体，收率 57. 8 %, mp 220-223 "C, TLC Rf = 0. 445 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) =3458,2972, 2938，2878，2832，2785，1732，1638，1508，1459，1378，1340，1265，1245，1171，1110，1083， 1051，1013CHT1 !1HNMR (600MHz，CDCl3) δ 5. 07-5. 04 (d, J = 10. 1，1H)，4· 99-4. 95(m， 1H)，4. 78-4. 77 (m, 1H)，4. 55-4. 53 (m, 2H)，4. 27-4. 26 (m, 1H)，3. 98 (s, 1H)，3. 77-3. 75 (m, 2H)，3. 68-3. 66 (m, 2H)，3. 32 (s,3H)，3. 20-3. 13 (m, 4H)，3. 04 (s, 3H)，3. 01-2. 95 (m, 1H)，
2.89-2. 86 (m, 1H)，2. 42-2. 40 (m, 3H)，1. 94-1. 91 (m, 2H)，1. 69-1. 61 (m, 9H)，1. 56-1. 49 (m, 3H)，1. 39(s，3H)，1. 25-1. 21 (m，3H)，1. 20-1. 18 (m, 12H)，1. 15-1. 09 (m, 12H) ,0. 92(t，3H)， 0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC42H76N2014832. 5 ；found (M+H)+834. 1.4" -0-(烯丙基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(9))白色固体，收率
1555. 3%, mp225-227°C, TLC Rf = 0. 412 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3459，3340，2973， 2941,2885,2831,2781,1735,1742，1692，1641，1537，1505，1457，1404，1377，1336，1278， 1266，1247，1164，1109，1082，1053，1032，1012cm_1,1HNMR (600MHz, CDCl3) δ 5. 8-5. 82 (m, 1H)，5. 20-5. 13(m，2H)，5. 08-5. 06(dd，J = 9. 6，J = 1. 9，1H)，4. 98-4. 97 (d，J = 4.9， 2H)，4. 56-4. 55 (m, 1H)，4. 28 (m, 1H)，3. 97 (s, 1H)，3. 85-3. 82 (m, 2H)，3. 77-3. 74 (m, 3H)，
3.67-3. 66 (d, J = 6. 6，1H)，3. 30 (s,4H)，3. 18 (m, 1H)，3. 00 (s,3H)，2. 99-2. 97 (m, 1H)，
2.89-2. 87 (m, 2H)，2. 60-2. 59 (m, 3H)，2. 42-2. 39 (m, 2H)，1. 85-2. 01 (m, 3H)，1. 80-1. 78 (m, 2H)，1. 67-1. 62 (m, 6H)，1. 48-1. 46 (m, 2H)，1. 37 (s,3H)，1. 22-1. 18 (m, 12H)，1. 14-1. 12 (m, 9H) , 1. 07-1. 05 (m, 3H) , 0. 85-0. 83 (t, 3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C42H74N2014830. 5 ； found (M+H) +832. 1.4" -0-(正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(10))白色固体，收率 61. 8%, mp229-232°C, TLC Rf = 0. 450 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3459，2973，2938， 2877，2832，2785，1733，1638，1507，1459，1378，1342，1266，1245，1209，1171，1110，1093， 1071，1053，1033，1012CHT1 !1HNMR (600MHz，CDCl3) δ 5. 07-5. 04 (d, J = 8. 7，1H)，4. 96 (s， 1H)，4. 73-4. 72 (m, 1H)，4. 54-4. 51 (m, 2H)，4. 29-4. 27 (m, 1H)，3. 99-3. 98 (d, J = 4. 4， 1H)，3. 78-3. 76 (m, 2H)，3. 67-3. 65 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，3. 32-3. 31 (m, 3H)，3. 26-3. 20 (m, 4H)，3. 04-3. 00 (m, 3H)，3. 00-2. 99 (m, 1H)，2. 89-2. 80 (m, 1H)，2. 33 (s,5H)，1. 93-1. 83 (m, 3H) , 1. 69-1. 67 (m，2H) , 1. 66-1. 63 (m，4H)，1. 48-1. 47 (m，4H)，1. 39-1. 38 (m, 3H)， 1.20-1. 17(m，15H)，l. 13-1. 11 (m，12H)，0. 93 (t，3H)，0. 84 (t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C43H78N2014846. 6 ； found (M+H)+848. 2.4" -0-(正戊基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物(11))白色固体，收率 53. 8%, mpl35-137°C, TLC Rf = 0. 455 (氯仿 / 甲醇，5 1) ；IR(KBr) :3459，2972，2937， 2877，2832，2785，1732，1507，1458，1378，1342，1279，1247，1171，1109，1093，1071，1050， 1034,1012cm-1 ；1HNMR(600MHz, CDCl3) δ :5. 07-5. 06 (d，J = 9. 9，1H)，4. 97-4. 96 (d，J =
4.8，1H)，4. 55-4. 53 (d, J = 9· 8，1Η)，3. 98 (s, 1Η)，3. 78-3. 74 (m, 2H)，3. 69-3. 66 (m, 1H)，
3.31 (s，3H)，3. 25-3. 16 (m, 4H)，3. 04 (s,3H)，3. 00-2. 97 (m, 1H)，2. 89-2. 87 (m, 1H)，2. 17 (s, 1H)，1. 93-1. 91(m，2H)，1. 67-1. 63(dd, J = 15. 1,J = 5. 1，2H)，1. 57 (s, 15H)，1. 50-1. 48 (m, 3H)，1. 38 (s，3H)，1. 34-1. 27 (m, 5H)，1. 21-1. 18 (m, 12H)，1. 13-1. 08 (m, 12H)，0. 90-0. 85 (t, 3H), 0. 85-0. 83(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC44H80N2014860. 6 ；found (M+H)+862. 5.b) :4" -0-(((正丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化 合物(19))的制备将4〃 -0-(((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基-2’-0-乙酰基克拉 霉素(1. 50g)溶解于甲醇(15mL)中，55°C搅拌24h，减压蒸干得白色泡沫状固体。硅胶柱层 析(洗脱剂为二氯甲烷甲醇=40 1)，得白色泡沫状固体。收率75.7%，mp 120_126°C， TLC Rf = 0. 32(氯仿 / 甲醇，10 1) ； IR (KBr) :3450，2973，2938，1732，1654，1515，1458， 1378，1338，1267，1172，1110，1072，1051，IOHcnT1 ；屮 NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 14 (t, 1H) ,5. 07 (dd, J = 10. 8Hz, J = 2. 4Hz, 1H) , 4. 98-4. 97 (m, 1H) , 4. 53-4. 52 (m, 2Η),
4.32-4. 30 (m, 1Η)，3. 99 (m, 1Η)，3. 79-3. 77 (m, 2Η)，3. 69-3. 67 (m, 2H)，3. 32 (m, 2H)， 3. 29-3. 25 (m, 2H)，3. 24-3. 22 (m, 2H)，3. 21-3. 18 (m, 2H)，3. 05 (m, 3H)，3. 03-2. 99 (m, 1H)，
162.92-2. 89 (m, 1H)，2. 60-2. 53 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 2H)，2. 30-2. 29 (m, 5H)，2. 23-2. 21 (m, 2H)，1. 95-1. 92 (m, 2H)，1. 91-1. 82 (m, 3H)，1. 73-1. 63 (m, 5H)，1. 55-1. 48 (m, 2H)，1. 40 (s, 3H)，1.26-1. 15 (m, 12H), 1. 14-1. 11 (m，10H)，0. 93 (t，3H)，0. 85 (t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C46H83N3015917. 6 ； found (M+H)+919. 0.化合物12 18、20 22采用与实施例4b)相同的方法，但用其它相应的实施例 4中目标产物代替实施例4a)中4" -0-(((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰 基克拉霉素，用相应胺代替实施例4b)中正丙胺。4" -0-(((苄基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标 化合物(12))白色固体，收率73. 2%，mp 133-142 °C, TLC Rf = 0. 33 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3449，2973，2938，1731，1662，1513，1456，1378，1337，1266，1171， 1110，1073，1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 27 (m，5Η)，5· 79 (m, 1Η)，
5.63 (m, 1Η)，5. 14 (m, 1H)，5. 08-5. 06 (m, 1H)，4. 98-4. 97 (m, 1H)，4. 53 (m, 2H)，4. 35 (m, 1H)，3. 99 (s，1H)，3. 79-3. 74 (m, 3H)，3. 68-3. 67 (m, 2H)，3. 39-3. 36 (m, 1H)，3. 34-3. 30 (m, 3H)，3. 28-3. 25 (m, 2H)，3. 25-2. 90 (m, 6H)，2. 62-2. 52 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31 (m, 4H) , 2. 25-2. 23 (m, 1H) , 2. 21-2. 19(m，2H)，1. 99-1. 89 (m,4H)，1. 88-1. 78 (m，3H)，
1.73-1. 67 (m, 4H)，1. 66-1. 64 (m, 1H)，1. 61 (m, 4H)，1. 52-1. 34 (m, 5H)，1. 26-1. 20 (m, 6H)， 1.20-1. 15(m，4H)，l. 14-1. 12(m,8H) ,0. 85 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC50H83N301596 5 . 6 ； fpund (M+H) +967. 0.4" -0-(((4-氟苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化 合物(13))白色固体，收率 85. 7%，mp 127_132°C，TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3449,2974,2939,1731，1662，1514，1459，1378，1346，1248，1173，1110，1072， 1050,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 01-7. 27 (m，4Η)，5· 07 (dd，J= 11. 4Hz, J =1. 8Ηζ，2Η)，4. 98(d，J = 5. 4Hz，1Η)，4. 54-4. 51 (m，2Η)，4. 42-4. 41 (m，2Η)，4. 30 (m，1Η)，
3.99 (s，1Η)，3. 79-3. 77 (m, 2H)，3. 68-3. 66 (m, 1H)，3. 32-3. 18 (m, 6H)，3. 05-2. 97 (m, 3H)，
2.91-2. 89 (m, 2H)，2. 64-2. 52 (m, 1H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 32-2. 26 (m, 9H)，1. 94-1. 90 (m, 2H)，1. 90-1. 86 (m, 1H)，1. 71-1. 63 (m, 3H)，1. 49 (m, 1H)，1. 39(s，2H)，1. 23-1. 17(m, 15H)，1. 14-1. 11 (m，12H)，0· 87-0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C50H82FN3015983. 6 ； found (M+H) +984. 8.4" -0_(((4-甲氧基苄基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素 (目标化合物(14))白色固体，收率85.7%，mp 127-132 °C，TLC Rf = 0.35 (氯仿/甲 醇，10 1) ；IR(KBr) :3391，2972，2937，1732，1656，1537，1459，1379，1340，1267，1172， 1110, 1072,1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 20 (d, J = 8. 4Hz,2H),
6.88-6. 87 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，5· 06 (dd, J = 10. 8Hz, J = 1. 8Hz, 1Η)，4· 97 (d, J = 4. 8Ηζ, 1Η)，4. 53-4. 51 (m, 2Η)，4. 38-4. 37 (m, 2Η)，4. 32-4. 28 (m, 1Η)，3. 80 (s, 3H)，3. 78-3. 77 (m, 2H)，3. 69-3. 66 (m, 2H)，3. 37-3. 36 (m, 2H)，3. 32 (s,3H)，3. 29-3. 25 (m, 2H)，3. 22-3. 18 (m, 2H)，3. 05 (s，2H)，3. 02-3. 00 (m, 1H)，2. 93-2. 88 (m, 1H)，2. 61-2. 53 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 1H)，2. 30 (s，6H)，2. 28-2. 24 (m, 1H)，1. 94-1. 90 (m, 2H)，1. 73-1. 63 (m, 3H)，1. 51-1. 47 (m, 1H)，1. 39(s，3H)，1. 24-1. 19 (m, 18H)，1. 19-1. 10(m，9H)，0. 85(t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C51H85N3016995. 6 ； found (M+H)+997. 1.
4〃 -0-(((4-羟基苯乙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标 化合物(15))白色固体，收率 69. 2%，mp 135_137°C，TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3409,2974,2939,1731，1655，1516，1457，1378，1347，1247，1171，1110，1072， 1051,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 06 (d, J = 9. 6Hz, 2Η), 6. 77 (d, J = 9. 6Ηζ, 2Η)，5. 07 (d，J = 8. 4Ηζ，1Η)，4. 97 (m, 2Η)，4. 52 (m, 2H)，4. 30 (m, 2H)，4. 23 (m, 2H)，3. 99 (m, 2H)，3. 78 (m, 2H)，3. 66 (m, 2H)，3. 51 (m, 2H)，3. 35 (m, 3H)，3. 16 (m, 2H)，3. 00-3. 05 (m, 3H)，
2.89 (m, 2H)，2. 73-2. 78 (m, 3H)，2. 45 (m, 2H)，2. 35-2. 44 (m, 6H)，2. 12 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)， 1. 75-1. 85 (m, 4H)，1. 69 (m, 5H)，1. 40-1. 60 (m, 4H)，1. 25 (m, 2H)，1. 18 (m, 3H)，1. 13 (m, 6H)，
1.12(m，9H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C51H85N3016995. 6 ；found (M+H)+997. 1.4" -0_(((2-氯苯乙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目 标化合物(16))白色固体，收率73. 1 %，mpll7-122°C，TLC Rf = 0. 32 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3442，2974，2938，1731，1660，1515，1457，1378，1338，1266，1172，1110， 1072,1052,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 36—7. 35 (m，2Η)，7· 27—7. 09 (m， 2Η)，5. 08 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，4. 99-4. 98 (m, 1H)，4. 53-4. 50 (m, 1H)，4. 24 (m, 2H)，
3.97 (m, 1H)，3. 78-3. 76 (m, 2H)，3. 70-3. 67 (m, 1H)，3. 59-3. 52 (m, 3H)，3. 31-3. 30 (m, 3H)， 3. 25-3. 18 (m, 3H)，3. 04 (m, 3H)，3. 00-2. 96 (m, 2H)，2. 92-2. 87 (m, 2H)，2. 64-2. 58 (m, 3H)，
2.42-2. 40 (m, 3H)，2. 22-2. 18 (m, 3H)，1. 97-1. 90 (m, 3H)，1. 85-1. 79 (m, 3H)，1. 67-1. 63 (m, 4H)，1. 51-1. 46 (m, 1H)，1. 40-1. 38 (m, 3H)，1. 26 (m, 3H)，1. 23-1. 19 (m, 9H)，1. 14-1. 13 (m, 6H)，1. 09-1. 08(m，6H)，0. 89-0. 84(m，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C51H84C1N30151013. 6 ； found (M+H)+1014. 6.4" -0-(((环己基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标 化合物(17))白色固体，收率75. 3%，mp 122-126 °C, TLC Rf = 0. 30 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3415，2973，2935，1732，1650，1540，1454，1379，1348，1257，1171， 1110，1072，1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 18 (m, 1H)，5· 06 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,4. 97 (m, 1H) ,4. 53-4. 50(m,2H) ,4. 45 (d, J = 6. OHz, 1H) ,4. 28 (m, 2H)，
3.97 (s，1H)，3. 77-3. 72 (m, 3H)，3. 69-3. 65 (m, 2H)，3. 38-3. 36 (m, 2H)，3. 35-3. 29 (m, 3H)，3. 28-3. 24 (m, 4H) , 3. 17 (m, 2H)，3. 04 (m, 3H)，3. 00-2. 99 (m, 3H)，2. 60 (m, 2H)，
2.42-2. 18 (m, 8H)，1. 94-1. 84 (m, 6H)，1. 72 (m, 6H)，1. 66 (m, 2H)，1. 38 (m, 4H)，1. 25-1. 16 (m, 10H) , 1. 16-1. 10(m, 10H) ,0. 84(t,3H) ；MS(ESI)m/z calcd. for C49H87N3015957. 6 ； found (M+H) +958. 8.4" -0-(((异丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合物 (18))白色固体，收率75. l%，mp 118-121 °C，TLC Rf = 0. 30氯仿/ 甲醇，10 1) ；IR(KBr) 3450,2973,2938,1732,1654,1515,1458,1378,1338,1267,1172,1110,1072,1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 14 (m，1H)，5. 07 (dd，J = 10. 8Hz，J = 1. 8Hz，1H)，
4.98-4. 97 (m, 1H)，4. 54-4. 52 (m, 2H)，4. 32-4. 30 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 82-3. 78 (m, 2H)，
3.70-3. 67 (m, 2H)，3. 34-3. 32 (m, 3H)，3. 28-3. 25 (m, 2H)，3. 21-3. 18 (m, 2H)，3. 05 (m, 3H)， 3. 03-2. 99 (m, 1H)，2. 92-2. 89 (m, 1H)，2. 60-2. 56 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 2H)，2. 36-2. 27 (m, 5H)，2. 21-2. 17 (m, 2H) , 1. 95-1. 89 (m, 2H) , 1. 88-1. 82 (m, 3H) , 1. 72-1. 63 (m, 5H)， 1. 50-1. 47 (m, 2H)，1. 42-1. 40 (m, 3H)，1. 32-1. 24 (m, 3H)，1. 23-1. 22 (m, 7H)，1. 20-1. 15 (m,7H) , 1. 14-1. 10 (m, 9H) , 0. 89-0. 84 (m, 3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C46H83N3015945. 6 ； found (M+H) +947. 2.4" -0-(((烯丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标 化合物(20))白色固体，收率74. 2 %，mp 135-140 °C，TLC Rf = 0. 34 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3436，2974，2938，1731，1660，1529，1458，1382，1339，1266，1247，1171， 1110,1072, 1051,1013, 986, 933cm_1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5· 85-5. 83 (m，1Η)， 5. 22-5. 19 (m, 1H)，5. 16-1. 15 (m, 1H)，5. 08-5. 06 (m, 2H)，4. 98-4. 97 (m, 1H)，4. 54-4. 52 (m, 2H)，4. 31 (m, 2H)，3. 99 (s,2H)，3. 90-3. 89 (m, 2H)，3. 79-3. 77 (m, 2H)，3. 68-3. 67 (m, 2H)，
3.3-3. 28 (m, 6H)，3. 20-3. 18 (m, 2H)，3. 05-3. 00 (m, 3H)，2. 91 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 2H)，
2.28-2. 24 (m, 6H)，1. 94-1. 85 (m, 6H)，1. 73-1. 63 (m, 7H)，1. 40 (m, 4H)，1. 27-1. 19 (m, 9H)，1. 17-1. 13 (m,8H) , 0. 85(t，3H) ；MS (ESI)m/z, calcd. for C46H81N3015915. 6 ； found (M+H)+917. 0.4" -0-(((正丁基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合 物(21))白色固体，收率 77.2%，mp 127-130 °C, TLC Rf = 0. 33 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) 3435,2972,2936,1730，1648，1525，1459，1378，1349，1261，1170，1126，1080， 1047，1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 11 (m, 1H)，5· 09 (m, 1H)，4· 68 (m, 1H)，
4.55-4. 51 (m, 1H)，3. 99-3. 98 (m, 1H)，3. 79-3. 76 (m, 2H)，3. 69-3. 67 (m, 2H)，3. 31 (m, 6H)，
3.05 (m, 3H)，3. 02-2. 99 (m, 2H)，2. 94-2. 91 (m, 2H)，2. 82-2. 57 (m, 8H)，2. 43-2. 41 (m, 1H)，
2.25-2. 03 (m, 2H)，2. 03 (m, 1H)，1. 94-1. 89 (m, 2H)，1. 88-1. 80 (m, 3H)，1. 53-1. 46 (m, 5H)， 1. 39-1. 35 (m, 9H)，1. 28-1. 18 (m, 12H)，1. 16-1. 14 (m, 6H)，1. 09-1. 08 (m, 3H)，0. 96-0. 92 (m, 3H), 0. 87-0. 85 (m, 3H) ；MS (ESI) m/z calcd. forC47H85N3015931. 6 ；found (M+H)+932. 9.4" -0-(((正戊基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合 物(22))白色固体，收率 71.3%，mp 132-136°C，TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) 3450,2973,2938,1732，1654，1515，1458，1378，1338，1267，1172，1110，1072， 1051,1013cm-1 ；1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) 5· 06 (d，J = 9. 6Hz，1Η)，4· 97-2. 92 (m，1Η)，
4.53-4. 51 (m, 3H)，3. 99 (s, 1H)，3. 81-3. 76 (m, 2H)，3. 69-3. 66 (m, 2H)，3. 35-3. 30 (m, 3H)，
3.28-3. 18 (m, 6H)，3. 10-3. 02 (m, 3H)，3. 01-2. 92 (m, 1H)，2. 91-2. 87 (m, 1H)，2. 59-2. 56 (m, 2H) , 2. 43-2. 38 (m, 1H) , 2. 32-2. 24 (m，6H) , 2. 22-2. 19(m，2H) , 2. 04-1. 90 (m, 2H)， 1. 88-1. 81 (m, 2H)，1. 75-1. 63 (m, 4H)，1. 53-1. 45 (m, 3H)，1. 41-1. 39 (m, 3H)，1. 35-1. 25 (m, 6H)，1.23-1. 19(m，9H)，l. 16(m，3H)，l. 17-1. 11 (m，10H)，0· 89 (t，3H)，0· 84 (t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C48H87N3015945. 6 ；found (M+H)+947. 1.c) :4" -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化 合物(30))的制备将4〃 -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基-2’-0-乙酰基克拉 霉素(1.45g)溶解于甲醇(15mL)中，55°C搅拌24h，减压蒸干得白色泡沫状固体。硅胶柱层 析(洗脱剂为二氯甲烷甲醇=20 1)，得白色泡沫状固体。收率76.3%，mpll2-115°C， TLC Rf = 0. 36(氯仿 / 甲醇，10 1) ； IR (KBr) :3452，2972，2937，1731，1655，1537，1459， 1378,1337,1266,1171,1110,1072,1050,1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 07 (d， J = 10. 2Hz, 1H)，4. 97-4. 96 (m, 1H)，4. 57-4. 50 (m, 2H)，3. 99 (s, 1H)，3. 82-3. 76 (m, 2H)，
193.68-3. 59 (m, 2H)，3. 36-3. 31 (m, 2H)，3. 23-3. 18 (m, 6H)，3. 15-3. 09 (m, 1H)，3. 05-3. 00 (m, 2H) ,2. 89(m，2H) ,2. 59-2. 57(m，2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31-2. 29(m，6H)，2. 16(t，2H)， 1. 94-1. 87 (m, 1H)，1. 73-1. 63 (m, 3H)，1· 54-1. 48 (m, 3H)，1· 40-1. 34 (m, 4H)，1· 27-1. 24 (m, 2H), 1. 24-1. 18 (m, 14Η), 1. 17-1. 11 (m，16Η)，0. 93 (t，3Η)，0. 85 (t，3Η) ；MS (ESI)m/z calcd. for C48H87N3015945. 6 ；found(M+H)+947. 1 ；Anal. Calcd. for C48H87N3O15(946. 2) ( % ) :C 60. 93，H 9. 27，N 4. 44，Found (% ) :C 60. 85，H 9. 21，N4. 39.化合物23 29、30 33采用与实施例4c)相同的方法，但用其它相应的实施例 4中目标产物代替实施例4a)中4" -0-(((正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰 基克拉霉素，用相应胺代替实施例4b)中正丙胺。4" -0-(((苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合 物(23))白色固体，收率 81.3%，mp 115-118 °C, TLC Rf = 0. 35 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3454,2974,2938,1731，1514，1456，1378，1346，1247，1171，1110，1072，1051， 1013cm-1 ；1H NMR (600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 35—7. 26 (m，5Η)，5· 06 (d，J = 10·8Ηζ，1Η)，
4.58-4. 50 (m, 2Η)，4. 44-4. 43 (m, 2Η)，4. 30-4. 27 (m, 2H)，3. 98 (m, 1H)，3. 81-3. 76 (m, 2H)，
3.67-3. 63 (m, 2H)，3. 35-3. 27 (m, 3H)，3. 21-3. 17 (m, 4H)，3. 00-2. 98 (m, 2H)，2. 90-2. 89 (m, 2H)，2. 58-2. 56 (m, 2H)，2. 30-2. 29 (m, 7H)，2. 22 (t,2H)，1. 94-1. 84 (m, 1H)，1. 72-1. 62 (m, 2H)，1. 54-1. 46 (m,8H)，1. 39-1. 35(m，11H)，1. 25-1. 23(m，9H)，1. 12-1. 10(m，9H)，0· 84 (t， 3H)，MS(ESI)m/z, calcd. for C52H87N3015993. 6 ； found (M+H)+995. 1 ； Anal. Calcd. for C52H87N3O155 ；C 62. 82，H 8. 82，N 4. 23，Found (% ) :C 62. 71，H 8. 78. N 4. 25.4" -0_(((4-氟苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目 标化合物(24))白色固体，收率73.6%，mp 110-112 °C, TLC Rf = 0. 36 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3381，2974，2938，1730，1658，1605，1511，1459，1378，1345，1266， 1171，1110，1072，1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 26-7. 24 (m, 2H)，
7.04-7. 01(m，2H)，5. 07(dd，J = 11. 4Hz, J = 1. 8Hz，1H)，4. 98 (m，1H)，4. 41-4. 40 (m，2H)，
4.30-4. 26 (m, 2H)，4. 10-4. 09 (m, 1H)，3. 82-3. 76 (m, 2H)，3. 69-3. 59 (m, 2H)，3. 23-3. 17 (m, 8H)，3. 05-3. 03 (m, 1H)，2. 94-2. 87 (m, 2H)，2. 65-2. 55 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 2H)，2. 33 (m, 6H)，2. 22-2. 20 (m, 3H) , 1. 94-1. 92 (m, 1H) , 1. 72-1. 63 (m, 3H) , 1. 55-1. 48 (m, 8H)，
1.38-1. 35(m，9H)，1. 26-1. 15(m，9H)，1. 14-1. 12(m，9H)，0. 84(t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. for C52H86FN3O15IOll. 6 ；found (M+H)+1012. 8 ；Anal. Calcd. for C52H86FN3O15 C 61. 70, H
8.56，F 1. 88，N 4. 15，Found :C 61. 46，H 8. 63，F 1. 83，N 4. 18.4" -0_(((4-甲氧基苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目 标化合物(25))白色固体，收率70. 1 %，mp 120-124 °C，TLC Rf = 0. 28 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3369，2973，2937，1730，1654，1514，1458，1378，1335，1249，1172，1110， 1083,1048,1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 21 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,6. 88 (d, J =8. 4Hz，2H)，5. 07 (d, J = 8. 4Ηζ，1Η)，4. 39-4. 38 (m，2H)，4. 31-4. 28 (m，1H)，4. 01 (m，1H)， 3. 82-3. 81 (m, 3H)，3. 79-3. 77 (m, 2H)，3. 69-3. 67 (m, 2H)，3. 33-3. 32 (m, 3H)，3. 29-3. 30 (m, 3H)，3. 06-2. 93 (m, 3H)，2. 92-2. 89 (m, 2H)，2. 61-2. 58 (m, 2H)，2. 44-2. 42 (m, 1H)，
2.34-2. 31 (m, 6H)，2. 22-2. 21 (m, 2H)，1. 95-1. 85 (m, 1H)，1. 73-1. 63 (m, 6H)，1. 55-1. 48 (m, 4H)，1. 43-1. 35 (m, 5H)，1. 29-1. 20 (m, 15H)，1. 19-1. 12 (m, 12H) ,0. 84(t，3H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C53H89N3O161023. 6 ；found (M+H)+1025. 2.4" -0_(((4-羟基苯乙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标 化合物(26))白色固体，收率 71. 2%，mp 129_133°C，TLC Rf = 0. 33 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3409,2974,2939,1731，1655，1516，1457，1378，1347，1247，1171，1110，1072， 1051,1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 05 (d, J = 8. 4Hz, 2Η), 6. 77 (d, J = 8. 4Ηζ, 2Η)，5· 07 (d, J = 11. 4Hz, 1Η)，4· 99 (m, 1Η)，4· 74 (d, J = 6. 6Hz, 1Η)，4· 50 (d, J = 9. 6Ηζ, 1Η)，4. 20-4. 17 (m, 1Η)，3. 96 (m, 1Η)，3. 88-3. 87 (m, 1Η)，3. 76-3. 73 (m, 2H)，3. 66-3. 65 (m, 2H) , 3. 56-3. 55 (m，2H) , 3. 37-3. 28 (m,6H) , 3. 21-3. 19(m，3H) , 3. 09-3. 03 (m, 3H)， 3. 00-2. 92 (m, 2H)，2. 90-2. 84 (m, 6H)，2. 59-2. 56 (m, 4H)，2. 40 (m, 2H)，1. 97-1. 91 (m, 1H)， 1. 78-1. 73 (m, 3H)，1. 67-1. 56 (m, 3H)，1. 51-1. 42 (m, 2H)，1. 41-1. 36 (m, 3H)，1. 18-1. 13 (m, 18H)，1. 05-1. 03 (m, 4H)，0. 89-0. 83 (m, 6H).4" -0-(((2-氯苯乙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化 合物(27))白色固体，收率 72. 1%，mp 127-131 °C，TLC Rf = 0. 31 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3446,2973,2934,1730，1651，1534，1459，1378，1348，1264，1170，1110，1082， 1053, IOllcm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 37 (m，1Η)，7· 29-7. 19 (m，3Η)，5· 09 (d，J =11. 4Hz, 1H)，4. 99-4. 98 (m, 1H)，4. 63-4. 62 (m, 1H)，4. 55-4. 53 (m, 1H)，4. 24-4. 22 (m, 1H)， 3. 99 (m, 1H)，3. 79-3. 76 (m, 4H)，3. 69-3. 68 (m, 2H)，3. 35-3. 32 (m, 2H)，3. 24-3. 21 (m, 2H)，
3.11-3. 05 (m, 3H)，3. 02-2. 97 (m, 2H)，2. 94-2. 87 (m, 2H)，2. 65-2. 54 (m, 2H)，2. 43-2. 36 (m, 2H)，2. 21-2. 16 (m, 2H)，2. 05-1. 92 (m, 1H) , 1. 84-1. 80 (m, 1H) , 1. 72-1. 64 (m, 3H)，
1.55-1. 48 (m, 4H)，1. 42-1. 36 (m, 4H)，1. 36-1. 33 (m, 4H)，1. 27-1. 25 (m, 8H)，1. 25-1. 20 (m, 15H)，1. 19-1. 14(m，8H) ,0. 91-0. 86 (m, 3H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C53H88C1N30151041. 6 ； found (M+H)+1043. 0.4" -0-(((环己基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合 物(28))白色固体，收率 79. 7%，mp 100-103°C，TLC Rf = 0. 34(氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) :3435，2972，1730，1648，1525，1459，1378，1349，1261，1170，1126，1080，1047， 1012cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5· 08-5. 06 (m，1Η)，4· 98-4. 96 (m，1Η)，4· 74 (m, 1H),
4.54-4. 51 (m, 2Η)，4. 31-4. 28 (m, 2Η)，4. 10-4. 09 (m, 1H)，3. 99-3. 97 (m, 2H)，3. 79-3. 74 (m, 1H) , 3. 69-3. 64 (m, 2H) , 3. 33-3. 31 (m，2H) , 3. 26-3. 17 (m,6H) , 3. 05-2. 97 (m，3H)，
2.92-2. 88 (m, 2H)，2. 60-2. 57 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31-2. 92 (m, 6H)，2. 17-2. 14 (m, 2H)，1. 73-1. 63 (m，7H)，1. 54-1. 47 (m，6H)，1. 40-1. 26 (m, 10H)，1. 24-1. 16(m，9H)， 1. 15-1. 12(m，9H)，l. 11-0. 90 (t，3H)，0. 85 (t，3H) ；MS (ESI)m/z calcd. forC50H91N3015973. 7 ； found (M+H) +975. 0.4" -0-(((异丙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合 物(29))白色固体，收率 69.2%，mp 123-127°C，TLC Rf = 0. 29 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) 3377,2973,2933,1730，1643，1544，1460，1382，1349，1266，1170，1127，1082， 1046, IOllcm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 10 (d，J = 11. 4Hz，1H)，5· 01-5. 00 (m，1H)， 4. 74-4. 73 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，4· 59-4. 53 (m, 1Η)，4· 12-4. 06 (m, 1Η)，3· 84-3. 82 (m, 1Η)，
3.79-3. 73 (m, 2Η)，3. 69-3. 68 (m, 1H)，3. 56-3. 53 (m, 1H)，3. 38-3. 28 (m, 6H)，3. 27-3. 19 (m, 3H)，3. 05 (m, 2H)，3. 01-2. 98 (m, 2H)，2. 92-2. 81 (m, 2H)，2. 63-2. 56 (m, 3H)，2. 42-2. 40 (m,
211H)，2. 22-2. 16 (m, 3H) , 1. 95-1. 89 (m, 1H) , 1. 88-1. 75 (m, 3H) , 1. 75-1. 65 (m, 5H)， 1. 50-1. 47 (m, 2H)，1. 32-1. 24 (m, 3H)，1. 25-1. 19 (m, 15H)，1. 19-1. 15 (m, 9H)，1. 14-1. 10 (m, 6H)，0. 90-0. 85 (m，6H) ；MS (ESI) m/z calcd. for C48H87N3015919. 2 ；found (M+H)+919. 0.4" -0-(((烯丙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合 物(31))白色固体，收率 72.3%，mp 119-122°C, TLC Rf = 0. 38 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) =3454,2974,2939,1731，1664，1514，1458，1378，1339，1266，1171，1110，1072， 1051,1013,986,934cm_1 ；1H NMR (600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5· 87-5. 82 (m，1Η)，5· 20-5. 13 (m， 2Η)，5. 08-5. 07 (m, 1H)，4. 98-4. 97 (m, 1H)，4. 56-4. 52 (m, 2H)，4. 27 (m, 1H)，3. 98 (s,2H)，
3.89 (t,2H)，3. 68-3. 67 (m, 2H)，3. 32 (m, 3H)，3. 23-3. 18 (m, 3H)，3. 05 (m, 1H)，3. 01 (m, 2H)，2. 89 (m, 2H)，2. 59 (m, 2H)，2. 43-2. 41 (m, 7H)，2. 22-2. 19 (m, 2H)，1. 96-1. 85 (m, 2H)， 1. 70-1. 63 (m, 4H)，1. 55-1. 49 (m, 6H)，1. 39-1. 35 (m, 9H)，1. 27-1. 24 (m, 2H)，1. 22-1. 14 (m, 9H)，1. 13-1. 10(m，9H) , 0. 85(t，3H，) ；MS(ESI)m/z, calcd. for C48H85N3015943. 6 ； found (M+H)+945. 0 ；Anal. Calcd. for C48H85N3O15 :C 61. 06，H 9. 07，N4. 45，Found :C 61. 12， H 9. 11，N 4. 40.4" -0-(((正丁基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标化合 物(32))白色固体，收率 72. 0%，mp 102-106°C，TLC Rf = 0. 33 (氯仿 / 甲醇，10 1)； IR(KBr) :3431，2933，1749，1734，1647，1547，1457，1378，1267，1172，1110，1069，IOllcm-1 ； 1H NMR (600MHz，CDCl3) δ (ppm) 5. 08-5. 07 (m, 1H)，5. 00-4. 97 (m, 1H)，4. 56-4. 53 (m, 1H)，
4.53-4. 47 (m, 1H)，3. 83-3. 77 (m, 1H)，3. 74-3. 66 (m, 2H)，3. 35-3. 20 (m, 6H)，3. 05-2. 98 (m, 4H)，2. 45-2. 37 (m, 7H)，2. 32-2. 17 (m, 1H)，2. 16-1. 73 (m, 3H) , 1. 72-1. 67 (m, 5H)，
1.54-1. 43 (m, 4H)，1. 43-1. 34 (m, 6H)，1. 33-1. 26 (m, 8H)，1. 23-1. 18 (m, 12H)，1. 15-1. 12 (m, 12H) ,0. 95-0. 91 (m,3H) ,0. 89-0. 85(m，6H) ；MS (ESI) m/zcalcd. for C49H89N3015959. 6 ； found (M+H)+961. 0.“ -0-(((正戊基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素(目标 化合物(33))白色固体，收率72. 5 %，mp 104-107 °C，TLC Rf = 0. 34 (氯仿/甲醇， 10 1) ；IR(KBr) :3391，2936，1731，1656，1536，1459，1378，1343，1247，1171，1111，1072， 1051, 1013cm-1 ；1H NMR(600MHz, CDCl3) δ (ppm) 5. 08-5. 06 (m, 1H), 4. 98-4. 96 (m, 1H), 4. 74 (m, 1Η)，4. 54-4. 51 (m, 2Η)，4. 31-4. 28 (m, 2H)，4. 10-4. 09 (m, 1H)，3. 99-3. 97 (m, 2H)， 3. 79-3. 74 (m, 1H)，3. 69-3. 64 (m, 2H)，3. 33-3. 31 (m, 2H)，3. 26-3. 17 (m, 6H)，3. 05-2. 97 (m, 3H)，2. 92-2. 88 (m, 2H)，2. 60-2. 57 (m, 2H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，2. 31-2. 92 (m, 6H)，
2.17-2. 14 (m, 2H)，1. 73-1. 63 (m, 7H)，1. 54-1. 47 (m, 6H)，1. 40-1. 26 (m, 10H)，1. 24-1. 16 (m, 9H) , 1. 15-1. 12 (m,9H) , 1. 11-0. 90(t，3H) ,0. 85(t，3H) ；MS (ESI) m/z calcd, for C50H91N3015973. 7 ；found (M+H)+975. 0 ；Anal. Calcd. for C50H91N3015C61. 64，H 9. 41，N 4. 31， Found :C 61. 57，H 9. 37，N 4. 35.实施例5.4-氨基丁酰_正丙胺盐酸盐的制备a) :((4-叔丁氧羰基)氨基)丁酸的制备将γ-氨基丁酸(1. 94g，15. 27mmol)溶于15. 3mL的lmol/L氢氧化钠溶液中，滴 加溶于5mL四氢呋喃(THF)的(B0C)20(2. 7g，16. 97mmol)，常温搅拌24小时。停止反应，减压蒸馏，蒸掉THF，lmol/L柠檬酸调pH 2 3，乙酸乙酯提取，水层用5mL乙酸乙酯洗涤， 合并有机层。饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得油 状液体，真空干燥得2. 98g白色固体，收率76.0%。Rf = 0.32 (展开剂二氯甲烷甲醇= 10 1)。b) ((4-叔丁氧羰基)氨基)丁酰正丙胺的制备将((4-叔丁氧羰基)氨基)丁酸(1.5g,7. 35mmol)和 HOBt (1. 13g，8. 09mmol) 溶于IOmL的无水THF中，滴入用THF溶解的DCC (1. 67g，8. 09mmol)，冰浴搅拌8小时，加入 1. 5mL正丙胺，继续搅拌2h，减压蒸馏得白色固体。20mL乙酸乙酯溶解得到的白色固体，抽 滤。25mL lmol/L柠檬酸洗涤滤液，50°C水浴搅拌0.5h，分液，水层用5mL乙酸乙酯提取，合 并有机层。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸馏得固体粉末。Rf = 0.45 (展开剂二氯 甲烷甲醇=15 1)。c) 4-氨基丁酰_正丙胺盐酸盐的制备将((4-叔丁氧羰基)氨基)丁酸(2.0g，8.20mmol)溶于无水乙酸乙酯的饱和氯 化氢溶液10mL，室温搅拌2h，抽滤得白粉末1. 09g，收率81. 3%。Rf = 0. 53 (展开剂二氯 甲烷甲醇=15 1)。其它实施例采用与实施例5相同的方法，但用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代 芳杂脂肪胺代替实施例5b)、5c)中的正丙胺。实施例6.6-氨基己酰_正丙胺盐酸盐的制备a) ((6-叔丁氧羰基)氨基)正己酸的制备将6-氨基丁酸(2g，15. 27mmol)溶于15. 3mL的lmol/L氢氧化钠溶液中，滴加 (BOC)2O (2. 7g，16. 97mmol)的THF溶液5mL的，常温搅拌24小时。停止反应，减压蒸馏，蒸 掉THF，lmol/L柠檬酸调pH 2 3，乙酸乙酯提取，水层用5mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层。 饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得油状液体，真空 干燥得白色固体。b) ((6-叔丁氧羰基)氨基)正己酰正丙胺的制备将((6-叔丁氧羰基)氨基)丁酸(1.7g,7. 35mmol)和 HOBt (1. 13g，8. 09mmol) 溶于IOmL的无水THF中，滴入用THF溶解的DCC (1. 67g，8. 09mmol)，冰浴搅拌8小时，加入 1. 5mL正丙胺，继续搅拌2h，减压蒸馏得白色固体。20mL乙酸乙酯溶解得到的白色固体，抽 滤。25mL lmol/L柠檬酸洗涤滤液，50°C水浴搅拌0.5h，分液，水层用5mL乙酸乙酯提取，合 并有机层。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸馏得固体粉末。c) 6-氨基正己酰_正丙胺盐酸盐的制备将((6-叔丁氧羰基)氨基)正己酰正丙胺(2. 23g，8. 20mmol)溶于无水乙酸乙酯 的饱和氯化氢溶液10mL，室温搅拌2h，抽滤得白粉末。其它实施例采用与实施例6相同的方法，但用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代 芳杂脂肪胺代替实施例6b)、6c)中的正丙胺。
权利要求
4″ 芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，具有如下通式(I)或(II)其中，R1代表氢、乙酰基或苯甲酰基，R2代表脂肪烃基、取代芳香烃基或取代芳杂环烃基；n是3或5。F2010100118382C00011.tif
2.如权利要求1的4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，其特征在于R2是苄基、 4_氟苄基、4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、2-氯苯乙基、苯乙基、3，4_亚甲基二氧苯乙基、环 己基、异丙基、正丙基、烯丙基、正丁基或正戊基。
3.如权利要求1的4"-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物，其特征在于包含如下几种1)42)43)44)45)46)47)48)49)410)411)412)413)414)415)416)417)418)419)420)421)422)423)4-ο-(苄基)氨基甲酰基克拉霉素、-0-(4-氟苄基)氨基甲酰基克拉霉素、-0-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基克拉霉素、-0-(4-羟基苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、-0-(2-氯苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、-0-(苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、-0-(3，4-亚甲基二氧苯乙基)氨基甲酰基克拉霉素、-0-(正丙基)氨基甲酰基克拉霉素、-ο-(烯丙基)氨基甲酰基克拉霉素、-0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0--0-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 正戊基)氨基甲酰基克拉霉素、((苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((4-氟苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((4-甲氧基苄基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((4-羟基苯乙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((2-氯苯乙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((环己基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((异丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((正丙基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((烯丙基)氨基)-4-氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((正丁基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((正戊基)氨基)-4_氧代-正丁基)氨基甲酰基克拉霉素、 ((苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、(24)4(25)4(26)4(27)4(28)4(29)4(30)4(31)4(32)4(33)4 (4-氟苄基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (4-甲氧基苄基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (4-羟基苯乙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (2-氯苯乙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (环己基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (异丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (正丙基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (烯丙基)氨基)-6-氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (正丁基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素、 (正戊基)氨基)-6_氧代-正己基)氨基甲酰基克拉霉素。
4.权利要求1或2所述4" _芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制备方法，步骤如 下合成路线一(VI)η=3 或 5步骤1 将通式(VI)的克拉霉素的2’-0Η酰化保护，酰化试剂用醋酐、醋酸，乙酰氯，苯 甲酸酐、苯甲酸或苯甲酰氯，在无机或有机碱类存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯 甲烷作为溶剂，在0 40°C的温度下进行反应，生成具有上述通式(III)的化合物；步骤2:将具有通式(III)的化合物在惰性溶剂中，在无机或有机碱存在下，与N， N'-羰基二咪唑(⑶I)于0 110°C反应2 72h，生成具有通式(IV)的化合物；步骤3 上述通式(IV)的化合物与脂肪胺、取代芳香胺或取代芳杂环胺，在N，N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或乙腈_水之一或混合溶剂中反应，催化剂为1. 8- 二氮杂二环(5. 4. 0) i^一烯-7 (DBU)，于0 65°C反应2 24h，生成通式(I)或(II)的化合物；步骤4:当上述通式(I)或(II)的化合物中的R1为乙酰基或苯甲酰基时，进一步在低 级醇类溶剂中醇解脱去2’-位上的酰基，产生通式(VII)或(VIII)的化合物；其中R2代表 脂肪烃基、取代芳香烃基或取代芳杂环烃基。
5.权利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制备方法，其特征 在于步骤1中酰化试剂与克拉霉素的摩尔比1 1 5，优选1 2;优选的酰化试剂是醋 酐；所述的无机或有机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶， 优选三乙胺；优选的溶剂是二氯甲烷；优选在25°C条件下进行反应3 24h。
6.权利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制备方法，其特征 在于步骤1中之后处理方法如下在碱介质中，优选在pH8. 0 10. 0下萃取，通过分离有机 层并蒸干溶剂来分离产物；或者萃取之后，再通过丙酮-水重结晶或使用15 1的二氯甲 烷_甲醇系统的硅胶柱层析进行纯化，可产生纯度达95%以上的具有Rf值为0. 42的通式 (III)的化合物。
7.权利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制备方法，其特征 在于步骤2中通式(III)的化合物与N，N'-羰基二咪唑(⑶I)的摩尔比1 1 6，优 选摩尔比1 2;优选在55°C条件下反应24h;惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，优 选甲苯；所述的无机或有机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基 吡啶，优选三乙胺。
8.权利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制备方法，其特征 在于步骤3中反应溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。
9.权利要求1或2所述4"_芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的制备方法，其特征 在于步骤4中低级醇优选甲醇，反应温度为55°C，反应时间为24h。
10.一种用于抗细菌感染的药物组合物，包含权利要求1或2的化合物和一种或多种药 学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)或(II)的4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制备方法和用途，其中R1代表氢、乙酰基或苯甲酰基，R2代表脂肪烃基、取代芳香烃基或取代芳杂环烃基，本发明还涉及其制备的中间产物及方法和本发明的4″-芳烷基氨基甲酸酯克拉霉素衍生物主要用于抗细菌感染的用途。
文档编号C07H1/00GK101906123SQ201010011838
公开日2010年12月8日 申请日期2010年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者宋林晨, 张玲, 沈学翠, 鞠永静, 马淑涛, 马陈晨 申请人:山东大学